新規イミダゾール誘導体及びその製造方法並びに該イミダゾール誘導体を利用したヒスチジンアミド誘導体の製造方法
【課題】効率的に低コストでアンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を製造する方法を提供する。
【解決手段】アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成において、その前駆化合物として新規イミダゾール誘導体を用いる。このイミダゾール誘導体はエナミン構造部分を有するので、その二重結合を不斉還元することで、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を製造するに際し、所望の立体異性体を得ることができる。
【解決手段】アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成において、その前駆化合物として新規イミダゾール誘導体を用いる。このイミダゾール誘導体はエナミン構造部分を有するので、その二重結合を不斉還元することで、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を製造するに際し、所望の立体異性体を得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾール誘導体及びその製造方法並びに該イミダゾール誘導体を利用したヒスチジンアミド誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
回遊性大型魚類であるマグロやカツオの筋肉中などに含有量高く見出されるＬ−アンセリンは、１−メチル−Ｌ−ヒスチジンとβ−アラニンとを構成アミノ酸とするジペプチド化合物である。アンセリンの効用としては、これを摂取することにより抗疲労の作用効果が得られることが知られている（下記特許文献１，２参照）。また、尿酸値抑制作用、活性酸素消去作用、血圧降下作用、抗炎症作用などを有することも知られている。その類縁化合物であるＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）は脊椎動物の筋肉中などに含有量高く見出され、Ｌ−バレニン（β−アラニル−３−メチル−Ｌ−ヒスチジン）はクジラの筋肉中などに含有量高く見出される。これらの化合物もアンセリンと同様の作用効果を発揮すると考えられている。
【０００３】
Ｌ−アンセリンの合成方法としては、例えば、下記非特許文献１には、１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-methyl-L-histidine methyl ester)とＮ−カルボキシベンゾイル−β−アラニル アジド(N-carbobenzoxy-β-alanyl azide)とを縮合して加水分解、接触還元を経る方法が開示されている。下記非特許文献２には、Ｎ−フタリル−β−アラニン(N-phtalyl-b-alanine)を酸無水物に変換して１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-methyl-L-histidine methyl ester)と縮合する方法が開示されている。下記特許文献３には、まずＮ−フタリル−カルノシン(N-phtalyl-carnosine)を合成し、イミダゾール環の３位のNをアシル基で保護し、そして残った１位のNを選択的にメチル化後、アシル基を脱保護することでアンセリンを得る方法が開示されている。下記非特許文献３には、下記特許文献３に記載の方法と類似した方法であり、Ｎ−フタリル−カルノシン(N-phtalyl-carnosine)のイミダゾール環の３位をトリチル基で保護し１位をメチル化することでアンセリンを得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−１７３４４２号公報
【特許文献２】特開２００２−３３８４７３号公報
【特許文献３】特開２００５−０８２５７１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】The Synthesis of Anserine from L-1-Methylhistidine, Otto K. Behrens and Vincent du Vigneaud, J. Biol. Chem. (1937) 120, p517-522
【非特許文献２】Synthesis of Carnosine, Anserine, and Isoanserine, Heinrich Rinderknecht, Tiiu Rebane, and Victoria Ma, J. Org. Chem. (1964) 29, p1968-1970
【非特許文献３】An Expedient, Scalable Synthesis of the Natural Product L-Anserine, Charlotte Wiles, and Paul Watts, Synthesis (2007) 17, p2608-2610
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記非特許文献１の方法では、出発物質となる１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-Methyl-L-histidine methyl ester)は天然のアンセリンを加水分解して得られており、純粋な化学合成法とはいえないものであった。また、上記非特許文献２の方法では、出発物質となる１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-methyl-L-histidine methyl ester)はＬ−ヒスチジン(L-histidine)のメチル化後、分離することで得られており、効率的に低コストで製造することが困難であった。また、上記非特許文献３又は特許文献３の方法は、合成の後半においてイミダゾール環の３位のNを保護してメチル化することでイミダゾール環の１位にメチル基を導入する方法であるが、この方法でも効率的に低コストで製造することが困難であった。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、効率的に低コストでアンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成において、その前駆化合物として新規イミダゾール誘導体を用いることにより上記課題を解決するものである。すなわち、本発明は下記のとおりである。
【０００９】
[１] 下記一般式(1)で表わされる化合物。
【００１０】
【化１】
［式(1)中、Ｒ１，Ｒ２は、水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１１】
[２] 下記一般式(2)で表わされる化合物と、
【００１２】
【化２】
［式(2)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。］
下記一般式(3)で表わされる化合物とを反応させて、
【００１３】
【化３】
［式(3)中、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１４】
下記一般式(4)で表わされる化合物を得ることを特徴とするイミダゾール誘導体の製造方法。
【００１５】
【化４】
［式(4)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１６】
[３] 下記一般式(5)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を還元し、
【００１７】
【化５】
［式(5)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１８】
下記一般式(6)で表される化合物を得、
【００１９】
【化６】
［式(6)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００２０】
下記一般式(7)で表わされる化合物を反応させて、
【００２１】
【化７】
［式(7)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００２２】
下記一般式(8)で表わされる化合物を得ることを特徴とする、ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【００２３】
【化８】
［式(8)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００２４】
[４] 得られる化合物が、アンセリン、バレニン、及びカルノシンからなる群から選ばれた一種である上記[３]記載の製造方法。
【００２５】
[５] 下記一般式(9)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を不斉還元し、
【００２６】
【化９】
［式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００２７】
下記一般式(10)又は（11）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性イミダゾール誘導体の製造方法。
【００２８】
【化１０】
［式(10)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００２９】
【化１１】
［式(11)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００３０】
[６] 下記一般式(12)又は（13）で表される化合物と、
【００３１】
【化１２】
［式(12)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００３２】
【化１３】
［式(13)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００３３】
下記一般式(14)で表わされる化合物とを反応させて、
【００３４】
【化１４】
［式(14)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００３５】
下記一般式(15)又は（16）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【００３６】
【化１５】
［式(15)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００３７】
【化１６】
［式(16)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００３８】
[７] 得られる化合物が、Ｌ-アンセリン、Ｌ-バレニン、及びＬ-カルノシンからなる群から選ばれた一種である上記[６]記載の製造方法。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の新規イミダゾール誘導体によれば、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成におけるその前駆化合物となるので、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を効率的に低コストで製造することが可能となる。
【００４０】
また、本発明のイミダゾール誘導体の製造方法によれば、効率的に低コストでイミダゾール環への選択的メチル化を実現できるイミダゾール環包含化合物を出発物質として、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成におけるその前駆化合物として利用できる新規イミダゾール誘導体を合成することができるので、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を効率的に低コストで製造することが可能となる。
【００４１】
更に、本発明のヒスチジンアミド誘導体の製造方法によれば、新規イミダゾール誘導体のエナミン構造部分の二重結合を還元する工程を含むものであるので、その還元に不斉還元法を用いることで、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を製造するに際し、所望の立体異性体を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、本発明について好ましい態様を挙げて、更に詳細に説明する。
【００４３】
本発明の１つは、下記一般式(1)で表わされる化合物である。
【００４４】
【化１７】
【００４５】
上記式(1)中、Ｒ１，Ｒ２は、水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００４６】
上記式(1)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル（t-butoxycarbonyl）基（以下、Boc基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル（benzyloxycarbonyl）基（以下、Cbz基ともいう。）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（以下、Fmoc基ともいう。）、トリクロロエトキシカルボニル基（以下、Troc基ともいう。）、アリルオキシカルボニル基（以下、Aloc基ともいう。）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。すなわち、例えば、Boc基の場合には、トリフルオロ酢酸などの強酸や塩化チオニル（SOCl2）に作用させて脱保護し、生じるアミノ基に他の基を導入することができる。Cbz基の場合には、例えば、接触還元条件下に脱保護し、生じるアミノ基に他の基を導入することができる。
【００４７】
上記式(1)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（以下、Ac基ともいう。）、ベンゾイル基（以下、Bz基ともいう。）、トリフルオロアセチル基（以下、TFA基ともいう。）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。すなわち、例えば、Ac基の場合には、ヒドラジンや塩酸に作用させて脱保護し、生じるアミノ基に他の基を導入することができる。
【００４８】
本発明のイミダゾール誘導体の製造方法においては、上記式(1)で表わされる化合物を下記のようにして合成する。
【００４９】
すなわち、まず下記一般式(2)で表わされる化合物を準備する。
【００５０】
【化１８】
【００５１】
上記式(2)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【００５２】
上記式(2)で表わされる化合物は、K. G. Holdenらの方法（J. Org. Chem. 2002, 67, 5913参照）に準じて、合成することができる。また、下記に示す化合物は、比較的安価に市販されているので、これを入手して用いることができる。
【００５３】
【化１９】
【００５４】
また、下記一般式(3)で表わされる化合物を準備する。
【００５５】
【化２０】
【００５６】
上記式(3)中、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００５７】
上記式(3)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc基）、トリクロロエトキシカルボニル基（Troc基）、アリルオキシカルボニル基（Aloc基）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００５８】
上記式(3)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（Ac基）、ベンゾイル基（Bz基）、トリフルオロアセチル基（TFA基）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００５９】
上記式(3)で表わされる化合物は、既知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて、下記の合成スキームで合成することができる。
【００６０】
【化２１】
【００６１】
例えば、下記に示す化合物を例示することができる。
【００６２】
【化２２】
【００６３】
【化２３】
【００６４】
【化２４】
【００６５】
次いで、上記式(2)で表わされる化合物と上記式(3)で表わされる化合物とを反応させて、下記一般式(4)で表わされる化合物を得る。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
上記式(4)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。なお、Ｒ１，Ｒ２又はＲ３は、上記出発物質とされた上記式(2)で表わされる化合物と上記式(3)で表わされる化合物とからそれぞれ由来する。
【００６８】
本発明のイミダゾール誘導体の製造方法においては、好ましくは、既知のHorner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、下記にその概要を示す反応で、上記式(2)で表わされる化合物と上記式(3)で表わされる化合物とを出発物質にして、上記式(4)で表わされる化合物を得ることができる。
【００６９】
【化２６】
【００７０】
一方、本発明のヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、まず下記一般式(5)で表わされる化合物を準備する。
【００７１】
【化２７】
【００７２】
なお、この一般式(5)で表わされる化合物と、上記式(1)で表わされる化合物とは共通する。すなわち、上記式(5)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００７３】
上記式(5)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc基）、トリクロロエトキシカルボニル基（Troc基）、アリルオキシカルボニル基（Aloc基）などを好ましく例示できる。特に、Boc基あるいはCbz基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００７４】
上記式(5)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（Ac基）、ベンゾイル基（Bz基）、トリフルオロアセチル基（TFA基）などを好ましく例示できる。特に、アセチル基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００７５】
次いで、上記式(5)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を還元し、下記一般式(6)で表される化合物を得る。
【００７６】
【化２８】
【００７７】
上記式(6)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。なお、Ｒ１，Ｒ２又はＲ３は、上記出発物質とされた上記式(5)で表わされる化合物に由来する。
【００７８】
上記還元は、ニッケル触媒による水素化法、パラジウム活性炭素による接触還元法などの既知の方法に準じて行うことができる。
【００７９】
次いで、上記式(6)で表わされる化合物と下記一般式(7)で表わされる化合物とを反応させる。
【００８０】
【化２９】
【００８１】
上記式(7)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。
【００８２】
上記式(6)で表わされる化合物と上記式(7)で表わされる化合物とを反応させる際には、上記式(6)で表わされる化合物中、そのＲ３が水素である以外の場合には、反応前にそのＲ３を予め除去しておくことが好ましい。具体的には、そのＲ３がtert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、又はアセチル基（Ac基）などの保護基である場合には、上述したそれぞれに適した条件で脱保護を行うことができる。
【００８３】
本発明のヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、上記式(6)で表わされる化合物と上記式(7)で表わされる化合物とを反応させて、アミド結合を形成させることにより、下記一般式(8)で表わされる化合物を得ることができる。
【００８４】
【化３０】
【００８５】
上記式(8)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。なお、Ｒ１，Ｒ２は、上記出発物質とされた上記式式(6)で表わされる化合物に由来する。また、Ｒ５が水素である場合以外では、そのＲ５は、上記式(7)に由来する。
【００８６】
本発明の他の１つは光学活性イミダゾール誘導体の製造方法である。本発明の光学活性イミダゾール誘導体の製造方法においては、まず下記一般式(9)で表わされる化合物を準備する。
【００８７】
【化３１】
【００８８】
［式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
なお、この一般式(9)で表わされる化合物と、上記式(1)又は(5)で表わされる化合物とは共通する。すなわち、上記式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００８９】
上記式(9)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc基）、トリクロロエトキシカルボニル基（Troc基）、アリルオキシカルボニル基（Aloc基）などを好ましく例示できる。特に、Boc基あるいはCbz基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００９０】
上記式(9)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（Ac基）、ベンゾイル基（Bz基）、トリフルオロアセチル基（TFA基）などを好ましく例示できる。特に、アセチル基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００９１】
次いで、上記式(9)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を不斉還元し、下記一般式(10)又は(11)で表される、光学活性な化合物を得る。
【００９２】
【化３２】
【００９３】
【化３３】
【００９４】
上記式(10)又は(11)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。なお、Ｒ１，Ｒ２又はＲ３は、上記出発物質とされた上記式(9)で表わされる化合物に由来する。
【００９５】
上記不斉還元は、既知の方法を用いることができるが、不斉還元触媒を用いた不斉還元が好ましく、不斉還元触媒を用いた不斉水素添加によるものであることがより好ましい。
【００９６】
一般に、デヒドロアミノ酸誘導体から光学活性なアミノ酸誘導体への不斉還元（水素化）反応には、Rh(I)あるいはRh(II)とBINAPやDIOPに代表されるホスフィンリガンドとの錯体触媒が多用される。本発明で好ましく用いられる不斉配位子は、Et（ジエチル）-DUPHOS(1,2-ビス-(2,5-ジメチルホスホラノ)ベンゼン（米国特許第5,171,892号明細書参照。）であり、カチオン性のRh(I) との錯体である市販のRh[(COD)-(S,S)-Et-DuPHOS]+TfO-が好ましく用いられる。ただし、デヒドロヒスチジン誘導体にはRh錯体と配位可能なイミダゾール由来の塩基性のアミノ基を有しているため、不斉還元に多用されるアルコールやエステル系の溶媒では反応が進行しないことが分かった。そこで酢酸などの酸性の溶媒を用いて塩基性を弱めることで始めて反応が進行することが分かった。その溶媒としては、トリフロロエタノールが最も良好な結果を与えた。
【００９７】
不斉還元によるエナンチオマー過剰率は、50％以上であることが好ましく、より好ましくは75％以上、最も好ましくは95％以上である。
【００９８】
本発明の更にもう１つは光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法である。本発明の光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、まず下記一般式(12)又は(13)で表わされる化合物を準備する。
【００９９】
【化３４】
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
なお、この一般式(12)又は(13)で表わされる化合物と、上記式(10)又は(11)で表わされる化合物とは、それぞれ共通する。すなわち、上記式(12)又は(13)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【０１０２】
次に、上記式(12)又は(13)で表わされる化合物と下記一般式(14)で表わされる化合物とを反応させる。
【０１０３】
【化３６】
【０１０４】
なお、上記式(14)で表される化合物と、上記式(7)で表される化合物とは共通する。すなわち、上記式(14)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。
【０１０５】
上記式(12)又は(13)で表わされる化合物と上記式(14)で表わされる化合物とを反応させる際には、上記式(14)で表わされる化合物中、そのＲ３が水素である以外の場合には、反応前にそのＲ３を予め除去しておくことが好ましい。具体的には、そのＲ３がtert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、又はアセチル基（Ac基）などの保護基である場合には、上述したそれぞれに適した条件で脱保護を行うことができる。
【０１０６】
本発明の光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、上記式(12)又は(13)で表わされる化合物と上記式(14)で表わされる化合物とを反応させて、アミド結合を形成させることにより、下記一般式(15)又は(16)で表わされる化合物を得ることができる。
【０１０７】
【化３７】
【０１０８】
【化３８】
【０１０９】
上記式(15)又は(16)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。なお、上記式(15)中、Ｒ１，Ｒ２は、上記出発物質とされた上記式式(12)で表わされる化合物に由来し、Ｒ５が水素である場合以外では、そのＲ５は、上記式(14)に由来する。また、なお、上記式(16)中、Ｒ１，Ｒ２は、上記出発物質とされた上記式式(13)で表わされる化合物に由来し、Ｒ５が水素である場合以外では、そのＲ５は、上記式(14)に由来する。
【０１１０】
本発明の好ましい態様においては、下記のステップを経ることで、アンセリンを製造することができる。
【０１１１】
・ステップ１
上記式(2)で表わされる化合物として下記の化合物を用い、
【０１１２】
【化３９】
【０１１３】
上記式(3)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて、
【０１１４】
【化４０】
【０１１５】
上記式(4)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】
・ステップ２
次いで、これを還元して上記式(6)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】
・ステップ３
次いで、Boc基を脱保護して、上記式(7)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて反応させて、
【０１２０】
【化４３】
【０１２１】
下記の化合物を得る。
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】
次いで、メチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、アンセリンを得ることができる。
【０１２４】
また、上記ステップ２で不斉還元を行うことにより下記の化合物を得て、
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】
上記と同様にして、下記に示すＬ−アンセリンを得ることができる。
【０１２７】
【化４６】
【０１２８】
なお、上記の保護基としてはBoc基以外にも、Cbz基、Ac基などを用いて同様にアンセリンを得ることができる。また、ステップ２で不斉還元を行うことによりＤ体の光学活性中間体を得て、上記と同様に用いることにより、Ｄ体のアンセリンを得ることもできる。
【０１２９】
本発明の別の好ましい態様においては、下記のステップを経ることで、バレニンを製造することができる。
【０１３０】
・ステップ４
上記式(2)で表わされる化合物として下記の化合物を用い、
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】
上記式(3)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて、
【０１３３】
【化４８】
【０１３４】
上記式(4)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１３５】
【化４９】
【０１３６】
・ステップ５
次いで、これを還元して上記式(6)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１３７】
【化５０】
【０１３８】
・ステップ６
次いで、Boc基を脱保護して、上記式(7)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて反応させて、
【０１３９】
【化５１】
【０１４０】
下記の化合物を得る。
【０１４１】
【化５２】
【０１４２】
次いで、メチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、バレニンを得ることができる。
【０１４３】
また、上記ステップ５で不斉還元を行うことにより下記の化合物を得て、
【０１４４】
【化５３】
【０１４５】
上記と同様にして、下記に示すＬ−バレニンを得ることができる。
【０１４６】
【化５４】
【０１４７】
なお、上記の保護基としてはBoc基以外にも、Cbz基、Ac基などを用いて同様にバレニンを得ることができる。また、ステップ５で不斉還元を行うことによりＤ体の光学活性中間体を得て、上記と同様に用いることにより、Ｄ体のバレニンを得ることもできる。
【０１４８】
本発明の更に別の好ましい態様においては、下記のステップを経ることで、カルノシンを製造することができる。
【０１４９】
・ステップ７
上記式(2)で表わされる化合物として下記の化合物を用い、
【０１５０】
【化５５】
【０１５１】
上記式(3)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて、
【０１５２】
【化５６】
【０１５３】
上記式(4)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１５４】
【化５７】
【０１５５】
・ステップ８
次いで、これを還元して上記式(6)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１５６】
【化５８】
【０１５７】
・ステップ９
次いで、Boc基を脱保護して、上記式(7)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて反応させて、
【０１５８】
【化５９】
【０１５９】
下記の化合物を得る。
【０１６０】
【化６０】
【０１６１】
次いで、メチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、カルノシンを得ることができる。
【０１６２】
また、上記ステップ８で不斉還元を行うことにより下記の化合物を得て、
【０１６３】
【化６１】
【０１６４】
上記と同様にして、下記に示すＬ−カルノシンを得ることができる。
【０１６５】
【化６２】
【０１６６】
なお、上記の保護基としてはBoc基以外にも、Cbz基、Ac基などを用いて同様にカルノシンを得ることができる。また、ステップ８で不斉還元を行うことによりＤ体の光学活性中間体を得て、上記と同様に用いることにより、Ｄ体のカルノシンを得ることもできる。
【実施例】
【０１６７】
以下に例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの例は本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６８】
＜例１＞ （イミダゾール誘導体の合成 その１）
下記反応式Ａに表わされる合成反応を行なった。
【０１６９】
【化６３】
【０１７０】
具体的には、市販品であるアルデヒド１（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ａとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的に化合物３ａを得た。
【０１７１】
より詳細には、ホスホン酸エステル２ａ（0.64mmol, 1.2当量）を無水テトラヒドロフラン（dry THF）の1.6mLに溶解し、０℃に冷却したのち、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）（0.64mmol, 1.2当量）を添加した。そして、溶液を０℃に保ちながらアルデヒド１（0.53mmol, 1.0当量）を添加した。反応の進行はTLCでモニターし、水を添加することにより反応を止めた。反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、メチレンクロライドを留去し、粗生成物125.7mgを得た。この粗生成物を、溶媒としてジクロロメタン（CH2Cl2）/MeOH;10:1を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。収量は117.1mgであり、アルデヒド１に対する収率は70％であった。
【０１７２】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 3.68 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ａに表わされる化合物３ａが得られたことが確認された。
【０１７３】
＜例２＞ （イミダゾール誘導体の合成 その２）
下記反応式Ｂに表わされる合成反応を行なった。
【０１７４】
【化６４】
【０１７５】
具体的には、市販品であるアルデヒド１（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ｂとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的に化合物３ｂを得た。
【０１７６】
より詳細には、ホスホン酸エステル２ｂ（1.27mmol, 1.2当量）を無水テトラヒドロフラン（dry THF）の3.2mLに溶解し、０℃に冷却したのち、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）（1.27mmol, 1.2当量）を添加した。そして、溶液を０℃に保ちながらアルデヒド１（1.06mmol, 1.0当量）を添加した。反応の進行はTLCでモニターし、水を添加することにより反応を止めた。反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、メチレンクロライドを留去し、粗生成物を476mg得た。この粗生成物を、溶媒としてジクロロメタン（CH2Cl2）/MeOH;10:1を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。収量は261.7mgであり、アルデヒド１に対する収率は89％であった。
【０１７７】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 1.48 (s, 9H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ= 31.8, 40.2, 52.5, 81.1, 116.9, 123.2, 133.8, 140.0, 152.6, 165.5、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｂに表わされる化合物３ｂが得られたことが確認された。
【０１７８】
＜例３＞ （イミダゾール誘導体の合成 その３）
下記反応式Ｃに表わされる合成反応を行なった。
【０１７９】
【化６５】
【０１８０】
具体的には、市販品であるアルデヒド１（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ｃとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的に化合物３ｃを得た。
【０１８１】
より詳細には、ホスホン酸エステル２ｃ（1.4mmol, 1.0当量）を無水テトラヒドロフラン（dry THF）の4.3mLに溶解し、０℃に冷却したのち、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）（1.4mmol, 1.0当量）を添加した。そして、溶液を０℃に保ちながらアルデヒド１（1.4mmol, 1.0当量）を添加した。反応の進行はTLCでモニターし、水を添加することにより反応を止めた。反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、メチレンクロライドを留去し、粗生成物92.2mgを得た。
【０１８２】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 2.23 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｃに表わされる化合物３cが得られたことが確認された。
【０１８３】
＜例４＞ （アンセリンの合成）
下記反応式Ｄに表わされる合成反応を行なった。
【０１８４】
【化６６】
【０１８５】
具体的には、まず、上記例２で得られた化合物３ｂに対してニッケル触媒下、NaBH4を用いて、1,4-還元を行い、1-methyl-histidine誘導体４を得た。
【０１８６】
より詳細には、例２で得られた化合物３ｂ（200mg, 0.71mmol）を無水メタノールの2.0mLに溶解し、NiCl2（74mg, 0.57mmol）を添加した。これに少量のメタノールに懸濁させたNaBH4（161mg, 4.26mmol）を添加し、室温で攪拌して反応を行なった。反応開始25分後に飽和食塩水の10mLを添加して反応を止めた。還元生成物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、エーテルを留去し、残渣を、溶媒としてヘキサン/酢酸エチル;7:3を用いたシリカゲル フラッシュ クロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。
【０１８７】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 1.42 (s, 9H), 3.08 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.53 (br, 1H), 5.14 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｄに表わされる1-methyl-histidine誘導体４が得られたことが確認された。
【０１８８】
次に、上記で得られた1-methyl-histidine誘導体４に対して脱Boc化を行い、アミン塩酸塩５とした。得られたアミン塩酸塩５と、別途公知のSchotten-Baumann法（例えば、Yao, Z, J.; Shen, J, W.; Qin, D, G.; Zhang, H, W. J. Org. Chem. 2003, 68, 7479参照）により合成したBoc-β-alanine６を1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride（以下、WSCI・HClという。）及びトリエチルアミン（Et3N）の存在下縮合させて、ジペプチド７を得た。
【０１８９】
より詳細には、上記で得られた1-methyl-histidine誘導体４（43.5mg）を無水メタノールの2.0mLに溶解し、溶液を０℃に保ちながらSOCl2の216μLを添加して、攪拌しながら1hrの反応を行なった。溶液を留去して39.4mgの粗生成物を得、精製せずに以下の反応に用いた。
【０１９０】
なお粗生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (270 MHz, CD3OD):δ= 3.25 (overlap, 1H), 3.40 (dd, J= 6.9, 16.2 MHz), 4.40 (t, J= 6.9 MHz), 7.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｄに表わされるアミン塩酸塩５が得られたことが確認された。
【０１９１】
次ぎに、上記で得られたアミン塩酸塩５（30mg, 0.14mmol）、Boc-β-alanine６（43.5mg, 0.14mmol）、及びトリエチルアミン（50μL, 0.35mmol）をジクロロメタン（CH2Cl2）の1mLに入れてアルゴンガス雰囲気下に室温で攪拌しながら、更にWSCI・HCl（48mg, 0.25mmol）を添加した。無水メタノールの2.0mLに溶解し、NiCl2（74mg, 0.57mmol）を添加した。反応開始24hr後に飽和NaHCO3溶液の5mLを添加して反応を止め、更に3mLのジクロロメタンを添加して、液−液分配される生成物をジクロロメタン層中に回収した。これを硫酸マグネシウムで脱水したのち、溶媒を留去し、残渣を、分取薄層クロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。
【０１９２】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 1.43 (s, 9H), 2.37 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J= 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ= 26.5, 28.5, 31.7, 36.1, 36.6, 51.6, 52.8, 79.9, 126.9, 128.3, 138.1, 156.2, 171. 2, 172.5、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｄに表わされるジペプチド７が得られたことが確認された。
【０１９３】
次に、常法に従いメチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、アンセリンを得た。
【０１９４】
＜例５＞ （Ｌ-アンセリンの合成）
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その１］
下記反応式Ｅに表わされる不斉合成反応を行った。
【０１９５】
【化６７】
【０１９６】
具体的には、上記例２で得られた化合物３ｂの50mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）5 mLに溶解させた後、1,2-Bis（（2R,5R）-2,5-ジエチルホスホラノ）ベンゼン-ロジウム（以下、「(-)Et-Duphos-Rh」とする。）を10 mg加えた。装置を密封し、500 psiの水素を加え50 ℃で8時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０１９７】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ= 1.42 (s, 9H), 3.08 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.53 (br, 1H), 5.14 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｅに表わされる１−メチル−L−ヒスチジン誘導体８ｂが得られたことが確認された。また、得られた誘導体のエナンチオマー過剰率(ee)は96％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALPAK-IC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=50 : 50 : 0.1、RT；14.8min, 19.8min）
［脱Boc化］
上記不斉還元の方法で得られた１−メチル−L−ヒスチジン誘導体８ｂの1.28 gをMeOH 4mLに溶解させた後、0 ℃まで冷却した。溶液に塩化チオニル3.2 mLをゆっくり滴下し、40分撹拌した。反応液をトルエンで共沸し、目的物2.4 gを得た。
【０１９８】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (270 MHz, CD3OD) : δ = 3.25 (overlap, 1H), 3.40 (dd, J = 6.9, 16.2 MHz), 4.40 (t, J= 6.9 MHz), 7.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、脱Boc化誘導体が得られたことが確認された。また、得られた脱Boc化誘導体のエナンチオマー過剰率(ee)は94％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=50 : 50 : 0.1、RT；14.8min, 19.8min）
［β-アラニンとの縮合］
上記のようにして得られた脱Boc化誘導体の508 mgをCH2Cl2 8 mLに溶解させた後、Boc-β-alanine 530 mg、EDCI 480 mg、Et3N 0.49 mLを室温で加えた。5時間撹拌した後、CH2Cl2/sat. NaHCO3で分液し、有機層をMgSO4で乾燥させた。綿栓濾過し、エバポレーションすることにより粗生成物779 mgを得た。これをカラムクロマトグラフィー（hexane : AcOEt = 1 : 10、CHCl3 : MeOH = 20 : 1）で精製し、目的物137 mgを得た。
【０１９９】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 1.43 (s, 9H), 2.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１４ｂが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１４ｂのエナンチオマー過剰率(ee)は94％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=60 : 40 : 0.1、RT；20.3min, 29.2min）
【０２００】
【化６８】
【０２０１】
［エステルの加水分解］
上記で得られた化合物１４ｂの15.4 mgをMeOH 2 mLに溶解させた後、1M NaOH 0.04 mLを室温で加えた。1時間撹拌した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。
［脱Boc化］
上記エステル加水分解後、3M HCl 3 mLを氷冷下加え、4時間撹拌した。NaHCO3で中和した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。熱EtOHでトリチュレーションし、桐山濾過することにより得られた濾液を濃縮することにより、目的物12.9 mgを得た。
【０２０２】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ = 2.33 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.51 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示すＬ-アンセリンが得られたことが確認された。
【０２０３】
【化６９】
【０２０４】
＜例６＞ （Ｌ-バレニン合成）
下記反応式Ｆ１に表わされる合成反応を行った。
【０２０５】
【化７０】
【０２０６】
具体的には、市販品であるアルデヒド９（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ａとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行いＺ体選択的に化合物９ａを得た。
【０２０７】
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その２］
下記反応式Ｇ１に表わされる不斉合成反応を行った。
【０２０８】
【化７１】
【０２０９】
具体的には、上記のようにして得られた化合物９ａの52.91 mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）6 mLに溶解させた後、(-)Et-Duphos-Rh 10.1 mgを加えた。装置を密封し、800 psiの水素を加え50 ℃で14時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０２１０】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 3.06 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.60 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.34 (m, 5H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｇ１に表わされる光学活性イミダゾール誘導体である化合物１１ａが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１１ａのエナンチオマー過剰率(ee)は82％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=60 : 40 : 0.1、RT；28.9min, 34.5min）
［脱Cbz化］
上記不斉還元の方法で得られた光学活性化合物１１ａの10.4 mgをMeOH 2 mLに溶解させた後、Pd(OH)2を10 mg加え、接触還元を行った。反応終了後セライト濾過し、濾液を濃縮した。
［β-アラニンとの縮合］
上記のようにして得られた脱Cbz化誘導体の275.8 mgをCH2Cl27.6 mLに溶解させた後、Boc-β-alanine 314.1 mg、EDCI 318.2 mgを室温で加えた。9時間撹拌した後、CH2Cl2/sat. NaHCO3で分液し、有機層をMgSO4で乾燥させた。綿栓濾過し、エバポレーションすることにより粗生成物445.3 mgを得た。これをカラムクロマトグラフィー（hexane : AcOEt = 1 : 10、CHCl3 : MeOH = 20 : 1）で精製し、目的物196 mgを得た。
【０２１１】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 1.43 (s, 9H), 2.45 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.69 (br, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１５ｂが得られたことが確認された。また、得られた化合物１５ｂのエナンチオマー過剰率(ee)は77％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=60 : 40 : 0.1、RT；17.6min, 21.7min）
【０２１２】
【化７２】
【０２１３】
［エステルの加水分解］
上記で得られた化合物１５ｂの196 mgをMeOH 2 mLに溶解させた後、1M NaOH 1 mLを室温で加えた。10時間撹拌した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。
［脱Boc化］
上記エステル加水分解後、3M HCl 2 mLを氷冷下加え、4時間撹拌した。NaHCO3で中和した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。熱EtOHでトリチュレーションし、桐山濾過することにより得られた濾液を濃縮することにより、目的物70.3 mgを得た。
【０２１４】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ = 2.32 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示すＬ-バレニンが得られたことが確認された。
【０２１５】
【化７３】
【０２１６】
＜例７＞ （Ｌ-カルノシンの合成）
下記反応式Ｆ２に表わされる合成反応を行った。
【０２１７】
【化７４】
【０２１８】
具体的には、市販品であるアルデヒド１０（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ａとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的にアルデヒド１０から化合物１０ａを得た。
【０２１９】
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その３］
下記反応式Ｇ２に表わされる不斉合成反応を行った。
【０２２０】
【化７５】
【０２２１】
具体的には、上記のようにして得られた化合物１０ａの50.75 mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）6 mLに溶解させた後、(-)Et-Duphos-Rh 10.01 mgを加えた。装置を密封し、1900 psiの水素を加え50 ℃で24時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０２２２】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 3.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.63 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.13 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.35 (m, 7H), 7.55 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｇ２に表わされる光学活性イミダゾール誘導体である化合物１２ａが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１２ａのエナンチオマー過剰率(ee)は90％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OJ-H, hexane : EtOH : Et2NH = 80 : 20 : 0.1, RT； 17.3 min, 20.5 min）
以下、上記例６と同様にして、脱Cbz化、β-アラニンとの縮合を順次行い、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１６ｂを得た。
【０２２３】
【化７６】
【０２２４】
更に、上記例６と同様にして、エステルの加水分解、β-アラニンの保護基であったBoc基の脱保護を順次行い、下記に示すＬ-カルノシンを得た。
【０２２５】
【化７７】
【０２２６】
＜例８＞ （アンセリンＤ体の合成）
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その４］
下記反応式Ｇ３に表わされる不斉合成反応を行った。
【０２２７】
【化７８】
【０２２８】
具体的には、上記例２で得られた化合物３ｂの50mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）5 mLに溶解させた後、1,2-Bis（（2S,5S）-2,5-ジエチルホスホラノ）ベンゼン-ロジウム（以下、「(+)Et-Duphos-Rh」とする。）を10 mg加えた。装置を密封し、500 psiの水素を加え50 ℃で8時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０２２９】
ＮＭＲ分析の結果、上記反応式Ｇ３に表わされる光学活性イミダゾール誘導体である化合物１３ｂが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１３ｂのエナンチオマー過剰率(ee)は82％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OJ-H, hexane : EtOH : Et2NH = 80 : 20 : 0.1, RT； 17.3 min, 20.5 min）
以下、上記例５と同様にして、脱Boc化、β-アラニンとの縮合を順次行い、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１７ｂを得た。
【０２３０】
【化７９】
【０２３１】
更に、上記例５と同様にして、エステルの加水分解、β-アラニンの保護基であったBoc基の脱保護を順次行い、下記に示す光学活性アンセリンＤ体を得た。
【０２３２】
【化８０】
【０２３３】
下記表１には、上記例５〜例８における不斉還元反応の原料、不斉還元触媒、中間生成物、及びそのエナンチオマー過剰率についてまとめて示す。
【０２３４】
【表１】
【０２３５】
以上から、上記表１左欄記載のイミダゾール誘導体を原料にして、上記表１中欄記載の不斉還元触媒によって、上記表１右欄記載の光学活性イミダゾール誘導体が得られることが明らかとなった。
【０２３６】
また、下記表２には、上記例５〜例８の合成反応における上記中間生成物からの生成物と、そのエナンチオマー過剰率についてまとめて示す。
【０２３７】
【表２】
【０２３８】
以上から、上記表２左欄記載の光学活性イミダゾール誘導体から、上記表２右欄記載の光学活性ヒスチジンアミド誘導体が得られることが明らかとなった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾール誘導体及びその製造方法並びに該イミダゾール誘導体を利用したヒスチジンアミド誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
回遊性大型魚類であるマグロやカツオの筋肉中などに含有量高く見出されるＬ−アンセリンは、１−メチル−Ｌ−ヒスチジンとβ−アラニンとを構成アミノ酸とするジペプチド化合物である。アンセリンの効用としては、これを摂取することにより抗疲労の作用効果が得られることが知られている（下記特許文献１，２参照）。また、尿酸値抑制作用、活性酸素消去作用、血圧降下作用、抗炎症作用などを有することも知られている。その類縁化合物であるＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）は脊椎動物の筋肉中などに含有量高く見出され、Ｌ−バレニン（β−アラニル−３−メチル−Ｌ−ヒスチジン）はクジラの筋肉中などに含有量高く見出される。これらの化合物もアンセリンと同様の作用効果を発揮すると考えられている。
【０００３】
Ｌ−アンセリンの合成方法としては、例えば、下記非特許文献１には、１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-methyl-L-histidine methyl ester)とＮ−カルボキシベンゾイル−β−アラニル アジド(N-carbobenzoxy-β-alanyl azide)とを縮合して加水分解、接触還元を経る方法が開示されている。下記非特許文献２には、Ｎ−フタリル−β−アラニン(N-phtalyl-b-alanine)を酸無水物に変換して１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-methyl-L-histidine methyl ester)と縮合する方法が開示されている。下記特許文献３には、まずＮ−フタリル−カルノシン(N-phtalyl-carnosine)を合成し、イミダゾール環の３位のNをアシル基で保護し、そして残った１位のNを選択的にメチル化後、アシル基を脱保護することでアンセリンを得る方法が開示されている。下記非特許文献３には、下記特許文献３に記載の方法と類似した方法であり、Ｎ−フタリル−カルノシン(N-phtalyl-carnosine)のイミダゾール環の３位をトリチル基で保護し１位をメチル化することでアンセリンを得る方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−１７３４４２号公報
【特許文献２】特開２００２−３３８４７３号公報
【特許文献３】特開２００５−０８２５７１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】The Synthesis of Anserine from L-1-Methylhistidine, Otto K. Behrens and Vincent du Vigneaud, J. Biol. Chem. (1937) 120, p517-522
【非特許文献２】Synthesis of Carnosine, Anserine, and Isoanserine, Heinrich Rinderknecht, Tiiu Rebane, and Victoria Ma, J. Org. Chem. (1964) 29, p1968-1970
【非特許文献３】An Expedient, Scalable Synthesis of the Natural Product L-Anserine, Charlotte Wiles, and Paul Watts, Synthesis (2007) 17, p2608-2610
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記非特許文献１の方法では、出発物質となる１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-Methyl-L-histidine methyl ester)は天然のアンセリンを加水分解して得られており、純粋な化学合成法とはいえないものであった。また、上記非特許文献２の方法では、出発物質となる１−メチル−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル(1-methyl-L-histidine methyl ester)はＬ−ヒスチジン(L-histidine)のメチル化後、分離することで得られており、効率的に低コストで製造することが困難であった。また、上記非特許文献３又は特許文献３の方法は、合成の後半においてイミダゾール環の３位のNを保護してメチル化することでイミダゾール環の１位にメチル基を導入する方法であるが、この方法でも効率的に低コストで製造することが困難であった。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、効率的に低コストでアンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成において、その前駆化合物として新規イミダゾール誘導体を用いることにより上記課題を解決するものである。すなわち、本発明は下記のとおりである。
【０００９】
[１] 下記一般式(1)で表わされる化合物。
【００１０】
【化１】
［式(1)中、Ｒ１，Ｒ２は、水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１１】
[２] 下記一般式(2)で表わされる化合物と、
【００１２】
【化２】
［式(2)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。］
下記一般式(3)で表わされる化合物とを反応させて、
【００１３】
【化３】
［式(3)中、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１４】
下記一般式(4)で表わされる化合物を得ることを特徴とするイミダゾール誘導体の製造方法。
【００１５】
【化４】
［式(4)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１６】
[３] 下記一般式(5)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を還元し、
【００１７】
【化５】
［式(5)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００１８】
下記一般式(6)で表される化合物を得、
【００１９】
【化６】
［式(6)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００２０】
下記一般式(7)で表わされる化合物を反応させて、
【００２１】
【化７】
［式(7)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００２２】
下記一般式(8)で表わされる化合物を得ることを特徴とする、ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【００２３】
【化８】
［式(8)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００２４】
[４] 得られる化合物が、アンセリン、バレニン、及びカルノシンからなる群から選ばれた一種である上記[３]記載の製造方法。
【００２５】
[５] 下記一般式(9)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を不斉還元し、
【００２６】
【化９】
［式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００２７】
下記一般式(10)又は（11）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性イミダゾール誘導体の製造方法。
【００２８】
【化１０】
［式(10)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００２９】
【化１１】
［式(11)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００３０】
[６] 下記一般式(12)又は（13）で表される化合物と、
【００３１】
【化１２】
［式(12)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００３２】
【化１３】
［式(13)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【００３３】
下記一般式(14)で表わされる化合物とを反応させて、
【００３４】
【化１４】
［式(14)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００３５】
下記一般式(15)又は（16）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【００３６】
【化１５】
［式(15)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００３７】
【化１６】
［式(16)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【００３８】
[７] 得られる化合物が、Ｌ-アンセリン、Ｌ-バレニン、及びＬ-カルノシンからなる群から選ばれた一種である上記[６]記載の製造方法。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の新規イミダゾール誘導体によれば、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成におけるその前駆化合物となるので、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を効率的に低コストで製造することが可能となる。
【００４０】
また、本発明のイミダゾール誘導体の製造方法によれば、効率的に低コストでイミダゾール環への選択的メチル化を実現できるイミダゾール環包含化合物を出発物質として、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体の合成におけるその前駆化合物として利用できる新規イミダゾール誘導体を合成することができるので、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を効率的に低コストで製造することが可能となる。
【００４１】
更に、本発明のヒスチジンアミド誘導体の製造方法によれば、新規イミダゾール誘導体のエナミン構造部分の二重結合を還元する工程を含むものであるので、その還元に不斉還元法を用いることで、アンセリン等のヒスチジンアミド誘導体を製造するに際し、所望の立体異性体を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下、本発明について好ましい態様を挙げて、更に詳細に説明する。
【００４３】
本発明の１つは、下記一般式(1)で表わされる化合物である。
【００４４】
【化１７】
【００４５】
上記式(1)中、Ｒ１，Ｒ２は、水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００４６】
上記式(1)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル（t-butoxycarbonyl）基（以下、Boc基ともいう。）、ベンジルオキシカルボニル（benzyloxycarbonyl）基（以下、Cbz基ともいう。）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（以下、Fmoc基ともいう。）、トリクロロエトキシカルボニル基（以下、Troc基ともいう。）、アリルオキシカルボニル基（以下、Aloc基ともいう。）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。すなわち、例えば、Boc基の場合には、トリフルオロ酢酸などの強酸や塩化チオニル（SOCl2）に作用させて脱保護し、生じるアミノ基に他の基を導入することができる。Cbz基の場合には、例えば、接触還元条件下に脱保護し、生じるアミノ基に他の基を導入することができる。
【００４７】
上記式(1)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（以下、Ac基ともいう。）、ベンゾイル基（以下、Bz基ともいう。）、トリフルオロアセチル基（以下、TFA基ともいう。）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。すなわち、例えば、Ac基の場合には、ヒドラジンや塩酸に作用させて脱保護し、生じるアミノ基に他の基を導入することができる。
【００４８】
本発明のイミダゾール誘導体の製造方法においては、上記式(1)で表わされる化合物を下記のようにして合成する。
【００４９】
すなわち、まず下記一般式(2)で表わされる化合物を準備する。
【００５０】
【化１８】
【００５１】
上記式(2)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【００５２】
上記式(2)で表わされる化合物は、K. G. Holdenらの方法（J. Org. Chem. 2002, 67, 5913参照）に準じて、合成することができる。また、下記に示す化合物は、比較的安価に市販されているので、これを入手して用いることができる。
【００５３】
【化１９】
【００５４】
また、下記一般式(3)で表わされる化合物を準備する。
【００５５】
【化２０】
【００５６】
上記式(3)中、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００５７】
上記式(3)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc基）、トリクロロエトキシカルボニル基（Troc基）、アリルオキシカルボニル基（Aloc基）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００５８】
上記式(3)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（Ac基）、ベンゾイル基（Bz基）、トリフルオロアセチル基（TFA基）などを好ましく例示できる。これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００５９】
上記式(3)で表わされる化合物は、既知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて、下記の合成スキームで合成することができる。
【００６０】
【化２１】
【００６１】
例えば、下記に示す化合物を例示することができる。
【００６２】
【化２２】
【００６３】
【化２３】
【００６４】
【化２４】
【００６５】
次いで、上記式(2)で表わされる化合物と上記式(3)で表わされる化合物とを反応させて、下記一般式(4)で表わされる化合物を得る。
【００６６】
【化２５】
【００６７】
上記式(4)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。なお、Ｒ１，Ｒ２又はＲ３は、上記出発物質とされた上記式(2)で表わされる化合物と上記式(3)で表わされる化合物とからそれぞれ由来する。
【００６８】
本発明のイミダゾール誘導体の製造方法においては、好ましくは、既知のHorner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、下記にその概要を示す反応で、上記式(2)で表わされる化合物と上記式(3)で表わされる化合物とを出発物質にして、上記式(4)で表わされる化合物を得ることができる。
【００６９】
【化２６】
【００７０】
一方、本発明のヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、まず下記一般式(5)で表わされる化合物を準備する。
【００７１】
【化２７】
【００７２】
なお、この一般式(5)で表わされる化合物と、上記式(1)で表わされる化合物とは共通する。すなわち、上記式(5)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００７３】
上記式(5)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc基）、トリクロロエトキシカルボニル基（Troc基）、アリルオキシカルボニル基（Aloc基）などを好ましく例示できる。特に、Boc基あるいはCbz基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００７４】
上記式(5)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（Ac基）、ベンゾイル基（Bz基）、トリフルオロアセチル基（TFA基）などを好ましく例示できる。特に、アセチル基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００７５】
次いで、上記式(5)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を還元し、下記一般式(6)で表される化合物を得る。
【００７６】
【化２８】
【００７７】
上記式(6)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。なお、Ｒ１，Ｒ２又はＲ３は、上記出発物質とされた上記式(5)で表わされる化合物に由来する。
【００７８】
上記還元は、ニッケル触媒による水素化法、パラジウム活性炭素による接触還元法などの既知の方法に準じて行うことができる。
【００７９】
次いで、上記式(6)で表わされる化合物と下記一般式(7)で表わされる化合物とを反応させる。
【００８０】
【化２９】
【００８１】
上記式(7)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。
【００８２】
上記式(6)で表わされる化合物と上記式(7)で表わされる化合物とを反応させる際には、上記式(6)で表わされる化合物中、そのＲ３が水素である以外の場合には、反応前にそのＲ３を予め除去しておくことが好ましい。具体的には、そのＲ３がtert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、又はアセチル基（Ac基）などの保護基である場合には、上述したそれぞれに適した条件で脱保護を行うことができる。
【００８３】
本発明のヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、上記式(6)で表わされる化合物と上記式(7)で表わされる化合物とを反応させて、アミド結合を形成させることにより、下記一般式(8)で表わされる化合物を得ることができる。
【００８４】
【化３０】
【００８５】
上記式(8)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。なお、Ｒ１，Ｒ２は、上記出発物質とされた上記式式(6)で表わされる化合物に由来する。また、Ｒ５が水素である場合以外では、そのＲ５は、上記式(7)に由来する。
【００８６】
本発明の他の１つは光学活性イミダゾール誘導体の製造方法である。本発明の光学活性イミダゾール誘導体の製造方法においては、まず下記一般式(9)で表わされる化合物を準備する。
【００８７】
【化３１】
【００８８】
［式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
なお、この一般式(9)で表わされる化合物と、上記式(1)又は(5)で表わされる化合物とは共通する。すなわち、上記式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【００８９】
上記式(9)中、Ｒ３のアルキルオキシカルボニル基としては、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc基）、トリクロロエトキシカルボニル基（Troc基）、アリルオキシカルボニル基（Aloc基）などを好ましく例示できる。特に、Boc基あるいはCbz基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００９０】
上記式(9)中、Ｒ３のアシル基としては、アセチル基（Ac基）、ベンゾイル基（Bz基）、トリフルオロアセチル基（TFA基）などを好ましく例示できる。特に、アセチル基である場合には、これらの基は保護基として機能させることができるので、好ましい。
【００９１】
次いで、上記式(9)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を不斉還元し、下記一般式(10)又は(11)で表される、光学活性な化合物を得る。
【００９２】
【化３２】
【００９３】
【化３３】
【００９４】
上記式(10)又は(11)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。なお、Ｒ１，Ｒ２又はＲ３は、上記出発物質とされた上記式(9)で表わされる化合物に由来する。
【００９５】
上記不斉還元は、既知の方法を用いることができるが、不斉還元触媒を用いた不斉還元が好ましく、不斉還元触媒を用いた不斉水素添加によるものであることがより好ましい。
【００９６】
一般に、デヒドロアミノ酸誘導体から光学活性なアミノ酸誘導体への不斉還元（水素化）反応には、Rh(I)あるいはRh(II)とBINAPやDIOPに代表されるホスフィンリガンドとの錯体触媒が多用される。本発明で好ましく用いられる不斉配位子は、Et（ジエチル）-DUPHOS(1,2-ビス-(2,5-ジメチルホスホラノ)ベンゼン（米国特許第5,171,892号明細書参照。）であり、カチオン性のRh(I) との錯体である市販のRh[(COD)-(S,S)-Et-DuPHOS]+TfO-が好ましく用いられる。ただし、デヒドロヒスチジン誘導体にはRh錯体と配位可能なイミダゾール由来の塩基性のアミノ基を有しているため、不斉還元に多用されるアルコールやエステル系の溶媒では反応が進行しないことが分かった。そこで酢酸などの酸性の溶媒を用いて塩基性を弱めることで始めて反応が進行することが分かった。その溶媒としては、トリフロロエタノールが最も良好な結果を与えた。
【００９７】
不斉還元によるエナンチオマー過剰率は、50％以上であることが好ましく、より好ましくは75％以上、最も好ましくは95％以上である。
【００９８】
本発明の更にもう１つは光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法である。本発明の光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、まず下記一般式(12)又は(13)で表わされる化合物を準備する。
【００９９】
【化３４】
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
なお、この一般式(12)又は(13)で表わされる化合物と、上記式(10)又は(11)で表わされる化合物とは、それぞれ共通する。すなわち、上記式(12)又は(13)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。
【０１０２】
次に、上記式(12)又は(13)で表わされる化合物と下記一般式(14)で表わされる化合物とを反応させる。
【０１０３】
【化３６】
【０１０４】
なお、上記式(14)で表される化合物と、上記式(7)で表される化合物とは共通する。すなわち、上記式(14)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。
【０１０５】
上記式(12)又は(13)で表わされる化合物と上記式(14)で表わされる化合物とを反応させる際には、上記式(14)で表わされる化合物中、そのＲ３が水素である以外の場合には、反応前にそのＲ３を予め除去しておくことが好ましい。具体的には、そのＲ３がtert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、ベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、又はアセチル基（Ac基）などの保護基である場合には、上述したそれぞれに適した条件で脱保護を行うことができる。
【０１０６】
本発明の光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法においては、上記式(12)又は(13)で表わされる化合物と上記式(14)で表わされる化合物とを反応させて、アミド結合を形成させることにより、下記一般式(15)又は(16)で表わされる化合物を得ることができる。
【０１０７】
【化３７】
【０１０８】
【化３８】
【０１０９】
上記式(15)又は(16)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。なお、上記式(15)中、Ｒ１，Ｒ２は、上記出発物質とされた上記式式(12)で表わされる化合物に由来し、Ｒ５が水素である場合以外では、そのＲ５は、上記式(14)に由来する。また、なお、上記式(16)中、Ｒ１，Ｒ２は、上記出発物質とされた上記式式(13)で表わされる化合物に由来し、Ｒ５が水素である場合以外では、そのＲ５は、上記式(14)に由来する。
【０１１０】
本発明の好ましい態様においては、下記のステップを経ることで、アンセリンを製造することができる。
【０１１１】
・ステップ１
上記式(2)で表わされる化合物として下記の化合物を用い、
【０１１２】
【化３９】
【０１１３】
上記式(3)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて、
【０１１４】
【化４０】
【０１１５】
上記式(4)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】
・ステップ２
次いで、これを還元して上記式(6)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】
・ステップ３
次いで、Boc基を脱保護して、上記式(7)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて反応させて、
【０１２０】
【化４３】
【０１２１】
下記の化合物を得る。
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】
次いで、メチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、アンセリンを得ることができる。
【０１２４】
また、上記ステップ２で不斉還元を行うことにより下記の化合物を得て、
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】
上記と同様にして、下記に示すＬ−アンセリンを得ることができる。
【０１２７】
【化４６】
【０１２８】
なお、上記の保護基としてはBoc基以外にも、Cbz基、Ac基などを用いて同様にアンセリンを得ることができる。また、ステップ２で不斉還元を行うことによりＤ体の光学活性中間体を得て、上記と同様に用いることにより、Ｄ体のアンセリンを得ることもできる。
【０１２９】
本発明の別の好ましい態様においては、下記のステップを経ることで、バレニンを製造することができる。
【０１３０】
・ステップ４
上記式(2)で表わされる化合物として下記の化合物を用い、
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】
上記式(3)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて、
【０１３３】
【化４８】
【０１３４】
上記式(4)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１３５】
【化４９】
【０１３６】
・ステップ５
次いで、これを還元して上記式(6)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１３７】
【化５０】
【０１３８】
・ステップ６
次いで、Boc基を脱保護して、上記式(7)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて反応させて、
【０１３９】
【化５１】
【０１４０】
下記の化合物を得る。
【０１４１】
【化５２】
【０１４２】
次いで、メチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、バレニンを得ることができる。
【０１４３】
また、上記ステップ５で不斉還元を行うことにより下記の化合物を得て、
【０１４４】
【化５３】
【０１４５】
上記と同様にして、下記に示すＬ−バレニンを得ることができる。
【０１４６】
【化５４】
【０１４７】
なお、上記の保護基としてはBoc基以外にも、Cbz基、Ac基などを用いて同様にバレニンを得ることができる。また、ステップ５で不斉還元を行うことによりＤ体の光学活性中間体を得て、上記と同様に用いることにより、Ｄ体のバレニンを得ることもできる。
【０１４８】
本発明の更に別の好ましい態様においては、下記のステップを経ることで、カルノシンを製造することができる。
【０１４９】
・ステップ７
上記式(2)で表わされる化合物として下記の化合物を用い、
【０１５０】
【化５５】
【０１５１】
上記式(3)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて、
【０１５２】
【化５６】
【０１５３】
上記式(4)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１５４】
【化５７】
【０１５５】
・ステップ８
次いで、これを還元して上記式(6)で表わされる化合物として下記の化合物を得る。
【０１５６】
【化５８】
【０１５７】
・ステップ９
次いで、Boc基を脱保護して、上記式(7)で表わされる化合物として下記の化合物を用いて反応させて、
【０１５８】
【化５９】
【０１５９】
下記の化合物を得る。
【０１６０】
【化６０】
【０１６１】
次いで、メチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、カルノシンを得ることができる。
【０１６２】
また、上記ステップ８で不斉還元を行うことにより下記の化合物を得て、
【０１６３】
【化６１】
【０１６４】
上記と同様にして、下記に示すＬ−カルノシンを得ることができる。
【０１６５】
【化６２】
【０１６６】
なお、上記の保護基としてはBoc基以外にも、Cbz基、Ac基などを用いて同様にカルノシンを得ることができる。また、ステップ８で不斉還元を行うことによりＤ体の光学活性中間体を得て、上記と同様に用いることにより、Ｄ体のカルノシンを得ることもできる。
【実施例】
【０１６７】
以下に例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの例は本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６８】
＜例１＞ （イミダゾール誘導体の合成 その１）
下記反応式Ａに表わされる合成反応を行なった。
【０１６９】
【化６３】
【０１７０】
具体的には、市販品であるアルデヒド１（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ａとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的に化合物３ａを得た。
【０１７１】
より詳細には、ホスホン酸エステル２ａ（0.64mmol, 1.2当量）を無水テトラヒドロフラン（dry THF）の1.6mLに溶解し、０℃に冷却したのち、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）（0.64mmol, 1.2当量）を添加した。そして、溶液を０℃に保ちながらアルデヒド１（0.53mmol, 1.0当量）を添加した。反応の進行はTLCでモニターし、水を添加することにより反応を止めた。反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、メチレンクロライドを留去し、粗生成物125.7mgを得た。この粗生成物を、溶媒としてジクロロメタン（CH2Cl2）/MeOH;10:1を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。収量は117.1mgであり、アルデヒド１に対する収率は70％であった。
【０１７２】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 3.68 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ａに表わされる化合物３ａが得られたことが確認された。
【０１７３】
＜例２＞ （イミダゾール誘導体の合成 その２）
下記反応式Ｂに表わされる合成反応を行なった。
【０１７４】
【化６４】
【０１７５】
具体的には、市販品であるアルデヒド１（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ｂとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的に化合物３ｂを得た。
【０１７６】
より詳細には、ホスホン酸エステル２ｂ（1.27mmol, 1.2当量）を無水テトラヒドロフラン（dry THF）の3.2mLに溶解し、０℃に冷却したのち、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）（1.27mmol, 1.2当量）を添加した。そして、溶液を０℃に保ちながらアルデヒド１（1.06mmol, 1.0当量）を添加した。反応の進行はTLCでモニターし、水を添加することにより反応を止めた。反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、メチレンクロライドを留去し、粗生成物を476mg得た。この粗生成物を、溶媒としてジクロロメタン（CH2Cl2）/MeOH;10:1を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。収量は261.7mgであり、アルデヒド１に対する収率は89％であった。
【０１７７】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 1.48 (s, 9H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ= 31.8, 40.2, 52.5, 81.1, 116.9, 123.2, 133.8, 140.0, 152.6, 165.5、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｂに表わされる化合物３ｂが得られたことが確認された。
【０１７８】
＜例３＞ （イミダゾール誘導体の合成 その３）
下記反応式Ｃに表わされる合成反応を行なった。
【０１７９】
【化６５】
【０１８０】
具体的には、市販品であるアルデヒド１（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ｃとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的に化合物３ｃを得た。
【０１８１】
より詳細には、ホスホン酸エステル２ｃ（1.4mmol, 1.0当量）を無水テトラヒドロフラン（dry THF）の4.3mLに溶解し、０℃に冷却したのち、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（TMG）（1.4mmol, 1.0当量）を添加した。そして、溶液を０℃に保ちながらアルデヒド１（1.4mmol, 1.0当量）を添加した。反応の進行はTLCでモニターし、水を添加することにより反応を止めた。反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、メチレンクロライドを留去し、粗生成物92.2mgを得た。
【０１８２】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 2.23 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｃに表わされる化合物３cが得られたことが確認された。
【０１８３】
＜例４＞ （アンセリンの合成）
下記反応式Ｄに表わされる合成反応を行なった。
【０１８４】
【化６６】
【０１８５】
具体的には、まず、上記例２で得られた化合物３ｂに対してニッケル触媒下、NaBH4を用いて、1,4-還元を行い、1-methyl-histidine誘導体４を得た。
【０１８６】
より詳細には、例２で得られた化合物３ｂ（200mg, 0.71mmol）を無水メタノールの2.0mLに溶解し、NiCl2（74mg, 0.57mmol）を添加した。これに少量のメタノールに懸濁させたNaBH4（161mg, 4.26mmol）を添加し、室温で攪拌して反応を行なった。反応開始25分後に飽和食塩水の10mLを添加して反応を止めた。還元生成物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水したのち、エーテルを留去し、残渣を、溶媒としてヘキサン/酢酸エチル;7:3を用いたシリカゲル フラッシュ クロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。
【０１８７】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 1.42 (s, 9H), 3.08 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.53 (br, 1H), 5.14 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｄに表わされる1-methyl-histidine誘導体４が得られたことが確認された。
【０１８８】
次に、上記で得られた1-methyl-histidine誘導体４に対して脱Boc化を行い、アミン塩酸塩５とした。得られたアミン塩酸塩５と、別途公知のSchotten-Baumann法（例えば、Yao, Z, J.; Shen, J, W.; Qin, D, G.; Zhang, H, W. J. Org. Chem. 2003, 68, 7479参照）により合成したBoc-β-alanine６を1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride（以下、WSCI・HClという。）及びトリエチルアミン（Et3N）の存在下縮合させて、ジペプチド７を得た。
【０１８９】
より詳細には、上記で得られた1-methyl-histidine誘導体４（43.5mg）を無水メタノールの2.0mLに溶解し、溶液を０℃に保ちながらSOCl2の216μLを添加して、攪拌しながら1hrの反応を行なった。溶液を留去して39.4mgの粗生成物を得、精製せずに以下の反応に用いた。
【０１９０】
なお粗生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (270 MHz, CD3OD):δ= 3.25 (overlap, 1H), 3.40 (dd, J= 6.9, 16.2 MHz), 4.40 (t, J= 6.9 MHz), 7.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｄに表わされるアミン塩酸塩５が得られたことが確認された。
【０１９１】
次ぎに、上記で得られたアミン塩酸塩５（30mg, 0.14mmol）、Boc-β-alanine６（43.5mg, 0.14mmol）、及びトリエチルアミン（50μL, 0.35mmol）をジクロロメタン（CH2Cl2）の1mLに入れてアルゴンガス雰囲気下に室温で攪拌しながら、更にWSCI・HCl（48mg, 0.25mmol）を添加した。無水メタノールの2.0mLに溶解し、NiCl2（74mg, 0.57mmol）を添加した。反応開始24hr後に飽和NaHCO3溶液の5mLを添加して反応を止め、更に3mLのジクロロメタンを添加して、液−液分配される生成物をジクロロメタン層中に回収した。これを硫酸マグネシウムで脱水したのち、溶媒を留去し、残渣を、分取薄層クロマトグラフィーにかけて精製し、乾固して無色の結晶を得た。
【０１９２】
生成物のＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ= 1.43 (s, 9H), 2.37 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J= 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ= 26.5, 28.5, 31.7, 36.1, 36.6, 51.6, 52.8, 79.9, 126.9, 128.3, 138.1, 156.2, 171. 2, 172.5、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｄに表わされるジペプチド７が得られたことが確認された。
【０１９３】
次に、常法に従いメチルエステルの加水分解後、Boc基を脱保護して、アンセリンを得た。
【０１９４】
＜例５＞ （Ｌ-アンセリンの合成）
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その１］
下記反応式Ｅに表わされる不斉合成反応を行った。
【０１９５】
【化６７】
【０１９６】
具体的には、上記例２で得られた化合物３ｂの50mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）5 mLに溶解させた後、1,2-Bis（（2R,5R）-2,5-ジエチルホスホラノ）ベンゼン-ロジウム（以下、「(-)Et-Duphos-Rh」とする。）を10 mg加えた。装置を密封し、500 psiの水素を加え50 ℃で8時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０１９７】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ= 1.42 (s, 9H), 3.08 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.53 (br, 1H), 5.14 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｅに表わされる１−メチル−L−ヒスチジン誘導体８ｂが得られたことが確認された。また、得られた誘導体のエナンチオマー過剰率(ee)は96％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALPAK-IC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=50 : 50 : 0.1、RT；14.8min, 19.8min）
［脱Boc化］
上記不斉還元の方法で得られた１−メチル−L−ヒスチジン誘導体８ｂの1.28 gをMeOH 4mLに溶解させた後、0 ℃まで冷却した。溶液に塩化チオニル3.2 mLをゆっくり滴下し、40分撹拌した。反応液をトルエンで共沸し、目的物2.4 gを得た。
【０１９８】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (270 MHz, CD3OD) : δ = 3.25 (overlap, 1H), 3.40 (dd, J = 6.9, 16.2 MHz), 4.40 (t, J= 6.9 MHz), 7.45 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、脱Boc化誘導体が得られたことが確認された。また、得られた脱Boc化誘導体のエナンチオマー過剰率(ee)は94％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=50 : 50 : 0.1、RT；14.8min, 19.8min）
［β-アラニンとの縮合］
上記のようにして得られた脱Boc化誘導体の508 mgをCH2Cl2 8 mLに溶解させた後、Boc-β-alanine 530 mg、EDCI 480 mg、Et3N 0.49 mLを室温で加えた。5時間撹拌した後、CH2Cl2/sat. NaHCO3で分液し、有機層をMgSO4で乾燥させた。綿栓濾過し、エバポレーションすることにより粗生成物779 mgを得た。これをカラムクロマトグラフィー（hexane : AcOEt = 1 : 10、CHCl3 : MeOH = 20 : 1）で精製し、目的物137 mgを得た。
【０１９９】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 1.43 (s, 9H), 2.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 6.7, 15.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１４ｂが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１４ｂのエナンチオマー過剰率(ee)は94％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=60 : 40 : 0.1、RT；20.3min, 29.2min）
【０２００】
【化６８】
【０２０１】
［エステルの加水分解］
上記で得られた化合物１４ｂの15.4 mgをMeOH 2 mLに溶解させた後、1M NaOH 0.04 mLを室温で加えた。1時間撹拌した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。
［脱Boc化］
上記エステル加水分解後、3M HCl 3 mLを氷冷下加え、4時間撹拌した。NaHCO3で中和した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。熱EtOHでトリチュレーションし、桐山濾過することにより得られた濾液を濃縮することにより、目的物12.9 mgを得た。
【０２０２】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ = 2.33 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.51 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示すＬ-アンセリンが得られたことが確認された。
【０２０３】
【化６９】
【０２０４】
＜例６＞ （Ｌ-バレニン合成）
下記反応式Ｆ１に表わされる合成反応を行った。
【０２０５】
【化７０】
【０２０６】
具体的には、市販品であるアルデヒド９（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ａとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行いＺ体選択的に化合物９ａを得た。
【０２０７】
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その２］
下記反応式Ｇ１に表わされる不斉合成反応を行った。
【０２０８】
【化７１】
【０２０９】
具体的には、上記のようにして得られた化合物９ａの52.91 mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）6 mLに溶解させた後、(-)Et-Duphos-Rh 10.1 mgを加えた。装置を密封し、800 psiの水素を加え50 ℃で14時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０２１０】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 3.06 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.60 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.34 (m, 5H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｇ１に表わされる光学活性イミダゾール誘導体である化合物１１ａが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１１ａのエナンチオマー過剰率(ee)は82％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=60 : 40 : 0.1、RT；28.9min, 34.5min）
［脱Cbz化］
上記不斉還元の方法で得られた光学活性化合物１１ａの10.4 mgをMeOH 2 mLに溶解させた後、Pd(OH)2を10 mg加え、接触還元を行った。反応終了後セライト濾過し、濾液を濃縮した。
［β-アラニンとの縮合］
上記のようにして得られた脱Cbz化誘導体の275.8 mgをCH2Cl27.6 mLに溶解させた後、Boc-β-alanine 314.1 mg、EDCI 318.2 mgを室温で加えた。9時間撹拌した後、CH2Cl2/sat. NaHCO3で分液し、有機層をMgSO4で乾燥させた。綿栓濾過し、エバポレーションすることにより粗生成物445.3 mgを得た。これをカラムクロマトグラフィー（hexane : AcOEt = 1 : 10、CHCl3 : MeOH = 20 : 1）で精製し、目的物196 mgを得た。
【０２１１】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 1.43 (s, 9H), 2.45 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 5.69 (br, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１５ｂが得られたことが確認された。また、得られた化合物１５ｂのエナンチオマー過剰率(ee)は77％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OC、溶媒；hexane : EtOH : Et2NH=60 : 40 : 0.1、RT；17.6min, 21.7min）
【０２１２】
【化７２】
【０２１３】
［エステルの加水分解］
上記で得られた化合物１５ｂの196 mgをMeOH 2 mLに溶解させた後、1M NaOH 1 mLを室温で加えた。10時間撹拌した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。
［脱Boc化］
上記エステル加水分解後、3M HCl 2 mLを氷冷下加え、4時間撹拌した。NaHCO3で中和した後、エバポレーションにより溶媒を留去した。熱EtOHでトリチュレーションし、桐山濾過することにより得られた濾液を濃縮することにより、目的物70.3 mgを得た。
【０２１４】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CD3OD) : δ = 2.32 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、下記に示すＬ-バレニンが得られたことが確認された。
【０２１５】
【化７３】
【０２１６】
＜例７＞ （Ｌ-カルノシンの合成）
下記反応式Ｆ２に表わされる合成反応を行った。
【０２１７】
【化７４】
【０２１８】
具体的には、市販品であるアルデヒド１０（和光純薬工業株式会社製）と、公知の方法（例えば、Ben-Ishai, D.; Zoller, U. Tetrahedron. 1975, 31, 863参照）に準じて合成したホスホン酸エステル２ａとを出発物質として、TMG存在下、Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反応を行い、Ｚ体選択的にアルデヒド１０から化合物１０ａを得た。
【０２１９】
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その３］
下記反応式Ｇ２に表わされる不斉合成反応を行った。
【０２２０】
【化７５】
【０２２１】
具体的には、上記のようにして得られた化合物１０ａの50.75 mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）6 mLに溶解させた後、(-)Et-Duphos-Rh 10.01 mgを加えた。装置を密封し、1900 psiの水素を加え50 ℃で24時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０２２２】
ＮＭＲ分析の結果、1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ = 3.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.63 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.13 (br, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.35 (m, 7H), 7.55 (s, 1H)、の各シグナルが得られ、上記反応式Ｇ２に表わされる光学活性イミダゾール誘導体である化合物１２ａが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１２ａのエナンチオマー過剰率(ee)は90％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OJ-H, hexane : EtOH : Et2NH = 80 : 20 : 0.1, RT； 17.3 min, 20.5 min）
以下、上記例６と同様にして、脱Cbz化、β-アラニンとの縮合を順次行い、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１６ｂを得た。
【０２２３】
【化７６】
【０２２４】
更に、上記例６と同様にして、エステルの加水分解、β-アラニンの保護基であったBoc基の脱保護を順次行い、下記に示すＬ-カルノシンを得た。
【０２２５】
【化７７】
【０２２６】
＜例８＞ （アンセリンＤ体の合成）
［不斉還元：光学活性イミダゾール誘導体の合成 その４］
下記反応式Ｇ３に表わされる不斉合成反応を行った。
【０２２７】
【化７８】
【０２２８】
具体的には、上記例２で得られた化合物３ｂの50mgを高圧水添装置内でトリフルオロエタノール（TFE）5 mLに溶解させた後、1,2-Bis（（2S,5S）-2,5-ジエチルホスホラノ）ベンゼン-ロジウム（以下、「(+)Et-Duphos-Rh」とする。）を10 mg加えた。装置を密封し、500 psiの水素を加え50 ℃で8時間撹拌した。TLCで原料が無くなったことを確認した後、反応液を濃縮し分取TLC（CHCl3 : MeOH=10 : 1）で精製した。
【０２２９】
ＮＭＲ分析の結果、上記反応式Ｇ３に表わされる光学活性イミダゾール誘導体である化合物１３ｂが得られたことが確認された。また、得られた光学活性化合物１３ｂのエナンチオマー過剰率(ee)は82％であった。（ＨＰＬＣ分析条件：カラム；CHIRALCEL-OJ-H, hexane : EtOH : Et2NH = 80 : 20 : 0.1, RT； 17.3 min, 20.5 min）
以下、上記例５と同様にして、脱Boc化、β-アラニンとの縮合を順次行い、下記に示す光学活性ヒスチジンアミド誘導体である化合物１７ｂを得た。
【０２３０】
【化７９】
【０２３１】
更に、上記例５と同様にして、エステルの加水分解、β-アラニンの保護基であったBoc基の脱保護を順次行い、下記に示す光学活性アンセリンＤ体を得た。
【０２３２】
【化８０】
【０２３３】
下記表１には、上記例５〜例８における不斉還元反応の原料、不斉還元触媒、中間生成物、及びそのエナンチオマー過剰率についてまとめて示す。
【０２３４】
【表１】
【０２３５】
以上から、上記表１左欄記載のイミダゾール誘導体を原料にして、上記表１中欄記載の不斉還元触媒によって、上記表１右欄記載の光学活性イミダゾール誘導体が得られることが明らかとなった。
【０２３６】
また、下記表２には、上記例５〜例８の合成反応における上記中間生成物からの生成物と、そのエナンチオマー過剰率についてまとめて示す。
【０２３７】
【表２】
【０２３８】
以上から、上記表２左欄記載の光学活性イミダゾール誘導体から、上記表２右欄記載の光学活性ヒスチジンアミド誘導体が得られることが明らかとなった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)で表わされる化合物。
【化１】
［式(1)中、Ｒ１，Ｒ２は、水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【請求項２】
下記一般式(2)で表わされる化合物と、
【化２】
［式(2)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。］
下記一般式(3)で表わされる化合物とを反応させて、
【化３】
［式(3)中、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(4)で表わされる化合物を得ることを特徴とするイミダゾール誘導体の製造方法。
【化４】
［式(4)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【請求項３】
下記一般式(5)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を還元し、
【化５】
［式(5)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(6)で表される化合物を得、
【化６】
［式(6)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(7)で表わされる化合物を反応させて、
【化７】
［式(7)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
下記一般式(8)で表わされる化合物を得ることを特徴とする、ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【化８】
［式(8)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【請求項４】
得られる化合物が、アンセリン、バレニン、及びカルノシンからなる群から選ばれた一種である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
下記一般式(9)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を不斉還元し、
【化９】
［式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(10)又は（11）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性イミダゾール誘導体の製造方法。
【化１０】
［式(10)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【化１１】
［式(11)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【請求項６】
下記一般式(12)又は（13）で表される化合物と、
【化１２】
［式(12)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【化１３】
［式(13)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(14)で表わされる化合物とを反応させて、
【化１４】
［式(14)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
下記一般式(15)又は（16）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【化１５】
［式(15)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【化１６】
［式(16)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【請求項７】
得られる化合物が、Ｌ-アンセリン、Ｌ-バレニン、及びＬ-カルノシンからなる群から選ばれた一種である請求項６記載の製造方法。
【請求項１】
下記一般式(1)で表わされる化合物。
【化１】
［式(1)中、Ｒ１，Ｒ２は、水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【請求項２】
下記一般式(2)で表わされる化合物と、
【化２】
［式(2)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。］
下記一般式(3)で表わされる化合物とを反応させて、
【化３】
［式(3)中、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(4)で表わされる化合物を得ることを特徴とするイミダゾール誘導体の製造方法。
【化４】
［式(4)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【請求項３】
下記一般式(5)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を還元し、
【化５】
［式(5)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(6)で表される化合物を得、
【化６】
［式(6)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(7)で表わされる化合物を反応させて、
【化７】
［式(7)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
下記一般式(8)で表わされる化合物を得ることを特徴とする、ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【化８】
［式(8)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【請求項４】
得られる化合物が、アンセリン、バレニン、及びカルノシンからなる群から選ばれた一種である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
下記一般式(9)で表わされる化合物のエナミン構造部分の二重結合を不斉還元し、
【化９】
［式(9)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(10)又は（11）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性イミダゾール誘導体の製造方法。
【化１０】
［式(10)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【化１１】
［式(11)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【請求項６】
下記一般式(12)又は（13）で表される化合物と、
【化１２】
［式(12)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
【化１３】
［式(13)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ３は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。］
下記一般式(14)で表わされる化合物とを反応させて、
【化１４】
［式(14)中、Ｒ４はアルキルオキシカルボニル基又はアシル基を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
下記一般式(15)又は（16）で表される化合物を得ることを特徴とする、光学活性ヒスチジンアミド誘導体の製造方法。
【化１５】
［式(15)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【化１６】
［式(16)中、Ｒ１，Ｒ２は水素又は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ５は水素、アルキルオキシカルボニル基、及びアシル基からなる群から選ばれた一種を表わす。ｎは１〜５の整数である。］
【請求項７】
得られる化合物が、Ｌ-アンセリン、Ｌ-バレニン、及びＬ-カルノシンからなる群から選ばれた一種である請求項６記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−３１００４（Ｐ２０１０−３１００４Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１５９７８７（Ｐ２００９−１５９７８７）
【出願日】平成２１年７月６日（２００９．７．６）
【出願人】（３９００３３１４５）焼津水産化学工業株式会社 (80)
【出願人】（５０７２１９６８６）静岡県公立大学法人 (63)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月６日（２００９．７．６）
【出願人】（３９００３３１４５）焼津水産化学工業株式会社 (80)
【出願人】（５０７２１９６８６）静岡県公立大学法人 (63)
【Ｆターム（参考）】
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