新規環状置換フロピリミジン誘導体および心臓血管疾患を処置するためのその使用
この発明は、新規環状置換フロピリミジン誘導体、その製造方法、特に心臓血管疾患を処置および/または予防する、疾患の処置および/または予防のためのその使用、疾患を処置および/または予防する医薬の製造のためのその使用に関連する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
《式中、
Aは、O、SまたはN−R4[式中、R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C4−C7)シクロアルケニルを示す]を表し、
L1は、結合を表すか、または(C1−C4)アルカンジイルを表し、
環Qは、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、5員〜7員の複素環、フェニル、または5員または6員のヘテロアリール{いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノおよび/またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい[上記において、更に(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって置換されていてもよい]}を表し、
L2は、(C1−C4)アルカンジイルを表し、この(C1−C4)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この(C1−C4)アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、OまたはN−R5[式中、R5は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを示すか、または(C2−C4)アルケンジイルを表す]で置き換えられていてもよく、
Zは、式
【化2】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素または(C1−C4)アルキルを示す]の基を表し、
R1およびR2は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アシル、アミノ、モノ−(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノおよび(C1−C6)アシルアミノから成る群より選択される置換基
[上記において、更に(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシは、それぞれ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、モノまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノで置換されていてもよい]を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2は、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−、−O−CF2−O−、−O−CH2−CH2−O−または−O−CF2−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoは、互いに独立して、0、1、2または3の数を表し、
そして、R1またはR2が1個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3は、水素、(C1−C4)アルキルまたはシクロプロピルを表す》
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項2】
式(I)において、
Aが、O、SまたはN−R4[式中、R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C4−C7)シクロアルケニルを示す]を表し、
L1が、結合を表すか、または(C1−C4)アルカンジイルを表し、
環Qが、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、5員〜7員の複素環、フェニル、または5員または6員のヘテロアリール{いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノおよび/またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい[上記において、更に(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって置換されていてもよい]}を表し、
L2が、(C1−C4)アルカンジイルを表し、この(C1−C4)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この(C1−C4)アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、OまたはN−R5[式中、R5は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを示すか、または(C2−C4)アルケンジイルを表す]で置き換えられていてもよく、
Zが、式
【化3】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素または(C1−C4)アルキルを示す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アシル、アミノ、モノ−(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノおよび(C1−C6)アシルアミノから成る群より選択される置換基
[そして、更に(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシは、それぞれ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノで置換されていてもよい]を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−、−O−CF2−O−、−O−CH2−CH2−O−または−O−CF2−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1、2または3の数を表し、
そして、R1またはR2が1個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素、(C1−C4)アルキルまたはシクロプロピルを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項3】
式(I)において、
Aが、OまたはN−R4[式中、R4は、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを示す]を表し、
L1が、結合を表すか、または(C1−C3)アルカンジイルを表し、
環Qが、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、5員または6員の複素環、フェニル、または5員または6員のヘテロアリール{いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C3)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび/またはジエチルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい[上記において、更に(C1−C3)アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノによって置換されていてもよい]}を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル[この(C1−C3)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい]、(C2−C3)アルケンジイル、または式*−M−CR7R8−、*−M−CH2−CR7R8−若しくは*−CH2−M−CR7R8−
{ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
Mは、OまたはN−R5[式中、R5は、水素、(C1−C3)アルキルまたはシクロプロピルである]であり、
そして、
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはフッ素である}の基を表し、
Zが、式
【化4】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを表す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C5)アシル、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび(C1−C4)アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−または−O−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1、2または3の数を表し、
ここで、R1またはR2が1個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素または(C1−C3)アルキルを表す、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項4】
式(I)において、
Aが、OまたはN−R4[式中、R4は、水素または(C1−C4)アルキルである]を表し、
L1が、結合を表すか、または(C1−C3)アルカンジイルを表し、
環Qが、(C4−C6)シクロアルキル、(C5−C6)シクロアルケニル、5員または6員の複素環またはフェニル[いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C3)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび/またはジエチルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい]を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル[この(C1−C3)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい]、(C2−C3)アルケンジイル、または式*−M−CR7R8−、*−M−CH2−CR7R8−若しくは*−CH2−M−CR7R8−
{ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
Mは、OまたはN−R5[式中、R5は、水素または(C1−C3)アルキルである]であり、
そして、
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはフッ素である}の基を表し、
Zが、式
【化5】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを表す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C5)アシル、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび(C1−C4)アシルアミノから成る群より選択された置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−または−O−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1または2の数を表し、
そして、R1またはR2が2個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素または(C1−C3)アルキルを表す、
請求項1、2または3に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項5】
式(I)において、
Aが、OまたはNHを表し、
L1が、結合、メチレン、エタン−1,1−ジイルまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
環Qが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニル[いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよび/またはジメチルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい]を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル、(C2−C3)アルケンジイルまたは式*−M−CH2−または*−M−CH2−CH2−
{ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
そして、
Mは、OまたはN−R5[式中、R5は、水素または(C1−C3)アルキルである]を示す}の基を表し、
Zが、式
【化6】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを示す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C5)アシル、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび(C1−C4)アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−または−O−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1または2の数を表し、
そして、R1またはR2が2個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素を表す、
請求項1〜4のひとつに記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項6】
式(I)において、
Aが、OまたはNHを表し、
L1が、結合、メチレンまたはエタン−1,1−ジイルを表し、
環Qが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはフェニル[いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、ヒドロキシルおよび/またはメトキシによって最高2個まで置換されていてもよい]を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル、(C2−C3)アルケンジイル、または式*−M−CH2−若しくは*−M−CH2−CH2−
(ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
そして、
Mは、OまたはNHを示す)の基であり、
Zが、式
【化7】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを示す]の基を表し、
R1が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成る群より選択される置換基を表し、
R2が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノから成る群より選択される置換基を表し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1または2の数を表し、
そして、R1またはR2が2個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素を表す、
請求項1〜5のひとつに記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項7】
[A]
式(II):
【化8】
(式中、R1、R2、R3、nおよびoは、請求項1〜6で付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
X1は、ハロゲンのような脱離基、特に塩素を表す)
の化合物に、塩基の存在下で(必要ならば、不活性溶媒中)、式(III):
【化9】
{式中、A、L1、L2およびQは、請求項1〜6で付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
Z1は、シアノまたは式−[C(O)]y−COOR6A[式中、
yは、0または1の数を示し、
そして、
R6Aは、(C1−C4)アルキルを示す]の基を表す}
の化合物を加え、
式(IV):
【化10】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R1、R2、R3、nおよびoは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)
の化合物に変換するか、
または、
[B]
式(V−1):
【化11】
(式中、R1、R3、X1およびnは、請求項1〜6で付与されているそれぞれの意味を有する)
の化合物を、塩基の存在下で(必要ならば、不活性溶媒中)、式(III)の化合物と反応させ、式(VI−1):
【化12】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3およびnは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中で、ブロム化して、式(VII−1):
【化13】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3およびnは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式(VIII−1):
【化14】
(式中、R2およびoは、請求項1〜6に付与されている意味を有する)のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式(IV)の化合物にするか、
または、
[C]
式(V−2):
【化15】
(式中、R2、R3、X1およびoは、請求項1〜6に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物を、塩基の存在下で(必要ならば、不活性溶媒中)、式(III)の化合物と反応させ、式(VI−2):
【化16】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3およびoは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中、ブロム化して、式(VII−2):
【化17】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3およびoは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式(VIII−2):
【化18】
(式中、R1およびnは、請求項1〜6に付与されている意味を有する)のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式(IV)の化合物とし、
そして、次いでそれぞれの場合、この結果生じた式(IV)の化合物を、エステルまたはシアノ基Z1を加水分解することによって、式(I−A):
【化19】
(式中、A、L1、L2、Q、R1、R2、R3、n、oおよびyは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)のカルボン酸に変換し、
そして、これを、必要ならば、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を加えて、その溶媒和物、塩および/またはその塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、式(I)においてZが−COOHまたは−C(=O)−COOHを表す、請求項1〜6に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項8】
疾患の処置および/または予防のための、請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物。
【請求項9】
心臓血管疾患を処置および/または予防する医薬品の製造のための請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項10】
請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬品。
【請求項11】
請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物を、別の活性物質と組み合わせて含む医薬品。
【請求項12】
心臓血管疾患の処置および/または予防のための請求項10または11に記載の医薬品。
【請求項13】
有効量の少なくとも1種の請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物、または請求項10〜12のひとつに記載の医薬品を用いる、ヒトおよび動物の心臓血管疾患の処置および/または予防方法。
【請求項1】
式(I):
【化1】
《式中、
Aは、O、SまたはN−R4[式中、R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C4−C7)シクロアルケニルを示す]を表し、
L1は、結合を表すか、または(C1−C4)アルカンジイルを表し、
環Qは、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、5員〜7員の複素環、フェニル、または5員または6員のヘテロアリール{いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノおよび/またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい[上記において、更に(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって置換されていてもよい]}を表し、
L2は、(C1−C4)アルカンジイルを表し、この(C1−C4)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この(C1−C4)アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、OまたはN−R5[式中、R5は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを示すか、または(C2−C4)アルケンジイルを表す]で置き換えられていてもよく、
Zは、式
【化2】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素または(C1−C4)アルキルを示す]の基を表し、
R1およびR2は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アシル、アミノ、モノ−(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノおよび(C1−C6)アシルアミノから成る群より選択される置換基
[上記において、更に(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシは、それぞれ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、モノまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノで置換されていてもよい]を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2は、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−、−O−CF2−O−、−O−CH2−CH2−O−または−O−CF2−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoは、互いに独立して、0、1、2または3の数を表し、
そして、R1またはR2が1個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3は、水素、(C1−C4)アルキルまたはシクロプロピルを表す》
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項2】
式(I)において、
Aが、O、SまたはN−R4[式中、R4は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C4−C7)シクロアルケニルを示す]を表し、
L1が、結合を表すか、または(C1−C4)アルカンジイルを表し、
環Qが、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、5員〜7員の複素環、フェニル、または5員または6員のヘテロアリール{いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノおよび/またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい[上記において、更に(C1−C4)アルキルは、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)アルキルアミノによって置換されていてもよい]}を表し、
L2が、(C1−C4)アルカンジイルを表し、この(C1−C4)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この(C1−C4)アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、OまたはN−R5[式中、R5は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルを示すか、または(C2−C4)アルケンジイルを表す]で置き換えられていてもよく、
Zが、式
【化3】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素または(C1−C4)アルキルを示す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルケニル、(C1−C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アシル、アミノ、モノ−(C1−C6)アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)アルキルアミノおよび(C1−C6)アシルアミノから成る群より選択される置換基
[そして、更に(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシは、それぞれ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノで置換されていてもよい]を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−、−O−CF2−O−、−O−CH2−CH2−O−または−O−CF2−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1、2または3の数を表し、
そして、R1またはR2が1個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素、(C1−C4)アルキルまたはシクロプロピルを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項3】
式(I)において、
Aが、OまたはN−R4[式中、R4は、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルを示す]を表し、
L1が、結合を表すか、または(C1−C3)アルカンジイルを表し、
環Qが、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、5員または6員の複素環、フェニル、または5員または6員のヘテロアリール{いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C3)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび/またはジエチルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい[上記において、更に(C1−C3)アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノによって置換されていてもよい]}を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル[この(C1−C3)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい]、(C2−C3)アルケンジイル、または式*−M−CR7R8−、*−M−CH2−CR7R8−若しくは*−CH2−M−CR7R8−
{ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
Mは、OまたはN−R5[式中、R5は、水素、(C1−C3)アルキルまたはシクロプロピルである]であり、
そして、
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはフッ素である}の基を表し、
Zが、式
【化4】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを表す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C5)アシル、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび(C1−C4)アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−または−O−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1、2または3の数を表し、
ここで、R1またはR2が1個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素または(C1−C3)アルキルを表す、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項4】
式(I)において、
Aが、OまたはN−R4[式中、R4は、水素または(C1−C4)アルキルである]を表し、
L1が、結合を表すか、または(C1−C3)アルカンジイルを表し、
環Qが、(C4−C6)シクロアルキル、(C5−C6)シクロアルケニル、5員または6員の複素環またはフェニル[いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、(C1−C3)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび/またはジエチルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい]を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル[この(C1−C3)アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい]、(C2−C3)アルケンジイル、または式*−M−CR7R8−、*−M−CH2−CR7R8−若しくは*−CH2−M−CR7R8−
{ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
Mは、OまたはN−R5[式中、R5は、水素または(C1−C3)アルキルである]であり、
そして、
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはフッ素である}の基を表し、
Zが、式
【化5】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを表す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C5)アシル、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび(C1−C4)アシルアミノから成る群より選択された置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−または−O−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1または2の数を表し、
そして、R1またはR2が2個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素または(C1−C3)アルキルを表す、
請求項1、2または3に記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項5】
式(I)において、
Aが、OまたはNHを表し、
L1が、結合、メチレン、エタン−1,1−ジイルまたはエタン−1,2−ジイルを表し、
環Qが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニル[いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよび/またはジメチルアミノによって最高2個まで置換されていてもよい]を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル、(C2−C3)アルケンジイルまたは式*−M−CH2−または*−M−CH2−CH2−
{ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
そして、
Mは、OまたはN−R5[式中、R5は、水素または(C1−C3)アルキルである]を示す}の基を表し、
Zが、式
【化6】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを示す]の基を表し、
R1およびR2が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、(C1−C5)アルキル、(C2−C5)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C6)シクロアルケニル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C5)アシル、アミノ、モノ−(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノおよび(C1−C4)アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基R1および/またはR2が、一体となって、式−O−CH2−O−、−O−CHF−O−または−O−CF2−O−の基を形成し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1または2の数を表し、
そして、R1またはR2が2個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素を表す、
請求項1〜4のひとつに記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項6】
式(I)において、
Aが、OまたはNHを表し、
L1が、結合、メチレンまたはエタン−1,1−ジイルを表し、
環Qが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはフェニル[いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、ヒドロキシルおよび/またはメトキシによって最高2個まで置換されていてもよい]を表し、
L2が、(C1−C3)アルカンジイル、(C2−C3)アルケンジイル、または式*−M−CH2−若しくは*−M−CH2−CH2−
(ここで、
*は、環Qとの結合部位を示し、
そして、
Mは、OまたはNHを示す)の基であり、
Zが、式
【化7】
[ここで、
#は、基L2との結合部位を示し、
そして、
R6は、水素、メチルまたはエチルを示す]の基を表し、
R1が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成る群より選択される置換基を表し、
R2が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノから成る群より選択される置換基を表し、
nおよびoが、互いに独立して、0、1または2の数を表し、
そして、R1またはR2が2個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
R3が、水素を表す、
請求項1〜5のひとつに記載の式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
【請求項7】
[A]
式(II):
【化8】
(式中、R1、R2、R3、nおよびoは、請求項1〜6で付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
X1は、ハロゲンのような脱離基、特に塩素を表す)
の化合物に、塩基の存在下で(必要ならば、不活性溶媒中)、式(III):
【化9】
{式中、A、L1、L2およびQは、請求項1〜6で付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
Z1は、シアノまたは式−[C(O)]y−COOR6A[式中、
yは、0または1の数を示し、
そして、
R6Aは、(C1−C4)アルキルを示す]の基を表す}
の化合物を加え、
式(IV):
【化10】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R1、R2、R3、nおよびoは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)
の化合物に変換するか、
または、
[B]
式(V−1):
【化11】
(式中、R1、R3、X1およびnは、請求項1〜6で付与されているそれぞれの意味を有する)
の化合物を、塩基の存在下で(必要ならば、不活性溶媒中)、式(III)の化合物と反応させ、式(VI−1):
【化12】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3およびnは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中で、ブロム化して、式(VII−1):
【化13】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3およびnは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式(VIII−1):
【化14】
(式中、R2およびoは、請求項1〜6に付与されている意味を有する)のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式(IV)の化合物にするか、
または、
[C]
式(V−2):
【化15】
(式中、R2、R3、X1およびoは、請求項1〜6に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物を、塩基の存在下で(必要ならば、不活性溶媒中)、式(III)の化合物と反応させ、式(VI−2):
【化16】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3およびoは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中、ブロム化して、式(VII−2):
【化17】
(式中、A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3およびoは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式(VIII−2):
【化18】
(式中、R1およびnは、請求項1〜6に付与されている意味を有する)のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式(IV)の化合物とし、
そして、次いでそれぞれの場合、この結果生じた式(IV)の化合物を、エステルまたはシアノ基Z1を加水分解することによって、式(I−A):
【化19】
(式中、A、L1、L2、Q、R1、R2、R3、n、oおよびyは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する)のカルボン酸に変換し、
そして、これを、必要ならば、対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を加えて、その溶媒和物、塩および/またはその塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、式(I)においてZが−COOHまたは−C(=O)−COOHを表す、請求項1〜6に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項8】
疾患の処置および/または予防のための、請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物。
【請求項9】
心臓血管疾患を処置および/または予防する医薬品の製造のための請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項10】
請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬品。
【請求項11】
請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物を、別の活性物質と組み合わせて含む医薬品。
【請求項12】
心臓血管疾患の処置および/または予防のための請求項10または11に記載の医薬品。
【請求項13】
有効量の少なくとも1種の請求項1〜6のひとつに記載の式(I)の化合物、または請求項10〜12のひとつに記載の医薬品を用いる、ヒトおよび動物の心臓血管疾患の処置および/または予防方法。
【公表番号】特表2009−523711(P2009−523711A)
【公表日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−546192(P2008−546192)
【出願日】平成18年12月8日(2006.12.8)
【国際出願番号】PCT/EP2006/011825
【国際公開番号】WO2007/079861
【国際公開日】平成19年7月19日(2007.7.19)
【出願人】(503412148)バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Bayer HealthCare AG
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年6月25日(2009.6.25)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年12月8日(2006.12.8)
【国際出願番号】PCT/EP2006/011825
【国際公開番号】WO2007/079861
【国際公開日】平成19年7月19日(2007.7.19)
【出願人】(503412148)バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Bayer HealthCare AG
【Fターム(参考)】
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