機械的特性の向上した徐放性錠剤配合物
ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤、および有効量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を含有する、特定の硬度の固体剤形の薬物を配合する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６０／７０３，０００号明細書（２００５年７月２８日出願）の出願日の利益を主張し、この文献は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本出願はまた、以前に出願した米国仮特許出願第６０／７０２，９８２号明細書（２００５年７月２８日出願）にも関する。前記特許出願の全内容は、参照によりその全体が明示的に援用される。
技術分野
本発明は、強固な（圧縮性に関して）製薬マトリックス錠剤を提供する配合物に関する。この強固さは、錠剤の機械的特性を向上させることがこれまで知られていなかった賦形剤の使用によって得られる。配合物は、１種または複数の薬学的活性剤を徐放して（本文中、徐放（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）と徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）は同義的に使用される）送達するのに適している。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
マトリックス錠剤は通常、錠剤のある一定の特性、例えば、圧縮性、流動性、摩損度、および徐放性のために機能的に必要な賦形剤を含有する。賦形剤は、錠剤の特性に予想外に影響を与えることにより特有の方式で作用する場合がある。
【０００４】
この現象は当該技術分野で認識されている。例えば、米国特許第６，３５８，５２５号明細書は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースなどの徐放性ポリマーとして使用される幾つかの賦形剤が徐放を提供するだけでなく、錠剤の硬度を改善することもできると記載している。他の特許は、圧縮性充填剤として糖を（米国特許第６，２２１，３９２号明細書）、並びに、圧縮性賦形剤として二酸化ケイ素およびメチルセルロースを（米国特許第６，３５８，５３３号明細書）記載している。
【０００５】
グアンファシンに関する米国特許第６，２８７，５９９号明細書および米国特許第６，８１１，７９４号明細書（参照により本明細書に援用される）は、ｐＨ依存性が最小限のまたはｐＨ非依存性の溶解プロフィールを有する徐放性医薬組成物を開示している。該組成物は、良好な徐放プロフィールを得るためにｐＨ依存性の薬学的活性剤に有用である。特定のメタクリル酸共重合体を含有する配合物が示されている（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ（登録商標）１００−５５）が、この特定のポリマーを使用して、マトリックス錠剤の十分なまたは好ましい硬度を達成できる強固な錠剤を得ることができることは示されておらず、そのように使用されていない。
【０００６】
塩酸グアンファシンの化学名は、塩酸Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミドであり、分子式Ｃ９Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ３Ｏで表される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
本発明は、一態様において、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む特定の硬度の固体剤形に薬物を配合する方法に関し、本方法は、具体的には前記特定の硬度を達成するオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の量を選択すること、および前記量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を薬物に組み込むことを含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む製薬配合物の硬度を調節する方法に関し、本方法は、（ａ）前記製薬配合物に第１の量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を添加し、錠剤を形成した後、錠剤の硬度を試験して第１の硬度値を得ること、（ｂ）前記製薬配合物に少なくとも１つの第２の量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を添加し、少なくとも１つの第２の錠剤を形成した後、少なくとも１つの第２の錠剤の硬度を試験して少なくとも１つの第２の硬度値を得ること、続いて（ｃ）配合物から製造される錠剤に望ましい硬度を達成するオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の量を前記製薬配合物に対して選択すること、を含む。
【０００９】
本発明は更に、薬学的活性剤と特定のメタクリル酸共重合体とを含む医薬組成物に関する。メタクリル酸共重合体は、製品の必要とされる徐放性だけではなく、十分な圧縮性のためにも有用である。
【００１０】
錠剤配合物は、高い強度または硬度と許容可能な溶解などの、しばしば対立するある一定の性能基準を満たさなければならない。本発明に関する場合、錠剤配合物の目的とする最小限の平均硬度は、少なくとも、例えば４．５ｋＰ、例えば６ｋＰ、且つ９．５未満でなければならず、これは適切な溶解プロフィールに望ましい硬度となり得る。しかし、含まれる薬物に応じて、本発明により他の値も達成可能である。これらのパラメータは、加工性と拡張性を維持しつつ所望の徐放溶解プロフィールを達成するだけでなく摩損度試験に合格することが期待される、実現性のある製品に必要である。
【００１１】
徐放性ポリマーは、生体内での適切な放出プロフィールを付与するために、本発明による配合物に必要である。小腸の十二指腸部分（即ち、約ｐＨ５．５）で放出を標的化するため、メタクリル酸共重合体、より具体的にはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５（ローム・アメリカ社（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．））が使用される。ここで、本発明の製薬配合物中にこの賦形剤が存在すると、必要な硬度範囲の錠剤が製造されることが分かった。
【００１２】
本発明は、また、グアンファシンを含有する本明細書に記載の徐放錠剤配合物で行動障害を治療する方法に関する。米国特許第５，８５４，２９０号明細書（参照により本明細書に援用される）によれば、グアンファシンは、注意欠陥多動性障害、行為障害、反抗挑戦性障害、トゥーレット症候群、レッシュ−ナイハン症候群、並びに心的外傷後ストレス症候群および痴呆に関連する脱抑制症候の治療に有用である。本発明の徐放配合物は、１日１回の投与を可能にし、簡便さと被験者の服薬順守を向上させ、最高と最低の変動を著しく低減させ、それによって被験者の耐性を改善し、効果の延長された有効持続期間を提供する。
【００１３】
最後に、本発明は、本明細書に記載される錠剤の調製方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、徐放性医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、ｐＨ非依存性のまたはｐＨ依存性が最小限の溶解プロフィールを有する徐放性医薬組成物中での特定のメタクリル酸共重合体の存在に関する。詳細には、本発明の組成物は、メタクリル酸共重合体、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を含む。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ（登録商標）１００−５５は、ローム・アメリカ社（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）によって販売されている（ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル））、（メタクリル酸およびメタクリレートのアニオン性ポリマー−メタクリル共重合体タイプＣ、ＮＦ）である。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ（登録商標）１００−５５についての本出願の出願日までのローム・アメリカ社（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）から入手可能な仕様書シートは全て、参照により本明細書に援用される。
【００１５】
本発明は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む特定の硬度の固体剤形の薬物を配合する方法に関し、本方法は、前記特定の硬度を達成するように特に設計されたオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の量を選択すること、および前記量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を薬物に組み込むことを含む。
【００１６】
詳細には、このような徐放性医薬錠剤組成物は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤、およびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を含み、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５は全組成物の約２５〜約４５重量％、好ましくは約２５％〜約４０％、最も好ましくは約２６、２７、２８％など〜約３２、３３、３４、３５％（ｗ／ｗ）などの範囲で存在する。これより少ないまたは多い量も様々な薬物に関連して有用であろう。活性剤は、塩基性媒体に対する溶解性よりも酸性媒体に対する溶解性の方がより高い溶解度プロフィールを有する。
【００１７】
薬物を媒体中に溶解させるとき薬物が溶液に溶解する速度は、薬物の媒体に対する溶解度に比例する。多くの薬物は異なるｐＨで異なる溶解度を有する。これらのｐＨ依存性溶解度差は、ｐＨ依存性溶解プロフィールに繋がる。一般に、ｐＨ依存性溶解は、望ましくない製品特性である。
【００１８】
塩基性薬物を含有する圧縮されたマトリックス錠剤では、模擬腸液（ｐＨ６．８〜７．４）中よりもｐＨ約１．０の模擬胃液中の方がより速い溶解プロフィールが得られることが多い。
【００１９】
本発明の目的は、ｐＨ依存性が最小限のまたはｐＨ非依存性の溶解プロフィールを有し、許容可能な錠剤製品を製造するのに十分な硬度を示す医薬組成物を提供することである。
【００２０】
本発明の錠剤組成物は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤、および、約２５〜約４０重量％のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を含む。低い方のパーセンテージは、適切な溶解プロフィールを維持するとともに十分な硬度を達成するのに必要な最小限の量である。好ましくは、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５は、配合物の約３３％即ち３分の１で錠剤組成物中に存在する。
【００２１】
本発明の概念は、塩酸グアンファシンの配合物に特に有用であることが分かるが、本発明は、ポリマーの放出特性並びにそれによって付与される硬度が有利となる薬学的活性剤の他の任意の配合物に適用可能であると考えられる。例えば、これらには、ｐＨ依存性があって組成物中に含まれ得る薬学的活性剤が挙げられ、以下に限定されないが、ｐＨレベルが低いほどより溶解度が高くなる弱塩基性薬物およびそれらの塩が挙げられる。このような薬物としては、例えば、塩酸グアンファシン、硫酸グアナドレル、リセルピン（ｒｉｓｅｒｐｉｎｅ）、塩酸アナグレライド、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール、アテノロール、チモロール、エリスロマイシン（ｅｒｔｈｙｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロニジン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｎ）、およびスコポラミンが挙げられる。一般に、薬学的活性剤は組成物中に約０．１重量％〜約７０重量％、好ましくは約１重量％〜約４０重量％の量で存在する。
【００２２】
一実施形態では、少なくとも１種の薬学的活性剤は塩酸グアンファシンである。好ましくは、グアンファシン遊離塩基は、組成物中に約０．１％〜約５重量％、好ましくは０．２５〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．３〜４％（ｗ／ｗ）、０．３３〜３．５％（ｗ／ｗ）、０．５〜３％（ｗ／ｗ）、０．７５〜２％（ｗ／ｗ）などの量で存在する。より好ましくは、塩酸グアンファシン錠は、１錠当たり塩酸グアンファシン約１．１４ｍｇ〜約４．６ｍｇ、または１錠当たり遊離塩基約１〜約４ｍｇの用量である。最も好ましくは、グアンファシン錠は、遊離塩基１、２、３および４ｍｇの用量である。
【００２３】
組成物中に含まれ得る非ｐＨ依存性徐放剤としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、（非ｐＨ依存性）アクリレート／メタクリレート共重合体、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤガム、アカシアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤が、組成物中に約５重量％〜約５０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する。しかし、本発明の範囲は、特定の非ｐＨ依存性徐放剤に限定されないと理解されるべきである。
【００２４】
５．５より大きいｐＨでの少なくとも１種の薬学的活性剤の溶解度を増加させる薬剤が、必要に応じて本発明の組成物中に存在する。このような薬剤としては有機酸が挙げられるが、これに限定されない。このような有機酸は錠剤中で酸性の微小環境を維持し、このような有機酸としては、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、グルコノデルタラクトン、およびリンゴ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の組成物は、増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、崩壊剤、粘着防止剤およびグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、および結合剤などの他の材料を更に含んでもよい。
【００２６】
増量剤としては、微結晶セルロース（例えば、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエムコセル（Ｅｍｃｏｃｅｌ）（登録商標）、ペンウエスト社（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｃｏｒｐ．）のプロソルブ（Ｐｒｏｓｏｌｖ）ＨＤ９０）、マンニトール、キシリトール、リン酸二カルシウム（例えば、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエンコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ））、硫酸カルシウム（例えば、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のコンパクトロール（Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ））、デンプン、ラクトース、スクロース（アムスター（Ａｍｓｔａｒ）のジパック（Ｄｉｐａｃ）、およびイングレディエント・テクノロジー（Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）のニュータブ（Ｎｕｔａｂ））、デキストロース（メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエムデックス（Ｅｍｄｅｘ））、ソルビトール、セルロース粉末（デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）のエルセマ（Ｅｌｃｅｍａ）、およびメンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のソルカ・フロック（Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ））が挙げられるが、これらに限定されない。増量剤は、組成物中に約５重量％〜約９０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％の量で存在してもよい。
【００２７】
組成物中に含まれ得る崩壊剤としては、微結晶セルロース、デンプン、クロスポビドン（例えば、インターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．）のポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ）、デンプングリコール酸ナトリウム（メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ））、およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のアクジソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ））が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物中に約０．５重量％〜約３０重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％の量で存在してもよい。
【００２８】
本発明の組成物中に粘着防止剤および滑沢剤を使用してもよい。これらには、タルク、コーンスターチ、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。粘着防止剤またはグリダントは、組成物中に約０．２重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％の量で存在してもよい。
【００２９】
組成物中に存在し得る滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化綿実油（ステロテックス）、タルク、およびワックス類（蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、およびステアリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、約０．２重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の量で存在してもよい。
【００３０】
使用され得る結合剤としては、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカントおよびローカストビーンガムが挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物中に約０．２重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の量で存在してもよい。
【００３１】
本発明の組成物は、好ましくは直接圧縮法で、または湿式造粒法で製造される。乾燥ブレンドに続いて直接圧縮すること、または湿式造粒に続いて乾燥し直接圧縮することが、とりわけグアンファシンなどの水分に敏感な薬学的活性剤に好ましい。直接圧縮法では、少なくとも１種の薬学的活性剤および他の成分は、４０メッシュスクリーンなどのステンレス鋼スクリーンで篩過される。次いで、篩過された材料を好適なブレンダーに投入し、約１０分間ブレンドし、チョッパー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）を装着して約３分間ブレンドする。次いで、ブレンド物を適切な器具を使用してロータリープレスで圧縮して錠剤にする。必要に応じて、圧縮された錠剤をコーティングしてもよい。
【００３２】
湿式造粒法では、少なくとも１種の薬学的活性剤および他の成分を造粒液（例えば、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、および水）と一緒にプラネタリーミキサー、高剪断ミキサー、または流動層造粒機中で造粒する。結合剤は造粒液中に含有されてもよく、または乾燥混合物中に存在してもよい。湿潤顆粒をオーブンまたは流動層乾燥機中で乾燥させた後、好適なスクリーンで篩過して自由流動顆粒を得る。得られる顆粒を好適な滑沢剤およびグリダントと一緒にブレンドし、滑沢剤が混合された顆粒を適切な器具を使用してロータリープレスで圧縮し錠剤にする。必要に応じて、圧縮された錠剤にコーティング剤を塗布してもよい。
【００３３】
好ましくは、配合物を乾燥ブレンドし、直接圧縮する。配合物中にオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５が含まれたときだけ、許容可能な硬度（最小限６ｋＰ）の錠剤が製造される。以下に示すように、幾つかの変形を試験した。既知の幾つかの硬度を向上させる賦形剤、即ち、二酸化チタンおよび二酸化ケイ素を使用して、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の存在しない、実現性のある配合物の製造を試みたが、これは不可能であった。
【００３４】
試験のために同一の配合物を使用したが、唯一の差異は、配合物がオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯ、またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ１００を含有したことであった。制御放出を提供するために配合物中に使用される別の賦形剤であるアンモニオメタクリレート共重合体、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯでは、適切な硬度の圧縮性配合物が製造されなかった。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯは、制御放出配合物に対する透過性が低いｐＨ非依存性ポリマーである。一般に、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物は流動性と圧縮性が劣る。硬度向上剤はオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物の硬度を改善しなかったが、それらはまたオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を有する配合物の硬度を比例して増加させた。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ１００は、回腸中での標的化薬物送達のための、ｐＨ７．０より上で可溶化するｐＨ依存性アニオン性ポリマーである。このポリマーを配合物に組み込んだとき、錠剤の硬度は加工圧縮の変化に非常に敏感であった。圧縮が少し変化すると硬度は大きく変化した。これは加工中、とりわけスケールアップおよび製造中の問題に繋がる。例えば、６〜７ｋＮの一般的な圧縮設定範囲で、錠剤の硬度は４．５〜７ｋＰまで様々となり得る。このプロセスは制御可能なパラメータを設定することが困難である。許容可能な圧縮範囲では、主な圧縮力調節で錠剤の硬度変化が最小限となる。更に図１を参照されたい。
【００３５】
薬学的活性剤が塩酸グアンファシンであるとき、組成物を注意欠陥障害、または注意欠陥多動性障害などの行動障害の治療に使用してもよい。塩酸グアンファシンを含む組成物は、ヒトおよびヒト以外の霊長類を含む哺乳類などの動物に前述の障害の治療に有効な量で投与される。好ましくは、行動障害の治療に有効な量は、１日当たりグアンファシン遊離塩基約１〜約４ｍｇである。
【００３６】
本発明の組成物を様々な疾患または障害の治療に使用してもよい。
【００３７】
本発明による組成物の一部として塩酸グアンファシンを投与すると、塩酸グアンファシンの投与に関連する副作用の数が減少する、または塩酸グアンファシンの投与に関連する副作用の可能性が減少する。
【００３８】
ここで、本発明を以下の実施例に関して説明するが、本発明の範囲がそれによって限定されるものではない。
【実施例】
【００３９】
実施例１
錠剤の製造に使用される主な設備部品は、チョッパーを装備した１６クォートのＶ形ブレンダーと１６ステーションのロータリー式打錠機である。材料を全て４０メッシュのスクリーンを通して１６クォートのＶブレンダーに投入し、グアンファシンを中央に挟む。混合物を１０分間ブレンドし、チョッパーを作動させて５〜８分間ブレンドする。ブレンド物をポリエチレンバッグに投入した後、ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）打錠機のホッパーに移す。必要な錠剤重量に適切な硬度にブレンド物を圧縮する。シュロイニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）硬度試験機で錠剤の硬度を試験する。
【００４０】
オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物の様々な圧縮力における硬度を試験した（図２参照）。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
実施例２
硬度に対する着色剤の効果を調べるため、着色剤を添加することによって配合物を試験した（図２を参照）。表１の配合物の最終ブレンド物に０．５％の緑色顔料を添加した。硬度試験の結果を表３に示す。
【００４４】
【表３】
【００４５】
実施例３
幾つかの着色剤の構成成分である二酸化チタンを添加することによって配合物を試験した（図２を参照）。
【００４６】
【表４】
【００４７】
【表５】
【００４８】
実施例４
硬度向上剤である二酸化ケイ素を配合物に添加した（図２参照）。
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表７】
【００５１】
本発明の範囲は前述の特定の実施形態に限定されるべきではないことを理解されたい。本発明は詳述した以外に実施されてもよく、依然として添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、異なるオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ポリマーを有する配合物について、異なる圧縮力における硬度の範囲を示す。
【図２】図２は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物の様々な圧縮力における硬度試験の結果を示す。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６０／７０３，０００号明細書（２００５年７月２８日出願）の出願日の利益を主張し、この文献は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本出願はまた、以前に出願した米国仮特許出願第６０／７０２，９８２号明細書（２００５年７月２８日出願）にも関する。前記特許出願の全内容は、参照によりその全体が明示的に援用される。
技術分野
本発明は、強固な（圧縮性に関して）製薬マトリックス錠剤を提供する配合物に関する。この強固さは、錠剤の機械的特性を向上させることがこれまで知られていなかった賦形剤の使用によって得られる。配合物は、１種または複数の薬学的活性剤を徐放して（本文中、徐放（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）と徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）は同義的に使用される）送達するのに適している。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
マトリックス錠剤は通常、錠剤のある一定の特性、例えば、圧縮性、流動性、摩損度、および徐放性のために機能的に必要な賦形剤を含有する。賦形剤は、錠剤の特性に予想外に影響を与えることにより特有の方式で作用する場合がある。
【０００４】
この現象は当該技術分野で認識されている。例えば、米国特許第６，３５８，５２５号明細書は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースなどの徐放性ポリマーとして使用される幾つかの賦形剤が徐放を提供するだけでなく、錠剤の硬度を改善することもできると記載している。他の特許は、圧縮性充填剤として糖を（米国特許第６，２２１，３９２号明細書）、並びに、圧縮性賦形剤として二酸化ケイ素およびメチルセルロースを（米国特許第６，３５８，５３３号明細書）記載している。
【０００５】
グアンファシンに関する米国特許第６，２８７，５９９号明細書および米国特許第６，８１１，７９４号明細書（参照により本明細書に援用される）は、ｐＨ依存性が最小限のまたはｐＨ非依存性の溶解プロフィールを有する徐放性医薬組成物を開示している。該組成物は、良好な徐放プロフィールを得るためにｐＨ依存性の薬学的活性剤に有用である。特定のメタクリル酸共重合体を含有する配合物が示されている（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ（登録商標）１００−５５）が、この特定のポリマーを使用して、マトリックス錠剤の十分なまたは好ましい硬度を達成できる強固な錠剤を得ることができることは示されておらず、そのように使用されていない。
【０００６】
塩酸グアンファシンの化学名は、塩酸Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミドであり、分子式Ｃ９Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ３Ｏで表される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
本発明は、一態様において、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む特定の硬度の固体剤形に薬物を配合する方法に関し、本方法は、具体的には前記特定の硬度を達成するオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の量を選択すること、および前記量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を薬物に組み込むことを含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む製薬配合物の硬度を調節する方法に関し、本方法は、（ａ）前記製薬配合物に第１の量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を添加し、錠剤を形成した後、錠剤の硬度を試験して第１の硬度値を得ること、（ｂ）前記製薬配合物に少なくとも１つの第２の量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を添加し、少なくとも１つの第２の錠剤を形成した後、少なくとも１つの第２の錠剤の硬度を試験して少なくとも１つの第２の硬度値を得ること、続いて（ｃ）配合物から製造される錠剤に望ましい硬度を達成するオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の量を前記製薬配合物に対して選択すること、を含む。
【０００９】
本発明は更に、薬学的活性剤と特定のメタクリル酸共重合体とを含む医薬組成物に関する。メタクリル酸共重合体は、製品の必要とされる徐放性だけではなく、十分な圧縮性のためにも有用である。
【００１０】
錠剤配合物は、高い強度または硬度と許容可能な溶解などの、しばしば対立するある一定の性能基準を満たさなければならない。本発明に関する場合、錠剤配合物の目的とする最小限の平均硬度は、少なくとも、例えば４．５ｋＰ、例えば６ｋＰ、且つ９．５未満でなければならず、これは適切な溶解プロフィールに望ましい硬度となり得る。しかし、含まれる薬物に応じて、本発明により他の値も達成可能である。これらのパラメータは、加工性と拡張性を維持しつつ所望の徐放溶解プロフィールを達成するだけでなく摩損度試験に合格することが期待される、実現性のある製品に必要である。
【００１１】
徐放性ポリマーは、生体内での適切な放出プロフィールを付与するために、本発明による配合物に必要である。小腸の十二指腸部分（即ち、約ｐＨ５．５）で放出を標的化するため、メタクリル酸共重合体、より具体的にはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５（ローム・アメリカ社（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．））が使用される。ここで、本発明の製薬配合物中にこの賦形剤が存在すると、必要な硬度範囲の錠剤が製造されることが分かった。
【００１２】
本発明は、また、グアンファシンを含有する本明細書に記載の徐放錠剤配合物で行動障害を治療する方法に関する。米国特許第５，８５４，２９０号明細書（参照により本明細書に援用される）によれば、グアンファシンは、注意欠陥多動性障害、行為障害、反抗挑戦性障害、トゥーレット症候群、レッシュ−ナイハン症候群、並びに心的外傷後ストレス症候群および痴呆に関連する脱抑制症候の治療に有用である。本発明の徐放配合物は、１日１回の投与を可能にし、簡便さと被験者の服薬順守を向上させ、最高と最低の変動を著しく低減させ、それによって被験者の耐性を改善し、効果の延長された有効持続期間を提供する。
【００１３】
最後に、本発明は、本明細書に記載される錠剤の調製方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、徐放性医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、ｐＨ非依存性のまたはｐＨ依存性が最小限の溶解プロフィールを有する徐放性医薬組成物中での特定のメタクリル酸共重合体の存在に関する。詳細には、本発明の組成物は、メタクリル酸共重合体、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を含む。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ（登録商標）１００−５５は、ローム・アメリカ社（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）によって販売されている（ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル））、（メタクリル酸およびメタクリレートのアニオン性ポリマー−メタクリル共重合体タイプＣ、ＮＦ）である。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ（登録商標）１００−５５についての本出願の出願日までのローム・アメリカ社（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）から入手可能な仕様書シートは全て、参照により本明細書に援用される。
【００１５】
本発明は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む特定の硬度の固体剤形の薬物を配合する方法に関し、本方法は、前記特定の硬度を達成するように特に設計されたオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の量を選択すること、および前記量のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を薬物に組み込むことを含む。
【００１６】
詳細には、このような徐放性医薬錠剤組成物は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤、およびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を含み、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５は全組成物の約２５〜約４５重量％、好ましくは約２５％〜約４０％、最も好ましくは約２６、２７、２８％など〜約３２、３３、３４、３５％（ｗ／ｗ）などの範囲で存在する。これより少ないまたは多い量も様々な薬物に関連して有用であろう。活性剤は、塩基性媒体に対する溶解性よりも酸性媒体に対する溶解性の方がより高い溶解度プロフィールを有する。
【００１７】
薬物を媒体中に溶解させるとき薬物が溶液に溶解する速度は、薬物の媒体に対する溶解度に比例する。多くの薬物は異なるｐＨで異なる溶解度を有する。これらのｐＨ依存性溶解度差は、ｐＨ依存性溶解プロフィールに繋がる。一般に、ｐＨ依存性溶解は、望ましくない製品特性である。
【００１８】
塩基性薬物を含有する圧縮されたマトリックス錠剤では、模擬腸液（ｐＨ６．８〜７．４）中よりもｐＨ約１．０の模擬胃液中の方がより速い溶解プロフィールが得られることが多い。
【００１９】
本発明の目的は、ｐＨ依存性が最小限のまたはｐＨ非依存性の溶解プロフィールを有し、許容可能な錠剤製品を製造するのに十分な硬度を示す医薬組成物を提供することである。
【００２０】
本発明の錠剤組成物は、ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤、および、約２５〜約４０重量％のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を含む。低い方のパーセンテージは、適切な溶解プロフィールを維持するとともに十分な硬度を達成するのに必要な最小限の量である。好ましくは、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５は、配合物の約３３％即ち３分の１で錠剤組成物中に存在する。
【００２１】
本発明の概念は、塩酸グアンファシンの配合物に特に有用であることが分かるが、本発明は、ポリマーの放出特性並びにそれによって付与される硬度が有利となる薬学的活性剤の他の任意の配合物に適用可能であると考えられる。例えば、これらには、ｐＨ依存性があって組成物中に含まれ得る薬学的活性剤が挙げられ、以下に限定されないが、ｐＨレベルが低いほどより溶解度が高くなる弱塩基性薬物およびそれらの塩が挙げられる。このような薬物としては、例えば、塩酸グアンファシン、硫酸グアナドレル、リセルピン（ｒｉｓｅｒｐｉｎｅ）、塩酸アナグレライド、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール、アテノロール、チモロール、エリスロマイシン（ｅｒｔｈｙｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロニジン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｎ）、およびスコポラミンが挙げられる。一般に、薬学的活性剤は組成物中に約０．１重量％〜約７０重量％、好ましくは約１重量％〜約４０重量％の量で存在する。
【００２２】
一実施形態では、少なくとも１種の薬学的活性剤は塩酸グアンファシンである。好ましくは、グアンファシン遊離塩基は、組成物中に約０．１％〜約５重量％、好ましくは０．２５〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．３〜４％（ｗ／ｗ）、０．３３〜３．５％（ｗ／ｗ）、０．５〜３％（ｗ／ｗ）、０．７５〜２％（ｗ／ｗ）などの量で存在する。より好ましくは、塩酸グアンファシン錠は、１錠当たり塩酸グアンファシン約１．１４ｍｇ〜約４．６ｍｇ、または１錠当たり遊離塩基約１〜約４ｍｇの用量である。最も好ましくは、グアンファシン錠は、遊離塩基１、２、３および４ｍｇの用量である。
【００２３】
組成物中に含まれ得る非ｐＨ依存性徐放剤としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、（非ｐＨ依存性）アクリレート／メタクリレート共重合体、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤガム、アカシアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤が、組成物中に約５重量％〜約５０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する。しかし、本発明の範囲は、特定の非ｐＨ依存性徐放剤に限定されないと理解されるべきである。
【００２４】
５．５より大きいｐＨでの少なくとも１種の薬学的活性剤の溶解度を増加させる薬剤が、必要に応じて本発明の組成物中に存在する。このような薬剤としては有機酸が挙げられるが、これに限定されない。このような有機酸は錠剤中で酸性の微小環境を維持し、このような有機酸としては、クエン酸、フマル酸、酒石酸、アジピン酸、グルコノデルタラクトン、およびリンゴ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の組成物は、増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、崩壊剤、粘着防止剤およびグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、および結合剤などの他の材料を更に含んでもよい。
【００２６】
増量剤としては、微結晶セルロース（例えば、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエムコセル（Ｅｍｃｏｃｅｌ）（登録商標）、ペンウエスト社（Ｐｅｎｗｅｓｔ Ｃｏｒｐ．）のプロソルブ（Ｐｒｏｓｏｌｖ）ＨＤ９０）、マンニトール、キシリトール、リン酸二カルシウム（例えば、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエンコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ））、硫酸カルシウム（例えば、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のコンパクトロール（Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ））、デンプン、ラクトース、スクロース（アムスター（Ａｍｓｔａｒ）のジパック（Ｄｉｐａｃ）、およびイングレディエント・テクノロジー（Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）のニュータブ（Ｎｕｔａｂ））、デキストロース（メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエムデックス（Ｅｍｄｅｘ））、ソルビトール、セルロース粉末（デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）のエルセマ（Ｅｌｃｅｍａ）、およびメンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のソルカ・フロック（Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ））が挙げられるが、これらに限定されない。増量剤は、組成物中に約５重量％〜約９０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％の量で存在してもよい。
【００２７】
組成物中に含まれ得る崩壊剤としては、微結晶セルロース、デンプン、クロスポビドン（例えば、インターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．）のポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ）、デンプングリコール酸ナトリウム（メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｉｎｃ．）のエクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ））、およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のアクジソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ））が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物中に約０．５重量％〜約３０重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％の量で存在してもよい。
【００２８】
本発明の組成物中に粘着防止剤および滑沢剤を使用してもよい。これらには、タルク、コーンスターチ、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。粘着防止剤またはグリダントは、組成物中に約０．２重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％の量で存在してもよい。
【００２９】
組成物中に存在し得る滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化綿実油（ステロテックス）、タルク、およびワックス類（蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、およびステアリルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、約０．２重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の量で存在してもよい。
【００３０】
使用され得る結合剤としては、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカントおよびローカストビーンガムが挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物中に約０．２重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の量で存在してもよい。
【００３１】
本発明の組成物は、好ましくは直接圧縮法で、または湿式造粒法で製造される。乾燥ブレンドに続いて直接圧縮すること、または湿式造粒に続いて乾燥し直接圧縮することが、とりわけグアンファシンなどの水分に敏感な薬学的活性剤に好ましい。直接圧縮法では、少なくとも１種の薬学的活性剤および他の成分は、４０メッシュスクリーンなどのステンレス鋼スクリーンで篩過される。次いで、篩過された材料を好適なブレンダーに投入し、約１０分間ブレンドし、チョッパー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｂａｒ）を装着して約３分間ブレンドする。次いで、ブレンド物を適切な器具を使用してロータリープレスで圧縮して錠剤にする。必要に応じて、圧縮された錠剤をコーティングしてもよい。
【００３２】
湿式造粒法では、少なくとも１種の薬学的活性剤および他の成分を造粒液（例えば、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、および水）と一緒にプラネタリーミキサー、高剪断ミキサー、または流動層造粒機中で造粒する。結合剤は造粒液中に含有されてもよく、または乾燥混合物中に存在してもよい。湿潤顆粒をオーブンまたは流動層乾燥機中で乾燥させた後、好適なスクリーンで篩過して自由流動顆粒を得る。得られる顆粒を好適な滑沢剤およびグリダントと一緒にブレンドし、滑沢剤が混合された顆粒を適切な器具を使用してロータリープレスで圧縮し錠剤にする。必要に応じて、圧縮された錠剤にコーティング剤を塗布してもよい。
【００３３】
好ましくは、配合物を乾燥ブレンドし、直接圧縮する。配合物中にオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５が含まれたときだけ、許容可能な硬度（最小限６ｋＰ）の錠剤が製造される。以下に示すように、幾つかの変形を試験した。既知の幾つかの硬度を向上させる賦形剤、即ち、二酸化チタンおよび二酸化ケイ素を使用して、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５の存在しない、実現性のある配合物の製造を試みたが、これは不可能であった。
【００３４】
試験のために同一の配合物を使用したが、唯一の差異は、配合物がオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯ、またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ１００を含有したことであった。制御放出を提供するために配合物中に使用される別の賦形剤であるアンモニオメタクリレート共重合体、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯでは、適切な硬度の圧縮性配合物が製造されなかった。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯは、制御放出配合物に対する透過性が低いｐＨ非依存性ポリマーである。一般に、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物は流動性と圧縮性が劣る。硬度向上剤はオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物の硬度を改善しなかったが、それらはまたオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５を有する配合物の硬度を比例して増加させた。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ１００は、回腸中での標的化薬物送達のための、ｐＨ７．０より上で可溶化するｐＨ依存性アニオン性ポリマーである。このポリマーを配合物に組み込んだとき、錠剤の硬度は加工圧縮の変化に非常に敏感であった。圧縮が少し変化すると硬度は大きく変化した。これは加工中、とりわけスケールアップおよび製造中の問題に繋がる。例えば、６〜７ｋＮの一般的な圧縮設定範囲で、錠剤の硬度は４．５〜７ｋＰまで様々となり得る。このプロセスは制御可能なパラメータを設定することが困難である。許容可能な圧縮範囲では、主な圧縮力調節で錠剤の硬度変化が最小限となる。更に図１を参照されたい。
【００３５】
薬学的活性剤が塩酸グアンファシンであるとき、組成物を注意欠陥障害、または注意欠陥多動性障害などの行動障害の治療に使用してもよい。塩酸グアンファシンを含む組成物は、ヒトおよびヒト以外の霊長類を含む哺乳類などの動物に前述の障害の治療に有効な量で投与される。好ましくは、行動障害の治療に有効な量は、１日当たりグアンファシン遊離塩基約１〜約４ｍｇである。
【００３６】
本発明の組成物を様々な疾患または障害の治療に使用してもよい。
【００３７】
本発明による組成物の一部として塩酸グアンファシンを投与すると、塩酸グアンファシンの投与に関連する副作用の数が減少する、または塩酸グアンファシンの投与に関連する副作用の可能性が減少する。
【００３８】
ここで、本発明を以下の実施例に関して説明するが、本発明の範囲がそれによって限定されるものではない。
【実施例】
【００３９】
実施例１
錠剤の製造に使用される主な設備部品は、チョッパーを装備した１６クォートのＶ形ブレンダーと１６ステーションのロータリー式打錠機である。材料を全て４０メッシュのスクリーンを通して１６クォートのＶブレンダーに投入し、グアンファシンを中央に挟む。混合物を１０分間ブレンドし、チョッパーを作動させて５〜８分間ブレンドする。ブレンド物をポリエチレンバッグに投入した後、ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）打錠機のホッパーに移す。必要な錠剤重量に適切な硬度にブレンド物を圧縮する。シュロイニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）硬度試験機で錠剤の硬度を試験する。
【００４０】
オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物の様々な圧縮力における硬度を試験した（図２参照）。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
実施例２
硬度に対する着色剤の効果を調べるため、着色剤を添加することによって配合物を試験した（図２を参照）。表１の配合物の最終ブレンド物に０．５％の緑色顔料を添加した。硬度試験の結果を表３に示す。
【００４４】
【表３】
【００４５】
実施例３
幾つかの着色剤の構成成分である二酸化チタンを添加することによって配合物を試験した（図２を参照）。
【００４６】
【表４】
【００４７】
【表５】
【００４８】
実施例４
硬度向上剤である二酸化ケイ素を配合物に添加した（図２参照）。
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表７】
【００５１】
本発明の範囲は前述の特定の実施形態に限定されるべきではないことを理解されたい。本発明は詳述した以外に実施されてもよく、依然として添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、異なるオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ポリマーを有する配合物について、異なる圧縮力における硬度の範囲を示す。
【図２】図２は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯを含有する配合物の様々な圧縮力における硬度試験の結果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む特定の硬度の固体剤形の薬物を配合する方法であって、前記特定の硬度を達成するように特に設計されたオイドラギットＬ１００−５５の量を選択すること、および前記量のオイドラギットＬ１００−５５を前記薬物に組み込むことを含む方法。
【請求項２】
ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む製薬配合物の硬度を調節する方法であって、（ａ）前記製薬配合物に第１の量のオイドラギットＬ１００−５５を添加し、錠剤を形成した後、前記錠剤の硬度を試験して第１の硬度値を得ること、（ｂ）前記製薬配合物に少なくとも１つの第２の量のオイドラギットＬ１００−５５を添加し、少なくとも１つの第２の錠剤を形成した後、少なくとも１つの第２の錠剤の硬度を試験して少なくとも１つの第２の硬度値を得ること、続いて、（ｃ）前記配合物から製造される錠剤に望ましい硬度を達成するオイドラギットＬ１００−５５の量を前記製薬配合物に対して選択することを含む方法。
【請求項３】
前記オイドラギットＬ１００−５５の量が、前記全剤形の重量の約２６〜４０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種の薬学的活性剤が、塩酸グアンファシン、グアンファシン、アナグレライド、一硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ライザーパイン、プロパノロール、メトプロロール、アテノロール、チモロール、エリスロマイシン、クロニジン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼム、またはスコポラミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、アクリレート／メタクリレート共重合体、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤガム、アカシアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物が結合剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカントおよびローカストビーンガムからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的活性剤が、前記組成物中に約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、前記組成物中に約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、前記組成物中に約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記オイドラギットＬ１００−５５が、前記組成物中に約３３重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬物が増量剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記増量剤が微結晶セルロースである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物が滑沢剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記滑沢剤が、ジベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearyl fumarate)である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記錠剤が少なくとも６ｋＰの平均硬度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記錠剤が６ｋＰ〜９．５ｋＰの平均硬度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む特定の硬度の固体剤形の薬物を配合する方法であって、前記特定の硬度を達成するように特に設計されたオイドラギットＬ１００−５５の量を選択すること、および前記量のオイドラギットＬ１００−５５を前記薬物に組み込むことを含む方法。
【請求項２】
ｐＨ依存性放出プロフィールを有する少なくとも１種の薬学的活性剤と、少なくとも１種の非ｐＨ依存性徐放剤とを含む製薬配合物の硬度を調節する方法であって、（ａ）前記製薬配合物に第１の量のオイドラギットＬ１００−５５を添加し、錠剤を形成した後、前記錠剤の硬度を試験して第１の硬度値を得ること、（ｂ）前記製薬配合物に少なくとも１つの第２の量のオイドラギットＬ１００−５５を添加し、少なくとも１つの第２の錠剤を形成した後、少なくとも１つの第２の錠剤の硬度を試験して少なくとも１つの第２の硬度値を得ること、続いて、（ｃ）前記配合物から製造される錠剤に望ましい硬度を達成するオイドラギットＬ１００−５５の量を前記製薬配合物に対して選択することを含む方法。
【請求項３】
前記オイドラギットＬ１００−５５の量が、前記全剤形の重量の約２６〜４０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種の薬学的活性剤が、塩酸グアンファシン、グアンファシン、アナグレライド、一硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ライザーパイン、プロパノロール、メトプロロール、アテノロール、チモロール、エリスロマイシン、クロニジン、クロルフェニラミン、ブロモフェニラミン、ジルチアゼム、またはスコポラミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、アクリレート／メタクリレート共重合体、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸およびその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラヤガム、アカシアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、硬化植物油、およびステアリルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物が結合剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカントおよびローカストビーンガムからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的活性剤が、前記組成物中に約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、前記組成物中に約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、前記組成物中に約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記オイドラギットＬ１００−５５が、前記組成物中に約３３重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記非ｐＨ依存性徐放剤が、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬物が増量剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記増量剤が微結晶セルロースである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物が滑沢剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記滑沢剤が、ジベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearyl fumarate)である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記錠剤が少なくとも６ｋＰの平均硬度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記錠剤が６ｋＰ〜９．５ｋＰの平均硬度を有する、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５０２９５７（Ｐ２００９−５０２９５７Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４１９８（Ｐ２００８−５２４１９８）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９４２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６３５０
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０６３３９３１６）スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９４２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６３５０
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０６３３９３１６）スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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