殺菌剤としての置換芳香族複素環式化合物
本発明は、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が請求項１で定義される式(I)：
の化合物、もしくはその塩又はそのN-オキシド、並びに特に植物における真菌感染症の調節及び/又は抑制のための方法における使用に関する。
の化合物、もしくはその塩又はそのN-オキシド、並びに特に植物における真菌感染症の調節及び/又は抑制のための方法における使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ピロール-含有化合物、及び特に植物における真菌感染症の抑制及び/又は予防のための方法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身性又は局所的のいずれかの重大な真菌感染症の発生は、植物、動物及びヒトについて増加を続けている。多くの真菌は、環境に一般的であり、植物又は哺乳動物に有害でない。しかし、真菌の中には、植物、ヒト及び/又は動物において疾患を引き起こすものがある。殺菌剤は、卵菌症を含む真菌によって起こる損傷に対して植物を保護するのに役立つ、天然又は合成由来の化合物である。農業の現在の方法は、殺菌剤の使用に強く依拠している。事実、殺菌剤の使用なくしては有効に成長することができない作物もある。殺菌剤の使用は、栽培者に、作物の収量を増加させ、よって作物価値を増加させる。これまで多数の殺菌剤が開発されている。しかしながら、真菌蔓延及び感染の処理は、依然として主な問題である。更に、殺菌剤及び抗真菌剤の耐性が重要な問題となっており、それらの薬剤を、ある農業的及び治療的用途に役立たなくさせている。そのようなわけで、新規の殺菌及び抗真菌化合物の開発の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００３】
従って、本発明は、式I：
【０００４】
【化１】
【０００５】
[式中、
R1及びR3は、独立に、水素又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、但し、それらは同時に水素でない；
R2は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、アリール、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R4は、水素、又は生物学的条件下で開裂されてその位置でアルコールを形成することができる基（すなわち、-OR4は-OH）であり、かかる基の例は、アシル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基であり；
R5及びR6は、水素、シアノ、ハロゲン、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。]
で表される化合物もしくはその塩、又はそのN-オキシドを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
特に定義しない限り、本明細書及びクレームで使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【０００７】
「アルキル」は、1〜8炭素原子の線状飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜8炭素原子の分枝飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-アミル、n-ヘキシル等である。この定義は、該用語が単独で使用される時、及び「ハロアルキル」のような化合物の用語及び類似の用語の一部として使用される時に適用される、ことに留意されたい。好ましくは、線状のアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは1〜4個の炭素原子を含み、及び最も好ましくはメチル、エチル又はn-プロピルから選ばれる。好ましくは、分枝状のアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含み、より好ましくはiso-プロピル (1-メチルエチル)、sec-ブチル (1-メチルプロピル)、iso-ブチル (2-メチルプロピル)、tert-ブチル (1,1-ジメチルエチル) 又はiso-アミル (3-メチルブチル) から選ばれる。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜8個の炭素原子の線状一価の飽和炭化水素ラジカル、又は3〜8個の炭素原子の分枝状一価の飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えばエテニル、プロペニル等である。好適には、アルケニル基は、(E)-又は(Z)-配置のいずれかでよい。好ましくは、線状アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは、エテニル、プロプ-1-エニル、プロプ-2-エニル、プロプ-1,2ジエニル、ブト-1-エニル、ブト-2-エニル、ブト-3-エニル、ブト-1,2-ジエニル及びブト-1,3-ジエニルから選択される。好ましくは、分枝状アルケニル基は、3〜6個の炭素原子を含み、好ましくは、1-メチルエテニル、1-メチルプロプ-1-エニル、1-メチルプロプ-2-エニル、2-メチルプロプ-1-エニル及び2-メチルプロプ-2-エニルから選択される。
【０００９】
「アルキル」及び「アルケニル」基は、それぞれ、シクロアルキル及びシクロアルケニル基を包含する。これらは、3〜8環炭素の一価環状炭化水素、より好ましくは3〜6環炭素の一価環状炭化水素である。シクロアルキル基は、完全に飽和しているが、シクロアルケニル基はモノ-又はジ-不飽和でよい。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルから選ばれる。好ましくは、モノ-不飽和シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選ばれる。
【００１０】
「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)n（ここで、nは、0〜2の整数である）から選ばれる1、2又は3個の環へテロ原子を含み、残りの環原子は、1又は2の炭素原子が場合によりカルボニル基によって置換される炭素である、上で定義された環状炭化水素ラジカルを意味する。かかる環の例は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサジナン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びピペラジンを含むがこれらに限定されない。より好ましくは、ヘテロシクリル基は、1つのO及び/又は1つのN環原子を含む6個の環原子を含む。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含む、2〜8個の炭素原子の線状一価飽和炭化水素、又は5〜8個の炭素原子の分枝一価飽和炭化水素を意味し、例えばエチニル、プロピニル等である。好ましくは、線状アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは、エチニル、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル、ブト-1-イニル、ブト-2-イニル及びブト-3-イニルから選ばれる。好ましくは、分岐アルキニル基は、4〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは、1-メチルプロプ-2-イニル、3-メチルブト-1-イニル、1-メチルブト-2-イニル、1-メチルブト-3-イニル及びl-メチルブト-3-イニルから選ばれる。
【００１２】
「アルコキシ」は、ラジカル-OR（ここで、Rは、アルキル、アルケニル又はアルキニルである）を意味する。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、1-メチルエトキシ、プロポキシ、1-メチルプロポキシ及び2-メチルプロポキシを含むがこれらに限定されない。好ましくは、アルコキシはメトキシ又はエトキシを含む。
【００１３】
「アルキルチオ」は、ラジカル-SR（ここで、Rは、アルキル、アルケニル又はアルキニルである）を意味する。アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、tert-ブチルチオ、ヘキシルチオ等を含むがこれらに限定されない。
【００１４】
「アリール」又は「芳香族環部分」は、単一環でも、あるいは互いに縮合するか、又はエチレンもしくはメチレン部分のような一般的な基に共有結合的に結合するか又は結合する、複数環でもよい、芳香族置換基を指す。芳香族環は、それぞれ、1以上のヘテロ原子を含んでよく、よって「アリール」は「ヘテロアリール」を包含する。アリールの代表的な例は、例えば、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロンナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、2,2-ジフェニル-1-エチル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、及びキノキサリルを含む。「アリール」は、他に示さない限り置換又は非置換アリールを意味し、よって、アリール部分は、1以上の同一又は異なったハロゲン原子及び/又はニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシ等のような1以上の他の基で場合により置換されてよい。更に、アリールラジカルは、別に水素原子によって占有されることになるアリールラジカル上の任意の位置の他の部分に結合されてよい（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル）。
【００１５】
具体的には、「ヘテロアリール」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている環状の芳香族環を意味する。ヘテロアリール基が1超のヘテロ原子を含む場合には、該へテロ原子は同一でも又は異なってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、及びベンゾ[b]チエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、5及び6員環であり、O、N及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む。環炭素及び各へテロ原子を含むヘテロアリール基は、非置換でも、又は1〜4個の置換基で化学的に実現可能なように置換されてもよい。例えば、ヘテロ原子Sは、1又は2個の=0として示されるオキソ基で置換されてよい。
【００１６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはクロロ又はフルオロを意味する。
【００１７】
「ハロアルキル」は、同一又は異なったハロ原子の1以上で置換された上で定義されたアルキルを意味する。ハロアルキル基の例は、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-トリフルオロエチル、2-クロロ-エチル、2-ヨードエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、2-トリフルオロ-1-クロロエチル及び1-ジフルオロ-2-ジフルオロ-3-トリフルオロプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
「ハロアルケニル」は、1以上の同一又は異なったハロ原子で置換された上で定義されたアルケニルを意味する。ハロアルケニル基の例は、2-ジブロモエテニル、2-フルオロ-2-ブロモエテニル、5-ブロモペント-3-エニル及び3-ジクロロプロプ-2-エニルを含むが、これら限定されない。
【００１９】
「ハロアルコキシ」は、ラジカル-OR（ここで、Rはハロアルキル又はハロアルケニルである）を意味する。「ハロアルキルチオ」は、ラジカル-SR（ここで、Rはハロアルキルである）を意味する。
【００２０】
「トリアルキルシリル」は、基-Si(R)3（ここで、Rは、独立に、上で定義されたアルキル基である）を意味する。
【００２１】
「アリールアルキル」は、ラジカル-RaRb（ここで、Raは下で定義されるアルキレン又はアルケニレン基であり、Rbは上で定義されるアリール基である）を意味する。
【００２２】
「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の線状二価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分枝二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン等を意味する。好ましいアルキレン基は、上で定義されたアルキル基の二価ラジカルである。
【００２３】
「アルケニレン」は、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜6個の炭素原子の線状二価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分枝二価炭化水素ラジカル、例えば、エテニレン、プロペニレン等を意味する。好ましいアルケニレン基は、上で定義されたアルケニル基の二価ラジカルである。
【００２４】
「アリールアルキル」は、ラジカル-RaORb（ここで、Raはアルキレン又はアルケニレン基であり、Rbは上で定義されるアリール基である）を意味する。
【００２５】
「アリールチオアルキル」は、ラジカル-RaSRb（ここで、Raはアルキレン又はアルケニレン基であり、Rbは上で定義されるアリール基である）を意味する。
【００２６】
「アシル」は、-C(O)R（ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである）を意味する。アシル基の例は、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル及びアリールカルボニル基を含む。
【００２７】
「ハロアシル」は、-C(O)R（ここで、Rはハロアルキル又はハロアルケニルである）を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR（ここで、Rは水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである）を意味する。
「アリールオキシカルボニル」は、-C(O)OR（ここで、Rはアリールである）を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NHR（ここで、Rはアルキルである）を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、-C(O)N(R)2（ここで、Rは独立にアルキルである）を意味する。
「シアノ」は-CN基を意味する。
「ヒドロキシ」は-OH基を意味する。
「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
「オキシ」は-O-部分を意味する。
本明細書で使用される「チオ」は、-S-部分を指す。
【００２８】
「場合により置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、及びトリアルキルシリルから独立に選ばれる1以上の置換基、特に1、2、3又は4個の置換基によって置換されることを意味する。好ましい任意の置換基はハロゲン（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）、シアノ、ニトロ、アルキル（特に、メチル及びエチル）、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ（特に、メトキシ又はエトキシ）、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオを含む。
【００２９】
式Iの化合物は、様々な幾何異性又は光学異性形態で又は様々な互変異性形態で存在することがある。式Iの化合物が純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物として存在することがある場合には、キラリティーの1以上の中心が存在することがある。式Iの化合物が単一異性体又は異性体の混合物として存在することがある場合には分子中にC=C又はC=N結合のような二重結合が存在することがある。互変異性の中心が存在することがある。本発明は、すべてのかかる異性体及びすべての割合でのその混合物、並びに重水素化化合物のような同位体を含む。
【００３０】
式Iの化合物の好適な塩は、無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸もしくはリン酸、あるいは有機カルボン酸、例えばシュウ酸、酒石酸、乳酸、酪酸、トルイル酸、ヘキサン酸もしくはフタル酸、又はスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸を有する塩のような酸付加塩を含む。有機カルボン酸の他の例は、ハロ酸、例えばトリフルオロ酢酸を含む。
【００３１】
N-オキシドは、第三アミンの酸化形態、又は窒素含有ヘテロ芳香族化合物の酸化形態である。それらは、多くの書籍、例えばAngelo Albini及びSilvio Pietraの「Heterocyclic N-oxides」, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991.に記載されている。
【００３２】
本発明の特に好ましい実施態様では、R1〜R6の任意の組合せでのR1〜R6の好ましい基は、以下に記載される。
【００３３】
1つの実施態様では、R1及びR3は、独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルもしくはトリアルキルシリルである。
【００３４】
アルキル、アルケニル、アルキニル及びトリアルキルシリル基は上で定義したとおりである。特に、アルキル基は、メチル、エチル、iso-プロピル、ブチル、iso-ブチル、iso-アミル及びシクロヘキシル基を含む。
【００３５】
別の実施態様では、R1及びR3は、独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００３６】
アリール基は上で定義したとおりである。具体的には、アリール基は、場合により、1以上の（特に1又は2の）同一又は異なったハロゲン原子（例えば、クロロ及びフルオロ）、ハロアルキル又はハロアルコキシ基で置換された、ベンジル又はフェニル基を含む。例えば、アリール基は、ベンジル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル及び4-トリフルオロメトキシフェニルを含む。
【００３７】
ヘテロアリール基は上で定義したとおりである。具体的には、ヘテロアリール基は、フリル及びチエニル環のような5-又は6-員ヘテロアリール環を含む。これらのヘテロアリール基は、場合により、1以上の（特に1又は2の）同一又は異なったハロゲン原子で置換されてよく、例えば、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、5-クロロ-2-チエニル又は5-クロロ-2-フリルを含む。
【００３８】
別の実施態様では、R1及びR3は、独立に、水素、あるいは場合により置換されたアルキル、フェニルもしくは5-もしくは6-員ヘテロアリールである。
【００３９】
1つの実施態様では、R2は、場合により置換されたヘテロアリールである。ヘテロアリールは、上で定義されたとおりであり、特に、場合により1以上（特に、1又は2）の同一又は異なったハロゲン、アルキル又はアルコキシ基で置換されたピリジル、ピリミジニル又はチアゾリルである。例は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-ピリミジニル、5-ピリミジニル、4-フルオロ-3-ピリジル、4-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、4-メチル-5-ピリミジニル、4-メトキシ-5-ピリミジニル、2-チアゾリル又は5-チアゾリルを含む。
【００４０】
1つの実施態様では、R2は、場合により置換されたピリジル、ピリミジニル又はチアゾリルである。
【００４１】
1つの実施態様では、R4はHである。
【００４２】
1つの実施態様では、R5及びR6は、独立に、水素、シアノ、あるいは場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、トリアルキルシリル又はアルコキシカルボニルである。特に、R5及びR6は、独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はアルキルチオである。
【００４３】
1つの実施態様では、R1、R3、R5及びR6の少なくとも1つは水素、上で定義されたR2及びR4を含む他の基でない。
【００４４】
1つの実施態様では、R1及びR3は独立に、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；R2は、場合により置換されたヘテロアリールであり；及びR4、R5及びR6は水素である。
【００４５】
別の実施態様では、R1及びR3は、独立に、場合により置換されたフェニル、チエニル、ピリジル又はフリルであり；R2は、場合により置換されたピリジル又はピリミジニルであり；及びR4、R5及びR6は水素である。好ましい実施態様では、R1は、2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、2-フルオロ-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、2-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-4-メトキシ-フェニル、4-メトキシトリフルオロメチル-フェニル、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-3-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル又は5-クロロ-2-チエニルであり；並びにR2、R3、R4、R5及びR6は上の任意の実施太陽において記載したとおりである。
【００４６】
最も好ましい実施態様では、R3は3-クロロ-フェニルであり；R1、R3、R4、R5及びR6は上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００４７】
特に好ましい実施態様では、R2は3-ピリジルであり；R1、R3、R4、R5及びR6は上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００４８】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；R3は水素であり；R2、R4、R5及びR6は上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００４９】
1つの実施態様では、R1は水素であり；R3は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５０】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；R3は、水素であり、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル又はトリアルキルシリルであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５１】
1つの実施態様では、R1は、水素、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル又はトリアルキルシリルであり；R3は、場合により置換されたアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５２】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；R3は、水素、又は場合により置換されたアルキルであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５３】
1つの実施態様では、R1は、水素、場合により置換されたアルキルであり；R3は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５４】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたフェニル、又は5-もしくは6-員へテロアリールであり；R3は、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はヘテロシクリルであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５５】
1つの実施態様では、R1は、水素、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はヘテロシクリルであり；R3は、場合により置換されたフェニル、又は5-もしくは6-員へテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５６】
より具体的には、本発明で使用するための化合物を以下の表1に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
上の表において、R1〜R6についての各略語は以下の意味である。
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】
本発明の、及び本発明の方法において使用するための化合物は、例えば、以下の反応スキーム及び以下に詳述する方法によって製造される。本発明の化合物の調製のために使用される出発物質は、通常の商業的供給者から購入してもよく、又は公知の方法によって調製してもよい。出発物質及び中間体は、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留及び濾過のような技術の状況によって、次のステップでの使用前に精製してよい。
【００６５】
N-置換ピロールは、Acta Chemica Scandinavia, 1952, 6, 867に従って容易に調製され得る。
【００６６】
【化２】
【００６７】
NBSによるIVの臭素化は、Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 6317 or Tetrahedron, 1990, 31, 6785に従ってVを提供することになる。
【００６８】
【化３】
【００６９】
位置2での中間体Vのメタル化反応、次いでアルデヒドでのトラッピングは、VIのような化合物を導くことになる。
【００７０】
【化４】
【００７１】
VIの最終化合物への変換は、Synthesis, 2006, 22, 3883に記載の方法又は"Palladium in Heterocyclic Chemistry", Jie Jack Li及びGordon W. Gribble; Pergamon 2000に記載の方法に従って達成され得る。
【００７２】
【化５】
【００７３】
Synthesis, 2006, 22, 3883には、式Iの1-、2-、3-及び4-置換ピロールを調製するための方法が記載されている。
【００７４】
【化６】
【００７５】
1-、2-及び3-置換ピロールの調製のための他の方法は、Tetrahedron, 1996, 52, 6879に見出される。
【００７６】
【化７】
【００７７】
本発明の化合物は、それらが植物又は植物繁殖物質あるいはその場所に殺菌的に有効な量で適用される時に植物病原真菌を抑制する点で有用である。従って、本発明はまた、植物又は植物繁殖物質あるいはその場所に、式Iの化合物の殺菌的に有効な量を適用することを含む、植物及び/又は植物繁殖物質における真菌感染症を抑制及び/又は調節する方法を提供する。
【００７８】
「植物繁殖物質」とは、すべての種類の種子（果実、塊茎、球根、種子（grains）等）、根、地下茎、挿し木、切断した芽などを含む植物の繁殖力のある部分を意味する。植物繁殖物質は、発芽後又は土からの出現後に移植されることになる植物及び幼植物を含んでもよい。
【００７９】
「場所（locus）」は、処置される植物が成長する領域、又は栽培された植物の種が蒔かれる領域、あるいは種が土に蒔かれる場を意味する。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の種類の病原真菌に対して使用してよい：不完全菌類（例えば、ボトリチス（Botrytis）、ピリクラリア（Pyricularia）、ヘルミントスポリウム（Helminthosporium）、フザリウム（Fusarium）、セプトリア（Septoria）、サーコスポラ（Cercospora）及びアルテルナリア（Alternaria)、担子菌類（例えば、リゾクトニア（Rhizoctonia）、ヘミレイア（Hemileia）、プクキニア（Puccinia)）、子嚢菌門（例えば、ベンツリア（Venturia）及びエリシフェ（Erysiphe）、ポドスフェラ（Podosphaera）、モニリニア（Monilinia）、ウンチヌラ（Uncinula）及びピレノホラ（Pyrenophora)、及び卵菌類（例えば、フィトフトラ,（Phytophthora）、フィチウム（Pythium）、プラスモパラ（Plasmopara））。特に、本発明の化合物は、ヘルミントスポリウム属、フザリウム属、セプトリア属、サーコスポラ属、アルテルナリア属、リゾクトニア属、プクキニア属、ベンツリア属、エリシフェ属、ポドスフェラ属、モニリニア属、ウンチヌラ属及びピレノホラ属に対して使用できる。
【００８１】
本発明の化合物は、以下の作物：穀物（小麦、大麦、ライ麦、オート、トウモロコシ（飼料用トウモロコシ、ポップコーン及びスイートコーンを含む）、コメ、サトウモコロコシ及び関連作物）；ビート（サトウキビ及び飼料用ビート）；豆科植物（マメ、レンティル、エンドウ豆、大豆）；油植物（セイヨウアブラナ、マスタード、ヒマワリ）；キュウリ植物（マロー、キュウリ、メロン）；繊維植物（綿花、麻、大麻、ジュート）；植物（ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、キャロット、ナス、オニオン、ペッペー、トマト、ポテト、パプリカ、オクラ）；プランテーション作物（バナナ、果実木、ゴムの木、養樹）、又は特有植物（namental）（花、潅木、広葉樹、エバーグリーン、例えば針葉樹）；並びに他の植物、例えば、蔓、ブシベリー（例えばブルーベリー）、ケーンベリー、クランベリー、ペパーミント、ルバーブ、スペアミント、サトウキビ、及び寒冷地芝草（例えば、ブルーグラス (Poa L.)、例えばケンタッキーブルーグラス (Poa pratensis L.)、オオスズメノカタビラ (Poa trivialis L.)、カナダブルーグラス (Poa compressa L.) 及び1年草のブルーグラス (Poa annua L.); ベントグラス (Agrostis L.)、例えばコヌカグサ (Agrostis palustris Huds.)、植民地ベントグラス (Agrostis tenius Sibth.)、ベルベットベントグラス (Agrostis canina L.) 及びコヌカグサ (Agrostis alba L.); ウシノケグサ (Festuca L.)、例えばヒロハノウシノケグサ (Festuca arundinacea Schreb.)、メドゥフェスク (Festuca elatior L.)、及び細いフェスク、例えばオオウシノケグサ (Festuca rubra L.)、チューイングフェスク (Festuca rubra var. commutata Gaud.)、シープフェスク (Festuca ovina L.) 及びコウライウシノケグサ (Festuca longifolia); 及びライグラス (Lolium L.)、例えばペレニアル・ライグラス (Lolium perenne L.) 及び1年草 (イタリアン) ライグラス (Lolium multiflorum Lam.)) 及び温暖地芝草 (例えば、ハイブリッド及び一般的なバミューダグラスを含むバミューダグラス (Cynodon L. C. Rich)；ゾイシアグラス (Zoysia Willd.)、セントオーガスチングラス (Stenotaphrum secundatum (Walt.) Kuntze); 及びセンチピードグラス (Eremochloa ophiuroides (Munro.) Hack.)）を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない、多数の植物及びその増殖物質に対する真菌感染症を抑制するために好適である。
【００８２】
加えて、「作物」は、育種又は遺伝子工学の慣用的方法の結果として、害虫、及び除草剤又は除草剤類を含む農薬に対して耐性を示した作物を含むものと理解される。例えば除草剤に対する耐性は、慣用的作物育種に比べて特定の除草剤によって起こる損傷に対する減少した感受性を意味する。作物は、例えばメソトリオンのようなHPPDインヒビター又はグリホサートのようなEPSPSインヒビターに対して耐性であるように、改変又は育種され得る。
【００８３】
式Iの化合物は、非修飾形態でよく、あるいは好ましくは殺菌組成物に組み込まれてよい。従って、典型的には、式Iの化合物は、製剤の分野で当業者に周知の方法を用いて、製剤の分野で一般的に採用される担体及びアジュバントと共に調合される。
【００８４】
従って、本発明は、式Iの化合物及び農業的に許容される担体又は希釈剤を含む真菌感染症の抑制のための組成物にも関する。
【００８５】
本発明は、式Iの化合物、農業的に許容される担体又は希釈剤、及び少なくとも1つの追加の殺菌剤を含む真菌感染症の抑制のための組成物に更に関する。
【００８６】
農薬組成物は、通常、0.1〜99重量%の式Iの化合物、好ましくは0.1〜95重量%の式Iの化合物、99.9〜1重量%の固体又は液状アジュバント、好ましくは99.8〜5重量%の固体又は液状アジュバント、及び0〜25重量%の界面活性剤、好ましくは0.1〜25重量%の界面活性剤を含むことになる。
【００８７】
好適には、本発明の農薬組成物は、病気の発症の前に適用される。製剤の使用の割合及び頻度は、当該分野で慣用的に使用されるものであり、真菌病原による蔓延のリスク、植物の発育段階、並びに場所、時期及び適用方法に依拠することになる。適用の遊離な割合は、通常、5 g〜2 kgの活性成分（a.i）/ヘクタール（ha）、好ましくは1O g〜1 kg a.i./ha、最も好ましくは2O g〜60O g a.i./haである。種子びしょ濡れ剤として使用する場合には、適用の好適な割合は、1O mg〜1 gの活性物質/kg種子である。
【００８８】
実際に、上で示したように、式Iの化合物を含む農薬組成物は、工業において知られた又は使用される様々なアジュバント及び担体を含む製剤として適用される。従って、それらは、顆粒として、湿った又は溶解性粉末として、乳化可能な濃縮物として、被覆可能なペーストとして、粉体として、流動性ものとして、溶液として、懸濁液又はエマルションとして、あるいはマイクロカプセルのような制御された放出形態として、調合されてよい。これらの製剤は、以下により詳細に記載し、活性成分の重量で、約0.5%の少量から約95%以上の大量を含むことがある。最適な量は、製剤、適用器具、及び抑制される植物病原真菌の性質に依拠することになる。
【００８９】
懸濁濃縮物は、活性成分の細粒された固体粒子が懸濁されている製剤溶液である。かかる製剤は、抗-沈殿剤及び分散剤を含み、活性を増加するための湿潤剤並びに抗泡剤及び結晶成長阻害剤を更に含むことがある。使用時には、これらの濃縮物は水で希釈され、通常、処理される領域へのスプレイとして適用される。活性成分の量は、濃縮物の約0.5%〜約95%の範囲でよい。
【００９０】
水和剤は、水又は他の液状担体中に容易に分散する細粒の形態にある。該粒子は、固体マトリックスに保持される活性成分を含む。典型的な固体マトリックスは、フラー土、カオリンクレイ、シリカ、及び他の容易に湿った有機又は無機固体を含む。湿潤性粉末は、通常、約5%〜約95%の活性成分、及び少量の湿潤剤、分散剤又は乳化剤を含む。
【００９１】
乳剤は、水又は他の液状担体中に分散可能な均一液状組成物であり、もっぱら、液状又は固体の乳化剤と共に、活性化合物から成ることがあり、あるいはキシレン、重芳香族ナフサ、イソホロン及び他の不揮発性有機溶媒のような液状担体を含んでもよい。使用時には、これらの濃縮物は、水又は他の液体に分散され、通常、処理される領域へのスプレイとして適用される。活性成分の量は、濃縮物の約0.5%〜約95%の範囲でよい。
【００９２】
顆粒製剤は、押し出し物及び比較的粗い粒子を含み、そして、通常、植物病原性真菌の抑制が求められる領域に希釈されることなく適用される。顆粒製剤のための典型的な担体は、砂、フラー土、アタパルガイトクレイ、ベントナイトクレイ、モンモリロナイトクレイ、バーミキュライト、真珠岩、炭酸カルシウム、レンガ、軽石、葉蝋石、カオリン、白雲石、しっくい、木粉、飼料用トウモロコシ穂軸、飼料用ピーナッツ外皮、糖類、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、マグネシア、マイカ、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アンチモン、氷晶石、石膏、珪藻土、硫酸カルシウム、及び活性化合物を吸収する又はそれで被覆され得る他の有機又は無機物質を含む。顆粒製剤は、通常、界面活性剤、例えば重芳香ナフサ、ケロシン、及び他の石油分画、又は植物油；及び/又は粘着剤、例えばデキストリン、接着剤又は合成樹脂を含むことがある、約5%〜約25%の活性成分を含む。
【００９３】
粉体は、活性成分と、タルク、クレイ、粉末、及び分散剤及び担体として働く他の有機及び無機固体のような細粒化固体との、流れるように動く混合物である。
【００９４】
マイクロカプセルは、典型的には、調節された割合で封入された物質を周囲に離すことができる不活性の多孔質シェル中に封入された活性成分の液滴又は顆粒である。カプセル化された液滴は、典型的には、約1〜50ミクロン径である。封入された液体は、典型的には、カプセルの約50〜95重量%を構成し、活性成分に加えて溶媒を含んでよい。カプセル化された顆粒は、一般的に多孔質の顆粒であり、多孔質膜は顆粒孔開口を塞ぎ、顆粒孔の内側の液状形態中の活性種を保持する。顆粒は、典型的には、1μm〜1cmの範囲であり、好ましくは1〜2μm径である。顆粒は押出し、凝集又は小球化（prilling）によって形成され、自然に発生する。かかる物質の例は、バーミキュ、焼結クレイ、カオリン、アパタルガイトクレイ、木屑及び顆粒炭素を含む。シェル又は膜物質は、天然及び合成ラバー、セルロース物質、スチレン-ブタジエンコポリマー、ポリアクリルニトリル、ポリアクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン及びデンプンキサンを含む。
【００９５】
農薬適用のための他の有用な製剤は、アセトン、アルキル化ナフタレン、キシレン及び他の有機溶媒のような所望の濃度で完全に溶解できる溶媒中の、活性成分の単純な溶液を含む。活性成分が低沸点分散溶媒担体の気化の結果としての細粒形態で分散される、加圧スプレイを使用してもよい。上記の製剤種における本発明の組成物を調合する点で有用である好適な農薬アジュバント及び担体は、当業者に周知である。異なった種類の好適な例は、以下の非-限定的なリストに見られる。
【００９６】
使用され得る液状担体は、水、トルエン、キシレン、石油ナフサ、作物油、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、無水酢酸、アセトニトリル、アセトフェノン、酢酸アミル、2-ブタノン、クロロベンゼン、シクロへキサン、シクロヘキサノール、酢酸アルキル、ジアセトンアルコール、1,2-ジクロロプロパン、ジエタノールアミン、p-ジエチルベンゼン、ジエチレングリコール、アビエチン酸ジエチレングリコール、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ジイソプロピレングリコール、ジイソプロピレングリコールメチルエーテル、ジ安息香酸ジイソプロピレングリコール、ジプロキシトール、アルキルピロリジノン、酢酸エチル、2-エチルヘキサノール、エチレンカーボネート、1,1,1-トリクロロエタン、2-ヘプタノン、α-ピネン、d-リモネン、エチレングリコール、エチレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールメチルエーテル、γ-ブチロラクトン、グルセロール、二酢酸グルセロール、一酢酸グルセロール、三酢酸グルセロール、ヘキサデカン、へキシレングリコール、酢酸イソアミル、酢酸イソボルニル、イソオクタン、イソホロン、イソプロピルベンゼン、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、ラウリルアミン、メシチルオキシド、トキシ-プロパノール、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、ラウリン酸メチル、メチルオクタ酸エステル、オレイン酸メチル、メチレンクロリド、m-キシレン、n-ヘキサン、n-オクチルアミン、オクタデカン酸、酢酸オクチルアミン、オレイン酸、オレイルアミン、o-キシレン、フェノール、ポリエチレングリコール (PEG400)、プロピオン酸、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、p-キシレン、トルエン、トリエチルリン酸、トリエチレングリコール、キシレンスルホン酸、パラフィン、鉱油、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、酢酸エチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び高分子量アルコール、例えばアミルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘキサノール、オクタノール等、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリジノン等を含む。水は、一般的に濃縮物の希釈のために最適な担体である。
【００９７】
好適な固体担体は、タルク、二酸化チタン、葉蝋石クレイ、シリカ、アパタルガイドクレイ、珪藻土、胡粉、珪藻土（diatomaxeous earth）、石灰、炭酸カルシウム、ベントナイトクレイ、フラー土、綿実外皮、小麦粉、大豆粉、軽石、木粉、クルミ殻粉、リグニン等を含む。
【００９８】
広い範囲の界面活性剤は、液状及び固体組成物、特に適用前に担体で希釈されるように設計されているものにおいて有利に使用される。これらの薬剤は、使用される場合には、通常、製剤の0.1重量%〜15重量%を含む。それらは、アニオン性、カチオン性又はポリマー性でよく、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤又は他の目的として使用され得る。典型的な界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えばジエタノールアンモニウムラウリル硫酸塩；アルキルアリールスルホン酸塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；アルキルフェノール-アルキレンオキシド付加生成物、例えばノニルフェノール-C.sub.18エトキシレート；アルコール-アルキレンオキシド付加生成物、例えばトリデシルアルコール-C.sub.16エトキシレート；石鹸、例えばステアリン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸塩、例えばジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸塩のジアルキルエステル、例えばジ(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム；ソルビトールエステル、例えばオレイン酸ソルビトール；第４級アミン、例えばラウリルトリメチルアンモニウムクロリド；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えばステアリン酸ポリエチレングリコール；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー；並びに、モノ及びジアルキルリン酸エステルの塩を含む。
【００９９】
農薬組成物に通常利用される他のアジュバントは、結晶化防止剤、粘性調整剤、懸濁剤、スプレイ液滴調整剤、顔料、抗酸化剤、起泡剤、抗-泡剤、光-遮断剤、相称剤、消泡剤、金属イオン封鎖剤、中和剤及びバッファー、腐食防止剤、色素、展着剤、透過補助剤、微量元素、柔軟剤、滑剤、固着剤等を含む。
【０１００】
加えて、他の殺菌活性成分又は組成物は、式Iの化合物と混合され、本発明の方法において使用され、式Iの化合物と同時に又は順々に適用されてよい。同時に適用される場合には、これらの更なる活性成分は式Iの化合物と一緒に調合され、又は例えばスプレイタンク中で混合されてよい。これらの更なる殺菌活性成分は、これらの更なる殺菌活性成分は、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、抗菌剤、ダニ駆除剤、線虫駆除剤及び/又は植物成長調節剤でよい。従って、本発明は、(i) 式Iの化合物及び更なる殺菌剤、(ii) 式Iの化合物及び除草剤、(iii) 式Iの化合物及び殺虫剤、(iv) 式Iの化合物及び抗菌剤、(v) 式Iの化合物及びダニ駆除剤、(vi) 式Iの化合物及び線虫駆除剤、及び/又は (vii) 式Iの化合物及び植物成長調節剤、を含む組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、1以上の全身的に獲得された耐性インデューサ（「SAR」インデューサ）と共に適用してもよい。SARインデューサは公知であり、例えば米国特許第6,919,298号明細書に記載され、例えば、サリシレート及び商業的SARインデューサであるアシベンゾラール-S-メチルを含む。
【０１０１】
特に、本発明によって包含される組成物は、式Iの化合物及びアシベンゾラール (CGA245704)、式Iの化合物及びアンシミドール、式Iの化合物及びアラニカルブ、式Iの化合物及びアルジモルフ、式Iの化合物及びアミスルブロム、式Iの化合物及びアニラジン、式Iの化合物及びアザコナゾール、式Iの化合物及びアゾキシストロビン、式Iの化合物及びベナラキシル、式Iの化合物及びベンチアバリカルブ、式Iの化合物及びベノミル、式Iの化合物及びビロキサゾール、式Iの化合物及びビテルタノール、式Iの化合物及びビキサフェン、式Iの化合物及びブラスチシジンS、式Iの化合物及びボスカリド、式Iの化合物及びブトムコナゾール、式Iの化合物及びブピリメート、式Iの化合物及びカプタフォル、式Iの化合物及びカプタン、式Iの化合物及びカルベンダジム、式Iの化合物及びクロルヒドラート、式Iの化合物及びカルボキシン、式Iの化合物及び カルプロパミド、式Iの化合物及びカルボン、式Iの化合物及びCGA41396、式Iの化合物及びCGA41397。式Iの化合物及びチノメチオネート、式Iの化合物及びクロロネブ、式Iの化合物及びクロロタロニル、式Iの化合物及びクロロゾリネート、式Iの化合物及びクロジラコン、式Iの化合物、及び銅オキシクロリド、オキシキノリン銅、硫酸銅、銅タレート及びボルドー液等の銅含有化合物、式Iの化合物及びシフルフェナミド、式Iの化合物及びシモキサニル、式Iの化合物及びシプロコナゾール、式Iの化合物及びシプロジニル、式Iの化合物及びデバカルブ、式Iの化合物及びジ-2-ピリジルジスルフィド1,1'-ジオキシド、式Iの化合物及びジクロフルアニド、式Iの化合物及びジクロメジン、式Iの化合物及びジクロゾリン、式Iの化合物及びジクロン、式Iの化合物及びジクロラン、式Iの化合物及びジクロシメット、式Iの化合物及びジエトフェンカルブ、式Iの化合物及びジフェノコナゾール、式Iの化合物及びジフェンゾクアト、式Iの化合物及びジフルメトリム、式Iの化合物及びO,O-ジ-iso-プロピル-S-ベンジルチオホスフェート、式Iの化合物及びジメフルアゾール、式Iの化合物及びジメトコナゾール、式Iの化合物及びジメトモルフ、式Iの化合物及びジメチリモール、式Iの化合物及びジモキシストロビン、式Iの化合物及びジノコナゾール、式Iの化合物及びジノキャプ、式Iの化合物及びジチアノン、式Iの化合物及びドデシルジメチルアンモニウムクロリド、式Iの化合物及びドデモルフ、式Iの化合物及びドジン、式Iの化合物及びドグアジン、式Iの化合物及びエジフェンホス、式Iの化合物及びエネストロビン、式Iの化合物及びエポキシコナゾール、式Iの化合物及びタボキサム、式Iの化合物及びエチリモール、式Iの化合物及びエトリジダゾール、式Iの化合物及びファモキサドン、式Iの化合物及びフェナミドン (RPA407213)、式Iの化合物及びフェナリモール、式Iの化合物及びフェンブコナゾール、式Iの化合物及びフェンフラム、式Iの化合物及びフェンヘキサミド（KBR2738）、式Iの化合物及びフェノサキニル、式Iの化合物及びフェンピクロニル、式Iの化合物及びフェンプロピジン、式Iの化合物及びフェンプロピモルフ、式Iの化合物及び酢酸フェンチン、式Iの化合物及び水酸化フェンチン、式Iの化合物及びフェルバム、式Iの化合物及びフェリムゾン、式Iの化合物及びフルアジナム、式Iの化合物及びフルオピコリド、式Iの化合物及びフルジオキソニル、式Iの化合物及びフルオキサストロビン、式Iの化合物及びフルメトベル、式Iの化合物及びSYP-LI90 (フルモルフ)、式Iの化合物及びフルオピラム、式Iの化合物及びフルオロイミド、式Iの化合物及びフルキノコナゾール、式Iの化合物及びフルシラゾール、式Iの化合物及びフルスルファミド、式Iの化合物及びフルトラニル、式Iの化合物及びフルトリアホール、式Iの化合物及びホルペット、式Iの化合物及びホセチル-アルミニウム、式Iの化合物及びフベリダゾール、式Iの化合物及びフララキシル、式Iの化合物及びフラメトピル、式Iの化合物及びグアザチン、式Iの化合物及びヘキサコナゾール、式Iの化合物及びヒドロキシイソオキサゾール、式Iの化合物及びハイメキサゾー、式Iの化合物及び IKF-916 (シアゾファミド)、式Iの化合物及びイマザリル、式Iの化合物及びイミベンゾコナゾール、式Iの化合物及びイミノクタジン、式Iの化合物及びイミノクタジン三酢酸、式Iの化合物及びイプコナゾール、式Iの化合物及びイプロベンホス、式Iの化合物及びイプロジオン、式Iの化合物及びイプロバリカルブ (SZX0722)、式Iの化合物及びイソプロパニルブチルカルバメート、式Iの化合物及びイソプロチオラン、式Iの化合物及びカスガマイシン、式Iの化合物及びクレソキシム-メチル、式Iの化合物及びLYl 86054、式Iの化合物及びLY211795、式Iの化合物及びLY248908、式Iの化合物及びマネブ、式Iの化合物及びマンカッパ、式Iの化合物及びマンコゼブ、式Iの化合物及びマンジプロパミド、式Iの化合物及びメフェノキサム、式Iの化合物及びメパニピリム、式Iの化合物及びmメプロニル、式Iの化合物及びメタラキシル、式Iの化合物及びメトコナゾール、式Iの化合物及びメタスルホカルブ、式Iの化合物及びメチラム、式Iの化合物及びメチラム-亜鉛、式Iの化合物及びメトミノストロビン、式Iの化合物及びメトラフェノン、式Iの化合物及びミクロブタニル、式Iの化合物及びミクロゾリン、式Iの化合物及びネオアソジン、式Iの化合物及びニッケルジメチルジチオカルバメート、式Iの化合物及びニトロタール-イソプロピル、式Iの化合物及びヌアリモル、式Iの化合物及びオフラセ、式Iの化合物及び有機水銀化合物、式Iの化合物及びオリサストロビン、式Iの化合物及びオキサジキシル、式Iの化合物及びオキサスルフロン、式Iの化合物及びオキシン-カッパ、式Iの化合物及びオキソリン酸、式Iの化合物及びオキソポコナゾール、式Iの化合物及びオキシカルボキシン、式Iの化合物及びペフラゾエート、式Iの化合物及びペンコナゾール、式Iの化合物及びペンシクロン、式Iの化合物及びペンチオピラド、式Iの化合物及びフェナジンオキシド、式Iの化合物及びホスジフェン、式Iの化合物及びリン酸、式Iの化合物及びフタリド、式Iの化合物及びピコキシストロビン (ZA1963)、式Iの化合物及びポリオキシンD、式Iの化合物及びポリラム、式Iの化合物及びプロベナゾール、式Iの化合物及びプロクロラズ、式Iの化合物及びプロシミドン、式Iの化合物及びプロパモカルブ、式Iの化合物及びプロピロコナゾール、式Iの化合物及びプロピネブ、式Iの化合物及びプロピオン酸、式Iの化合物及びプロキナジド、式Iの化合物及びプロチオコナゾール、式Iの化合物及びピラクロストロビン、式Iの化合物及びピラゾホス、式Iの化合物及びピリベンカルブ、式Iの化合物及びピリフェノックス、式Iの化合物及びピリメタニル、式Iの化合物及びピロキノロン、式Iの化合物及びピロキシフル、式Iの化合物及びピロールニトリン、式Iの化合物及び四級アンモニウム化合物、式Iの化合物及びキノメチオネート、式Iの化合物及びキノキシフェン、式Iの化合物及びキントゼン、式Iの化合物及びシルチオファム、式Iの化合物及びイメコナゾール、式Iの化合物及びシプコナゾール (F-155)、式Iの化合物及びペンタクロロ石炭酸ナトリウム、式Iの化合物及びスピロキサミン、式Iの化合物及びストレプトマイシン、式Iの化合物及びスルホール、式Iの化合物及びシュヴェーフェル、式Iの化合物及びテブコナゾール、式Iの化合物及びテクロフタラム、式Iの化合物及テクナゼン、式Iの化合物及びテトラコナゾール、式Iの化合物及びチアベンダゾール、式Iの化合物及びチフルザミド、式Iの化合物及び2-(チオシアノメチルチオ)ベンゾチアゾール、式Iの化合物及びチオファネート-メチル、式Iの化合物及びチラム、式Iの化合物及びチアジニル、式Iの化合物及びチミベンコナゾール、式Iの化合物及びトルクロホス-メチル、式Iの化合物及びトリルフルアニド、式Iの化合物及びトリアジメホン、式Iの化合物及びトリアジメノール、式Iの化合物及びトリアズブチル、式Iの化合物及びトリアゾキシド、式Iの化合物及びトリシクラゾール、式Iの化合物及びトリデモルフ、式Iの化合物及びトリフロキシストロビン (CGA279202)、式Iの化合物及びトリホリン、式Iの化合物及びトリフルミゾール、式Iの化合物及びトリチコナゾール、式Iの化合物及びバリダマイシンA、式Iの化合物及びバパム、式Iの化合物及びバリフェナール、式Iの化合物及びビンクロゾリン、式Iの化合物及びジネブ、式Iの化合物及びジラム、式Iの化合物及びゾキサミド、式Iの化合物及び3-[5-(4-クロロフェニル)-2,3-ジメチルイソキサゾリン-3-イル]ピリジン、式Iの化合物及び5-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、及び式Iの化合物及びN-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-N-エチル-4-メチル-ベンズスルホンアミド、を含む組成物を含むがこれら限定されない。
【０１０２】
本発明の、及び本発明の方法において使用するための製剤は、慣用的な方法、例えばスプレイ、噴霧、散布、拡散、コーティング又は注入によって、抑制が必要な領域に適用され得る。粉状及び液状組成物は、例えば、パワーダスター、ブルームスプレイ及びハンドスプレイ、及びスプレイダスターの使用によって適用され得る。製剤は、ダスト又はスプレイとしての飛行機から、又はロープウィック適用によっても適用され得る。本発明の製剤の適用の好ましい方法は、葉状適用である。加えて、固体及び液状製剤は、活性成分を根によって植物に浸透させることができるように処理される植物の領域中の土壌に適用されてもよい。本発明の製剤は、植物繁殖物質の真菌感染症に対する及び土壌中に起こる植物病理学的真菌に対する保護を提供するために、植物繁殖物質に適用を行うために使用されてもよい。好適には、活性成分は、植物繁殖物質、特に種子を含浸することによって保護されるように殺菌剤の液状製剤と共に又は固体製剤と共にそれをコートして、植物繁殖物質に適用され得る。特定の場合には、他の種類の適用、例えば植物切断又は小枝を繁殖させる特定の処理も可能である。商業的生成物を濃縮物として製剤化することが望ましいが、最終使用者は通常希釈製剤を使用することになる、ことに留意されたい。
【０１０３】
更に、式Iの化合物は、殺菌剤としての一般的使用を見出し、そのため、関連する領域、例えば技術材料の保護において食料保存又は衛生管理において、病原性真菌を抑制するための方法において使用してもよい。そのようなわけで、本発明は、技術材料の真菌感染症を抑制及び/又は調節するための、食料保存又は衛生管理における、式Iの化合物の使用を更に提供する。加えて、本発明は、式Iの化合物を技術材料又はその領域に殺菌的に有効な量で適用することを含む、真菌による技術材料の害虫侵入を調節及び/又は抑制するための方法も提供する。
【０１０４】
「技術材料」は、有機及び無機物質、例えば木、紙、皮、天然及び合成繊維、削片板、人造壁板、合板等のその組成物、織物及び非-織物、構成表面及び物質（例えば、建築用材）、冷却及び加熱装置の表面及び物質、換気及び空調装置の表面及び物質等を含むがこれらに限定されない。本発明に従う化合物及び組合せは、上記のような方法で崩壊、変色又はカビ繁殖のような不利な効果を阻害又は抑制するために、かかる物質又は表面に有効な量で適用され得る。かかる化合物又は組合せが適用されている技術材料を使用又は組み込むことによって構築される構造及び居住施設は、真菌による攻撃に対して同様に保護される。
【０１０５】
技術材料は、技術材料そのものの中に該化合物を含有し、吸収し、含浸し、該材料を該化合物で（密閉圧力装置又は真空装置において）処理し、建築材料を浸し又は浸漬し、あるいは例えばカーテンコーティング、ローラー、ブラッシュ、スプレイ、噴霧、散布、拡散又は注入適用により該材料をコートすることによる、を含むがこれらに限定されない多数の方法で、式Iの化合物で処理され得る。本発明の化合物は、当業者に周知の技術を用いて技術材料の処理における使用のために調合され得る。かかる製剤は、例えば農薬製剤に関連して上記の製剤材料を利用してよい。
【０１０６】
先の記載に加えて、本発明の活性化合物は、医薬目的及び獣医学的目的のために、ヒト及び動物対象（ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等を含むがこれらに限定されない）の真菌感染症の処置において使用されてよい。本発明の化合物が医薬としてヒト及び動物に投与される場合には、それらは、それ自体として、又はより典型的には医薬組成物として提供されてよい。
【０１０７】
従って、本発明は、式Iの化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。加えて、本発明はまた、式Iの化合物を対象に真菌感染症を治療するために有効な量で投与することを含む、それを必要としている対象における真菌感染症を治療する方法を提供する。更に、本発明は、真菌感染症の治療のための医薬としての、及び該医薬の製造のための方法における、式Iの化合物の使用を提供する。
【０１０８】
かかる感染症の例は、病気、例えば爪甲真菌症、スポロトリクム症、腐蹄症、熱帯の皮膚病、シュード・アレシェリア症、スコプラリオプシス症又は水虫、場合によっては「白線病」と称される、及びAIDS患者及び移植患者のような免疫障害患者における真菌感染症を含むが、これらに限定されない。従って、真菌感染症は、皮膚の感染症でよく、あるいは髪、足又は爪のようなケラチン様（keratinaceous）物質の感染症でよく、カンジダ（Candida）種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、及び例えば肺アスペルギルス症及びニューモシスチスカリニ肺炎におけるアスペルギルス（Aspergillus）種によって起こる感染症のような全身性感染症でもよい。
【０１０９】
「薬学的に許容される」とは、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触した使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症を有さず、合理的な利益/リスク比に合った、化合物、物質、組成物及び/又は投薬剤形を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」とは、ある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に、対象物質を運搬又は移送することに関連する、液状又は固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化物質のような、薬学的に許容される物質、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の例は、以下：(1) 糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；(2) スターチ、例えばコーンスターチ及びジャガイモスターチ；(3) セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；(4) 粉末トラガカント；(5) 麦芽；(6) ゼラチン；(7) タルク；(8) 賦形剤、例えばココアバター及び座薬ワックス；(9 )油、例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；(10) グリコール、例えばプロピレングリコール；(11) ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；(12) エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリル酸エチル；(13) アガー；(14) 緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；(15) アルギン酸；(16) 発熱物質無しの水；(17) 等張生理食塩水；(18) リンゲル液；(19) エチルアルコール；(20) リン酸緩衝液；並びに (21) 医薬製剤において採用される他の非-毒性の適合性物質を含む。
【０１１１】
医薬的使用のための本発明の組成物は、経口的、鼻腔内、局所的（口内及び舌下を含む）、直腸内、膣内及び/又は非経口的投与のために好適なものを含む。該組成物は、単位投薬形態で簡便に提供され、医薬の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。単一投薬形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置されるべきホスト、特定の投薬形式によって変動することになるが、一般的に治療的効果を生じる活性成分の量であろう。一般的に、この量は、活性成分の約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、より好ましくは約10%〜約30%の範囲であろう。
【０１１２】
局所、鼻腔、直腸及び膣的使用のための本発明の組成物は、一般的に、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル状粉末及びスプレイの形態にある。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、式Iの化合物に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンタ、セルロース誘導体、ポリチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含んでよい。粉末及びスプレイは、式Iの化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含んでよい。スプレイは、更に、慣用的な推進薬、例えばクロロフルオロ炭化水素及び揮発性置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを含むことができる。加えて、本発明の医薬組成物は、経口投与に適してもよい。従って、それらは、別々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤又は錠剤で提供され得、各々は、粉末又は顆粒として；溶液又は水溶液もしくは非-水溶液中の懸濁として；あるいは水中油型又は油中水型エマルションとして式Iの化合物の所定量を含む。
【０１１３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される殺菌等張性の水溶液又は非水溶液、あるいは使用直前に殺菌性の注射溶液又は分散液に再構成してよく、意図したレシピエントの血液と等張の製剤を提供する抗酸化剤、バッファー、静菌剤、溶質、又は懸濁剤もしくは増粘剤を含んでよい、分散液、懸濁液もしくはエマルション又は殺菌性の粉末と共に、式Iの化合物を含む。
【０１１４】
本発明の医薬組成物において採用され得る好適な水性又は非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グルセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリール等）、及びその好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適正な流動性は、例えば、コーティング物質、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合には必要とされ粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。これらの組成物は、アジュバント、例えば保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでもよい。微生物作用の抑制は、様々な抗菌剤及び他の殺菌財、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の含有によって保証され得る。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を組成物に含むのも望ましい。加えて、注射用医薬形態の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる物質の含有によってもたらされる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、局所的、経皮的、直腸的等を含む、任意の好適な投与手段によって提供されてよい。それらは、当然のことながら、各投与経路のために好適な形態によって提供される。例えば、それらは、注射、吸入、点眼薬、軟膏、座薬等によって、錠剤又はカプセル形態で投与される、すなわち、注射、注入又は吸入による投与；ローション又は軟膏によって局所的に；及び座薬によって直腸的に投与される。局所的又は非経口的投与が好ましい。
【０１１６】
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与された」は、経腸及び局所的投与以外の投与形式、通常注射を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管の、皮下の、皮内（subcuticular）、関節内、被膜下、クモ膜内、髄腔内及び脊髄内の注射及び注入を含むがこれらに限定されない。
【０１１７】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に毒にならずに、特定の患者について、所望の治療的応答、例えば、抗かび活性を達成するために有効である活性成分の量、組成物、及び投与形式を得るように変動してよい。選択された投薬レベルは、採用される特定の活性化合物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の活性成分の排出速度、処置期間、採用される特定のインヒビターと組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は物質、性別、体重、症状、全身的健康及び処置される患者のこれまでの病歴、及び医薬分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に依拠することになる。当該分野で通常の技術を有する医者又は獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医者又は獣医は、所望の治療的効果を達成しそして所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加するために必要とされるよりも低いレベルで、医薬組成物において採用される本発明の化合物の投薬量を開始することができた。一般的な提案として、塩が採用される場合を含めて、活性成分の重量基準で計算したすべての重量に関して、約0.01又は0.1〜約50、100又は200 mg/kgの投薬量は、治療効果を有するだろう。
【０１１８】
本発明を好ましい実施態様及びその実施例を参考に記載してきたが、本発明の範囲は記載された実施態様のみに限定されるものではない。当業者には明らかなように、添付のクレームによって定義及び制限される上記の発明の修飾及び適合も、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずになされる。本明細書に引用されたすべての刊行物は、各々の刊行物が参考として組み込まれるように具体的に及び個々に示されるのと同程度に、すべての目的のために、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
本発明は以下の実施例によって例証される。
【実施例】
【０１２０】
質量スペクトルデータは、LCMS: LC5: 254 nM-グラディエント10% A〜100% B; A=H2O+0.01%HCOOH; B=CH3CN/CH3OH+0.01%HCOOH 正のエレクトロスプレイ150〜1000 m/zを用いて得た。
【０１２１】
実施例 1
本実施例は、[1,3-ビス(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノールの調製を説明する。
【０１２２】
【化８】
【０１２３】
標題化合物は、以下の手法によって調製される。
ステップA: 3-クロロアニリン (10.6 ml) 及び2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン (12.9 ml) を、酢酸 (100 ml) 中、110℃で5時間30分間加熱した。冷却した反応混合物に、水 (500 ml) を加え、反応混合物を終夜攪拌した。形成した茶色沈殿を濾過し、次いでジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）(100 ml) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で感想し、減圧濃縮した。1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロールを黒色固体として単離した (35.2 g)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.38 (t, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.30 (m, 4H)。
【０１２４】
ステップB: ステップAで得た化合物 (24.9 g) をN,N-ジチルホルムアミド (280 ml) に溶解した。反応混合物を-67℃に冷却し、N-ブロモコハク酸イミド (24.9 g) を少しずつ加えた。1時間後、温度を-10℃に上げ、反応を更に60分間攪拌した。反応混合物を水 (500 ml) 及びシクロヘキサン (300 ml) に分配し、分離後、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）(70 ml) で洗浄した。水層をシクロヘキサン (3 x 200 ml) で3回抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で感想し、減圧濃縮して、それぞれ15:75:10の比の1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール、2-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール及び2,5-ジブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロールの混合物を含む茶色油 (27.2 g) を得た。混合物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１２５】
ステップC: ステップBからの粗混合物 (27.2 g) 及びp-トルエンスルホン酸 (2.0 g) のジクロロメタン (200 ml) 溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液 (飽和) (50 ml) に注いた。分離を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、3-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロールを赤色油として得た (25.6 g)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.38 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 3H)。
【０１２６】
ステップD: ステップCで得た化合物(10.3 g)のTHF(20 ml)溶液を、新たに調製したリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド (1.2当量) のテトラヒドロフラン (80 ml) の溶液にゆっくりと加え、内温を-70℃未満に維持した。反抗混合物を-78℃で2時間攪拌した後に、N,N-ジメチルホルムアミド (9.3 ml) を加えた。この温度で更に2時間後、溶液を0℃に温め、塩化アンモニウム水溶液 (飽和) (70 ml) の添加によってクエンチした。酢酸エチルでの含水ワークアップは、粗物質を与え、これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液: シクロヘキサン/酢酸エチル = 6:1) によって精製した。3-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒドを黄白色粉末として単離した (4.7 g)。MS (ES+) 286/288 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.49 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 9.76 (s, 1H)。
【０１２７】
ステップE: N,N-ジメチルホルミアミド及び水 (4/1, 5.0 ml, 0.2 M) の混合物中の、ステップDから得た化合物の0.29 g、3-クロロフェニルホウ酸 (0.39 g)、水酸化バリウム八水和物 (0.79 g) 及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタンとの1/1複合体, 0.082 g) を含む懸濁液を、予備加熱した油浴 (120℃) を用いて110℃まで急激に加熱した。反応混合物をこの温度で1時間攪拌し、次いで室温に冷却した。水 (20 ml) 及び酢酸エチル (20 ml) を加えた。二相性の混合物をハイフロの短いパッドで濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を回収し、2層を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、茶色固体を得た。これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液: シクロへキサン/酢酸エチル = 6:1) で精製した。1,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルバアルデヒド (0.30 g) を黄色粉末として単離した。MS (ES+) 316/318 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.51 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 9.67 (s, 1H)。
【０１２８】
ステップF:
方法A：n-ブチルリチウム (0.15 ml, 2.5 Mへキサン溶液) を、3-ブロモピリジン (0.04 ml) のジエチルエーテル (2.0 ml) 溶液に-78℃で滴下した。この温度で15分間攪拌した後、ステップEで得た化合物 (0.10 g) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液を加えた。反応を30分間攪拌し、塩化アルミニウム水溶液 (飽和) (10 ml) の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル (3 x 10 ml) で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して (溶出液: シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)、標題化合物[1,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノールを黄白色泡 (0.090 g) として得た。MS (ES+) 395/397 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.77 (bs, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.14 (m, 7H), 7.38 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.17 (m, 1H)。
【０１２９】
方法B: 3-ブロモピリジンの等モル量 (1.2 eq) 及びiso-プロピルマグネシウムクロリド (2.0 Mのテトラヒドロフラン溶液) をテトラヒドロフラン (0.1 M) 中で、0℃で15分間攪拌し、次いで室温で10分間攪拌した。ステップEで得た化合物 (1.0 eq) のテトラヒドロフラン溶液 (0.1 M) を上記のスラリー溶液に加えた。出発物質の消失をTLC (溶出液: シクロへキサン/酢酸エチル = 3:1) で追跡した。粗反応混合物を上記のようにして処理した。
【０１３０】
式(X)の化合物（表2）及び式(XI)の化合物（表3）を実施例1に記載の手法に類似した手法に従って調製した。
【０１３１】
【表７】
【０１３２】
【表８】
【０１３３】
上の表において、R1〜R3についての各々の略語は以下を意味する。
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
【表１０】
【０１３６】
【表１１】
【０１３７】
上の表において、R1〜R3についての各々の略語は以下を意味する。
【０１３８】
【表１２】
【０１３９】
生物学的実施例
本実施例は、式(X)の化合物の殺菌性を説明する。試験は以下のように行った。
【０１４０】
ボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）（グレー菌）：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのボトリチス・シネレアの少なくとも80％抑制を示した：63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、82、83、84及び85。
【０１４１】
ミコスファエレラ・アラキジス（Mycosphaerella arachidis）（及びサーコスポーラ・アラキディコーラ（Cercospora arachidicola））、ラッカセイ（ピーナッツ）の茶色葉斑点：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に620 nmで測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのミコスファエレラ・アラキジスの少なくとも80％抑制を示した：62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84及び85。
【０１４２】
セプトリア・トリチシ（Septoria tritici）（葉の斑点）：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのセプトリア・トリチシの少なくとも80％抑制を示した：62、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、81、82、83、84及び85。
【０１４３】
モノグラフェラ・ニバリス（Monographella nivalis）(及び、ミクロドキウム・ニバレ（Microdochium nivale）、フザリウム・ニバレ（Fusarium nivale）)、穀物の雪腐れ、すそ腐れ：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に620 nmで測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのモノグラフェラ・ニバリスの少なくとも80％抑制を示した：62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84及び85。
【０１４４】
フザリウム・セルモラム（Fusarium culmorum）(根腐れ）：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、48時間後に測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのフザリウム・セルモラムの少なくとも80％抑制を示した：63及び85。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ピロール-含有化合物、及び特に植物における真菌感染症の抑制及び/又は予防のための方法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身性又は局所的のいずれかの重大な真菌感染症の発生は、植物、動物及びヒトについて増加を続けている。多くの真菌は、環境に一般的であり、植物又は哺乳動物に有害でない。しかし、真菌の中には、植物、ヒト及び/又は動物において疾患を引き起こすものがある。殺菌剤は、卵菌症を含む真菌によって起こる損傷に対して植物を保護するのに役立つ、天然又は合成由来の化合物である。農業の現在の方法は、殺菌剤の使用に強く依拠している。事実、殺菌剤の使用なくしては有効に成長することができない作物もある。殺菌剤の使用は、栽培者に、作物の収量を増加させ、よって作物価値を増加させる。これまで多数の殺菌剤が開発されている。しかしながら、真菌蔓延及び感染の処理は、依然として主な問題である。更に、殺菌剤及び抗真菌剤の耐性が重要な問題となっており、それらの薬剤を、ある農業的及び治療的用途に役立たなくさせている。そのようなわけで、新規の殺菌及び抗真菌化合物の開発の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００３】
従って、本発明は、式I：
【０００４】
【化１】
【０００５】
[式中、
R1及びR3は、独立に、水素又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、但し、それらは同時に水素でない；
R2は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、アリール、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
R4は、水素、又は生物学的条件下で開裂されてその位置でアルコールを形成することができる基（すなわち、-OR4は-OH）であり、かかる基の例は、アシル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基であり；
R5及びR6は、水素、シアノ、ハロゲン、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。]
で表される化合物もしくはその塩、又はそのN-オキシドを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
特に定義しない限り、本明細書及びクレームで使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【０００７】
「アルキル」は、1〜8炭素原子の線状飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜8炭素原子の分枝飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、iso-アミル、n-ヘキシル等である。この定義は、該用語が単独で使用される時、及び「ハロアルキル」のような化合物の用語及び類似の用語の一部として使用される時に適用される、ことに留意されたい。好ましくは、線状のアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは1〜4個の炭素原子を含み、及び最も好ましくはメチル、エチル又はn-プロピルから選ばれる。好ましくは、分枝状のアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含み、より好ましくはiso-プロピル (1-メチルエチル)、sec-ブチル (1-メチルプロピル)、iso-ブチル (2-メチルプロピル)、tert-ブチル (1,1-ジメチルエチル) 又はiso-アミル (3-メチルブチル) から選ばれる。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜8個の炭素原子の線状一価の飽和炭化水素ラジカル、又は3〜8個の炭素原子の分枝状一価の飽和炭化水素ラジカルを意味し、例えばエテニル、プロペニル等である。好適には、アルケニル基は、(E)-又は(Z)-配置のいずれかでよい。好ましくは、線状アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは、エテニル、プロプ-1-エニル、プロプ-2-エニル、プロプ-1,2ジエニル、ブト-1-エニル、ブト-2-エニル、ブト-3-エニル、ブト-1,2-ジエニル及びブト-1,3-ジエニルから選択される。好ましくは、分枝状アルケニル基は、3〜6個の炭素原子を含み、好ましくは、1-メチルエテニル、1-メチルプロプ-1-エニル、1-メチルプロプ-2-エニル、2-メチルプロプ-1-エニル及び2-メチルプロプ-2-エニルから選択される。
【０００９】
「アルキル」及び「アルケニル」基は、それぞれ、シクロアルキル及びシクロアルケニル基を包含する。これらは、3〜8環炭素の一価環状炭化水素、より好ましくは3〜6環炭素の一価環状炭化水素である。シクロアルキル基は、完全に飽和しているが、シクロアルケニル基はモノ-又はジ-不飽和でよい。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルから選ばれる。好ましくは、モノ-不飽和シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選ばれる。
【００１０】
「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)n（ここで、nは、0〜2の整数である）から選ばれる1、2又は3個の環へテロ原子を含み、残りの環原子は、1又は2の炭素原子が場合によりカルボニル基によって置換される炭素である、上で定義された環状炭化水素ラジカルを意味する。かかる環の例は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサジナン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びピペラジンを含むがこれらに限定されない。より好ましくは、ヘテロシクリル基は、1つのO及び/又は1つのN環原子を含む6個の環原子を含む。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含む、2〜8個の炭素原子の線状一価飽和炭化水素、又は5〜8個の炭素原子の分枝一価飽和炭化水素を意味し、例えばエチニル、プロピニル等である。好ましくは、線状アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは、エチニル、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル、ブト-1-イニル、ブト-2-イニル及びブト-3-イニルから選ばれる。好ましくは、分岐アルキニル基は、4〜6個の炭素原子を含み、より好ましくは、1-メチルプロプ-2-イニル、3-メチルブト-1-イニル、1-メチルブト-2-イニル、1-メチルブト-3-イニル及びl-メチルブト-3-イニルから選ばれる。
【００１２】
「アルコキシ」は、ラジカル-OR（ここで、Rは、アルキル、アルケニル又はアルキニルである）を意味する。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、1-メチルエトキシ、プロポキシ、1-メチルプロポキシ及び2-メチルプロポキシを含むがこれらに限定されない。好ましくは、アルコキシはメトキシ又はエトキシを含む。
【００１３】
「アルキルチオ」は、ラジカル-SR（ここで、Rは、アルキル、アルケニル又はアルキニルである）を意味する。アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、tert-ブチルチオ、ヘキシルチオ等を含むがこれらに限定されない。
【００１４】
「アリール」又は「芳香族環部分」は、単一環でも、あるいは互いに縮合するか、又はエチレンもしくはメチレン部分のような一般的な基に共有結合的に結合するか又は結合する、複数環でもよい、芳香族置換基を指す。芳香族環は、それぞれ、1以上のヘテロ原子を含んでよく、よって「アリール」は「ヘテロアリール」を包含する。アリールの代表的な例は、例えば、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロンナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、2,2-ジフェニル-1-エチル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、及びキノキサリルを含む。「アリール」は、他に示さない限り置換又は非置換アリールを意味し、よって、アリール部分は、1以上の同一又は異なったハロゲン原子及び/又はニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシ等のような1以上の他の基で場合により置換されてよい。更に、アリールラジカルは、別に水素原子によって占有されることになるアリールラジカル上の任意の位置の他の部分に結合されてよい（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル）。
【００１５】
具体的には、「ヘテロアリール」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている環状の芳香族環を意味する。ヘテロアリール基が1超のヘテロ原子を含む場合には、該へテロ原子は同一でも又は異なってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、及びベンゾ[b]チエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、5及び6員環であり、O、N及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む。環炭素及び各へテロ原子を含むヘテロアリール基は、非置換でも、又は1〜4個の置換基で化学的に実現可能なように置換されてもよい。例えば、ヘテロ原子Sは、1又は2個の=0として示されるオキソ基で置換されてよい。
【００１６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはクロロ又はフルオロを意味する。
【００１７】
「ハロアルキル」は、同一又は異なったハロ原子の1以上で置換された上で定義されたアルキルを意味する。ハロアルキル基の例は、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-トリフルオロエチル、2-クロロ-エチル、2-ヨードエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、2-トリフルオロ-1-クロロエチル及び1-ジフルオロ-2-ジフルオロ-3-トリフルオロプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
「ハロアルケニル」は、1以上の同一又は異なったハロ原子で置換された上で定義されたアルケニルを意味する。ハロアルケニル基の例は、2-ジブロモエテニル、2-フルオロ-2-ブロモエテニル、5-ブロモペント-3-エニル及び3-ジクロロプロプ-2-エニルを含むが、これら限定されない。
【００１９】
「ハロアルコキシ」は、ラジカル-OR（ここで、Rはハロアルキル又はハロアルケニルである）を意味する。「ハロアルキルチオ」は、ラジカル-SR（ここで、Rはハロアルキルである）を意味する。
【００２０】
「トリアルキルシリル」は、基-Si(R)3（ここで、Rは、独立に、上で定義されたアルキル基である）を意味する。
【００２１】
「アリールアルキル」は、ラジカル-RaRb（ここで、Raは下で定義されるアルキレン又はアルケニレン基であり、Rbは上で定義されるアリール基である）を意味する。
【００２２】
「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子の線状二価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分枝二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン等を意味する。好ましいアルキレン基は、上で定義されたアルキル基の二価ラジカルである。
【００２３】
「アルケニレン」は、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜6個の炭素原子の線状二価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分枝二価炭化水素ラジカル、例えば、エテニレン、プロペニレン等を意味する。好ましいアルケニレン基は、上で定義されたアルケニル基の二価ラジカルである。
【００２４】
「アリールアルキル」は、ラジカル-RaORb（ここで、Raはアルキレン又はアルケニレン基であり、Rbは上で定義されるアリール基である）を意味する。
【００２５】
「アリールチオアルキル」は、ラジカル-RaSRb（ここで、Raはアルキレン又はアルケニレン基であり、Rbは上で定義されるアリール基である）を意味する。
【００２６】
「アシル」は、-C(O)R（ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである）を意味する。アシル基の例は、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル及びアリールカルボニル基を含む。
【００２７】
「ハロアシル」は、-C(O)R（ここで、Rはハロアルキル又はハロアルケニルである）を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR（ここで、Rは水素、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである）を意味する。
「アリールオキシカルボニル」は、-C(O)OR（ここで、Rはアリールである）を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NHR（ここで、Rはアルキルである）を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、-C(O)N(R)2（ここで、Rは独立にアルキルである）を意味する。
「シアノ」は-CN基を意味する。
「ヒドロキシ」は-OH基を意味する。
「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
「オキシ」は-O-部分を意味する。
本明細書で使用される「チオ」は、-S-部分を指す。
【００２８】
「場合により置換された」とは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アシル、アルコキシカルボニル、及びトリアルキルシリルから独立に選ばれる1以上の置換基、特に1、2、3又は4個の置換基によって置換されることを意味する。好ましい任意の置換基はハロゲン（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）、シアノ、ニトロ、アルキル（特に、メチル及びエチル）、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ（特に、メトキシ又はエトキシ）、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオを含む。
【００２９】
式Iの化合物は、様々な幾何異性又は光学異性形態で又は様々な互変異性形態で存在することがある。式Iの化合物が純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物として存在することがある場合には、キラリティーの1以上の中心が存在することがある。式Iの化合物が単一異性体又は異性体の混合物として存在することがある場合には分子中にC=C又はC=N結合のような二重結合が存在することがある。互変異性の中心が存在することがある。本発明は、すべてのかかる異性体及びすべての割合でのその混合物、並びに重水素化化合物のような同位体を含む。
【００３０】
式Iの化合物の好適な塩は、無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸もしくはリン酸、あるいは有機カルボン酸、例えばシュウ酸、酒石酸、乳酸、酪酸、トルイル酸、ヘキサン酸もしくはフタル酸、又はスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸を有する塩のような酸付加塩を含む。有機カルボン酸の他の例は、ハロ酸、例えばトリフルオロ酢酸を含む。
【００３１】
N-オキシドは、第三アミンの酸化形態、又は窒素含有ヘテロ芳香族化合物の酸化形態である。それらは、多くの書籍、例えばAngelo Albini及びSilvio Pietraの「Heterocyclic N-oxides」, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991.に記載されている。
【００３２】
本発明の特に好ましい実施態様では、R1〜R6の任意の組合せでのR1〜R6の好ましい基は、以下に記載される。
【００３３】
1つの実施態様では、R1及びR3は、独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルもしくはトリアルキルシリルである。
【００３４】
アルキル、アルケニル、アルキニル及びトリアルキルシリル基は上で定義したとおりである。特に、アルキル基は、メチル、エチル、iso-プロピル、ブチル、iso-ブチル、iso-アミル及びシクロヘキシル基を含む。
【００３５】
別の実施態様では、R1及びR3は、独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００３６】
アリール基は上で定義したとおりである。具体的には、アリール基は、場合により、1以上の（特に1又は2の）同一又は異なったハロゲン原子（例えば、クロロ及びフルオロ）、ハロアルキル又はハロアルコキシ基で置換された、ベンジル又はフェニル基を含む。例えば、アリール基は、ベンジル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル及び4-トリフルオロメトキシフェニルを含む。
【００３７】
ヘテロアリール基は上で定義したとおりである。具体的には、ヘテロアリール基は、フリル及びチエニル環のような5-又は6-員ヘテロアリール環を含む。これらのヘテロアリール基は、場合により、1以上の（特に1又は2の）同一又は異なったハロゲン原子で置換されてよく、例えば、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、5-クロロ-2-チエニル又は5-クロロ-2-フリルを含む。
【００３８】
別の実施態様では、R1及びR3は、独立に、水素、あるいは場合により置換されたアルキル、フェニルもしくは5-もしくは6-員ヘテロアリールである。
【００３９】
1つの実施態様では、R2は、場合により置換されたヘテロアリールである。ヘテロアリールは、上で定義されたとおりであり、特に、場合により1以上（特に、1又は2）の同一又は異なったハロゲン、アルキル又はアルコキシ基で置換されたピリジル、ピリミジニル又はチアゾリルである。例は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-ピリミジニル、5-ピリミジニル、4-フルオロ-3-ピリジル、4-メチル-3-ピリジル、5-メトキシ-3-ピリジル、4-メチル-5-ピリミジニル、4-メトキシ-5-ピリミジニル、2-チアゾリル又は5-チアゾリルを含む。
【００４０】
1つの実施態様では、R2は、場合により置換されたピリジル、ピリミジニル又はチアゾリルである。
【００４１】
1つの実施態様では、R4はHである。
【００４２】
1つの実施態様では、R5及びR6は、独立に、水素、シアノ、あるいは場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、トリアルキルシリル又はアルコキシカルボニルである。特に、R5及びR6は、独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はアルキルチオである。
【００４３】
1つの実施態様では、R1、R3、R5及びR6の少なくとも1つは水素、上で定義されたR2及びR4を含む他の基でない。
【００４４】
1つの実施態様では、R1及びR3は独立に、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；R2は、場合により置換されたヘテロアリールであり；及びR4、R5及びR6は水素である。
【００４５】
別の実施態様では、R1及びR3は、独立に、場合により置換されたフェニル、チエニル、ピリジル又はフリルであり；R2は、場合により置換されたピリジル又はピリミジニルであり；及びR4、R5及びR6は水素である。好ましい実施態様では、R1は、2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、2-フルオロ-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、2-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-4-メトキシ-フェニル、4-メトキシトリフルオロメチル-フェニル、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-3-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル又は5-クロロ-2-チエニルであり；並びにR2、R3、R4、R5及びR6は上の任意の実施太陽において記載したとおりである。
【００４６】
最も好ましい実施態様では、R3は3-クロロ-フェニルであり；R1、R3、R4、R5及びR6は上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００４７】
特に好ましい実施態様では、R2は3-ピリジルであり；R1、R3、R4、R5及びR6は上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００４８】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；R3は水素であり；R2、R4、R5及びR6は上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００４９】
1つの実施態様では、R1は水素であり；R3は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリルアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５０】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；R3は、水素であり、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル又はトリアルキルシリルであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５１】
1つの実施態様では、R1は、水素、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル又はトリアルキルシリルであり；R3は、場合により置換されたアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５２】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；R3は、水素、又は場合により置換されたアルキルであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５３】
1つの実施態様では、R1は、水素、場合により置換されたアルキルであり；R3は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５４】
1つの実施態様では、R1は、場合により置換されたフェニル、又は5-もしくは6-員へテロアリールであり；R3は、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はヘテロシクリルであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５５】
1つの実施態様では、R1は、水素、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はヘテロシクリルであり；R3は、場合により置換されたフェニル、又は5-もしくは6-員へテロアリールであり；及びR2、R4、R5及びR6は、上記の任意の実施態様に記載したとおりである。
【００５６】
より具体的には、本発明で使用するための化合物を以下の表1に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
上の表において、R1〜R6についての各略語は以下の意味である。
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】
本発明の、及び本発明の方法において使用するための化合物は、例えば、以下の反応スキーム及び以下に詳述する方法によって製造される。本発明の化合物の調製のために使用される出発物質は、通常の商業的供給者から購入してもよく、又は公知の方法によって調製してもよい。出発物質及び中間体は、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留及び濾過のような技術の状況によって、次のステップでの使用前に精製してよい。
【００６５】
N-置換ピロールは、Acta Chemica Scandinavia, 1952, 6, 867に従って容易に調製され得る。
【００６６】
【化２】
【００６７】
NBSによるIVの臭素化は、Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 6317 or Tetrahedron, 1990, 31, 6785に従ってVを提供することになる。
【００６８】
【化３】
【００６９】
位置2での中間体Vのメタル化反応、次いでアルデヒドでのトラッピングは、VIのような化合物を導くことになる。
【００７０】
【化４】
【００７１】
VIの最終化合物への変換は、Synthesis, 2006, 22, 3883に記載の方法又は"Palladium in Heterocyclic Chemistry", Jie Jack Li及びGordon W. Gribble; Pergamon 2000に記載の方法に従って達成され得る。
【００７２】
【化５】
【００７３】
Synthesis, 2006, 22, 3883には、式Iの1-、2-、3-及び4-置換ピロールを調製するための方法が記載されている。
【００７４】
【化６】
【００７５】
1-、2-及び3-置換ピロールの調製のための他の方法は、Tetrahedron, 1996, 52, 6879に見出される。
【００７６】
【化７】
【００７７】
本発明の化合物は、それらが植物又は植物繁殖物質あるいはその場所に殺菌的に有効な量で適用される時に植物病原真菌を抑制する点で有用である。従って、本発明はまた、植物又は植物繁殖物質あるいはその場所に、式Iの化合物の殺菌的に有効な量を適用することを含む、植物及び/又は植物繁殖物質における真菌感染症を抑制及び/又は調節する方法を提供する。
【００７８】
「植物繁殖物質」とは、すべての種類の種子（果実、塊茎、球根、種子（grains）等）、根、地下茎、挿し木、切断した芽などを含む植物の繁殖力のある部分を意味する。植物繁殖物質は、発芽後又は土からの出現後に移植されることになる植物及び幼植物を含んでもよい。
【００７９】
「場所（locus）」は、処置される植物が成長する領域、又は栽培された植物の種が蒔かれる領域、あるいは種が土に蒔かれる場を意味する。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の種類の病原真菌に対して使用してよい：不完全菌類（例えば、ボトリチス（Botrytis）、ピリクラリア（Pyricularia）、ヘルミントスポリウム（Helminthosporium）、フザリウム（Fusarium）、セプトリア（Septoria）、サーコスポラ（Cercospora）及びアルテルナリア（Alternaria)、担子菌類（例えば、リゾクトニア（Rhizoctonia）、ヘミレイア（Hemileia）、プクキニア（Puccinia)）、子嚢菌門（例えば、ベンツリア（Venturia）及びエリシフェ（Erysiphe）、ポドスフェラ（Podosphaera）、モニリニア（Monilinia）、ウンチヌラ（Uncinula）及びピレノホラ（Pyrenophora)、及び卵菌類（例えば、フィトフトラ,（Phytophthora）、フィチウム（Pythium）、プラスモパラ（Plasmopara））。特に、本発明の化合物は、ヘルミントスポリウム属、フザリウム属、セプトリア属、サーコスポラ属、アルテルナリア属、リゾクトニア属、プクキニア属、ベンツリア属、エリシフェ属、ポドスフェラ属、モニリニア属、ウンチヌラ属及びピレノホラ属に対して使用できる。
【００８１】
本発明の化合物は、以下の作物：穀物（小麦、大麦、ライ麦、オート、トウモロコシ（飼料用トウモロコシ、ポップコーン及びスイートコーンを含む）、コメ、サトウモコロコシ及び関連作物）；ビート（サトウキビ及び飼料用ビート）；豆科植物（マメ、レンティル、エンドウ豆、大豆）；油植物（セイヨウアブラナ、マスタード、ヒマワリ）；キュウリ植物（マロー、キュウリ、メロン）；繊維植物（綿花、麻、大麻、ジュート）；植物（ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、キャロット、ナス、オニオン、ペッペー、トマト、ポテト、パプリカ、オクラ）；プランテーション作物（バナナ、果実木、ゴムの木、養樹）、又は特有植物（namental）（花、潅木、広葉樹、エバーグリーン、例えば針葉樹）；並びに他の植物、例えば、蔓、ブシベリー（例えばブルーベリー）、ケーンベリー、クランベリー、ペパーミント、ルバーブ、スペアミント、サトウキビ、及び寒冷地芝草（例えば、ブルーグラス (Poa L.)、例えばケンタッキーブルーグラス (Poa pratensis L.)、オオスズメノカタビラ (Poa trivialis L.)、カナダブルーグラス (Poa compressa L.) 及び1年草のブルーグラス (Poa annua L.); ベントグラス (Agrostis L.)、例えばコヌカグサ (Agrostis palustris Huds.)、植民地ベントグラス (Agrostis tenius Sibth.)、ベルベットベントグラス (Agrostis canina L.) 及びコヌカグサ (Agrostis alba L.); ウシノケグサ (Festuca L.)、例えばヒロハノウシノケグサ (Festuca arundinacea Schreb.)、メドゥフェスク (Festuca elatior L.)、及び細いフェスク、例えばオオウシノケグサ (Festuca rubra L.)、チューイングフェスク (Festuca rubra var. commutata Gaud.)、シープフェスク (Festuca ovina L.) 及びコウライウシノケグサ (Festuca longifolia); 及びライグラス (Lolium L.)、例えばペレニアル・ライグラス (Lolium perenne L.) 及び1年草 (イタリアン) ライグラス (Lolium multiflorum Lam.)) 及び温暖地芝草 (例えば、ハイブリッド及び一般的なバミューダグラスを含むバミューダグラス (Cynodon L. C. Rich)；ゾイシアグラス (Zoysia Willd.)、セントオーガスチングラス (Stenotaphrum secundatum (Walt.) Kuntze); 及びセンチピードグラス (Eremochloa ophiuroides (Munro.) Hack.)）を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない、多数の植物及びその増殖物質に対する真菌感染症を抑制するために好適である。
【００８２】
加えて、「作物」は、育種又は遺伝子工学の慣用的方法の結果として、害虫、及び除草剤又は除草剤類を含む農薬に対して耐性を示した作物を含むものと理解される。例えば除草剤に対する耐性は、慣用的作物育種に比べて特定の除草剤によって起こる損傷に対する減少した感受性を意味する。作物は、例えばメソトリオンのようなHPPDインヒビター又はグリホサートのようなEPSPSインヒビターに対して耐性であるように、改変又は育種され得る。
【００８３】
式Iの化合物は、非修飾形態でよく、あるいは好ましくは殺菌組成物に組み込まれてよい。従って、典型的には、式Iの化合物は、製剤の分野で当業者に周知の方法を用いて、製剤の分野で一般的に採用される担体及びアジュバントと共に調合される。
【００８４】
従って、本発明は、式Iの化合物及び農業的に許容される担体又は希釈剤を含む真菌感染症の抑制のための組成物にも関する。
【００８５】
本発明は、式Iの化合物、農業的に許容される担体又は希釈剤、及び少なくとも1つの追加の殺菌剤を含む真菌感染症の抑制のための組成物に更に関する。
【００８６】
農薬組成物は、通常、0.1〜99重量%の式Iの化合物、好ましくは0.1〜95重量%の式Iの化合物、99.9〜1重量%の固体又は液状アジュバント、好ましくは99.8〜5重量%の固体又は液状アジュバント、及び0〜25重量%の界面活性剤、好ましくは0.1〜25重量%の界面活性剤を含むことになる。
【００８７】
好適には、本発明の農薬組成物は、病気の発症の前に適用される。製剤の使用の割合及び頻度は、当該分野で慣用的に使用されるものであり、真菌病原による蔓延のリスク、植物の発育段階、並びに場所、時期及び適用方法に依拠することになる。適用の遊離な割合は、通常、5 g〜2 kgの活性成分（a.i）/ヘクタール（ha）、好ましくは1O g〜1 kg a.i./ha、最も好ましくは2O g〜60O g a.i./haである。種子びしょ濡れ剤として使用する場合には、適用の好適な割合は、1O mg〜1 gの活性物質/kg種子である。
【００８８】
実際に、上で示したように、式Iの化合物を含む農薬組成物は、工業において知られた又は使用される様々なアジュバント及び担体を含む製剤として適用される。従って、それらは、顆粒として、湿った又は溶解性粉末として、乳化可能な濃縮物として、被覆可能なペーストとして、粉体として、流動性ものとして、溶液として、懸濁液又はエマルションとして、あるいはマイクロカプセルのような制御された放出形態として、調合されてよい。これらの製剤は、以下により詳細に記載し、活性成分の重量で、約0.5%の少量から約95%以上の大量を含むことがある。最適な量は、製剤、適用器具、及び抑制される植物病原真菌の性質に依拠することになる。
【００８９】
懸濁濃縮物は、活性成分の細粒された固体粒子が懸濁されている製剤溶液である。かかる製剤は、抗-沈殿剤及び分散剤を含み、活性を増加するための湿潤剤並びに抗泡剤及び結晶成長阻害剤を更に含むことがある。使用時には、これらの濃縮物は水で希釈され、通常、処理される領域へのスプレイとして適用される。活性成分の量は、濃縮物の約0.5%〜約95%の範囲でよい。
【００９０】
水和剤は、水又は他の液状担体中に容易に分散する細粒の形態にある。該粒子は、固体マトリックスに保持される活性成分を含む。典型的な固体マトリックスは、フラー土、カオリンクレイ、シリカ、及び他の容易に湿った有機又は無機固体を含む。湿潤性粉末は、通常、約5%〜約95%の活性成分、及び少量の湿潤剤、分散剤又は乳化剤を含む。
【００９１】
乳剤は、水又は他の液状担体中に分散可能な均一液状組成物であり、もっぱら、液状又は固体の乳化剤と共に、活性化合物から成ることがあり、あるいはキシレン、重芳香族ナフサ、イソホロン及び他の不揮発性有機溶媒のような液状担体を含んでもよい。使用時には、これらの濃縮物は、水又は他の液体に分散され、通常、処理される領域へのスプレイとして適用される。活性成分の量は、濃縮物の約0.5%〜約95%の範囲でよい。
【００９２】
顆粒製剤は、押し出し物及び比較的粗い粒子を含み、そして、通常、植物病原性真菌の抑制が求められる領域に希釈されることなく適用される。顆粒製剤のための典型的な担体は、砂、フラー土、アタパルガイトクレイ、ベントナイトクレイ、モンモリロナイトクレイ、バーミキュライト、真珠岩、炭酸カルシウム、レンガ、軽石、葉蝋石、カオリン、白雲石、しっくい、木粉、飼料用トウモロコシ穂軸、飼料用ピーナッツ外皮、糖類、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、マグネシア、マイカ、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アンチモン、氷晶石、石膏、珪藻土、硫酸カルシウム、及び活性化合物を吸収する又はそれで被覆され得る他の有機又は無機物質を含む。顆粒製剤は、通常、界面活性剤、例えば重芳香ナフサ、ケロシン、及び他の石油分画、又は植物油；及び/又は粘着剤、例えばデキストリン、接着剤又は合成樹脂を含むことがある、約5%〜約25%の活性成分を含む。
【００９３】
粉体は、活性成分と、タルク、クレイ、粉末、及び分散剤及び担体として働く他の有機及び無機固体のような細粒化固体との、流れるように動く混合物である。
【００９４】
マイクロカプセルは、典型的には、調節された割合で封入された物質を周囲に離すことができる不活性の多孔質シェル中に封入された活性成分の液滴又は顆粒である。カプセル化された液滴は、典型的には、約1〜50ミクロン径である。封入された液体は、典型的には、カプセルの約50〜95重量%を構成し、活性成分に加えて溶媒を含んでよい。カプセル化された顆粒は、一般的に多孔質の顆粒であり、多孔質膜は顆粒孔開口を塞ぎ、顆粒孔の内側の液状形態中の活性種を保持する。顆粒は、典型的には、1μm〜1cmの範囲であり、好ましくは1〜2μm径である。顆粒は押出し、凝集又は小球化（prilling）によって形成され、自然に発生する。かかる物質の例は、バーミキュ、焼結クレイ、カオリン、アパタルガイトクレイ、木屑及び顆粒炭素を含む。シェル又は膜物質は、天然及び合成ラバー、セルロース物質、スチレン-ブタジエンコポリマー、ポリアクリルニトリル、ポリアクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレア、ポリウレタン及びデンプンキサンを含む。
【００９５】
農薬適用のための他の有用な製剤は、アセトン、アルキル化ナフタレン、キシレン及び他の有機溶媒のような所望の濃度で完全に溶解できる溶媒中の、活性成分の単純な溶液を含む。活性成分が低沸点分散溶媒担体の気化の結果としての細粒形態で分散される、加圧スプレイを使用してもよい。上記の製剤種における本発明の組成物を調合する点で有用である好適な農薬アジュバント及び担体は、当業者に周知である。異なった種類の好適な例は、以下の非-限定的なリストに見られる。
【００９６】
使用され得る液状担体は、水、トルエン、キシレン、石油ナフサ、作物油、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、無水酢酸、アセトニトリル、アセトフェノン、酢酸アミル、2-ブタノン、クロロベンゼン、シクロへキサン、シクロヘキサノール、酢酸アルキル、ジアセトンアルコール、1,2-ジクロロプロパン、ジエタノールアミン、p-ジエチルベンゼン、ジエチレングリコール、アビエチン酸ジエチレングリコール、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、ジイソプロピレングリコール、ジイソプロピレングリコールメチルエーテル、ジ安息香酸ジイソプロピレングリコール、ジプロキシトール、アルキルピロリジノン、酢酸エチル、2-エチルヘキサノール、エチレンカーボネート、1,1,1-トリクロロエタン、2-ヘプタノン、α-ピネン、d-リモネン、エチレングリコール、エチレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールメチルエーテル、γ-ブチロラクトン、グルセロール、二酢酸グルセロール、一酢酸グルセロール、三酢酸グルセロール、ヘキサデカン、へキシレングリコール、酢酸イソアミル、酢酸イソボルニル、イソオクタン、イソホロン、イソプロピルベンゼン、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、ラウリルアミン、メシチルオキシド、トキシ-プロパノール、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、ラウリン酸メチル、メチルオクタ酸エステル、オレイン酸メチル、メチレンクロリド、m-キシレン、n-ヘキサン、n-オクチルアミン、オクタデカン酸、酢酸オクチルアミン、オレイン酸、オレイルアミン、o-キシレン、フェノール、ポリエチレングリコール (PEG400)、プロピオン酸、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、p-キシレン、トルエン、トリエチルリン酸、トリエチレングリコール、キシレンスルホン酸、パラフィン、鉱油、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、酢酸エチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び高分子量アルコール、例えばアミルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘキサノール、オクタノール等、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリジノン等を含む。水は、一般的に濃縮物の希釈のために最適な担体である。
【００９７】
好適な固体担体は、タルク、二酸化チタン、葉蝋石クレイ、シリカ、アパタルガイドクレイ、珪藻土、胡粉、珪藻土（diatomaxeous earth）、石灰、炭酸カルシウム、ベントナイトクレイ、フラー土、綿実外皮、小麦粉、大豆粉、軽石、木粉、クルミ殻粉、リグニン等を含む。
【００９８】
広い範囲の界面活性剤は、液状及び固体組成物、特に適用前に担体で希釈されるように設計されているものにおいて有利に使用される。これらの薬剤は、使用される場合には、通常、製剤の0.1重量%〜15重量%を含む。それらは、アニオン性、カチオン性又はポリマー性でよく、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤又は他の目的として使用され得る。典型的な界面活性剤は、アルキル硫酸塩、例えばジエタノールアンモニウムラウリル硫酸塩；アルキルアリールスルホン酸塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム；アルキルフェノール-アルキレンオキシド付加生成物、例えばノニルフェノール-C.sub.18エトキシレート；アルコール-アルキレンオキシド付加生成物、例えばトリデシルアルコール-C.sub.16エトキシレート；石鹸、例えばステアリン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸塩、例えばジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸塩のジアルキルエステル、例えばジ(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム；ソルビトールエステル、例えばオレイン酸ソルビトール；第４級アミン、例えばラウリルトリメチルアンモニウムクロリド；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、例えばステアリン酸ポリエチレングリコール；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー；並びに、モノ及びジアルキルリン酸エステルの塩を含む。
【００９９】
農薬組成物に通常利用される他のアジュバントは、結晶化防止剤、粘性調整剤、懸濁剤、スプレイ液滴調整剤、顔料、抗酸化剤、起泡剤、抗-泡剤、光-遮断剤、相称剤、消泡剤、金属イオン封鎖剤、中和剤及びバッファー、腐食防止剤、色素、展着剤、透過補助剤、微量元素、柔軟剤、滑剤、固着剤等を含む。
【０１００】
加えて、他の殺菌活性成分又は組成物は、式Iの化合物と混合され、本発明の方法において使用され、式Iの化合物と同時に又は順々に適用されてよい。同時に適用される場合には、これらの更なる活性成分は式Iの化合物と一緒に調合され、又は例えばスプレイタンク中で混合されてよい。これらの更なる殺菌活性成分は、これらの更なる殺菌活性成分は、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、抗菌剤、ダニ駆除剤、線虫駆除剤及び/又は植物成長調節剤でよい。従って、本発明は、(i) 式Iの化合物及び更なる殺菌剤、(ii) 式Iの化合物及び除草剤、(iii) 式Iの化合物及び殺虫剤、(iv) 式Iの化合物及び抗菌剤、(v) 式Iの化合物及びダニ駆除剤、(vi) 式Iの化合物及び線虫駆除剤、及び/又は (vii) 式Iの化合物及び植物成長調節剤、を含む組成物を提供する。加えて、本発明の化合物は、1以上の全身的に獲得された耐性インデューサ（「SAR」インデューサ）と共に適用してもよい。SARインデューサは公知であり、例えば米国特許第6,919,298号明細書に記載され、例えば、サリシレート及び商業的SARインデューサであるアシベンゾラール-S-メチルを含む。
【０１０１】
特に、本発明によって包含される組成物は、式Iの化合物及びアシベンゾラール (CGA245704)、式Iの化合物及びアンシミドール、式Iの化合物及びアラニカルブ、式Iの化合物及びアルジモルフ、式Iの化合物及びアミスルブロム、式Iの化合物及びアニラジン、式Iの化合物及びアザコナゾール、式Iの化合物及びアゾキシストロビン、式Iの化合物及びベナラキシル、式Iの化合物及びベンチアバリカルブ、式Iの化合物及びベノミル、式Iの化合物及びビロキサゾール、式Iの化合物及びビテルタノール、式Iの化合物及びビキサフェン、式Iの化合物及びブラスチシジンS、式Iの化合物及びボスカリド、式Iの化合物及びブトムコナゾール、式Iの化合物及びブピリメート、式Iの化合物及びカプタフォル、式Iの化合物及びカプタン、式Iの化合物及びカルベンダジム、式Iの化合物及びクロルヒドラート、式Iの化合物及びカルボキシン、式Iの化合物及び カルプロパミド、式Iの化合物及びカルボン、式Iの化合物及びCGA41396、式Iの化合物及びCGA41397。式Iの化合物及びチノメチオネート、式Iの化合物及びクロロネブ、式Iの化合物及びクロロタロニル、式Iの化合物及びクロロゾリネート、式Iの化合物及びクロジラコン、式Iの化合物、及び銅オキシクロリド、オキシキノリン銅、硫酸銅、銅タレート及びボルドー液等の銅含有化合物、式Iの化合物及びシフルフェナミド、式Iの化合物及びシモキサニル、式Iの化合物及びシプロコナゾール、式Iの化合物及びシプロジニル、式Iの化合物及びデバカルブ、式Iの化合物及びジ-2-ピリジルジスルフィド1,1'-ジオキシド、式Iの化合物及びジクロフルアニド、式Iの化合物及びジクロメジン、式Iの化合物及びジクロゾリン、式Iの化合物及びジクロン、式Iの化合物及びジクロラン、式Iの化合物及びジクロシメット、式Iの化合物及びジエトフェンカルブ、式Iの化合物及びジフェノコナゾール、式Iの化合物及びジフェンゾクアト、式Iの化合物及びジフルメトリム、式Iの化合物及びO,O-ジ-iso-プロピル-S-ベンジルチオホスフェート、式Iの化合物及びジメフルアゾール、式Iの化合物及びジメトコナゾール、式Iの化合物及びジメトモルフ、式Iの化合物及びジメチリモール、式Iの化合物及びジモキシストロビン、式Iの化合物及びジノコナゾール、式Iの化合物及びジノキャプ、式Iの化合物及びジチアノン、式Iの化合物及びドデシルジメチルアンモニウムクロリド、式Iの化合物及びドデモルフ、式Iの化合物及びドジン、式Iの化合物及びドグアジン、式Iの化合物及びエジフェンホス、式Iの化合物及びエネストロビン、式Iの化合物及びエポキシコナゾール、式Iの化合物及びタボキサム、式Iの化合物及びエチリモール、式Iの化合物及びエトリジダゾール、式Iの化合物及びファモキサドン、式Iの化合物及びフェナミドン (RPA407213)、式Iの化合物及びフェナリモール、式Iの化合物及びフェンブコナゾール、式Iの化合物及びフェンフラム、式Iの化合物及びフェンヘキサミド（KBR2738）、式Iの化合物及びフェノサキニル、式Iの化合物及びフェンピクロニル、式Iの化合物及びフェンプロピジン、式Iの化合物及びフェンプロピモルフ、式Iの化合物及び酢酸フェンチン、式Iの化合物及び水酸化フェンチン、式Iの化合物及びフェルバム、式Iの化合物及びフェリムゾン、式Iの化合物及びフルアジナム、式Iの化合物及びフルオピコリド、式Iの化合物及びフルジオキソニル、式Iの化合物及びフルオキサストロビン、式Iの化合物及びフルメトベル、式Iの化合物及びSYP-LI90 (フルモルフ)、式Iの化合物及びフルオピラム、式Iの化合物及びフルオロイミド、式Iの化合物及びフルキノコナゾール、式Iの化合物及びフルシラゾール、式Iの化合物及びフルスルファミド、式Iの化合物及びフルトラニル、式Iの化合物及びフルトリアホール、式Iの化合物及びホルペット、式Iの化合物及びホセチル-アルミニウム、式Iの化合物及びフベリダゾール、式Iの化合物及びフララキシル、式Iの化合物及びフラメトピル、式Iの化合物及びグアザチン、式Iの化合物及びヘキサコナゾール、式Iの化合物及びヒドロキシイソオキサゾール、式Iの化合物及びハイメキサゾー、式Iの化合物及び IKF-916 (シアゾファミド)、式Iの化合物及びイマザリル、式Iの化合物及びイミベンゾコナゾール、式Iの化合物及びイミノクタジン、式Iの化合物及びイミノクタジン三酢酸、式Iの化合物及びイプコナゾール、式Iの化合物及びイプロベンホス、式Iの化合物及びイプロジオン、式Iの化合物及びイプロバリカルブ (SZX0722)、式Iの化合物及びイソプロパニルブチルカルバメート、式Iの化合物及びイソプロチオラン、式Iの化合物及びカスガマイシン、式Iの化合物及びクレソキシム-メチル、式Iの化合物及びLYl 86054、式Iの化合物及びLY211795、式Iの化合物及びLY248908、式Iの化合物及びマネブ、式Iの化合物及びマンカッパ、式Iの化合物及びマンコゼブ、式Iの化合物及びマンジプロパミド、式Iの化合物及びメフェノキサム、式Iの化合物及びメパニピリム、式Iの化合物及びmメプロニル、式Iの化合物及びメタラキシル、式Iの化合物及びメトコナゾール、式Iの化合物及びメタスルホカルブ、式Iの化合物及びメチラム、式Iの化合物及びメチラム-亜鉛、式Iの化合物及びメトミノストロビン、式Iの化合物及びメトラフェノン、式Iの化合物及びミクロブタニル、式Iの化合物及びミクロゾリン、式Iの化合物及びネオアソジン、式Iの化合物及びニッケルジメチルジチオカルバメート、式Iの化合物及びニトロタール-イソプロピル、式Iの化合物及びヌアリモル、式Iの化合物及びオフラセ、式Iの化合物及び有機水銀化合物、式Iの化合物及びオリサストロビン、式Iの化合物及びオキサジキシル、式Iの化合物及びオキサスルフロン、式Iの化合物及びオキシン-カッパ、式Iの化合物及びオキソリン酸、式Iの化合物及びオキソポコナゾール、式Iの化合物及びオキシカルボキシン、式Iの化合物及びペフラゾエート、式Iの化合物及びペンコナゾール、式Iの化合物及びペンシクロン、式Iの化合物及びペンチオピラド、式Iの化合物及びフェナジンオキシド、式Iの化合物及びホスジフェン、式Iの化合物及びリン酸、式Iの化合物及びフタリド、式Iの化合物及びピコキシストロビン (ZA1963)、式Iの化合物及びポリオキシンD、式Iの化合物及びポリラム、式Iの化合物及びプロベナゾール、式Iの化合物及びプロクロラズ、式Iの化合物及びプロシミドン、式Iの化合物及びプロパモカルブ、式Iの化合物及びプロピロコナゾール、式Iの化合物及びプロピネブ、式Iの化合物及びプロピオン酸、式Iの化合物及びプロキナジド、式Iの化合物及びプロチオコナゾール、式Iの化合物及びピラクロストロビン、式Iの化合物及びピラゾホス、式Iの化合物及びピリベンカルブ、式Iの化合物及びピリフェノックス、式Iの化合物及びピリメタニル、式Iの化合物及びピロキノロン、式Iの化合物及びピロキシフル、式Iの化合物及びピロールニトリン、式Iの化合物及び四級アンモニウム化合物、式Iの化合物及びキノメチオネート、式Iの化合物及びキノキシフェン、式Iの化合物及びキントゼン、式Iの化合物及びシルチオファム、式Iの化合物及びイメコナゾール、式Iの化合物及びシプコナゾール (F-155)、式Iの化合物及びペンタクロロ石炭酸ナトリウム、式Iの化合物及びスピロキサミン、式Iの化合物及びストレプトマイシン、式Iの化合物及びスルホール、式Iの化合物及びシュヴェーフェル、式Iの化合物及びテブコナゾール、式Iの化合物及びテクロフタラム、式Iの化合物及テクナゼン、式Iの化合物及びテトラコナゾール、式Iの化合物及びチアベンダゾール、式Iの化合物及びチフルザミド、式Iの化合物及び2-(チオシアノメチルチオ)ベンゾチアゾール、式Iの化合物及びチオファネート-メチル、式Iの化合物及びチラム、式Iの化合物及びチアジニル、式Iの化合物及びチミベンコナゾール、式Iの化合物及びトルクロホス-メチル、式Iの化合物及びトリルフルアニド、式Iの化合物及びトリアジメホン、式Iの化合物及びトリアジメノール、式Iの化合物及びトリアズブチル、式Iの化合物及びトリアゾキシド、式Iの化合物及びトリシクラゾール、式Iの化合物及びトリデモルフ、式Iの化合物及びトリフロキシストロビン (CGA279202)、式Iの化合物及びトリホリン、式Iの化合物及びトリフルミゾール、式Iの化合物及びトリチコナゾール、式Iの化合物及びバリダマイシンA、式Iの化合物及びバパム、式Iの化合物及びバリフェナール、式Iの化合物及びビンクロゾリン、式Iの化合物及びジネブ、式Iの化合物及びジラム、式Iの化合物及びゾキサミド、式Iの化合物及び3-[5-(4-クロロフェニル)-2,3-ジメチルイソキサゾリン-3-イル]ピリジン、式Iの化合物及び5-クロロ-7-(4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン、及び式Iの化合物及びN-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-N-エチル-4-メチル-ベンズスルホンアミド、を含む組成物を含むがこれら限定されない。
【０１０２】
本発明の、及び本発明の方法において使用するための製剤は、慣用的な方法、例えばスプレイ、噴霧、散布、拡散、コーティング又は注入によって、抑制が必要な領域に適用され得る。粉状及び液状組成物は、例えば、パワーダスター、ブルームスプレイ及びハンドスプレイ、及びスプレイダスターの使用によって適用され得る。製剤は、ダスト又はスプレイとしての飛行機から、又はロープウィック適用によっても適用され得る。本発明の製剤の適用の好ましい方法は、葉状適用である。加えて、固体及び液状製剤は、活性成分を根によって植物に浸透させることができるように処理される植物の領域中の土壌に適用されてもよい。本発明の製剤は、植物繁殖物質の真菌感染症に対する及び土壌中に起こる植物病理学的真菌に対する保護を提供するために、植物繁殖物質に適用を行うために使用されてもよい。好適には、活性成分は、植物繁殖物質、特に種子を含浸することによって保護されるように殺菌剤の液状製剤と共に又は固体製剤と共にそれをコートして、植物繁殖物質に適用され得る。特定の場合には、他の種類の適用、例えば植物切断又は小枝を繁殖させる特定の処理も可能である。商業的生成物を濃縮物として製剤化することが望ましいが、最終使用者は通常希釈製剤を使用することになる、ことに留意されたい。
【０１０３】
更に、式Iの化合物は、殺菌剤としての一般的使用を見出し、そのため、関連する領域、例えば技術材料の保護において食料保存又は衛生管理において、病原性真菌を抑制するための方法において使用してもよい。そのようなわけで、本発明は、技術材料の真菌感染症を抑制及び/又は調節するための、食料保存又は衛生管理における、式Iの化合物の使用を更に提供する。加えて、本発明は、式Iの化合物を技術材料又はその領域に殺菌的に有効な量で適用することを含む、真菌による技術材料の害虫侵入を調節及び/又は抑制するための方法も提供する。
【０１０４】
「技術材料」は、有機及び無機物質、例えば木、紙、皮、天然及び合成繊維、削片板、人造壁板、合板等のその組成物、織物及び非-織物、構成表面及び物質（例えば、建築用材）、冷却及び加熱装置の表面及び物質、換気及び空調装置の表面及び物質等を含むがこれらに限定されない。本発明に従う化合物及び組合せは、上記のような方法で崩壊、変色又はカビ繁殖のような不利な効果を阻害又は抑制するために、かかる物質又は表面に有効な量で適用され得る。かかる化合物又は組合せが適用されている技術材料を使用又は組み込むことによって構築される構造及び居住施設は、真菌による攻撃に対して同様に保護される。
【０１０５】
技術材料は、技術材料そのものの中に該化合物を含有し、吸収し、含浸し、該材料を該化合物で（密閉圧力装置又は真空装置において）処理し、建築材料を浸し又は浸漬し、あるいは例えばカーテンコーティング、ローラー、ブラッシュ、スプレイ、噴霧、散布、拡散又は注入適用により該材料をコートすることによる、を含むがこれらに限定されない多数の方法で、式Iの化合物で処理され得る。本発明の化合物は、当業者に周知の技術を用いて技術材料の処理における使用のために調合され得る。かかる製剤は、例えば農薬製剤に関連して上記の製剤材料を利用してよい。
【０１０６】
先の記載に加えて、本発明の活性化合物は、医薬目的及び獣医学的目的のために、ヒト及び動物対象（ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等を含むがこれらに限定されない）の真菌感染症の処置において使用されてよい。本発明の化合物が医薬としてヒト及び動物に投与される場合には、それらは、それ自体として、又はより典型的には医薬組成物として提供されてよい。
【０１０７】
従って、本発明は、式Iの化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。加えて、本発明はまた、式Iの化合物を対象に真菌感染症を治療するために有効な量で投与することを含む、それを必要としている対象における真菌感染症を治療する方法を提供する。更に、本発明は、真菌感染症の治療のための医薬としての、及び該医薬の製造のための方法における、式Iの化合物の使用を提供する。
【０１０８】
かかる感染症の例は、病気、例えば爪甲真菌症、スポロトリクム症、腐蹄症、熱帯の皮膚病、シュード・アレシェリア症、スコプラリオプシス症又は水虫、場合によっては「白線病」と称される、及びAIDS患者及び移植患者のような免疫障害患者における真菌感染症を含むが、これらに限定されない。従って、真菌感染症は、皮膚の感染症でよく、あるいは髪、足又は爪のようなケラチン様（keratinaceous）物質の感染症でよく、カンジダ（Candida）種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、及び例えば肺アスペルギルス症及びニューモシスチスカリニ肺炎におけるアスペルギルス（Aspergillus）種によって起こる感染症のような全身性感染症でもよい。
【０１０９】
「薬学的に許容される」とは、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触した使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症を有さず、合理的な利益/リスク比に合った、化合物、物質、組成物及び/又は投薬剤形を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」とは、ある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に、対象物質を運搬又は移送することに関連する、液状又は固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化物質のような、薬学的に許容される物質、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の例は、以下：(1) 糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；(2) スターチ、例えばコーンスターチ及びジャガイモスターチ；(3) セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；(4) 粉末トラガカント；(5) 麦芽；(6) ゼラチン；(7) タルク；(8) 賦形剤、例えばココアバター及び座薬ワックス；(9 )油、例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；(10) グリコール、例えばプロピレングリコール；(11) ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；(12) エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリル酸エチル；(13) アガー；(14) 緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；(15) アルギン酸；(16) 発熱物質無しの水；(17) 等張生理食塩水；(18) リンゲル液；(19) エチルアルコール；(20) リン酸緩衝液；並びに (21) 医薬製剤において採用される他の非-毒性の適合性物質を含む。
【０１１１】
医薬的使用のための本発明の組成物は、経口的、鼻腔内、局所的（口内及び舌下を含む）、直腸内、膣内及び/又は非経口的投与のために好適なものを含む。該組成物は、単位投薬形態で簡便に提供され、医薬の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。単一投薬形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置されるべきホスト、特定の投薬形式によって変動することになるが、一般的に治療的効果を生じる活性成分の量であろう。一般的に、この量は、活性成分の約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、より好ましくは約10%〜約30%の範囲であろう。
【０１１２】
局所、鼻腔、直腸及び膣的使用のための本発明の組成物は、一般的に、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル状粉末及びスプレイの形態にある。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、式Iの化合物に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンタ、セルロース誘導体、ポリチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含んでよい。粉末及びスプレイは、式Iの化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含んでよい。スプレイは、更に、慣用的な推進薬、例えばクロロフルオロ炭化水素及び揮発性置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを含むことができる。加えて、本発明の医薬組成物は、経口投与に適してもよい。従って、それらは、別々の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤又は錠剤で提供され得、各々は、粉末又は顆粒として；溶液又は水溶液もしくは非-水溶液中の懸濁として；あるいは水中油型又は油中水型エマルションとして式Iの化合物の所定量を含む。
【０１１３】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、1以上の薬学的に許容される殺菌等張性の水溶液又は非水溶液、あるいは使用直前に殺菌性の注射溶液又は分散液に再構成してよく、意図したレシピエントの血液と等張の製剤を提供する抗酸化剤、バッファー、静菌剤、溶質、又は懸濁剤もしくは増粘剤を含んでよい、分散液、懸濁液もしくはエマルション又は殺菌性の粉末と共に、式Iの化合物を含む。
【０１１４】
本発明の医薬組成物において採用され得る好適な水性又は非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グルセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリール等）、及びその好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適正な流動性は、例えば、コーティング物質、例えばレシチンの使用によって、分散液の場合には必要とされ粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。これらの組成物は、アジュバント、例えば保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでもよい。微生物作用の抑制は、様々な抗菌剤及び他の殺菌財、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の含有によって保証され得る。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を組成物に含むのも望ましい。加えて、注射用医薬形態の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる物質の含有によってもたらされる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、局所的、経皮的、直腸的等を含む、任意の好適な投与手段によって提供されてよい。それらは、当然のことながら、各投与経路のために好適な形態によって提供される。例えば、それらは、注射、吸入、点眼薬、軟膏、座薬等によって、錠剤又はカプセル形態で投与される、すなわち、注射、注入又は吸入による投与；ローション又は軟膏によって局所的に；及び座薬によって直腸的に投与される。局所的又は非経口的投与が好ましい。
【０１１６】
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与された」は、経腸及び局所的投与以外の投与形式、通常注射を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管の、皮下の、皮内（subcuticular）、関節内、被膜下、クモ膜内、髄腔内及び脊髄内の注射及び注入を含むがこれらに限定されない。
【０１１７】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に毒にならずに、特定の患者について、所望の治療的応答、例えば、抗かび活性を達成するために有効である活性成分の量、組成物、及び投与形式を得るように変動してよい。選択された投薬レベルは、採用される特定の活性化合物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の活性成分の排出速度、処置期間、採用される特定のインヒビターと組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は物質、性別、体重、症状、全身的健康及び処置される患者のこれまでの病歴、及び医薬分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に依拠することになる。当該分野で通常の技術を有する医者又は獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医者又は獣医は、所望の治療的効果を達成しそして所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加するために必要とされるよりも低いレベルで、医薬組成物において採用される本発明の化合物の投薬量を開始することができた。一般的な提案として、塩が採用される場合を含めて、活性成分の重量基準で計算したすべての重量に関して、約0.01又は0.1〜約50、100又は200 mg/kgの投薬量は、治療効果を有するだろう。
【０１１８】
本発明を好ましい実施態様及びその実施例を参考に記載してきたが、本発明の範囲は記載された実施態様のみに限定されるものではない。当業者には明らかなように、添付のクレームによって定義及び制限される上記の発明の修飾及び適合も、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずになされる。本明細書に引用されたすべての刊行物は、各々の刊行物が参考として組み込まれるように具体的に及び個々に示されるのと同程度に、すべての目的のために、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
本発明は以下の実施例によって例証される。
【実施例】
【０１２０】
質量スペクトルデータは、LCMS: LC5: 254 nM-グラディエント10% A〜100% B; A=H2O+0.01%HCOOH; B=CH3CN/CH3OH+0.01%HCOOH 正のエレクトロスプレイ150〜1000 m/zを用いて得た。
【０１２１】
実施例 1
本実施例は、[1,3-ビス(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノールの調製を説明する。
【０１２２】
【化８】
【０１２３】
標題化合物は、以下の手法によって調製される。
ステップA: 3-クロロアニリン (10.6 ml) 及び2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン (12.9 ml) を、酢酸 (100 ml) 中、110℃で5時間30分間加熱した。冷却した反応混合物に、水 (500 ml) を加え、反応混合物を終夜攪拌した。形成した茶色沈殿を濾過し、次いでジクロロメタン中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）(100 ml) で洗浄し、硫酸ナトリウム上で感想し、減圧濃縮した。1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロールを黒色固体として単離した (35.2 g)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.38 (t, 2H), 7.10 (t, 2H), 7.30 (m, 4H)。
【０１２４】
ステップB: ステップAで得た化合物 (24.9 g) をN,N-ジチルホルムアミド (280 ml) に溶解した。反応混合物を-67℃に冷却し、N-ブロモコハク酸イミド (24.9 g) を少しずつ加えた。1時間後、温度を-10℃に上げ、反応を更に60分間攪拌した。反応混合物を水 (500 ml) 及びシクロヘキサン (300 ml) に分配し、分離後、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）(70 ml) で洗浄した。水層をシクロヘキサン (3 x 200 ml) で3回抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で感想し、減圧濃縮して、それぞれ15:75:10の比の1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール、2-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール及び2,5-ジブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロールの混合物を含む茶色油 (27.2 g) を得た。混合物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１２５】
ステップC: ステップBからの粗混合物 (27.2 g) 及びp-トルエンスルホン酸 (2.0 g) のジクロロメタン (200 ml) 溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液 (飽和) (50 ml) に注いた。分離を行い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、3-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロールを赤色油として得た (25.6 g)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.38 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 3H)。
【０１２６】
ステップD: ステップCで得た化合物(10.3 g)のTHF(20 ml)溶液を、新たに調製したリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド (1.2当量) のテトラヒドロフラン (80 ml) の溶液にゆっくりと加え、内温を-70℃未満に維持した。反抗混合物を-78℃で2時間攪拌した後に、N,N-ジメチルホルムアミド (9.3 ml) を加えた。この温度で更に2時間後、溶液を0℃に温め、塩化アンモニウム水溶液 (飽和) (70 ml) の添加によってクエンチした。酢酸エチルでの含水ワークアップは、粗物質を与え、これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液: シクロヘキサン/酢酸エチル = 6:1) によって精製した。3-ブロモ-1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒドを黄白色粉末として単離した (4.7 g)。MS (ES+) 286/288 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.49 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 9.76 (s, 1H)。
【０１２７】
ステップE: N,N-ジメチルホルミアミド及び水 (4/1, 5.0 ml, 0.2 M) の混合物中の、ステップDから得た化合物の0.29 g、3-クロロフェニルホウ酸 (0.39 g)、水酸化バリウム八水和物 (0.79 g) 及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタンとの1/1複合体, 0.082 g) を含む懸濁液を、予備加熱した油浴 (120℃) を用いて110℃まで急激に加熱した。反応混合物をこの温度で1時間攪拌し、次いで室温に冷却した。水 (20 ml) 及び酢酸エチル (20 ml) を加えた。二相性の混合物をハイフロの短いパッドで濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を回収し、2層を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、茶色固体を得た。これは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液: シクロへキサン/酢酸エチル = 6:1) で精製した。1,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-カルバアルデヒド (0.30 g) を黄色粉末として単離した。MS (ES+) 316/318 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 6.51 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 9.67 (s, 1H)。
【０１２８】
ステップF:
方法A：n-ブチルリチウム (0.15 ml, 2.5 Mへキサン溶液) を、3-ブロモピリジン (0.04 ml) のジエチルエーテル (2.0 ml) 溶液に-78℃で滴下した。この温度で15分間攪拌した後、ステップEで得た化合物 (0.10 g) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液を加えた。反応を30分間攪拌し、塩化アルミニウム水溶液 (飽和) (10 ml) の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル (3 x 10 ml) で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して (溶出液: シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)、標題化合物[1,3-ビス-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル]-ピリジン-3-イル-メタノールを黄白色泡 (0.090 g) として得た。MS (ES+) 395/397 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.77 (bs, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.14 (m, 7H), 7.38 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.17 (m, 1H)。
【０１２９】
方法B: 3-ブロモピリジンの等モル量 (1.2 eq) 及びiso-プロピルマグネシウムクロリド (2.0 Mのテトラヒドロフラン溶液) をテトラヒドロフラン (0.1 M) 中で、0℃で15分間攪拌し、次いで室温で10分間攪拌した。ステップEで得た化合物 (1.0 eq) のテトラヒドロフラン溶液 (0.1 M) を上記のスラリー溶液に加えた。出発物質の消失をTLC (溶出液: シクロへキサン/酢酸エチル = 3:1) で追跡した。粗反応混合物を上記のようにして処理した。
【０１３０】
式(X)の化合物（表2）及び式(XI)の化合物（表3）を実施例1に記載の手法に類似した手法に従って調製した。
【０１３１】
【表７】
【０１３２】
【表８】
【０１３３】
上の表において、R1〜R3についての各々の略語は以下を意味する。
【０１３４】
【表９】
【０１３５】
【表１０】
【０１３６】
【表１１】
【０１３７】
上の表において、R1〜R3についての各々の略語は以下を意味する。
【０１３８】
【表１２】
【０１３９】
生物学的実施例
本実施例は、式(X)の化合物の殺菌性を説明する。試験は以下のように行った。
【０１４０】
ボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）（グレー菌）：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのボトリチス・シネレアの少なくとも80％抑制を示した：63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、82、83、84及び85。
【０１４１】
ミコスファエレラ・アラキジス（Mycosphaerella arachidis）（及びサーコスポーラ・アラキディコーラ（Cercospora arachidicola））、ラッカセイ（ピーナッツ）の茶色葉斑点：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に620 nmで測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのミコスファエレラ・アラキジスの少なくとも80％抑制を示した：62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84及び85。
【０１４２】
セプトリア・トリチシ（Septoria tritici）（葉の斑点）：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのセプトリア・トリチシの少なくとも80％抑制を示した：62、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、81、82、83、84及び85。
【０１４３】
モノグラフェラ・ニバリス（Monographella nivalis）(及び、ミクロドキウム・ニバレ（Microdochium nivale）、フザリウム・ニバレ（Fusarium nivale）)、穀物の雪腐れ、すそ腐れ：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、72時間後に620 nmで測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのモノグラフェラ・ニバリスの少なくとも80％抑制を示した：62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84及び85。
【０１４４】
フザリウム・セルモラム（Fusarium culmorum）(根腐れ）：極低温記憶装置からの真菌の分生子を栄養ブロス（PDBポテトデキストロースブロス）に直接混合した。試験化合物の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル形式）に入れた後、真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、48時間後に測光法的に成長阻害を決定した。以下の化合物は、20 ppmのフザリウム・セルモラムの少なくとも80％抑制を示した：63及び85。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
[式中、
R1及びR3は、独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、但し、それらは同時に水素でない；
R2は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、アリール、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R4は、水素、又は生物学的条件下で開裂されてその位置でアルコールを形成することができる基であり
R5及びR6は、独立に、水素、シアノ、ハロゲン、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。]
で表される化合物もしくはその塩、又はそのN-オキシド。
【請求項２】
R1及びR3が独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルもしくはトリアルキルシリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR3が独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR3が独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、フェニル又は5-もしくは6-員ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2が場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R2が場合により置換されたピリジル、ピリミジル又はチアゾリルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R4がHである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R5及びR6が独立に、水素、シアノもしくはハロゲン、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、トリアルキルシリルもしくはアルコキシカルボニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R5及びR6が独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はアルキルチオである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1、R3、R5及びR6の少なくとも１つが水素でない、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R1及びR3が独立に、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
R2が場合により置換されたヘテロアリールであり；及び
R4、R5及びR6が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R1及びR3が独立に、場合により置換されたフェニル、チエニル、ピリジル又はフリルであり；
R2が場合により置換されたピリジル又はピリミジニルであり；及び
R4、R5及びR6が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、2-フルオロ-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、2-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-4-メトキシ-フェニル、4-メトキシトリフルオロメチル-フェニル、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-3-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル又は5-クロロ-2-チエニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
R3が3-クロロ-フェニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
R2が3-ピリジルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
R1が水素又は場合により置換されたアルキルであり、R3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物、及び農業的に許容される担体又は希釈剤を含む、真菌感染症の抑制のための組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの追加の殺菌剤を更に含む、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物の殺菌的に有効量を植物もしくは植物繁殖物質又はその場所に適用することを含む、植物及び/又は植物繁殖物質における真菌感染症を抑制及び/調節するための方法。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物を真菌感染症を処置するために有効な量で投与することを含む、それを必要としている対象における真菌感染症を処置する方法。
【請求項１】
式I：
【化１】
[式中、
R1及びR3は、独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、但し、それらは同時に水素でない；
R2は、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、アリール、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R4は、水素、又は生物学的条件下で開裂されてその位置でアルコールを形成することができる基であり
R5及びR6は、独立に、水素、シアノ、ハロゲン、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。]
で表される化合物もしくはその塩、又はそのN-オキシド。
【請求項２】
R1及びR3が独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルもしくはトリアルキルシリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR3が独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR3が独立に、水素、又は場合により置換されたアルキル、フェニル又は5-もしくは6-員ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2が場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R2が場合により置換されたピリジル、ピリミジル又はチアゾリルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R4がHである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R5及びR6が独立に、水素、シアノもしくはハロゲン、又は場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、トリアルキルシリルもしくはアルコキシカルボニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R5及びR6が独立に、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ又はアルキルチオである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1、R3、R5及びR6の少なくとも１つが水素でない、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R1及びR3が独立に、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
R2が場合により置換されたヘテロアリールであり；及び
R4、R5及びR6が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R1及びR3が独立に、場合により置換されたフェニル、チエニル、ピリジル又はフリルであり；
R2が場合により置換されたピリジル又はピリミジニルであり；及び
R4、R5及びR6が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-ブロモ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、2-フルオロ-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、2-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-4-メトキシ-フェニル、4-メトキシトリフルオロメチル-フェニル、2-メチル-4-クロロ-フェニル、2-クロロ-3-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル又は5-クロロ-2-チエニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
R3が3-クロロ-フェニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
R2が3-ピリジルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
R1が水素又は場合により置換されたアルキルであり、R3が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物、及び農業的に許容される担体又は希釈剤を含む、真菌感染症の抑制のための組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの追加の殺菌剤を更に含む、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物の殺菌的に有効量を植物もしくは植物繁殖物質又はその場所に適用することを含む、植物及び/又は植物繁殖物質における真菌感染症を抑制及び/調節するための方法。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の式Iの化合物を真菌感染症を処置するために有効な量で投与することを含む、それを必要としている対象における真菌感染症を処置する方法。
【公表番号】特表２０１０−５３０３９３（Ｐ２０１０−５３０３９３Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１２５８６（Ｐ２０１０−５１２５８６）
【出願日】平成２０年６月１６日（２００８．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４８３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５０８１
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１６日（２００８．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４８３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５０８１
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
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