本発明は、Ｔ細胞性免疫疾患、特に自己免疫疾患の症状を抗CD3抗体を使用して治療、予防、又は改善する方法を提供する。特に本発明の方法は、ヒトCD3複合体内のイプシロンサブユニットに特異的に結合する抗体の投与を提供する。かかる抗体は、Ｔ細胞受容体／アロ抗原相互作用を調節し、従って自己免疫疾患に伴うＴ細胞性細胞障害を調節する。さらに本発明は、抗CD3抗体が非修飾抗CD3抗体と比較して、エフェクター機能とＴ細胞活性化が低下しているか又は排除されているようにする、抗CD3抗体の修飾を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善する方法であって、野生型Fcドメインを有する抗体より、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50％低下している抗CD3抗体の治療的有効量を該患者に投与することを含んでなり、該投与により、毒性が最小になることを特徴とする上記方法。
【請求項２】
治療の必要な患者の自己免疫疾患を治療するか又はその症状を改善する方法であって、野生型Fcドメインを有する抗体より、少なくとも1つのFcγRに対する結合が少なくとも50％低下している抗CD3抗体の治療的有効量を該患者に投与することを含んでなり、該投与により、マウスOKT3の同等の投与と比較して、サイトカイン放出症候群の症状が低下することを特徴とする上記方法。
【請求項３】
抗体はFcγRに、検出できる程度には結合しない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
抗体はC1qに対する結合が少なくとも50％低下している、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
抗体は補体関連受容体に、検出できる程度には結合しない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
抗体はC1qに、検出できる程度には結合しない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
投与の6ヶ月後に、患者は、該自己免疫疾患を管理するための補助療法の増加を必要としない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
患者は、自己免疫疾患の早期段階にある、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
抗CD3抗体はキメラであるか又はヒト化されている、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
抗体は、OKT3、Leu-4、500A2、CLB-T3/3、M291、YTH12.5、又はBMA030のヒト化体又はキメラ体である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
抗体はグリコシル化されていない、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
抗体はグリコシル化されていない、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
抗体はアミノ酸修飾を有するFcドメインを含み、修飾FcドメインはいかなるFcγRにも結合しない、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
抗体はアミノ酸修飾を有するFcドメインを含み、修飾FcドメインはいかなるFcγRにも結合しない、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
抗体はヒト化OKT3γ1 ala-alaである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
自己免疫疾患は、1型糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、ループス、炎症性腸疾患（IBD）、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、臓器移植の影響、又は移植片対宿主反応病（GVHD）である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１７】
抗体はグリコシル化されていない、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
抗体は少なくとも1つのアミノ酸修飾を有するFcドメインを含み、修飾FcドメインはいかなるFcγRにも結合しない、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
自己免疫疾患は1型糖尿病である、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
治療の前に、該患者のHA1cは7.5％未満であるか、又は混合金属負荷試験（MMTT）に対する患者のC-ペプチド応答は、最初の4時間の曲線下の平均面積が少なくとも100pmol/mlである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
治療の6ヶ月後に、患者のインスリンの平均1日用量は、治療前の平均1日用量と比較して30U/kg/日以下の上昇である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
治療の6ヶ月後に、患者のインスリンの平均1日用量は、治療前の平均1日用量と比較して10U/kg/日以下の上昇である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
治療の6ヶ月後に、患者のインスリンの平均1日用量は、治療前の平均1日用量と比較して上昇していない、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
治療の6ヶ月後に、患者は0.5U/kg/日以下のインスリンの平均1日用量を必要とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
治療の6ヶ月後に、患者は0.2U/kg/日以下のインスリンの平均1日用量を必要とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
治療の6ヶ月後に、患者のHA1cは7.5％未満である、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
治療の12ヶ月後に、患者のHA1cは7.5％未満である、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して10％以下の低下である、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して5％以下の低下である、請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
治療の6ヶ月後に、患者のHA1cは7.5％未満である、請求項２０記載の方法。
【請求項３１】
治療の12ヶ月後に、患者のHA1cは7.5％未満である、請求項２０記載の方法。
【請求項３２】
治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して10％以下の低下である、請求項２０記載の方法。
【請求項３３】
治療の12ヶ月後に、MMTTに対する患者のC-ペプチド応答は、治療前の応答と比較して5％以下の低下である、請求項２０記載の方法。
【請求項３４】
治療は少なくとも連続4日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項３５】
治療は少なくとも連続5日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項３６】
治療は少なくとも連続6日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項３７】
治療は少なくとも連続7日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項３８】
治療は少なくとも連続8日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項３９】
治療は少なくとも連続9日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４０】
治療は少なくとも連続10日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４１】
治療は少なくとも連続11日間の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４２】
治療は連続11日間以下の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４３】
治療は連続10日間以下の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４４】
治療は連続9日間以下の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４５】
治療は連続8日間以下の抗体の投与を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項４６】
治療は連続7日間以下の抗体の投与を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項４７】
治療は連続6日間以下の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４８】
治療は連続5日間以下の抗体の投与を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項４９】
治療は連続4日間以下の抗体の投与を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５０】
治療は、投与処方の少なくとも最初の3日間は抗体の投与量が増加する投与処方を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項５１】
投与処方は4日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
投与処方は5日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
投与処方は6日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
投与処方は7日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
投与処方は8日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５６】
投与処方は9日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５７】
投与処方は10日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５８】
投与処方は11日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項５９】
投与処方は12日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項６０】
投与処方は13日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項６１】
投与処方は14日間又はそれ以下である、請求項５０記載の方法。
【請求項６２】
1日目の用量は約1.6μg/kgであり、2日目の用量は約3.2μg/kgであり、3日目の用量は約6.5μg/kgであり、4日目の用量は約13μg/kgであり、それ以降の日の用量は約26μg/kgである、請求項５０記載の方法。
【請求項６３】
投与処方は5日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
投与処方は6日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
投与処方は7日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
投与処方は8日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
投与処方は9日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
投与処方は10日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
投与処方は11日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
投与処方は12日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項７１】
投与処方は13日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項７２】
投与処方は14日間又はそれ以下である、請求項６２記載の方法。
【請求項７３】
治療は複数日の投与処方を含み、ここで該複数日投与処方の少なくとも初日は、抗体はほぼ等しい量で、少なくとも6時間の間隔、少なくとも8時間の間隔、又は少なくとも12時間の間隔で投与されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７４】
治療は複数日の投与処方を含み、ここで該複数日投与処方の少なくとも初日は、抗体は増加する量で、少なくとも6時間の間隔、少なくとも8時間の間隔、又は少なくとも12時間の間隔で投与されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７５】
投与は、静脈内、筋肉内、皮下及び経口投与よりなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７６】
投与は静脈内であり、少なくとも30分間にわたって行われる、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
投与はインスリンの投与と組合わされる、請求項１９記載の方法。
【請求項７８】
投与は免疫抑制剤の投与と組合わされる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７９】
投与はエキセナチドの投与と組合わされる、請求項１９記載の方法。
【請求項８０】
投与はプラムリンチドの投与と組合わされる、請求項１９記載の方法。
【請求項８１】
投与は、EBV誘導性リンパ増殖性疾患を引き起こさないか、又は1000リンパ球/μl血清未満のリンパ球数を与えない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８２】
ヒト化抗CD3抗体を産生する方法であって、
(a)発現ベクターpMGX1303又はその子孫でトランスフェクトされたCHO細胞を、培地中で、該抗CD3抗体の発現に適した条件下で培養し；そして
(b)該培地から該抗CD3抗体を回収することを含んでなる、上記方法。
【請求項８３】
抗CD3抗体はOKT3γ1（ala-ala）である、請求項８２記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図３】

【公表番号】特表２００９−５００４５７（Ｐ２００９−５００４５７Ａ）
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１６３９（Ｐ２００８−５２１６３９）
【出願日】平成１８年７月１１日（２００６．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２７３８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９０６４
【国際公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】