治療用化合物
本発明は、ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及び／又はＴＫＹ２）及び／又はＰＤＫ１の阻害剤であり、それ故骨髄増殖性疾患又は癌の治療に有用である、ピラジン置換ピロロピリジンに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
ａは、０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＯＮＲｘＲｙ）、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｌ−Ｒｂ又は−Ｍ−Ｒｃであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｌ及びＭの各々は、単結合、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ［Ｎ（Ｒｚ）］ｃ−又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−であり；
ｂは、０、１、２、３、又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
各Ｒａは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はＮＲｘＲｙであり；
Ｒｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒｄから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒｖ及びＲｗの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘ及びＲｙの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒｚは、水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
［式中：
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中：
Ｌが、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ−又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−であり；
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
［式中：
Ｍが、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、又は−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂＮ（Ｒｚ）−であり；
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｒ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール；
２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）エタノール；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アゼチジン−３−オール；
３−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサノール；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−｛３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−プロピル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
３−［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エチル］シクロヘキサンアミン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項８】
先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別々の、又は連続した投与のための組合せ。
【請求項１０】
治療において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１１】
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１２】
前記症状が癌である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１１又は１２において定義された症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１４】
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中：
ａは、０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＯＮＲｘＲｙ）、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、−Ｌ−Ｒｂ又は−Ｍ−Ｒｃであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｌ及びＭの各々は、単結合、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ［Ｎ（Ｒｚ）］ｃ−又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−であり；
ｂは、０、１、２、３、又は４であり；
ｃは、０又は１であり；
ｒは、０、１、又は２であり；
各Ｒａは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又はＮＲｘＲｙであり；
Ｒｃは、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒｄから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲｘＲｙ、又は環であり、該環は：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒｖ及びＲｗの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒｘ及びＲｙの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒｚは、水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
［式中：
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中：
Ｌが、−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂ−又は−Ｎ（Ｒｚ）（ＣＲｖＲｗ）ｂ−であり；
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；これらは、独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化４】
［式中：
Ｍが、単結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、又は−Ｏ（ＣＲｖＲｗ）ｂＮ（Ｒｚ）−であり；
Ｒ１が、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；独立して、Ｒａから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；かつ
ａ、ｂ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、請求項１に定義した通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ７が、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６の各々が、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（シクロヘキシルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イルピラジン−２−アミン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−｛６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
トランス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
シス−３−｛６−［（３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｓ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
（２Ｒ）−１−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−２−アミン；
（２Ｒ）−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
トランス−４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール；
６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール；
２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）エタノール；
１−｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アゼチジン−３−オール；
３−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）プロパン−１−オール；
４−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）シクロヘキサノール；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−｛３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３，３，３−トリフルオロ−２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−プロピル−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン；
３−［５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［２−（｛６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝オキシ）エチル］シクロヘキサンアミン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、立体異性体、及び互変異性体。
【請求項８】
先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別々の、又は連続した投与のための組合せ。
【請求項１０】
治療において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１１】
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１２】
前記症状が癌である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１１又は１２において定義された症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１４】
ＪＡＫキナーゼ及び／又はＰＤＫ１の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
【公表番号】特表２０１１−５００８０６（Ｐ２０１１−５００８０６Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３１０１８（Ｐ２０１０−５３１０１８）
【出願日】平成２０年１０月２１日（２００８．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５４９４１
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２１日（２００８．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５４９４１
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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