治療用途のためのＦＧＦＲキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体
本発明は、式（Ｉ）の新規な二環式ヘテロシクリル誘導体、前記化合物を含む医薬組成物、および癌を例とする疾患の治療における前記化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体：
【化１】
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも１つは窒素を表し；
Ｘ４は、ＣＲ３、窒素、ＮＨ、またはＣ＝Ｏを表し；
Ｘ５は、ＣＲ６、窒素、ＮＨ、またはＣ＝Ｏを表し；
但し、Ｘ１〜Ｘ５の３つ以下は、窒素を表し；
【化２】
は、単結合または二重結合を表すが、但し、Ｘ５がＣ＝Ｏを表す場合、Ｘ４とＸ５は単結合で結合されており、および５員環系内の少なくとも一つの結合は、二重結合であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６シクロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、アミノ、または−Ｃ１‐６アルキルアミノを表し；
Ｒ６は、ハロゲン、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＮＨＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲｗ、または３〜６員環単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上のＲａ基によって置換されていてもよく；
Ａは、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよい、芳香族もしくは非芳香族のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し；
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＳＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＳＲ４、−ＮＨＣＳＳＲ４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４、−ＮＨＣＳＯＲ４、−ＮＨＣＯＳＲ４、またはＮＨ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよく；
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｃ１‐６アルキルアミノ、−Ｃ１‐６アルキル−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−Ｃ１‐６アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３‐８シクロアルキル、アミノ、−アミノＣ１‐６アルキル、−アミノ（Ｃ１‐６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３‐８シクロアルケニルを表すか、または、窒素もしくは炭素原子と結合する場合、ＲｘおよびＲｙは、環を形成してよく；
Ｒ２は、−ＣＲｖ＝Ｎ−ＯＲｗ基を表し；
ＲｖおよびＲｗは、独立して、水素またはＲｂを表し；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、−Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘ、−ＳＯ−Ｒｘ、−ＳＯ２−Ｒｘ、−ＣＯＲｘ、アリール、ヘテロシクリル基、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１‐４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−ＯＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘＲｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２の基を表し；ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、−Ｑ−Ｒａ基、または−Ｙ−カルボシクリルもしくは−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、独立して、直接結合、−ＣＯ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−ＮＲｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＮＲｘ−、−ＣＯＮＲｘ−、−ＮＲｘＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲｘ−、−ＮＲｘＳＯ２−、−ＮＲｘＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｘＣＳＮＲｙ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＳＯ２−を表し；
Ｑは、ＮＲｘ、Ｓ（Ｏ）ｑ、または直接結合を表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し；
ｑは、０〜２の整数を表し；
ここで、Ｒｖが水素を表す場合、Ｒｗは、水素または−ＣＨ３を表すことはできない〕。
【請求項２】
Ａが、１もしくは２つ以上のＲａ基で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、３位にて１つのＲａ基で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、無置換フェニルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｖが、水素を表し、Ｒｗが、−Ｑ−Ｒａを表し、Ｑが、直接結合を表し、Ｒａが：
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ；
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ；または、
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２Ｒｙ
を表す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｖが、水素を表し、Ｒｗが、−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａ基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、直接結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＮＲｘ、または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯ−を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記へテロシクリル基が、１もしくは２つ以上のＣ１‐６アルキル、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｘＲｙ、または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基で置換されている、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｗが、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、前記へテロシクリル基は、窒素含有へテロシクリル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｗが、水素を表し、Ｒｖが、−Ｑ−Ｒａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｖおよびＲｗが、独立して、−Ｑ−Ｒａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキルを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｖが、−Ｑ−Ｒａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキルを表し、およびＲｗが、−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａ基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、−（ＣＲｘＲｙ）ｎを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒｗが、水素を表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、直接結合または−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｖが、Ｃ１‐６アルキル基または−Ｙ−Ｃ３‐６シクロアルキル基を表し、Ｒｗが、水素を表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、直接結合を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒｗが、−Ｑ−Ｒａを表し、Ｑが、直接結合を表し、Ｒａが、Ｃ１‐６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘを表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、直接結合であるか、またはＹが、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１〜Ｘ５が、以下の環系：
【化３】
で定められる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物１‐１から１‐６３、または化合物１‐１から１‐６７から選択される化合物である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ｉ） 式（ＩＩ）：
【化４】
の化合物もしくはその保護された形態の、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下における、適切に置換されたイソシアネートもしくは適切に置換されたアミンとの反応；または、
（ｉｉ） 式（ＩＩ）：
【化５】
の化合物もしくはその保護された形態の、適切に置換されたカルボン酸もしくは反応性誘導体との反応；または、
（ｉｉｉ） 式（ＩＩ）：
【化６】
の化合物もしくはその保護された形態の、適切に置換されたアルデヒドもしくはケトンとの反応；または、
（ｉｖ） 式（ＩＩＩ）：
【化７】
〔式中、Ｙは、ケトンもしくはアルデヒドを例とする、式−ＣＲｖ＝Ｎ−ＯＲｗのオキシムへ変換することができる基である〕の化合物、もしくはその保護された形態の反応；
ならびに、続いての式−ＣＲｖ＝Ｎ−ＯＲｗのオキシムへの変換；
ならびに、その後の、存在する任意の保護基の除去；
を含んでなり、ここで、Ｘ１‐５、Ａ、およびＲ１は、本明細書で定める通りであり；
ならびに、所望される場合は、その後、式（Ｉ）のある化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換することを含んでもよい、方法。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２９】
治療に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
癌の予防または治療に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
本明細書で述べる疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体へ、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体：
【化１】
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しＸ１〜Ｘ３の少なくとも１つは窒素を表し；
Ｘ４は、ＣＲ３、窒素、ＮＨ、またはＣ＝Ｏを表し；
Ｘ５は、ＣＲ６、窒素、ＮＨ、またはＣ＝Ｏを表し；
但し、Ｘ１〜Ｘ５の３つ以下は、窒素を表し；
【化２】
は、単結合または二重結合を表すが、但し、Ｘ５がＣ＝Ｏを表す場合、Ｘ４とＸ５は単結合で結合されており、および５員環系内の少なくとも一つの結合は、二重結合であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ３‐６シクロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、アミノ、または−Ｃ１‐６アルキルアミノを表し；
Ｒ６は、ハロゲン、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルコキシ、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＮＨＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲｗ、または３〜６員環単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルコキシ、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上のＲａ基によって置換されていてもよく；
Ａは、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよい、芳香族もしくは非芳香族のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し；
Ｒ１は、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＳＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＳＲ４、−ＮＨＣＳＳＲ４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（＝ＮＲ４）Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４、−ＮＨＣＳＯＲ４、−ＮＨＣＯＳＲ４、またはＮＨ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、Ｃ１‐６アルカノール、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＯＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよく；
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ１‐６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｃ１‐６アルキルアミノ、−Ｃ１‐６アルキル−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）２、−Ｃ１‐６アルキル−ＮＨ（Ｃ１‐６アルキル）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３‐８シクロアルキル、アミノ、−アミノＣ１‐６アルキル、−アミノ（Ｃ１‐６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｃ１‐４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ１‐６アルキル）ｑ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３‐８シクロアルケニルを表すか、または、窒素もしくは炭素原子と結合する場合、ＲｘおよびＲｙは、環を形成してよく；
Ｒ２は、−ＣＲｖ＝Ｎ−ＯＲｗ基を表し；
ＲｖおよびＲｗは、独立して、水素またはＲｂを表し；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、−ＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ‐ＯＲｘ、ハロＣ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルコキシ、Ｃ１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、−Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒｘ、−ＳＯ−Ｒｘ、−ＳＯ２−Ｒｘ、−ＣＯＲｘ、アリール、ヘテロシクリル基、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣＯＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ‐ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１‐４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−ＯＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲｘＲｙ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｚ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２の基を表し；ここで、前記Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上のＲｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、−Ｑ−Ｒａ基、または−Ｙ−カルボシクリルもしくは−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲａ基によって置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、独立して、直接結合、−ＣＯ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−ＮＲｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＮＲｘ−、−ＣＯＮＲｘ−、−ＮＲｘＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲｘ−、−ＮＲｘＳＯ２−、−ＮＲｘＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｘＣＳＮＲｙ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＳＯ２−を表し；
Ｑは、ＮＲｘ、Ｓ（Ｏ）ｑ、または直接結合を表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し；
ｑは、０〜２の整数を表し；
ここで、Ｒｖが水素を表す場合、Ｒｗは、水素または−ＣＨ３を表すことはできない〕。
【請求項２】
Ａが、１もしくは２つ以上のＲａ基で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、３位にて１つのＲａ基で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、無置換フェニルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｖが、水素を表し、Ｒｗが、−Ｑ−Ｒａを表し、Ｑが、直接結合を表し、Ｒａが：
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ；
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘＲｙ；または、
−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２Ｒｙ
を表す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｖが、水素を表し、Ｒｗが、−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａ基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、直接結合、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ、−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＮＲｘ、または−（ＣＲｘＲｙ）ｓ−ＣＯ−を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記へテロシクリル基が、１もしくは２つ以上のＣ１‐６アルキル、−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ、−（ＣＨ２）ｓ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｘＲｙ、または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基で置換されている、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｗが、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、前記へテロシクリル基は、窒素含有へテロシクリル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｗが、水素を表し、Ｒｖが、−Ｑ−Ｒａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｖおよびＲｗが、独立して、−Ｑ−Ｒａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１‐６アルキルを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｖが、−Ｑ−Ｒａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキルを表し、およびＲｗが、−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒａ基で置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、−（ＣＲｘＲｙ）ｎを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒｗが、水素を表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが、直接結合または−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｖが、Ｃ１‐６アルキル基または−Ｙ−Ｃ３‐６シクロアルキル基を表し、Ｒｗが、水素を表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、直接結合を表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒｗが、−Ｑ−Ｒａを表し、Ｑが、直接結合を表し、Ｒａが、Ｃ１‐６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｘを表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、直接結合であるか、またはＹが、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１〜Ｘ５が、以下の環系：
【化３】
で定められる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物１‐１から１‐６３、または化合物１‐１から１‐６７から選択される化合物である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、Ｎ‐オキシド、もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
本明細書で定める式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ｉ） 式（ＩＩ）：
【化４】
の化合物もしくはその保護された形態の、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下における、適切に置換されたイソシアネートもしくは適切に置換されたアミンとの反応；または、
（ｉｉ） 式（ＩＩ）：
【化５】
の化合物もしくはその保護された形態の、適切に置換されたカルボン酸もしくは反応性誘導体との反応；または、
（ｉｉｉ） 式（ＩＩ）：
【化６】
の化合物もしくはその保護された形態の、適切に置換されたアルデヒドもしくはケトンとの反応；または、
（ｉｖ） 式（ＩＩＩ）：
【化７】
〔式中、Ｙは、ケトンもしくはアルデヒドを例とする、式−ＣＲｖ＝Ｎ−ＯＲｗのオキシムへ変換することができる基である〕の化合物、もしくはその保護された形態の反応；
ならびに、続いての式−ＣＲｖ＝Ｎ−ＯＲｗのオキシムへの変換；
ならびに、その後の、存在する任意の保護基の除去；
を含んでなり、ここで、Ｘ１‐５、Ａ、およびＲ１は、本明細書で定める通りであり；
ならびに、所望される場合は、その後、式（Ｉ）のある化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換することを含んでもよい、方法。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２９】
治療に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
癌の予防または治療に用いるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
本明細書で述べる疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体へ、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【公表番号】特表２０１２−５２４０５５（Ｐ２０１２−５２４０５５Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０５２３８（Ｐ２０１２−５０５２３８）
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０６１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９２８４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０４１６２１１０）アステックス、セラピューティックス、リミテッド (45)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０６１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９２８４
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０４１６２１１０）アステックス、セラピューティックス、リミテッド (45)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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