溶融押出しにより作製するＮＳＡＩＤ及び糖アルコールを含む顆粒
非ステロイド系抗炎症薬の塩（ＮＳＡＩＤ塩）がその中に含まれた、糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含んでなる顆粒状成分を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物、それらを調製するための方法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）は、広い範囲で使用されている部類の医薬である。これらは、十分に定義されたグループの化合物であり、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェン等のフェニルプロピオン酸を含む。ＮＳＡＩＤＳは、疼痛、炎症及び発熱、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、術後疼痛、産後の疼痛及び軟組織損傷の１つ又は複数の治療のために主として使用される。
【０００３】
ＮＳＡＩＤＳは、一般的に酸性であり、実質的に不溶性の薬剤である。これらは、錠剤の形態で、経口薬剤組成物として便利に投与される。したがって、ＮＳＡＩＤと組み合わせるため、ＮＳＡＩＤと相溶性があり、十分な硬度を有する錠剤を形成することができ、又、吸収のために利用可能である様に体の中に急速に医薬を放出することのできる、薬剤として許容される賦形剤を選択しなければならない。
【０００４】
上記で特定された障害に関わる大きな問題は、ＮＳＡＩＤの作用の発現、特に、疼痛の治療における発現を改善することである。製剤が急速に崩壊されると、薬剤が体の中に急速に放出され、標準の剤形と比較して、治療作用の更に迅速な発現をもたらすものと考えられる。したがって、胃腸管において急速に崩壊するようにした経口投与のための固体剤形を製造することが望まれる。然しながら、ＮＳＡＩＤＳの多くは、酸性薬剤であり、したがって、胃において遭遇する酸性条件における吸収が問題となりうる。更に、文献は、急速に崩壊するようにした多くの製剤を提案しているが、イブプロフェン及びその他のＮＳＡＩＤＳでは、これらが、相対的に高い投与量、例えば、単位投与量当たり、８００ｍｇまで投与する必要がある可能性があるという大きな問題を起こしている。したがって、患者が服用するのに大き過ぎる、又は標準の大規模製造方法により製造することのできない錠剤を提供するのではなく、錠剤を剤形に製剤するのに有用な賦形剤であり、又、急速な崩壊を確実にするのに有用な賦形剤と一緒にＮＳＡＩＤを含む剤形を提供するための課題が存在する。更に、固体剤形は、製造工程の厳しさ（例えば、有孔回転ドラムにおける膜被覆の段階中に、及び包装等で遭遇する様な）に耐えるのに十分に硬くなければならないが、製剤からの薬剤の迅速な放出を確実にするための適当な崩壊性や適当な溶解性も有していなければならない。克服しなければならないその他の重要な問題は、組成物が、打錠装置のパンチに付着することなく、標準の打錠機械装置で圧縮することができることを確実にすることである。
【０００５】
これに関しては、ＷＯ０１／４１７３３（Ｔｈｅ Ｂｏｏｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ＰＬＣ）は、崩壊剤を融解ＮＳＡＩＤに導入し、緊密に混合し、次いで、冷却し、顆粒を製造するためにミルに掛けると、二酸化ケイ素がその中に導入された場合、最少の錠剤化賦形剤で錠剤化することができ、有利な錠剤化、崩壊及び溶解性を有する組成物が提供されることを開示している。
【０００６】
ＮＳＡＩＤの生物学的利用能を増加させるための更なる代替方法は、相当する遊離酸よりも一般的に更に可溶である塩の形態でＮＳＡＩＤを投与することである。これに関しては、ドイツ特許出願第３９２２４４１Ａ号は、イブプロフェンの錠剤化性を改善することを追及し、これが、イブプロフェンを、全体的に又は部分的にそのカルシウム塩に転換し、これらを錠剤化に使用することにより達成できることを開示している。この組成物は、イブプロフェン、Ｓ（＋）−イブプロフェン又はこのアンモニウム、ナトリウム又はカリウム塩を場合により含んでもよいと言われている。カルシウム塩及び任意のその他のイブプロフェン活性成分は、別々に製造した化合物として錠剤中に導入してもよく、又はイブプロフェン（酸性薬剤）と、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３の１つ又は複数を含む反応体（イブプロフェンの当量の２５％〜１１０％の量において）の溶液又は懸濁液との間の反応により、錠剤調製方法中にその場で塩を形成してもよい。得られた混合物を、次いで、顆粒化し、必要に応じて乾燥し、次いで、その他の賦形剤の場合によって導入した後、錠剤化する。この明細書は、カルシウム塩と一緒に使用されるその他の塩の割合によって、アンモニウム塩及びアルカリ塩は、カルシウム塩含有組成物の溶解性を改善しその結果、生物学的利用能を調節するが、これらは、又、吸湿性及び付着性を増加するとも述べている。
【０００７】
これは、これらの材料が、一般的に圧縮性に乏しいので、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳを加工することに関わる特有の問題である。好適には、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳは、遊離酸形態に比べて、フレーク状で、柔らかく、付着し易い材料であり、これらは、これらが、相当する遊離酸に比べて、圧縮するのが特に困難であるので、それ自身、剤形に製剤するのには向いていない。したがって、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳは、打錠装置のパンチに付着する可能性がある。更に、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳは、その他の賦形剤と一緒に錠剤に圧縮する前に、予備造粒することが一般的に困難である。したがって、満足できる錠剤を形成するためには、ＮＳＡＩＤ塩を最初の処理段階、例えば、顆粒化工程等に掛けることが通常必要である。特に、ＮＳＡＩＤＳ例えば、プロピオン酸誘導体、即ちイブプロフェンのアンモニウム及びアルカリ金属塩は、付着性で、吸湿性で、圧縮性に乏しい物質として知られている。イブプロフェンのナトリウム塩は、その蝋質により、ことのほか圧縮性に乏しく、又、顆粒化のための能力にも乏しいと考えられる。これは、現在極めて少ないイブプロフェンナトリウム含有錠剤しか利用可能でないことの主たる理由の１つである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者等は、塩の形態におけるＮＳＡＩＤ（ＮＳＡＩＤ塩と称する）がその中に含まれた融解糖アルコールを含む混合物を、固化し、顆粒に形成した場合に、最少の錠剤化賦形剤で錠剤化することができ、有利な錠剤性、崩壊性及び溶解性を有する組成物が提供されることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この様に、第１の態様によれば、本発明は、非ステロイド系抗炎症薬の塩（ＮＳＡＩＤ塩）がその中に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含んでなる顆粒状成分を含む薬剤組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
予期に反して、薬剤組成物は、改善された流動性を一般的に示し、ＮＳＡＩＤ塩それ自体よりもフレーク性／付着性が少ない。都合の良いことに、顆粒状組成物は、それ自体、圧縮することが容易であるので、固体剤形に製剤するのに向いていて、打錠装置のパンチに付着することがない。好適には、錠剤化方法の処理能力は、イブプロフェンナトリウムを単独に使用するのと比べて、実質的に増加する。更に、本発明による薬剤組成物を形成する前に、ＮＳＡＩＤ塩の前処理（即ち、その流動性を改善するための顆粒化工程を使用すること）を一般的に必要としない。好適には、本発明による薬剤組成物を形成するために使用されるＮＳＡＩＤ塩は、大量生産工程から、前処理なしで、直接に利用されてもよい。
【００１１】
薬剤組成物の更なる利点は、剤形、特に、経口投与のための固体剤形を調製するために必要とされる付加的錠剤化賦形剤が相対的に少量である点に在り、したがって、ＮＳＡＩＤの比較的に高い濃度を有する小さな剤形の製造が可能となり、それによって患者の薬剤服用順守を上昇させることが可能になる。
【００１２】
予期に反して、本発明の薬剤組成物から調製される薬剤製剤は、有益な崩壊性を有することが分かった。更に、このような製剤の溶解性の結果は、一般に比較的短時間後に水性媒体に溶解したＮＳＡＩＤの濃度が予期しない程に高いことを示している。
【００１３】
この様に、本発明の薬剤組成物は一般に、ＮＳＡＩＤ塩を加工する際の利点、改善された患者の薬剤服用順守、改善された崩壊性及び溶解性、並びにＮＳＡＩＤ塩から形成される錠剤の全体のコストの低下を提供する。
【００１４】
薬剤組成物の調製においては、糖アルコールは溶融させる。したがって、「溶融」及び「融解」と言う用語は、糖アルコールが、顆粒状組成物の形成中に、少なくとも部分的に溶融しなければならないことを意味する。好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の調製中に完全に溶融される。
【００１５】
好適には、糖アルコールが溶融されると液体が形成される。ＮＳＡＩＤ塩は、融解糖アルコール内で部分的に溶解してもよい。然しながら、ＮＳＡＩＤ塩の大部分は、融解糖アルコール内で一般的に分散される。好適には、糖アルコールは溶融して、薬剤組成物に存在するＮＳＡＩＤ塩及びその他の任意の不溶性賦形剤をコーティングする。融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩混合物を冷却することにより、無定形（即ち、ガラス状の非結晶性構造）固体相を形成し、これは、最少の錠剤化賦形剤で薬学的剤形に圧縮するのに適した顆粒に直接に粉砕してもよい。言い換えれば、糖アルコールは、少なくとも部分的にその結晶性を失い、ＮＳＡＩＤ塩のための担体として作用する。好ましくは、糖アルコールが完全に溶融される場合、糖アルコールは、冷却により単一の連続相、即ち、単一連続無定形固体相、即ち、糖アルコールの全てが、本質的に無定形であり、決められた結晶性構造を有する糖アルコールにより中断されない連続相を形成する。
【００１６】
予期に反して、糖アルコールが、薬剤組成物の調製中に完全に溶融されると、その結果、固化溶融物顆粒は、改善された流動性を一般的に示し、糖アルコールを部分的に溶融して形成される比較可能な固化溶融物顆粒に比べて、圧縮が一般的に容易である。都合の良いことに、糖アルコールを完全に溶融することにより形成された固化溶融物顆粒は、加工が一般的に容易で、例えば、これらは、糖アルコールを部分的に溶融して形成される固化溶融物顆粒と比較して、打錠装置のパンチに付着しない。好適には、連続加工工程（即ち、錠剤化工程）の処理能力及び効率は、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒を使用することにより、著しく増加することができる。
【００１７】
更に、固体剤形、特に、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒から形成された錠剤は、糖アルコールが部分的に溶融されている固化溶融物顆粒から形成された相当する固体剤形よりも一般的に頑丈で、硬い。都合の良いことに、固体剤形、特に、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒から形成された錠剤は、糖アルコールを部分的に溶融することにより形成された固体剤形と比べて、製造工程（即ち、膜被覆又は糖被覆）の更なる厳しさに耐えることに一般的に更に適したものとなる。
【００１８】
更に、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒から形成される錠剤の水性溶解性は、一般的に、錠剤を形成するために使用される圧縮圧力に依存しない。したがって、都合の良い様に、望ましい溶解性を有する頑丈な錠剤が製造されてもよい。
【００１９】
好適には、糖アルコールが、薬剤組成物の調製中に完全に溶融されれば、その結果、薬剤組成物は、糖アルコールを部分的に溶融することにより形成された比較可能な薬剤組成物と比較して、一般的に改善された溶解性を示す。これに関して、単一連続無定形相として糖アルコールを含む薬剤組成物は、糖アルコールの少なくとも一部又は糖アルコールの全部が結晶性の形態である比較可能な薬剤組成物と比較して、比較的に短時間に、水性媒体において、ＮＳＡＩＤ塩の高濃度を放出することができる。
【００２０】
ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコールを溶融する前又は溶融工程の後に、融解糖アルコールと一緒にして、ＮＳＡＩＤ塩がその中に含まれた融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成してもよい。好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコールを溶融する前に、糖アルコールと一緒にされる。ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコール溶融物においては一般的に不溶であり、液体溶融物内におけるＮＳＡＩＤ塩の分散体が一般的に生成される。一般的に、以降において言及される通り、ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコールの融点よりも遥かに高い融点を有し、ＮＳＡＩＤ塩は、本発明の薬剤組成物の形成中には溶融しない。都合の良いことに、これは、ＮＳＡＩＤ塩の比較的に低温での加工を可能とし、それによって、ＮＳＡＩＤ塩の劣化を実質的に最少化し、及び／又は防ぐことを可能とする。
【００２１】
好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩及び融解糖アルコールの溶融混合物は、ＮＳＡＩＤ塩、及び薬剤組成物に存在する任意のその他の場合による錠剤化賦形剤が、融解糖アルコール内で一般的に均一に分散される様に混合される。均一混合物は、この様にして製造される。混合物は、固体が生成されるまで、以降において検討される方法により冷却する。混合物は冷却するにつれて、一層粘稠になる。次いで、固化した混合物は、溶融物顆粒に形成される。この様に、本明細書において使用される、「固化溶融物顆粒」と言う用語は、融解糖アルコールと、ＮＳＡＩＤ塩、場合によりその他の錠剤賦形剤とを組み合わせ、糖アルコールの融点より低い温度に冷却し、固体塊を顆粒に形成することにより形成される顆粒を意味する。薬剤組成物は、複数のその様な顆粒を含む。
【００２２】
この様に、固化溶融物顆粒は、糖アルコールを完全に又は部分的に溶融することにより得ることのできるものであってもよい。本発明の好ましい態様によれば、固化溶融物顆粒は、糖アルコールを完全に溶融することにより得ることが可能である。
【００２３】
溶融物は、便利な任意の方法において固化することが可能である。これは、急速な冷却及びゆっくりした冷却の両方を含む。好ましくは、溶融物は、本明細書において記載されている様に、急速に冷却される（即ち、急冷される）。一般的に、これは、融解糖アルコールが、単一連続無定形相を形成することを可能にする。例えば、溶融物は、冷却器において冷却してもよい。溶融物は、固定されていてもよく、又は連続的に移動していてもよい冷却トレイの中に注入されてもよい。固定式トレイは、冷却室に置かれてもよい。移動式トレイ又はベルトは、更なる冷却手段、例えば、冷却水を有してもよい。冷却された溶融物は、固体を形成し、ベルトから捨てられてもよく、又は連続的に移動するベルトの一端から落ちて収集されてもよい。
【００２４】
ＮＳＡＩＤ塩を含んでいる糖アルコールの固化溶融物は、複数の方法により顆粒に形成されてもよい。例えば、顆粒に粉砕されてもよく、ミルに掛けられてもよく、及び／又は篩分けられてもよい。又、融解材料が、オリフィスから冷却空気の中に噴霧されて、凝固／固化し、次いで、収集される噴霧装置、例えば、噴霧塔又は噴霧顆粒機に通されてもよい。溶融物が押出されると、押出し物は冷却され、次いで、都合のよいサイズ片に砕かれ、続いてミルに掛けられ、及び／又は篩分けられてもよい。或いは又、押出し物は、孔を通して押出され、錠剤化のために適当にサイズが決められた顆粒に切断されてもよい。
【００２５】
顆粒状組成物の調製においては、糖アルコールを溶融させる。加圧条件下では、糖アルコールは、その正常な融点より下の温度で溶融させてもよい。溶融は、例えば、容器中で、糖アルコールの融点より高い温度まで加熱すること、又は、加熱した押出機における押出しによることを含めて、知られている方法により行われてもよい。最大温度は、融解糖アルコール及びそれと組み合わされる成分の安定性により決定される。糖アルコールを加熱するのに必要とされるエネルギー入力によりバランスが取られなければならないが、一般的に、温度が高い程、より早く糖アルコールは溶融する。最大効率のためには、エネルギーコストを最少に維持するために、糖アルコールは、その融点より３０℃を超えない。好ましくは、１０〜３０℃高い温度に加熱することが一般的に考えられる。一般的な操作温度は、他の事柄において特に、本明細書において定義されている特定の使用される糖アルコールに依存するが、好ましい加熱範囲は、８０〜１８０℃、更に好ましくは、９０〜１７０℃、更に好ましくは、１００〜１６０℃、最も好ましくは、１１０〜１５０℃である。糖アルコールが押出される場合は、一般的に、押出機は、所定の温度に加熱される。更に、押出機におけるスクリュー配列による糖アルコールにおける働き掛けが、糖アルコールを溶融することに寄与し、その外部適用温度要件を減少させる。したがって、押出機バレルは、糖アルコールの融点未満の温度に加熱されてもよい。例えば、キシリトールの正常な融点は９５〜９７℃であるが、力／圧力の条件下（例えば、押出機又は同様の加工装置において遭遇する可能性のあるもの等）では、糖アルコールを溶融するのに必要な外部適用加熱は、押出機内での強力な混合作用により発生する機械的熱により著しく減少されてもよい。押出機は、糖アルコールの融点より２５℃低い温度以上、好ましくは、糖アルコールの融点より２０℃低い温度から糖アルコールの融点より３０℃高い温度まで、更に好ましくは、糖アルコールの融点のそれぞれの側で２０℃の範囲における温度に加熱されることが一般的に考えられる。幾つかの押出機は、押出機において、異なるゾーンを異なる温度に加熱することが可能である。これらの温度は、糖アルコールが完全に溶融されることを確実にするために、要求通りに選択することができる。
【００２６】
好適には、糖アルコールは、室温（即ち、２０〜２５℃）及び標準大気圧では固体の形態にある。「糖アルコール」と言う用語は、相当する単糖類及び／又は多糖類の還元により形成される合成アルコールを意味する。一般的な糖類物質としては、例えば、デキストロース及びマルトース等の糖、例えば、グルコースの還元により形成されてもよいＤ−ソルビトールが挙げられる。その様な糖アルコールは、それらが、それぞれに、相当するアルドース及びケトース糖のアルデヒド及びケト基の還元により形成されてもよいので、「アルジトール」と一般的に呼ばれる。
【００２７】
好ましくは、糖アルコールは、単糖類又は二糖類の還元で誘導できる。更に好ましくは、糖アルコールは、単糖類の還元で誘導できる。
【００２８】
二糖類の還元により誘導できる好ましい糖アルコールとしては、マルチトール（融点１４９〜１５２℃）、イソマルト（融点１４５〜１５０℃）及びラクチトール（融点９５〜９８℃）が挙げられるが、中でもマルチトール及びラクチトールが好ましい。
【００２９】
単糖類の還元により誘導できる好ましい糖アルコールとしては、Ｄ−ソルビトール（融点９８〜１００℃）、キシリトール（融点９５〜９７℃）、アドニトール（融点１０２〜１０４℃）、アラビトール（融点１０１〜１０４℃）、マンニトール（融点１６７〜１７０℃）、ズルシトール（融点１８８〜１９１℃）及びメソ−エリトリトール（融点１２０〜１２３℃）が挙げられる。単糖類の還元により誘導できる更に好ましい糖アルコールとしては、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、アドニトール、アラビトール及びメソ−エリトリトールが挙げられる。単糖類の還元により誘導できる最も好ましい糖アルコールとしては、Ｄ−ソルビトール及びキシリトール、特にキシリトールが挙げられる。
【００３０】
上記の糖アルコールを溶融するための、好ましくは、本明細書において定義される溶融押出し方法により溶融するための好ましい操作温度は、糖アルコールが完全に融解される様に、特定の糖アルコールの融点より約１０℃〜３０℃上である。したがって、好ましい操作温度は、次の通りである：ソルビトールでは約１０８℃〜約１３２℃、キシリトールでは約１０２℃〜約１２７℃、アドニトールでは約１１２℃〜約１３４℃、アラビトールでは約１１１℃〜約１３４℃、マンニトールでは約１７７℃〜約２００℃、メソ−エリトリトールでは約１３０℃〜約１５３℃、ラクチトールでは約１０５℃〜約１２８℃、マルチトールでは約１５９℃〜約１８２℃、及びイソマルトでは約１５５℃〜約１８０℃。
【００３１】
本明細書において定義される糖アルコールの混合物は、薬剤組成物を形成するのに使用されてもよいが、好ましくは、単独の糖アルコールだけが使用される。したがって、薬剤組成物の好ましい実施形態では、糖アルコールは、好ましくは、Ｄ−ソルビトール又はキシリトールから成り、特に本質的にキシリトールのみから成る。
【００３２】
好ましくは、糖アルコールは、１８０℃以下、更に好ましくは、１７０℃以下、なお更に好ましくは、１５０℃以下、最も好ましくは、１２０℃以下の融点を有する。
【００３３】
好ましくは、糖アルコールは、５０℃以上、更に好ましくは、７０℃以上、最も好ましくは、９０℃以上の融点を有する。
【００３４】
糖アルコールは、一般的に、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも低い融点を有する。好ましくは、糖アルコールの融点は、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも、少なくとも４０℃、更に好ましくは、少なくとも６０℃、なお更に好ましくは、少なくとも８０℃、最も好ましくは、約１００℃低い。都合の良い様に、溶融物顆粒は、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも実質的に低い温度で形成されてもよい。換言すれば、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を含む溶融混合物は、糖アルコールを溶融するのには十分であるが、ＮＳＡＩＤ塩は溶融しない温度での加熱の適用により形成される。都合の良いことに、その様な操作条件は、一般的に、ＮＳＡＩＤ塩の劣化を最少にし又は防止する。
【００３５】
好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の顆粒状成分の３０重量％以下、更に好ましくは、２６重量％以下、更に好ましくは２０重量％以下、なお更に好ましくは１５重量％以下の量で存在する。好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の顆粒状成分の１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは７重量％以上の量で存在する。
【００３６】
好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の全重量を基準にして、２６重量％以下、更に好ましくは、２０重量％以下、なお更に好ましくは、１５重量％以下、最も好ましくは１０重量％以下の量で存在する。好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の全重量を基準にして、１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは７重量％以上の量で存在する。
【００３７】
本発明は、多種類のＮＳＡＩＤ塩、特に、Ｃｏｘ−１を優先的に阻害するＮＳＡＩＤＳを含む顆粒状組成物の形成を可能にする。
【００３８】
Ｃｏｘ−１を優先的に阻害するＮＳＡＩＤＳの適当なタイプは、以下の範疇から選択されてもよい：
（１）プロピオン酸誘導体；
（２）酢酸誘導体；
（３）フェナム酸誘導体；
（４）ビフェニルカルボン酸誘導体；
（５）オキシカム。
【００３９】
本明細書において使用に適したプロピオン酸誘導体としては、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、及びブクロクス酸が挙げられるがこれらに限定されない。プロピオン酸グループの好ましいメンバーとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びフェンブフェン、特に、イブプロフェンが挙げられる。
【００４０】
本明細書において使用に適した酢酸誘導体としては、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク及びオキシピナクが挙げられるがこれらに限定されない。酢酸グループの好ましいメンバーとしては、トルメチンナトリウム、ゾメピナクナトリウム、スリンダク及びインドメタシンが挙げられる。
【００４１】
本明細書において使用に適したフェナム酸誘導体としては、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸が挙げられるがこれらに限定されない。フェナム酸グループの好ましいメンバーとしては、メフェナム酸及びメクロフェナム酸が挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用に適したビフェニルカルボン酸誘導体としては、ジフルニサル及びフルフェニサルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
本明細書において使用に適したオキシカムとしては、ピロキシカム、スドキシカン、イソキシカムが挙げられるがこれらに限定されない。このグループの好ましいメンバーは、ピロキシカムである。
【００４４】
好適には、本発明における使用のためのＮＳＡＩＤＳは、一般的に、異性を示す。したがって、ＮＳＡＩＤＳの、ラセミ混合物を含めて、全ての、立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００４５】
ＮＳＡＩＤ塩の極めて好ましいクラスは、プロピオン酸誘導体の塩である。
【００４６】
プロピオン酸誘導体の好ましい塩、特に、２−アリールプロピオン酸塩としては、ナプロキセン、フルルビプロフェン、イブプロフェン及びケトプロフェン、特に、そのラセミ混合物及びＳ（＋）−光学異性体の塩が挙げられる。更に好ましい２−アリールプロピオン酸塩としては、フルルビプロフェン及びイブプロフェン、特に、そのラセミ混合物及びＳ（＋）−光学異性体の塩が挙げられる。なお更に好ましい２−アリールプロピオン酸塩としては、ラセミ体フルルビプロフェンの塩及びラセミ体イブプロフェンの塩、特に、ラセミ体イブプロフェンの塩が挙げられる。
【００４７】
本発明において使用されるＮＳＡＩＤは、塩の形態にある。塩の一般的な例としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム又はカルシウム塩；金属塩、例えば、アルミニウム塩；アミノ酸塩、例えば、リシン又はアルギニン塩；又は、アミン塩、例えば、メグルミン塩が挙げられる。
【００４８】
好ましい塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩及びアミノ酸塩が挙げられる。更に好ましい塩としては、アルカリ金属塩、アミン塩及びアミノ酸塩が挙げられる。最も好ましい塩としては、アルカリ金属塩、特に、ナトリウム又はカリウム塩、特に、ナトリウム塩が挙げられる。
【００４９】
好適には、本発明における使用にとって極めて好ましいＮＳＡＩＤ塩は、ラセミ体イブプロフェンのナトリウム塩又はＳ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩である。最も好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、ラセミ体イブプロフェンのナトリウム塩を含む。
【００５０】
好適には、顆粒状組成物は、本明細書において定義される１つ又は複数の異なるＮＳＡＩＤ塩を含んでもよい。好ましくは、然しながら、顆粒状組成物は、単独のＮＳＡＩＤ塩を含む。最も好ましくは、顆粒状組成物は、単独の光学異性体において又はラセミ混合物、即ち、Ｓ（＋）−イブプロフェンだけ若しくはラセミ体イブプロフェンのみとして単独のＮＳＡＩＤ塩を含む。更に、以降において言及される通り、薬剤組成物は、ＮＳＡＩＤ塩に加えて、１つ又は複数の、更なる薬剤として活性な作用薬を含んでもよい。然しながら、本発明の極めて好ましい薬剤組成物は、唯一の、薬剤として活性な作用薬として、ＮＳＡＩＤ塩を、最も好ましくは、本明細書において定義される単独のＮＳＡＩＤ塩を含む。
【００５１】
ＮＳＡＩＤ塩は、無水物又は水和物形態であってもよい。好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、水和形態にある。これに関して、ラセミ体イブプロフェンのナトリウム塩の二水和物が、特に好ましいＮＳＡＩＤ塩である。
【００５２】
ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、約１５０℃〜約２７０℃、好ましくは、約１７０℃〜約２６０℃の融点を有する。これに関して、イブプロフェンナトリウム二水和物は、約２００℃の融点を有し、ナプロキセンナトリウムは、約２５０〜２５１℃の融点を有し、イブプロフェンリシネートは、約１７７〜１８０℃の融点を有する。
【００５３】
薬剤組成物におけるＮＳＡＩＤの割合は、治療効果にとって望ましい投与量に依存する。低投与量薬剤、例えば、フルルビプロフェン及びケトプロフェンの塩等は、組成物から生成される薬学的剤形（即ち、錠剤）が小さすぎないように提供するために、薬剤組成物の顆粒状成分の２０重量％（例えば２０〜７０％）とできるだけ少なく形成してもよい。然しながら、本発明の好ましい特徴は、高い投薬量のＮＳＡＩＤ塩、例えば、イブプロフェンの塩等が、小さい剤形に組成することができる点である。したがって、ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、薬剤組成物の顆粒状成分の６０重量％以上、好ましくは、６５重量％以上、更に好ましくは、７０重量％以上を形成する。好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、薬剤組成物の顆粒状成分の９９重量％以下、好ましくは、９５重量％以下、更に好ましくは、９０重量％以下、最も好ましくは８５重量％以下を形成する。
【００５４】
好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、本発明の薬剤組成物の全重量を基準にして、５５重量％以上、更に好ましくは、６０重量％以上、なお更に好ましくは、６５重量％以上、最も好ましくは７０重量％以上の量で存在する。
【００５５】
好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、本発明の薬剤組成物の全重量を基準にして、９０重量％以下、更に好ましくは、８５重量％以下、最も好ましくは、８０重量％以下の量で存在する。
【００５６】
好ましくは、薬剤組成物の顆粒状成分におけるＮＳＡＩＤ塩の糖アルコールに対する重量％比は、２０：１〜２：１、更に好ましくは、１５：１〜５：１、最も好ましくは、１２：１〜７：１である。
【００５７】
好ましくは、薬剤組成物におけるＮＳＡＩＤ塩の糖アルコールに対する重量％比は、２０：１〜２：１、更に好ましくは、１５：１〜５：１、最も好ましくは、１２：１〜８：１である。
【００５８】
好ましくは、薬剤組成物は、１つ又は複数の崩壊剤を更に含む。崩壊剤は、顆粒状成分に存在してもよく及び／又は非顆粒状成分として存在してもよい。好ましくは、崩壊剤は、顆粒状成分内に存在し、なお更に好ましくは、崩壊剤は、顆粒状成分内だけに存在する。崩壊剤が、ＮＳＡＩＤ塩がその中に含まれた融解糖アルコールの中に導入され、それらと緊密に組み合わされ、混合物が冷却され、顆粒を生成するためにミルに掛けられると、最少の錠剤化賦形剤で錠剤化ができ、有利な錠剤化、崩壊及び溶解性を有する薬剤組成物が提供される。崩壊剤は、薬剤製剤から形成される固体剤形、例えば、錠剤等を、胃腸管において見出される条件下で崩壊させる効果を有する。崩壊剤の例としては、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、架橋されたポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びクロスカルメロースナトリウムの１つ又は複数が挙げられる。好ましい崩壊剤は、水の作用で膨潤して、薬剤組成物における成分を、水性崩壊媒体の中に押出すものである。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及びナトリウムデンプングリコレートの１つ又は複数、特に、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００５９】
好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の顆粒状成分の２５重量％以下、更に好ましくは、２０重量％以下、なお更に好ましくは、１５重量％以下の量で存在する。好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の顆粒状成分の１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは、８重量％以上の量で存在する。
【００６０】
好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の全重量を基準にして、２０重量％以下、更に好ましくは、１５重量％以下、最も好ましくは、１０重量％以下の量で存在する。好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の全重量を基準にして、１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは、７重量％以上の量で存在する。
【００６１】
好ましくは、薬剤組成物の顆粒状成分におけるＮＳＡＩＤ塩の崩壊剤に対する重量％比は、２０：１〜２：１、更に好ましくは１５：１〜５：１、最も好ましくは１２：１〜７：１である。
【００６２】
好適には、顆粒状成分が崩壊剤を含む場合は、顆粒状成分における糖アルコールの崩壊剤に対する重量％比は、好ましくは、５：１〜１：５、最も好ましくは、約３：１〜１：３、最も好ましくは、２：１〜１：２である。
【００６３】
好ましい態様により、本発明は、糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒であって、ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に含まれた固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む薬剤組成物を提供する。好ましくは、薬剤組成物は、ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に均一に分散した、融解糖アルコールの複数の溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム又はナトリウムデンプングリコレート（任意の知られている崩壊剤が使用されてもよいが）は、顆粒状成分に含まれる単独の賦形剤であってもよい。或いは又、顆粒状成分は、更なる賦形剤、例えば、希釈剤及び場合により界面活性剤を含んでもよい。したがって、顆粒状成分は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤から本質的に成っていてもよく（即ち、顆粒状成分の９８重量％を超える）、又は糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、崩壊剤、希釈剤及び、場合により界面活性剤から成っていてもよい。この様に、希釈剤及び場合による界面活性剤は、崩壊剤、ＮＳＡＩＤ塩及び融解糖アルコールと組み合わされてもよい。
【００６４】
好ましくは、顆粒は、糖アルコールの単一連続無定形相を含む。更に好ましくは、薬剤組成物は、経口投与のための固体剤形の形態にある。なお更に好ましくは、薬剤組成物は、錠剤の形態にあり、最も好ましくは、圧縮錠剤、特に、胃又は胃腸管において医薬を放出するのに適合した圧縮錠剤組成物の形態にある。
【００６５】
本発明を実施するのに必要ではないが、必要に応じて、薬剤組成物（即ち、圧縮錠剤）は、更なる賦形剤を含んでもよい。
【００６６】
例えば、薬剤組成物は、或る割合の水溶性又は水不溶性圧縮性希釈剤を含んでもよい。適当な水溶性希釈物質としては、糖（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、デキストロース等）、シクロデキストリン、マルトデキストリン及び有機酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウム）が挙げられる。固化溶融物顆粒に存在する糖アルコールは、特に、水溶性希釈剤として機能してもよい。ラクトース、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウムは、特に好ましい水溶性希釈剤である。適当な水不溶性希釈物質としては、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース等）、デンプン及びこの誘導体（例えば、前ゲル化デンプン等）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムが挙げられる。微結晶セルロース及びリン酸二カルシウムは、好ましい水不溶性希釈剤である。投与前に水において分散することに適合された薬剤組成物においては、希釈剤の水準は、かなり高くてもよく、例えば、所望の分散性を達成するためには、組成物の全重量を基準にして、５０重量％（例えば、０〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは、０〜４０％ｗ／ｗ等）までであってもよい。好ましくは、薬剤組成物が、経口投与のための固体剤形の形態（即ち、圧縮錠剤）にある場合は、希釈剤は、組成物のコスト及び生産コストを増すので、薬剤組成物の３０重量％を超えて形成しない（例えば、０〜２５％ｗ／ｗ）。したがって、コストを最少化するためには、希釈剤を、薬剤組成物の０〜２０重量％、更に好ましくは、０〜１０％ｗ／ｗの量において薬剤組成物に添加することが好ましい場合がある。存在する場合は、好ましくは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜２５重量％、更に好ましくは、薬剤組成物の０．１〜２０重量％、更に好ましくは、１〜１５重量％、最も好ましくは、４〜１５重量％の範囲で使用されてもよい。希釈剤は、顆粒状成分の一部を形成してもよく、及び／又は非顆粒状成分として存在してもよい。好ましくは、希釈剤、特に、微結晶セルロース及びリン酸二カルシウムは、非顆粒状成分内に存在する。
【００６７】
薬剤組成物、特に顆粒状成分は、又、界面活性剤を、界面活性剤の性質に見合う量において、好ましくは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜１０重量％含んでもよい。好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロクサマーである。これらは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜８重量％（好ましくは、０．１〜５重量％、更に好ましくは、０．２〜２重量％）の範囲で使用されてもよい。
【００６８】
顆粒状組成物における溶融物顆粒は、好ましくは、１０〜２０００μｍ、更に好ましくは、５０〜１０００μｍ、最も好ましくは、１００〜４００μｍの範囲における平均粒径を有する。有益な結果は、溶融物顆粒の嵩密度が、０．１〜１ｇ／ｍｌ、更に好ましくは、０．３〜０．６ｇ／ｍｌの範囲にある場合に達成される。更に好ましい性質は、タップ密度が、０．３〜０．７ｇ／ｍｌ（更に好ましくは、０．４〜０．６ｇ／ｍｌ）の範囲にある場合に得られる。
【００６９】
本発明による薬剤組成物においては、複数の溶融物顆粒を含む顆粒状成分が、非顆粒状成分と組み合わされることが好ましい。好ましくは、薬剤組成物は、薬剤組成物の６０〜９９．９５重量％、更に好ましくは、７０〜９９．９重量％、特に、７５〜９９．９重量％、特に、８０〜９９．９重量％の量において顆粒状成分を、及び薬剤組成物の０．０５〜４０重量％の非顆粒状成分を、好ましくは、０．１〜３０重量％、特に０．１〜２５重量％、特に０．１〜２０重量％含む。
【００７０】
非顆粒状成分は、固化溶融物顆粒には含まれない、薬剤組成物に含まれる成分を含む。これらは、単位投薬量を調製するための方法において、溶融物顆粒と同時に又はその後の工程で混合されてもよい。本発明の特有の利点は、好ましくは、非顆粒状成分の全ての成分が、同時に顆粒状成分と組み合わされ、顆粒状成分と組み合わせる前に、非顆粒状成分において、成分の相当な加工処理を行う必要のない点である。薬剤組成物は、一般的に、顆粒状成分及び非顆粒状成分の均一混合物を含み、非顆粒状成分が、錠剤全体に均等に適切に分布する様に、錠剤に圧縮成形されてもよい。
【００７１】
本発明の好ましい薬剤組成物は：
ａ）非ステロイド系抗炎症薬の重量部当たり、０．００５〜１重量部の崩壊剤を含む、組成物の６０〜９９．５重量％の顆粒状成分；及び
ｂ）組成物の０．０５〜４０重量％の非顆粒状成分
を含む。
【００７２】
好ましくは、薬剤組成物は、ウイッキング剤を含む。本明細書において使用される「ウイッキング剤」と言う用語は、錠剤等の密充填物内に毛細管通路を形成し、密充填物が、水性環境の液体に置かれた場合に、毛細管作用により通路を通って汲み上げ、粒子間結合が、液体の進入により破裂する様にして密充填物の崩壊を引き起こす、任意の賦形剤を意味する。ウイッキング剤は、水に不溶性である。ウイッキング剤は、顆粒状成分及び／又は非顆粒状成分に存在してもよい。好ましくは、ウイッキング剤は、非顆粒状成分に存在する。最も好ましくは、ウイッキング剤は、非顆粒状成分においてのみ存在する。
【００７３】
「水に不溶性」とは、１０，０００ｍｌを超える水が、１５〜２５％の範囲において、或る温度で、１ｇの固体の溶液を生成するのに必要とされることを意味する。
【００７４】
本発明の１つの好ましい態様においては、本明細書において定義されるウイッキング剤を含む非顆粒状成分と組み合わされた、ＮＳＡＩＤ塩がその中に均一に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む薬剤組成物が提供される。好ましくは、顆粒状成分は、崩壊剤を更に含む。
【００７５】
好適には、ウイッキング剤は、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜１５重量％（好ましくは、０．１〜８重量％、好ましくは、０．１〜５重量％、更に好ましくは、０．２〜３重量％）の量で存在する。前記不溶性ウイッキング剤は、無機物質、デンプン物質、セルロース物質、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等、及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、無機物質は、二酸化ケイ素、ＰＴＦＥ粉末、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、アルカリ金属炭酸塩及び炭酸水素塩並びにアルカリ土類金属炭酸塩を含む。例としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ＰＴＦＥ粉末、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸カルシウムが挙げられる。好ましくは、デンプン物質は、ポテトデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、タピオカデンプン及び前ゲル化デンプン等の変性デンプンを含むデンプン誘導体等のデンプンを含む。更に好ましくは、ウイッキング剤は、二酸化ケイ素及び／又はアルカリ土類金属炭酸塩、特に、炭酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン及び前ゲル化デンプンの少なくとも１つを含む。最も好ましくは、ウイッキング剤は二酸化ケイ素を含む。
【００７６】
二酸化ケイ素は水に不溶であり、好ましくは、５０ｍ２／ｇを超え、更に好ましくは、１００ｍ２／ｇを超え、特に、１５０〜２５０ｍ２／ｇの範囲における表面積を有する。最も好ましくは、二酸化ケイ素は、コロイド状二酸化ケイ素（特に、５０ｎｍ未満、例えば、５〜４０ｎｍ等の平均粒径サイズを有する）であり、最も好ましくは、無水コロイド状二酸化ケイ素である。二酸化ケイ素のタップ密度は、好ましくは、０．０１〜０．２ｇ／ｃｍ２の範囲である。
【００７７】
ウイッキング剤、例えば、二酸化ケイ素は、好ましくは、薬剤組成物を基準にして、０．０５〜５．０重量％（好ましくは、０．１〜３重量％、更に好ましくは、０．２〜１重量％）の範囲で、組成物に導入される。
【００７８】
二酸化ケイ素を、溶融物顆粒に含んでもよい。二酸化ケイ素を溶融物顆粒に含む場合は、一般的に、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜１重量％、更に好ましくは、０．２〜０．８重量％の範囲で使用される。
【００７９】
好ましくは、二酸化ケイ素は、非顆粒状成分に存在する。更に好ましくは、二酸化ケイ素は、薬剤組成物の０．１〜３重量％、更に好ましくは、０．２〜２重量％の範囲で、非顆粒状成分に存在する。
【００８０】
好ましい薬剤組成物は、本明細書において定義される顆粒状成分及び二酸化ケイ素を含む非顆粒状成分を含む。
【００８１】
少量のウイッキング剤、例えば、二酸化ケイ素が、水性条件において、特に、酸性条件（例えば、胃において見出される）において、組成物をそれほどに素早く分散させて、比較的に短期間内に、高い割合でＮＳＡＩＤの溶解又は分散を引き起こす効果を有するとは驚きである。
【００８２】
本発明は、好ましくは、圧縮組成物において、本明細書において定義される顆粒状成分と組み合わされた非顆粒状成分における、本明細書において定義される水不溶性ウイッキング剤、特に二酸化ケイ素の使用を提供するもので、前記顆粒状成分は、ＮＳＡＩＤ塩及び場合により１つ又は複数の賦形剤がその中に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含み、ここで該ウイッキング剤は、水性条件において、圧縮組成物の分散を高める。顆粒は、好ましくは、崩壊剤及び場合により、全体に均一に分散される希釈剤を導入する。組成物は、好ましくは、製剤の０．０５〜１０重量％、好ましくは、０．１〜５重量％のウイッキング剤、例えば、０．１〜５重量％の二酸化ケイ素を含む。
【００８３】
場合により、潤滑剤を、薬剤組成物に含んでもよい。潤滑剤を、顆粒状成分及び／又は非顆粒状成分に含んでもよい。好ましくは、潤滑剤は、顆粒状成分と混合するために、非顆粒状成分に含まれる。イブプロフェン錠剤のための通常の潤滑剤、例えば、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムが使用されてもよい。これらは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％、好ましくは、０．１〜３．０重量％の量で存在してもよい。
【００８４】
本発明による有利な薬剤組成物は、本明細書において定義される顆粒状成分並びに二酸化ケイ素及び潤滑剤及び場合により希釈剤を含む非顆粒状成分を含む。非顆粒状成分は、錠剤に圧縮する前に、前記顆粒状成分と緊密な混合物を形成してもよい。
【００８５】
本発明の最も重要な利点は、良好な溶解特性を伴い、迅速に崩壊する剤形、例えば、圧縮錠剤を達成するために必要な賦形剤の数が最小限ですむということであることは良く理解されてはいるが、当業者に知られているその他の通常の錠剤化賦形剤を、必要に応じて、本発明による薬剤組成物に含んでもよい。
【００８６】
本発明は、又、ＮＳＡＩＤ薬、並びに少なくとも１つの更なる薬理学的に活性な成分及び／又は増強剤を含む製剤を提供する。更なる薬剤として活性な成分は、顆粒状成分又は非顆粒状成分に存在してもよい。更なる薬剤として活性な成分及び／又は増強剤を含む製剤は、患者の消費に適した任意の形状において提供することができるが、好ましくは、錠剤の形状において提供される。
【００８７】
したがって、例えば、剤形は、疼痛、炎症及び／又は発熱に対して有用な組成物において普通に使用される任意のその他の成分、例えば、カフェイン又はその他のキサンチン誘導体、その他の鎮痛剤、例えば、コデイン、骨格筋弛緩薬：抗ヒスタミン（例えば、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、デクスブロモフェニラミン、デクスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェニジン、トリペレンナミン又はトリプロリジン（好ましくは、非鎮痛抗ヒスタミンが使用される））；消炎剤（例えば、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びフェニルエフリン；鎮咳剤（例えば、カラミフェン、コデイン又はデクストロメトルパン；去痰薬（例えば、ガイフェネシン、クエン酸カリウム、カリウムグアイヤコールサホネート、硫酸カリウム及びテルピン水和物）；抗潰瘍ヒスタミン拮抗薬（例えば、ミソプロストール）；及び／又は吐き気止め（例えば、ドンペリドン）を含んでもよい。
【００８８】
その様な外部活性成分及び／又は増強剤は、溶融物顆粒又は、圧縮錠剤に製剤する前に、溶融物顆粒と組み合わされる非顆粒状成分において導入されてもよい。好ましくは、溶融物顆粒は、パラセタモールを含まない。適当な投薬量に関しては、指針として、ＭＩＭＳ及びｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅが参照されてもよい。その様なその他の活性成分は、製剤の０．１〜５０％ｗ／ｗ、例えば、５〜２５％ｗ／ｗを形成することが一般的に求められる。
【００８９】
ＮＳＡＩＤ塩の更なる薬理学的に活性な成分に対する比は、剤形におけるＮＳＡＩＤ塩の割合による。したがって、薬剤の投薬量によって、２０：１〜１：１００、都合の良い様に、５：１〜１：４０の範囲に入ることが期待できる。比較的に高い投与量の薬剤、例えばイブプロフェン等に対しては、ＮＳＡＩＤ塩の更なる薬理学的に活性な成分に対する比は、好ましくは、１：５〜１：２５、更に好ましくは、１：６〜１：２０の範囲であってもよい。比較的に低い投与量の薬剤、例えばフルルビプロフェン等に対しては、ＮＳＡＩＤ塩の更なる薬理学的に活性な成分に対する比は、適切には、１０：１〜１：１０、好ましくは、１：４〜４：１重量部であってもよい。
【００９０】
更なる薬理学的に活性な成分が、製剤の顆粒状成分に存在する場合は、固体状態において、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩と一般的に組み合わされる。一般的に、この混合物は、次いで、少なくとも糖アルコールを溶融するために加熱される。液体が形成される。更なる薬理学的に活性な成分は、融解糖アルコールにおいて可溶であってもよく又は不溶であってもよく、したがって、液体糖アルコール溶融体内における、更なる薬理学的に活性な成分の溶液又は分散体が、この組合せを溶融押出しすることにより生成される。一般的に、更なる薬理学的に活性な成分は、これらが導入される糖アルコールよりも高い融点を有する。これらが低融点を有する場合は、固化溶融物は、低融点活性成分を伴う糖アルコールの組合せ溶融物である。更なる薬理学的に活性な成分が、糖アルコールの融点よりも高い融点を有する場合は、顆粒状組成物において糖アルコールと緊密に混合され、固化糖アルコール溶融物において、均一若しくは均質固溶体又は分散体として存在する。液体溶融物は冷却され、固化溶融物が形成される。混合物は冷却するにつれて、更に粘稠になる。混合物は、以降に検討される方法により冷却することができ、固体が生成される。溶融物顆粒は、糖アルコールが固化する前、途中又は後に形成されてもよい。
【００９１】
この様に、本発明のこの態様に関連して使用される「固化溶融物顆粒」とは、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を、固体状態において、更なる薬理学的に活性な成分と組合せ、糖アルコールを溶融し、冷却し、混合物を固化溶融物顆粒に形成することにより形成される顆粒を意味する。或いは又、更なる薬理学的に活性な成分は、一度溶融された糖アルコールと混合されてもよい。
【００９２】
更なる薬理学的に活性な成分は、ＮＳＡＩＤ塩を含む糖アルコール溶融物顆粒内に含まれる単独成分であってもよく、又は崩壊剤及び／又は希釈剤及び場合により、界面活性剤及びその他の錠剤化賦形剤と組み合わされてもよい。したがって、１つの好ましい実施形態では、顆粒は、８０％ｗ／ｗを超えるＮＳＡＩＤ塩及び更なる薬理学的に活性な成分を含んでもよい。好ましい溶融物顆粒は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分、崩壊剤及び場合により、界面活性剤及び／又は希釈剤を含む。更に好ましい溶融物顆粒は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分及び崩壊剤の組合せ（９８〜１００％ｗ／ｗ）から成る。更に好ましい溶融物顆粒は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分、崩壊剤及び界面活性剤から成る。更に好ましい顆粒成分は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分、崩壊剤、界面活性剤及び希釈剤から成る。
【００９３】
好ましい薬剤組成物、特に、圧縮錠剤組成物は、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩がその中に均一に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分；及び
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５．０重量％の不溶性ウイッキング剤
の緊密な混合物を含む。
【００９４】
更に好ましい薬剤組成物、特に、圧縮錠剤組成物は、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に均一に分散された糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分；及び
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５．０重量％の不溶性ウイッキング剤
の緊密な混合物を含む。
【００９５】
好ましくは、本明細書において言及されている通り、不溶性ウイッキング剤は、非顆粒状成分内に存在する。更に好ましくは、不溶性ウイッキング剤は、二酸化ケイ素を含む。
【００９６】
更に好ましい薬剤組成物、例えば、圧縮錠剤においては、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩、好ましくは、イブプロフェン塩、及び崩壊剤、好ましくは、クロスカルメロースナトリウムを含む糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分であって、該糖アルコールが、顆粒状成分の１〜３０重量％の量で存在し、ＮＳＡＩＤ塩が、顆粒状成分の６０〜９５重量％の量で存在し、崩壊剤が、顆粒状成分の１〜２５重量％の量で存在し；
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５．０重量％の二酸化ケイ素；及び場合により
ｃ）潤滑剤及び／又は希釈剤
の緊密な混合物が用意される。
【００９７】
更に好ましい薬剤組成物、例えば、圧縮錠剤においては、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩、好ましくは、イブプロフェンナトリウム又はカリウム、崩壊剤及び場合により、希釈剤がその中に均一に分散された糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含み、前記糖アルコールが、顆粒状成分の１〜３０重量％の量で存在し、前記ＮＳＡＩＤ塩が、顆粒状成分の６０〜９５重量％の量で存在し、前記崩壊剤が、顆粒状成分の１〜２５重量％の量で存在し、前記希釈剤が、顆粒状成分の０〜２０重量％の量で存在することを含んでなる顆粒状成分を、薬剤組成物の全重量を基準にして、６０〜９９重量％、好ましくは、７０〜９９重量％、更に好ましくは、８５〜９９重量％；
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％のウイッキング剤、特に二酸化ケイ素を含む非顆粒状成分を、薬剤組成物の全重量を基準にして、１〜４０重量％、好ましくは、１〜３０重量％、更に好ましくは、１〜１５重量％、
含む緊密な混合物が用意される。
【００９８】
好ましくは、薬剤組成物、特に非顆粒状成分は、更に、本明細書において定義される１つ又は複数の潤滑剤、特に、ステアリン酸又はこの塩、即ち、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムから選択される潤滑剤を、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％含む。
【００９９】
或いは、又は更に、薬剤組成物、特に非顆粒状成分は、更に、本明細書において定義される１つ又は複数の希釈剤、特に、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウムから選択される希釈剤を、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜２５重量％、更に好ましくは、４〜１５重量％含む。
【０１００】
好ましくは、糖アルコールは、Ｄ−ソルビトール又はキシリトール、特に、キシリトールから選択される。
【０１０１】
なお更に好ましい薬剤組成物は、
ａ）ＮＳＡＩＤアルカリ金属塩、好ましくは、イブプロフェンナトリウム又はカリウム、及び崩壊剤、好ましくは、ナトリウムクロスカルメロースナトリウムがその中に均一に含まれた、キシリトール又はＤ−ソルビトールの複数の固化溶融物顆粒を含み；
（ｉ）該キシリトール又はＤ−ソルビトールが、薬剤組成物の全重量を基準にして、５〜１５重量％の量で存在し；
（ｉｉ）該ＮＳＡＩＤアルカリ金属塩が、薬剤組成物の全重量を基準にして、６０〜８０重量％の量で存在し及び
（ｉｉｉ）該崩壊剤が、薬剤組成物の全重量を基準にして、５〜１５重量％の量で存在することを含んでなる顆粒状成分を、薬剤組成物の全重量を基準にして、８０〜９９重量％；並びに
ｂ）（ｉｖ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜３重量％の不溶性ウイッキング剤、特に、二酸化ケイ素；
（ｖ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％の潤滑剤、特に、ステアリン酸又はこの塩；及び
（ｖｉ）薬剤組成物の全重量を基準にして、１〜１５重量％の希釈剤、特に、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウム
を含む非顆粒状成分を１〜２０重量％、
含む緊密な混合物を含む。
【０１０２】
好ましくは、成分（ｉ）〜（ｖｉ）の合計は、組成物の９９重量％を超える。
【０１０３】
最も好ましくは、顆粒状成分は、キシリトール又はＤ−ソルビトール、イブプロフェンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから成る（即ち、顆粒状成分の９８重量％を超える）。
【０１０４】
ＮＳＡＩＤ塩及びこの誘導体は、主に、抗炎症薬、鎮痛薬及び抗発熱薬であるが、歯周の骨量減少、掻痒及びアルツハイマー病を含めた、その他の治療用途に対しても提案されている。本発明の薬剤組成物は、したがって、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、血清反応陰性関節症、関節周囲障害及び軟組織損傷を含めて、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が有効な全ての治療用途の治療における使用を適応とする。これらは、又、術後疼痛、産後の疼痛、歯痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、リウマチ痛、筋肉痛、背痛、神経痛及び／又は筋骨格系疼痛或いは以下に関係する疼痛又は不快感：呼吸器感染、風邪若しくはインフルエンザ、痛風若しくは朝のこわばりの治療において使用されてもよい。
【０１０５】
したがって、本発明のその他の態様においては、疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱の治療に使用するための本発明による薬剤組成物が提供される。更に、本発明は、又、その要求に応じて哺乳類に対する本発明による組成物の投与を含む、疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱を治療する方法を提供する。
【０１０６】
有効な治療のための単位投薬量は、各ＮＳＡＩＤに対して当業者の良く知るところである。例えば、これらは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ及び８００ｍｇの範囲までＮＳＡＩＤを含んでもよい。誘導体が使用される場合は、標準的に、正確な単位投薬量は、上で与えられた同等のＮＳＡＩＤ投与量を与えるために選択される。本明細書において記載されている治療に対しては、イブプロフェンの最大の１日投与量は、一般的に３２００ｍｇである。単一単位１日投与量は、１００ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、１００〜４００ｍｇ、更に好ましくは、１００〜３００ｍｇ、特に、２００ｍｇのイブプロフェンの範囲である。フルルビプロフェンの最大の１日投与量は、一般的に３００ｍｇである。単一単位投与量は、１２．５ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、１２．５〜１５０ｍｇ、更に好ましくは、２５〜１００ｍｇ、特に、５０ｍｇのフルルビプロフェンの範囲である。ナプロキセンの最大の１日投与量は、一般的に１５００ｍｇである。単一単位投与量は、１２５ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、２２０〜７５０ｍｇ、更に好ましくは、２２０〜５００ｍｇ、特に、２２０〜２５０ｍｇのナプロキセンの範囲である。ケトプロフェンの最大の１日投与量は、一般的に２００ｍｇである。単一単位投与量は、２５ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、２５〜１００ｍｇ、更に好ましくは、２５〜７５ｍｇ、特に、５０ｍｇのケトプロフェンの範囲である。
【０１０７】
好ましくは、薬剤組成物は、経口投与のための単位剤形の形態にある。単位投与量は、飲み込んでもよく、摂取前に水に分散してもよく、又は口中で崩壊するのに適したものであってもよい。好ましくは、単位剤形は、胃又は胃腸管において、ＮＳＡＩＤ塩を放出するのに適したものである。最も好ましくは、単位剤形は、その要求に応じて患者により飲み込まれる。
【０１０８】
適当な単位剤形としては、圧縮錠剤、チュアブル錠、発泡性製剤、トローチが挙げられる。最も好ましくは、単位剤形は、圧縮錠剤、特に、非発泡性圧縮錠剤の形態にある。
【０１０９】
この様に、更に好ましい態様によれば、本発明は、本明細書において定義される薬剤組成物を含む圧縮錠剤を提供する。圧縮錠剤は、飲み込まれるか投与前に水に分散されてもよいが、好ましくは、圧縮錠剤は、飲み込まれ、胃又は胃腸管において、ＮＳＡＩＤ塩を放出するのに適したものである。
【０１１０】
本発明は、又、
ａ）前記ＮＳＡＩＤ塩が、場合により、顆粒に存在してもよい１つ又は複数の更なる賦形剤と一緒にその中に含まれた前記融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成する工程；及び
ｂ）溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する工程、
を含む、本発明の薬剤組成物の製造方法を提供する。
【０１１１】
好ましくは、工程（ａ）は、溶融押出機において行われる。好ましくは、工程（ｂ）において、溶融混合物は冷却され、固化溶融物を形成し、固化溶融物は、複数の溶融物顆粒に形成される。
【０１１２】
固化溶融物顆粒に存在してもよい、ＮＳＡＩＤ塩及び糖アルコール以外の成分は、上記に記載されている。その様な成分としては、崩壊剤、更なる薬剤として活性な作用薬、不溶性ウイッキング剤、希釈剤及び潤滑剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１３】
本発明方法においては、溶融物顆粒に含まれるべき、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、糖アルコールを溶融する前に、固体状態において混合してもよい。或いは又、溶融物顆粒の更なる成分は、前記ＮＳＡＩＤ塩がその中に含まれた、前記融解糖アルコールを含む溶融混合物に添加されてもよい。１つ又は複数の更なる成分を、糖アルコールを溶融する前に、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩と混合する方法並びに１つ又は複数の更に更なる成分を、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩の溶融混合物に添加する方法は、又、本発明の範囲内である。特に好ましい方法は、溶融物顆粒に含まれるべき任意の更なる賦形剤と一緒に、固体状態において、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を組み合わせること、次いで、糖アルコールを溶融することを含む。
【０１１４】
顆粒状組成物は、大規模で単純なコスト効率の良い製造方法により、本発明に従って調製されてもよい。本発明による薬剤組成物から調製される組成物は、貯蔵において安定であること及び有利な溶解性を有することが分かった。製剤は、有利な崩壊性と組み合わせた、適当な硬度を有する剤形を用意するための錠剤化方法中に、付着又はキャッピングすることなしに錠剤化されてもよい。更に、或種のＮＳＡＩＤＳに見られる芳しくない味覚が、顕著に改善される。
【０１１５】
上述の方法は、多数の方法において行われてもよい。１つの方法においては、糖アルコールは、適当な容器において溶融するまで加熱する。ＮＳＡＩＤ塩を、次いで、溶融塊に添加し、徹底的に混合して、均一混合物を形成してもよい。任意の更なる賦形剤は、同時に又はその後に溶融混合物にブレンドしてもよい。融解混合物は、次いで、適当な冷却系、例えば、連続的に回転して、冷却された溶融物を、スクレーパーバー及び／又はミル等の粉砕装置へ運ぶ冷却ベルトに送り出されてもよい。
【０１１６】
更なる方法においては、糖アルコールは、ＮＳＡＩＤ塩及び顆粒に存在してもよい任意の更なる賦形剤、例えば、崩壊剤又は希釈剤と一緒にされ、次いで、前記糖アルコールが完全に溶融するまで、一緒に加熱してもよい。なお更なる方法においては、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩は、一緒にされ、前記糖アルコールが完全に溶融されるまで一緒に加熱され、任意の賦形剤が、混合物と均一にブレンドされる。
【０１１７】
その他の方法においては、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩、並びに顆粒に存在してもよい任意の更なる賦形剤は、押出機タイプ系に供給される（好ましくは、最初に、一緒にブレンドされて組み合わされている）。材料は加熱され、糖アルコールが完全に溶融され、均一な混合物が生成されるまで、押出機において混合される。糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、押出され、押出し物は冷却される。好ましくは、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、二軸スクリュー押出機において押し出される。押出された温かい塊（糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる成分を含む）は、凝集塊を形成し、これは収集され、必要に応じて、顆粒を形成するために粉砕されてもよい。
【０１１８】
更なる方法においては、加熱又は加熱−押出し後に、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、溶融塊が、冷却空気の流れの道筋の中に噴霧され、乾燥された固体塊が収集される、噴霧塔乾燥機に供給されて冷却されてもよい。
【０１１９】
顆粒状成分の調製においては、糖アルコールは溶融される。加圧条件下では、糖アルコールは、その正常な融点より下の温度で溶融されてもよい。溶融は、例えば、糖アルコールの融点より上の温度まで容器において加熱するか又は加熱した押出機における押出しによることを含めて、知られている方法により行われてもよい。加圧の条件下では、糖アルコールは、その正常な融点より下の温度で溶融されてもよい。最大温度は、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びにそれらと一緒にされる更なる任意の成分の安定性により決定される。糖アルコールは、任意の都合のよい温度に加熱されてもよい。薬剤を加熱するのに必要とされるエネルギー入力によりバランスが取られなければならないが、一般的に、温度が高い程、より早く糖アルコールは溶融する。最大効率のためには、エネルギーコストを最少に維持するために、糖アルコールは、その融点より上で、５０℃以下、好ましくは、３０℃以下、最も好ましくは、１０〜３０℃に加熱することが一般的に考えられる。
【０１２０】
糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩が押出される場合は、一般的に、押出機は、所定の温度まで加熱される。更に、押出機におけるスクリュー配列による糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩における働き掛けが、糖アルコールを溶融することに寄与し、その外部適用温度要件を減少させる。したがって、押出機バレルは、糖アルコールの融点未満の温度に加熱されてもよい。例えば、キシリトールの正常な融点は９５〜９７℃であるが、力／圧力の条件下（例えば、押出機又は同様の加工装置において遭遇する可能性のあるもの等）では、キシリトールを溶融するのに必要な外部適用加熱は、押出機内での強力な混合作用により発生する機械的熱により著しく減少されてもよい。押出機は、糖アルコールの融点より２５℃低い温度以上、好ましくは、糖アルコールの融点より２０℃低い温度から糖アルコールの融点より５０℃高い温度までの範囲の温度、更に好ましくは、糖アルコールの融点より１０℃低い温度から糖アルコールの融点より３０℃高い温度までの温度、最も好ましくは、糖アルコールの融点より１０〜３０℃高い温度の範囲における温度に加熱されることが一般的に考えられる。幾つかの押出機は、押出機において、異なるゾーンを異なる温度に加熱することが可能である。これらの温度は、必要に応じて、糖アルコールが完全に溶融されることを確実にするために選択することができる。好ましくは、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩及び任意の賦形剤、例えば、崩壊剤は、前記糖アルコールを溶融するために、８０〜１８０℃、更に好ましくは９０〜１７０℃、最も好ましくは、１１０〜１５０℃の範囲における温度まで加熱される。糖アルコールがキシリトール又はＤ−ソルビトールである場合は、都合良い様に、１００〜１６０℃、更に好ましくは、１１０〜１３０℃の範囲において加熱される。糖アルコールは、又、加熱されて、力条件、例えば、二軸スクリュー押出機において糖アルコールを加熱−押出しすること等の力条件に掛けられてもよい。
【０１２１】
糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩及び顆粒に存在してもよいその他の任意の賦形剤は、好ましくは、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩の固体混合物のための入口並びに融解押出し物のための出口を有する、加熱された押出機バレルにおいて溶融されてもよい。バレルは、必要に応じて、異なる加熱ゾーンに分けられていてもよい。適当な押出機配置は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２５５６において開示されている。
【０１２２】
押出機は、又、１つ又は複数の冷却ゾーンを有してもよい。冷却ゾーンは、押出される材料における混練作用により発生した熱を除去するために、特に、押出機の中への、及び押出機から外への材料の良好な流れが存在することを確実にするために必要であってもよい。
【０１２３】
本発明の好ましい方法においては、押出機には、冷却ゾーン及び加熱ゾーンが用意される。更に好ましくは、押出機に入る材料が、加熱ゾーンに向けて、押出機に沿って運搬又は移動されてもよい様に、押出機の入口部分に冷却ゾーンが用意される。押出機における材料の処理量にとっては不利となりうる糖アルコールの部分的溶融は起きないように、冷却ゾーンにおいては、押出される材料内で発生した内部熱は運び去られる。好ましくは、押出機には、冷却されたトランスファゾーン及び加熱された溶融ゾーンが用意される。
【０１２４】
更に好ましい方法においては、出口又はその近くの、押出機の末端部分に加熱ゾーンが用意される。押出される材料は、融解押出し物及び押出し物冷却手段との間の温度差が、冷却処理を最適化するのに適切である様に、最大限にされる様に、押出機出口を通過する押出し物が十分に加熱されることを確実にするために加熱されてもよい。例えば、バレルは、出口を通過する押出し物が、できれば完全に溶融する又は実質的に完全に溶融する様に加熱されてもよい。押出機内の圧力は、糖アルコールの融点の低下を引き起こす可能性がある。したがって、好ましくは、出口を通過する押出し物の温度は、糖アルコールの標準の融点のそれぞれの側で２０℃の範囲、好ましくは、糖アルコールの融点のそれぞれの側で１０℃以内の範囲である。
【０１２５】
押出機には、糖アルコール内で熱を発生させるために配置された手段を用意した、少なくとも１つのスクリュー軸が適切に用意される。これは、通常、混練パドル及び螺旋状スクリューの組合せにより達成されてもよい。一般的に、入口から離れて材料を運ぶために、入口部分に螺旋状スクリューを用意することが好ましい。材料は、スクリュー及び／又はパドルを伴う押出機バレルにおいて押出されてもよい。押出される材料の押出し効果を最大限にするためには、１つより多いスクリュー軸、例えば、二軸スクリューを使用することが好ましい。パドルの使用は、又、押出される材料に掛かる剪断効果を最大限にする。パドルは、糖アルコールを溶融するのに適当である様に、任意の所望の角度で又は糖アルコール内で内部熱を発生させるための角度の組合せでオフセットされてもよい。パドルの配列及び／又はサイズは、押出機の径及び／又は長さ、長さ対径の比、押出機速度、適用されるトルク及び糖アルコールを溶融するための望ましい温度に依存する。スクリュー及び／又はパドルは、必要に応じて、混合ゾーン内の圧力を最大限にするために、順方向及び／又は逆方向であってもよい。
【０１２６】
好ましい配置は、押出機の入口部分に螺旋状トランスファスクリュー、異なるサイズ及びそれに対してパドルがオフセットされる角度を有してもよい複数のパドル並びに、押出機の外へ押出し物を運ぶための更なる螺旋状トランスファスクリューを出口部分に含む。更に、好ましくは、出口部分の螺旋状トランスファスクリューは、逆螺旋に続いて順螺旋を含んでもよい。
【０１２７】
糖アルコールが実質的に完全に溶融される場合は、液体が形成される。糖アルコールは、冷却により、糖アルコールの単一連続無定形相が形成される様に、完全に溶融されなければならない。好適には、糖アルコールの融点は、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも実質的に低い。したがって、ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、本発明の薬剤組成物の調製中には溶融しない。ＮＳＡＩＤ塩は、融解糖アルコール内で部分的に溶解してもよく及び／又はＮＳＡＩＤ塩は、融解糖アルコール内で分散されてもよい。主に、ＮＳＡＩＤ塩の大部分は、融解糖アルコール内で均一に分散される。都合の良いことに、本発明方法は、ＮＳＡＩＤ塩の劣化を最小限にし及び／又は防ぎながら、ＮＳＡＩＤ塩を含む薬剤組成物の形成を可能にする。使用される場合は、更なる成分、例えば、上述の崩壊剤又は更なる薬剤として活性な作用薬又は任意のその他の賦形剤等は、糖アルコールを溶融する前又は溶融処理後に、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩と一緒にされる。使用される更なる成分は、大抵は、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩溶融混合物に不溶であり、液体溶融物内で更なる成分の分散体が生成される。分散体は、更なる成分が、溶融した糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩混合物と均一に又は均質に組み合わされる様に混合される。均一混合物は、この様にして生成される。混合物は、以降において検討される方法により冷却されて、固体が生成される。混合物は冷却するにつれて、一層粘稠になる。固化した糖アルコールは、次いで、溶融物顆粒に形成される。したがって、本明細書において使用される「固化溶融物顆粒」とは、場合により、任意の更なる成分と一緒にその中に含むＮＳＡＩＤ塩を有し、糖アルコールの融点より下の温度に冷却し、固体塊を顆粒に形成する、融解した形態、好ましくは完全に融解した形態における糖アルコールから形成される顆粒を意味する。本発明の顆粒状組成物は、複数のその様な顆粒を含む。
【０１２８】
溶融物は、便利な任意の方法において固化することが可能である。これは、急速冷却及びゆっくりした冷却の両方を含む。好ましくは、溶融物は、急速に冷却され（即ち、急冷され）、それによって、固化糖アルコールが、単一連続無定形相を形成するのを確実にする。例えば、融解混合物は、冷却容器において冷却させてもよい。融解混合物は、固定されていてもよい、又は連続的に移動していてもよい冷却トレイの中に注入されてもよい。固定式トレイは、冷却室に置かれてもよい。移動式トレイ又はベルトは、更なる冷却手段、例えば、冷却水を有してもよい。冷却された溶融物は、固体を形成し、ベルトから捨てられてもよく、又は連続的に移動するベルトの一端から落ちて収集されてもよい。
【０１２９】
好ましくは、糖アルコールは、それが押出機を出て行く際に完全に溶融される。押出し物は、更なる成分を伴わずに、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩をその中に含んで成ってもよく、該糖アルコールは、単一連続無定形相として存在し、及び該ＮＳＡＩＤ塩は、その中に溶解され及び／又は分散されている。場合により、押出し物は、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩内でブレンドされる、更なる成分、例えば、崩壊剤、界面活性剤及び希釈剤の１つ又は複数を含んでもよい。
【０１３０】
好ましくは、押出し物は、２以上の薄いリボンに形成される。これは、融解押出し物を、冷却手段、好ましくは、冷却ベルト又は冷却ドラムの上に向けられてもよい押出し物の流れ又はリボンを形成する、出口にあるチャンネルを通過させることにより、好ましくは達成される。
【０１３１】
融解押出し物のリボンは、前記冷却手段により急速に冷却される、即ち、リボンは、薄いリボンに固化し、これは、５分以下、好ましくは、１分以下（例えば、０〜６０秒）、更に好ましくは、５０秒以下（例えば、１〜５０秒）、更に好ましくは、１〜４０秒、最も好ましくは、１〜３０秒で固化する。
【０１３２】
好適には、融解押出し物の各リボンの幅は、冷却が最適化される様に、リボンの厚さよりも大きい。各リボンの幅は、勿論、少なくともある範囲までは、融解材料の粘度に依存する。好ましくは、融解押出し物の各リボンは、冷却手段上で、１０ｍｍ以下、好ましくは、０．１〜６ｍｍ、更に好ましくは、０．５〜５ｍｍ、例えば、３〜４ｍｍ、最も好ましくは、１〜３ｍｍ、例えば２ｍｍの薄いリボンまでの厚さを有する。
【０１３３】
冷却は、本来なら、最初に、冷却手段に最も近いリボンの側で起る。したがって、通常は、リボンの下側面が固化し、リボンの上側面は未だ溶融されている。リボンが更に冷却されるにつれて、押出し物は、その厚さ全体にわたって固化する。
【０１３４】
生産性を最大限にするために、複数のリボンは、例えば、冷却ベルト上で、互いに平行に引き伸ばされて用意される。好ましくは、押出機のサイズによって、２つを超えるリボン、例えば、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０又はそれ以上のリボンが存在する。リボンの数は、形成されるリボンの幅及び最大数のリボンを供給する冷却手段の全体の幅により制限されてもよい。融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩のリボンは、冷却手段上では伸びず、したがって、リボン間には小さい間隙だけが必要とされることが分かった。
【０１３５】
上で検討された通り、冷却手段と接触する際に、融解押出し物との間では顕著な温度差、例えば、少なくとも２５℃、好ましくは、少なくとも３５℃、更に好ましくは、少なくとも４５℃、最も好ましくは、少なくとも５５℃を有することが好ましい。上記範囲の上限は、糖アルコールの融点により制限されるが、外部エネルギーコストが、任意の加工効果ではバランスが取れなくなるので、押出される材料を、高過ぎる温度まで加熱することは望ましくない。好ましくは、融解押出し物は、３０℃以下、更に好ましくは、２０℃以下、最も好ましくは、１５℃以下の温度で冷却することにより急冷される。
【０１３６】
一般的に、融解混合物は、顆粒に形成される前に、糖アルコールの融点より下の温度まで冷却されることが望まれる。融解混合物は、融解混合物を、移動する冷却ベルト、好ましくは、連続的に回転する冷却ベルト上に通すことにより冷却されてもよい。好ましくは、ベルトは、水により冷却される。水は、ベルトの長さに沿って、又は必要に応じて及びベルトの長さ、融解混合物の量及びベルトの速度により、部分的にその長さに沿って、ベルトの下側に供給されてもよい。融解混合物を、少なくとも最初に冷却手段により冷却すること、例えば、それが固化を開始し始めるまでに冷却することが特に好ましい。都合の良い様に、ベルトは、固体状態まで冷却することを可能とするために必要とされる最小長さ（例えば、３〜７ｍ）の、実質的にその長さ全体に沿って水冷される。
【０１３７】
固化溶融物は、複数の方法により顆粒に形成されてもよい。例えば、顆粒に粉砕されてもよい。ミルに掛けられ及び／又は篩分されてもよい。又、融解材料が、オリフィスから冷却空気の流れの中に噴霧され、凝固／固化し、次いで、収集される、噴霧塔又は噴霧顆粒機等の噴霧装置に通されてもよい。融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩混合物が押出される場合は、押出し物は、冷却され、次いで、都合のよいサイズ片に破壊され、続いて、ミルに掛けられ及び／又は篩分けられる。或いは又、押出し物は、孔を通して押出され、錠剤化のために適当にサイズ化された顆粒に切断される。移動ベルト又はドラム上で冷却される場合は、冷却された溶融物は、都合の良いサイズ片に破壊され、続いて、ミルに掛けられ及び／又は篩分けられる。
【０１３８】
顆粒状組成物は、溶融物顆粒が、効率的な錠剤化にとって適当なサイズであることを確実にするために篩分けられてもよい。融解薬剤を冷却することにより生成される顆粒は、好ましくは、錠剤化のために、好ましくは、標準の大規模錠剤化装置において適当なサイズの顆粒である。顆粒状組成物における溶融物顆粒は、好ましくは、１０〜２０００μｍ、更に好ましくは、５０〜１０００μｍ、及び最も好ましくは、１００〜４００μｍの範囲における平均粒径を有する。有益な結果は、溶融物顆粒の嵩密度が、０．１〜１ｇ／ｍｌ、更に好ましくは、０．３〜０．６ｇ／ｍｌの範囲である場合に達成される。タップ密度は、０．３〜０．７ｇ／ｍｌ（更に好ましくは、０．４〜０．６ｇ／ｍｌ）の範囲であってもよい。溶融物顆粒は、０．５〜２．０ｇ／ｍｌの空隙率を有する。
【０１３９】
糖アルコールは、好ましくは、溶融物顆粒において単一連続無定形相を形成する。即ち、実質的に全ての糖アルコールは、決められた結晶構造を有さない。
【０１４０】
固化溶融物顆粒は、直接組成されてもよく、又はこれらは、非顆粒状組成物と組み合わされて、単位剤形に組成されてもよい。予期に反して、溶融物顆粒は、改善された流動性を示し、ＮＳＡＩＤ塩自体よりもフレーク性／付着性が少ない。都合良く、顆粒は、一般的に、圧縮が容易であり、錠剤化装置のパンチに付着しない。溶融物顆粒は、成分の均一な混合物を形成するために、非顆粒状組成物と徹底的に混合されてもよい。これは、通常の混合及びブレンド方法により達成されてもよい。この方法を促進するために使用されてもよい装置の例は：リボンブレンダー、ＩＢＣブレンダー、Ｖ−ブレンダー及びプラウブレンダー（Ｐｌｏｕｇｈ Ｂｌｅｎｄｅｒ）である。例としては、さらさらした粉末混合物を、小袋若しくはカプセルに充填すること又はそれを錠剤に圧縮することが挙げられる。錠剤は、本発明による好ましい単位剤形である。これらは、飲み込まれてもよく又はこれらは噛まれてもよい。ＮＳＡＩＤ塩の味は、実質的に隠されていることが予期に反して分かった。このことは、口腔において或る期間維持されながら製剤が飲み込まれるような剤形を可能にする。
【０１４１】
本発明の圧縮された錠剤組成物は、場合により、フィルム被膜、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の通常のセルロースポリマーを基にしたフィルム被膜、又は、例えば、スクロース若しくはラクトースを基にした通常の糖被膜で被覆されてもよい。
【０１４２】
本発明による好ましい錠剤組成物は、錠剤化、好ましくは、粉末ブレンドを形成し、次いで、圧縮により錠剤にされる組成物内に二酸化ケイ素及び場合によりその他の賦形剤を導入することにより調製されてもよい。
【０１４３】
本発明の好ましい態様においては、
ａ）前記ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に均一に含まれる前記融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成する工程、及び
ｂ）溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する工程
を含む、本明細書において定義される薬剤組成物を調製するための方法が提供される。
【０１４４】
好ましくは、溶融物顆粒は、粉末ブレンドを形成し、次いで、圧縮により錠剤を形成するために、非顆粒状二酸化ケイ素と混合される。
【０１４５】
本発明は、以下の非限定の実施例により例示される。実施例においては、イブプロフェンナトリウム二水和物は、Ｓｈａｓｕｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｄｉａ又はＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能であり；ナプロキセンナトリウムは、Ｄｉｖｉ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡから入手可能であり；ナトリウムフルルビプロフェン二水和物は、ＤＳＭ、ＵＳＡから入手可能であり；ジクロフェナクモノカリウムは、Ｕｎｉｑｕｅ、Ｉｎｄｉａから入手可能であり；クロスカルメロースナトリウムは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの商品名で入手可能であり；Ｄ−ソルビトール及びキシリトールは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり；チャコ（Ｆｒｅｎｃｈ ｃｈａｌｋ）は、Ｌｕｚｅｎａｃ、Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり；コロイド状二酸化ケイ素（又は、コロイド状シリカとしても知られている）は、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００の商品名で入手可能であり；ステアリン酸マグネシウムは、Ｈａｙｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＫから入手可能であり；ステアリン酸は、Ｈａｙｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＫから入手可能であり；微結晶セルロースは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１の商品名で入手可能であり；リン酸二カルシウムは、Ｕｎｉｖａｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＵＫから、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓの商品名で入手可能であり；Ｌａｃｔｏｓｅ ＮＦ Ｆａｓｔ Ｆｌｏは、ＤＭＶ ｉｎ Ｈｏｌｌａｎｄから入手可能である。
【０１４６】
溶解測定
溶解を、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｖｏｌ． ２３、 １７９１頁において記載されている溶解方法を使用し、５０ｒｐｍでパドルを使用する装置２及びリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．２及び／又はｐＨ６．０及び／又はｐＨ５．８で選択される）を使用して測定した。
【０１４７】
破砕強度
破砕強度は、錠剤の硬度の尺度である。錠剤を、Ｓｃｈｌｕｎｉｇｅｒ ６Ｄ Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒの電動顎間で破壊した場合の直径の破砕強度を記録することにより測定した。錠剤試験機の顎は、装置における間隔設定数の２３、２４、２５、２７及び２９で設定した。間隔設定が高い程、錠剤に適用される圧力は大きくなる。
【０１４８】
表１及び表２において、太い活字における値は、溶融顆粒状組成物の成分部分を示し、普通の文字における値は、非顆粒状組成物の成分部分を示す。これらの錠剤における数値は、薬剤組成物において存在する各成文の重量％を表す。
【実施例】
【０１４９】
（実施例１（ａ））：顆粒状成分の調製
全ての例示的実施例のための方法は、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を、場合により、顆粒状成分に存在してもよいその他の賦形剤と一緒に、乾燥ブレンドし、次いで、混合物を、押出機において、１００〜１６５℃の温度で加熱して、糖アルコールを完全に溶融し、それによって、融解糖アルコールと、非融解ＮＳＡＩＤ塩及びその他の任意の賦形剤とを混合することを含む。融解塊を、１０℃で、冷却されたステンレススチールトレイ又は冷却された移動ベルト上に注入し、冷却する。融解混合物は、一般的に、６０秒以内で固化する；混合物は、冷却中に撹拌してもよい。この様にして形成された固体塊を、１ｍｍの丸い孔を伴うスクリーンを有するコーンミルに通して粉砕する。得られた顆粒を収集する。
【０１５０】
（実施例１（ｂ））：錠剤の調製
それぞれの非顆粒状成分（表１及び２において普通の文字で示されている）、即ち、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、チョーク、ステアリン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム及び微結晶セルロースを、上記実施例１（ａ）で形成された顆粒状組成物と、約１５分間、ブレンダーにおいて同時にブレンドする。ブレンドした材料を、回転錠剤化装置（Ｆｅｔｔｅ Ｐ２１ Ｈｕｎｄｒｅｄ ２１００）に供給し、ＮＳＡＩＤ薬の治療的投与量を含む錠剤に圧縮成形した（１８０，０００錠剤／時間の装置速度及び４ＫＮ〜１４ＫＮの圧縮力）。
【０１５１】
（実施例２〜１６）
錠剤を、実施例１に記載されたものと同じ方法において、表１における成分から調製した。各製剤の圧縮重量を調整して、所望の治療的水準のＮＳＡＩＤを含む錠剤を得た。実施例１〜１６は、錠剤当たり２５６ｍｇのイブプロフェンナトリウム二水和物を含む。
【０１５２】
同じ方法において、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇのＮＳＡＩＤを含む圧縮錠剤が形成されてもよい。
【０１５３】
図１は、実施例１３に対する、錠剤破砕強度対錠剤化方法中に適用された圧縮力を示す。これに関して、許容される強度の錠剤は、わずかに４ＫＮ程度の圧縮力を使用して製造されてもよい。
【０１５４】
図２は、それぞれに、４、６、８、１０、１２及び１４ＫＮの圧縮力で形成された、実施例１３の組成物を含む錠剤の溶解性を示す。溶解性は、本質的に、各錠剤で一定であり、錠剤化プロセス中にかけた圧縮力には本質的に依存しない。
【表１】
【０１５５】
（実施例１７〜２６）
錠剤を、実施例１に記載されたものと同じ方法において、表２における成分から調製した。各製剤の圧縮重量を調整して、所望の治療的水準のＮＳＡＩＤを含む錠剤を得た。
【０１５６】
これに関して、ナプロキセンナトリウムは、実施例１７〜２０においては、２５０ｍｇ／錠剤の量で存在し、ジクロロフェナクカリウムは、実施例２１及び２２においては、７５ｍｇ／錠剤の量で存在し、フルルビプロフェンナトリウムは、実施例２３及び２４においては、７５ｍｇ／錠剤の量で存在し、実施例２５及び２６においては、２４及び１００ｍｇ／錠剤の量で存在する。
【０１５７】
（実施例２７−ドライブレンド製剤と比較した、本発明の薬剤組成物の改善された流動性及び圧縮性）
次の成分を含む従来のドライブレンド製剤：
【表２】
【表３】
を３０メッシュ篩を通過したコロイド状二酸化ケイ素を除いて、１６メッシュ篩により篩分し、錠剤化装置（通常の１０．５ｍｍ器具を使用する、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｆ３ ｓｉｎｇｌｅ ｐｕｎｃｈ ｔａｂｌｅｔ ｐｒｅｓｓ）に供給し、ＮＳＡＩＤ薬の治療的投与量を含む錠剤に圧縮成形した。混合物は、付着性コンシステンシーを示し、圧縮中、錠剤パンチに対して高水準の付着性を示した。
【０１５８】
対照的に、表１において詳述された実施例１３の製剤は、優れた流動性（即ち、非付着性）を示し、圧縮が非常に容易であった。１８０，０００錠剤／時間の速い速度で、回転錠剤化装置を運転することが可能であった。要するに、錠剤化方法の処理量及び効率は、ＮＳＡＩＤ塩を含む従来のドライブレンドを使用するのに比べて、ＮＳＡＩＤの塩を含む固化溶融物顆粒を使用することにより顕著に増加される。
【０１５９】
（実施例２８及び２９−糖アルコールが部分的に溶融される場合の比較し得る組成物と比較した、糖アルコールが完全に溶融される場合の、本発明の薬剤組成物の改善された流動性及び圧縮性）
以下の実施例２８及び２９において詳述される次の錠剤を調製した：
【表４】
【０１６０】
実施例２８及び２９において詳述される錠剤の顆粒状成分を、実施例２８においては、キシリトールが完全に溶融されたのに対して、実施例２９においては、キシリトールが部分的に溶融されたこと以外は、実施例１（ａ）と同様にして調製した。
【０１６１】
非顆粒状成分を、１６メッシュ篩を通して篩分し、実施例２８及び２９のそれぞれの成分とブレンドした。ブレンドした材料を、錠剤化装置（通常の１０．５ｍｍ器具を使用する、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｆ３ ｓｉｎｇｌｅ ｐｕｎｃｈ ｔａｂｌｅｔｓ ｐｒｅｓｓ）に供給し、実施例１（ｂ）に詳述するように錠剤に圧縮成形した。実施例２８及び２９の錠剤の錠剤破砕強度を、Ｓｃｈｌｕｎｉｇｅｒ ６Ｄ Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒを使用して測定し、その結果が、表３及び図３において示される。
【０１６２】
図３は、キシリトールを部分的に溶融する（実施例２９）ものと比較される、キシリトールを完全に溶融することにより形成されたイブプロフェンナトリウムを含む錠剤（実施例２８）の破砕強度を比較するものである。
【表５】
【０１６３】
キシリトールを完全に溶融することにより生成された押出し物（実施例２８）は、薄くて、コンシステンシーに注入可能であるのに対して、キシリトール（実施例２９）を部分的に溶融して生成された押出し物は、液体であるにも拘わらず、一層粘稠で、ペースト状の外観を有していた。冷却し、粉砕した後の押出し物は共に、同じ様な見た目の外観を有する溶融物顆粒を生成したが、キシリトールを部分的に溶融して生成された溶融物顆粒（実施例２９）は、キシリトールを完全に溶融して生成された顆粒（実施例２８）よりも柔らかかった。これらの相違は、又、顆粒を錠剤に圧縮した場合に、特に、キシリトールを完全に溶融して形成された顆粒（実施例２８）は、キシリトールを部分的に溶融して形成された顆粒（実施例２９）と比較して、改善された流動性を示し、錠剤化装置のパンチに付着しないことも明らかであった。好適には、錠剤化方法の処理量及び効率は、キシリトールが完全に溶融される顆粒を使用することにより増加されうる。
【０１６４】
更に、表３及び図３において示される結果により証明されている通り、キシリトールが完全に溶融されている顆粒（実施例２８）から形成された錠剤は、キシリトールが部分的に溶融されている相当する錠剤よりも、かなり一層頑丈で、硬い。好適には、キシリトールを完全に溶融することにより形成された錠剤は、一般的に、キシリトールを部分的に溶融することにより形成された錠剤よりも、製造方法の更なる厳しさ（即ち、フィルム被覆及び包装）に耐えることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】図１は実施例１３に対する、錠剤破砕強度対錠剤化方法中に適用された圧縮を示す。
【図２】図２はそれぞれに、４、６、８、１０、１２及び１４ＫＮの圧縮力で形成された、実施例１３の組成物を含む錠剤の溶解性を示す。
【図３】図３は、キシリトールを部分的に溶解する（実施例２９）ものと比較される、キシリトールを完全に溶解することにより形成されたイブプロフェンナトリウムを含む錠剤（実施例２８）の破砕強度を比較するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物、それらを調製するための方法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）は、広い範囲で使用されている部類の医薬である。これらは、十分に定義されたグループの化合物であり、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン及びフルルビプロフェン等のフェニルプロピオン酸を含む。ＮＳＡＩＤＳは、疼痛、炎症及び発熱、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、術後疼痛、産後の疼痛及び軟組織損傷の１つ又は複数の治療のために主として使用される。
【０００３】
ＮＳＡＩＤＳは、一般的に酸性であり、実質的に不溶性の薬剤である。これらは、錠剤の形態で、経口薬剤組成物として便利に投与される。したがって、ＮＳＡＩＤと組み合わせるため、ＮＳＡＩＤと相溶性があり、十分な硬度を有する錠剤を形成することができ、又、吸収のために利用可能である様に体の中に急速に医薬を放出することのできる、薬剤として許容される賦形剤を選択しなければならない。
【０００４】
上記で特定された障害に関わる大きな問題は、ＮＳＡＩＤの作用の発現、特に、疼痛の治療における発現を改善することである。製剤が急速に崩壊されると、薬剤が体の中に急速に放出され、標準の剤形と比較して、治療作用の更に迅速な発現をもたらすものと考えられる。したがって、胃腸管において急速に崩壊するようにした経口投与のための固体剤形を製造することが望まれる。然しながら、ＮＳＡＩＤＳの多くは、酸性薬剤であり、したがって、胃において遭遇する酸性条件における吸収が問題となりうる。更に、文献は、急速に崩壊するようにした多くの製剤を提案しているが、イブプロフェン及びその他のＮＳＡＩＤＳでは、これらが、相対的に高い投与量、例えば、単位投与量当たり、８００ｍｇまで投与する必要がある可能性があるという大きな問題を起こしている。したがって、患者が服用するのに大き過ぎる、又は標準の大規模製造方法により製造することのできない錠剤を提供するのではなく、錠剤を剤形に製剤するのに有用な賦形剤であり、又、急速な崩壊を確実にするのに有用な賦形剤と一緒にＮＳＡＩＤを含む剤形を提供するための課題が存在する。更に、固体剤形は、製造工程の厳しさ（例えば、有孔回転ドラムにおける膜被覆の段階中に、及び包装等で遭遇する様な）に耐えるのに十分に硬くなければならないが、製剤からの薬剤の迅速な放出を確実にするための適当な崩壊性や適当な溶解性も有していなければならない。克服しなければならないその他の重要な問題は、組成物が、打錠装置のパンチに付着することなく、標準の打錠機械装置で圧縮することができることを確実にすることである。
【０００５】
これに関しては、ＷＯ０１／４１７３３（Ｔｈｅ Ｂｏｏｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ＰＬＣ）は、崩壊剤を融解ＮＳＡＩＤに導入し、緊密に混合し、次いで、冷却し、顆粒を製造するためにミルに掛けると、二酸化ケイ素がその中に導入された場合、最少の錠剤化賦形剤で錠剤化することができ、有利な錠剤化、崩壊及び溶解性を有する組成物が提供されることを開示している。
【０００６】
ＮＳＡＩＤの生物学的利用能を増加させるための更なる代替方法は、相当する遊離酸よりも一般的に更に可溶である塩の形態でＮＳＡＩＤを投与することである。これに関しては、ドイツ特許出願第３９２２４４１Ａ号は、イブプロフェンの錠剤化性を改善することを追及し、これが、イブプロフェンを、全体的に又は部分的にそのカルシウム塩に転換し、これらを錠剤化に使用することにより達成できることを開示している。この組成物は、イブプロフェン、Ｓ（＋）−イブプロフェン又はこのアンモニウム、ナトリウム又はカリウム塩を場合により含んでもよいと言われている。カルシウム塩及び任意のその他のイブプロフェン活性成分は、別々に製造した化合物として錠剤中に導入してもよく、又はイブプロフェン（酸性薬剤）と、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３の１つ又は複数を含む反応体（イブプロフェンの当量の２５％〜１１０％の量において）の溶液又は懸濁液との間の反応により、錠剤調製方法中にその場で塩を形成してもよい。得られた混合物を、次いで、顆粒化し、必要に応じて乾燥し、次いで、その他の賦形剤の場合によって導入した後、錠剤化する。この明細書は、カルシウム塩と一緒に使用されるその他の塩の割合によって、アンモニウム塩及びアルカリ塩は、カルシウム塩含有組成物の溶解性を改善しその結果、生物学的利用能を調節するが、これらは、又、吸湿性及び付着性を増加するとも述べている。
【０００７】
これは、これらの材料が、一般的に圧縮性に乏しいので、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳを加工することに関わる特有の問題である。好適には、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳは、遊離酸形態に比べて、フレーク状で、柔らかく、付着し易い材料であり、これらは、これらが、相当する遊離酸に比べて、圧縮するのが特に困難であるので、それ自身、剤形に製剤するのには向いていない。したがって、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳは、打錠装置のパンチに付着する可能性がある。更に、塩の形態におけるＮＳＡＩＤＳは、その他の賦形剤と一緒に錠剤に圧縮する前に、予備造粒することが一般的に困難である。したがって、満足できる錠剤を形成するためには、ＮＳＡＩＤ塩を最初の処理段階、例えば、顆粒化工程等に掛けることが通常必要である。特に、ＮＳＡＩＤＳ例えば、プロピオン酸誘導体、即ちイブプロフェンのアンモニウム及びアルカリ金属塩は、付着性で、吸湿性で、圧縮性に乏しい物質として知られている。イブプロフェンのナトリウム塩は、その蝋質により、ことのほか圧縮性に乏しく、又、顆粒化のための能力にも乏しいと考えられる。これは、現在極めて少ないイブプロフェンナトリウム含有錠剤しか利用可能でないことの主たる理由の１つである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者等は、塩の形態におけるＮＳＡＩＤ（ＮＳＡＩＤ塩と称する）がその中に含まれた融解糖アルコールを含む混合物を、固化し、顆粒に形成した場合に、最少の錠剤化賦形剤で錠剤化することができ、有利な錠剤性、崩壊性及び溶解性を有する組成物が提供されることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この様に、第１の態様によれば、本発明は、非ステロイド系抗炎症薬の塩（ＮＳＡＩＤ塩）がその中に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含んでなる顆粒状成分を含む薬剤組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
予期に反して、薬剤組成物は、改善された流動性を一般的に示し、ＮＳＡＩＤ塩それ自体よりもフレーク性／付着性が少ない。都合の良いことに、顆粒状組成物は、それ自体、圧縮することが容易であるので、固体剤形に製剤するのに向いていて、打錠装置のパンチに付着することがない。好適には、錠剤化方法の処理能力は、イブプロフェンナトリウムを単独に使用するのと比べて、実質的に増加する。更に、本発明による薬剤組成物を形成する前に、ＮＳＡＩＤ塩の前処理（即ち、その流動性を改善するための顆粒化工程を使用すること）を一般的に必要としない。好適には、本発明による薬剤組成物を形成するために使用されるＮＳＡＩＤ塩は、大量生産工程から、前処理なしで、直接に利用されてもよい。
【００１１】
薬剤組成物の更なる利点は、剤形、特に、経口投与のための固体剤形を調製するために必要とされる付加的錠剤化賦形剤が相対的に少量である点に在り、したがって、ＮＳＡＩＤの比較的に高い濃度を有する小さな剤形の製造が可能となり、それによって患者の薬剤服用順守を上昇させることが可能になる。
【００１２】
予期に反して、本発明の薬剤組成物から調製される薬剤製剤は、有益な崩壊性を有することが分かった。更に、このような製剤の溶解性の結果は、一般に比較的短時間後に水性媒体に溶解したＮＳＡＩＤの濃度が予期しない程に高いことを示している。
【００１３】
この様に、本発明の薬剤組成物は一般に、ＮＳＡＩＤ塩を加工する際の利点、改善された患者の薬剤服用順守、改善された崩壊性及び溶解性、並びにＮＳＡＩＤ塩から形成される錠剤の全体のコストの低下を提供する。
【００１４】
薬剤組成物の調製においては、糖アルコールは溶融させる。したがって、「溶融」及び「融解」と言う用語は、糖アルコールが、顆粒状組成物の形成中に、少なくとも部分的に溶融しなければならないことを意味する。好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の調製中に完全に溶融される。
【００１５】
好適には、糖アルコールが溶融されると液体が形成される。ＮＳＡＩＤ塩は、融解糖アルコール内で部分的に溶解してもよい。然しながら、ＮＳＡＩＤ塩の大部分は、融解糖アルコール内で一般的に分散される。好適には、糖アルコールは溶融して、薬剤組成物に存在するＮＳＡＩＤ塩及びその他の任意の不溶性賦形剤をコーティングする。融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩混合物を冷却することにより、無定形（即ち、ガラス状の非結晶性構造）固体相を形成し、これは、最少の錠剤化賦形剤で薬学的剤形に圧縮するのに適した顆粒に直接に粉砕してもよい。言い換えれば、糖アルコールは、少なくとも部分的にその結晶性を失い、ＮＳＡＩＤ塩のための担体として作用する。好ましくは、糖アルコールが完全に溶融される場合、糖アルコールは、冷却により単一の連続相、即ち、単一連続無定形固体相、即ち、糖アルコールの全てが、本質的に無定形であり、決められた結晶性構造を有する糖アルコールにより中断されない連続相を形成する。
【００１６】
予期に反して、糖アルコールが、薬剤組成物の調製中に完全に溶融されると、その結果、固化溶融物顆粒は、改善された流動性を一般的に示し、糖アルコールを部分的に溶融して形成される比較可能な固化溶融物顆粒に比べて、圧縮が一般的に容易である。都合の良いことに、糖アルコールを完全に溶融することにより形成された固化溶融物顆粒は、加工が一般的に容易で、例えば、これらは、糖アルコールを部分的に溶融して形成される固化溶融物顆粒と比較して、打錠装置のパンチに付着しない。好適には、連続加工工程（即ち、錠剤化工程）の処理能力及び効率は、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒を使用することにより、著しく増加することができる。
【００１７】
更に、固体剤形、特に、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒から形成された錠剤は、糖アルコールが部分的に溶融されている固化溶融物顆粒から形成された相当する固体剤形よりも一般的に頑丈で、硬い。都合の良いことに、固体剤形、特に、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒から形成された錠剤は、糖アルコールを部分的に溶融することにより形成された固体剤形と比べて、製造工程（即ち、膜被覆又は糖被覆）の更なる厳しさに耐えることに一般的に更に適したものとなる。
【００１８】
更に、糖アルコールが完全に溶融されている固化溶融物顆粒から形成される錠剤の水性溶解性は、一般的に、錠剤を形成するために使用される圧縮圧力に依存しない。したがって、都合の良い様に、望ましい溶解性を有する頑丈な錠剤が製造されてもよい。
【００１９】
好適には、糖アルコールが、薬剤組成物の調製中に完全に溶融されれば、その結果、薬剤組成物は、糖アルコールを部分的に溶融することにより形成された比較可能な薬剤組成物と比較して、一般的に改善された溶解性を示す。これに関して、単一連続無定形相として糖アルコールを含む薬剤組成物は、糖アルコールの少なくとも一部又は糖アルコールの全部が結晶性の形態である比較可能な薬剤組成物と比較して、比較的に短時間に、水性媒体において、ＮＳＡＩＤ塩の高濃度を放出することができる。
【００２０】
ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコールを溶融する前又は溶融工程の後に、融解糖アルコールと一緒にして、ＮＳＡＩＤ塩がその中に含まれた融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成してもよい。好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコールを溶融する前に、糖アルコールと一緒にされる。ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコール溶融物においては一般的に不溶であり、液体溶融物内におけるＮＳＡＩＤ塩の分散体が一般的に生成される。一般的に、以降において言及される通り、ＮＳＡＩＤ塩は、糖アルコールの融点よりも遥かに高い融点を有し、ＮＳＡＩＤ塩は、本発明の薬剤組成物の形成中には溶融しない。都合の良いことに、これは、ＮＳＡＩＤ塩の比較的に低温での加工を可能とし、それによって、ＮＳＡＩＤ塩の劣化を実質的に最少化し、及び／又は防ぐことを可能とする。
【００２１】
好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩及び融解糖アルコールの溶融混合物は、ＮＳＡＩＤ塩、及び薬剤組成物に存在する任意のその他の場合による錠剤化賦形剤が、融解糖アルコール内で一般的に均一に分散される様に混合される。均一混合物は、この様にして製造される。混合物は、固体が生成されるまで、以降において検討される方法により冷却する。混合物は冷却するにつれて、一層粘稠になる。次いで、固化した混合物は、溶融物顆粒に形成される。この様に、本明細書において使用される、「固化溶融物顆粒」と言う用語は、融解糖アルコールと、ＮＳＡＩＤ塩、場合によりその他の錠剤賦形剤とを組み合わせ、糖アルコールの融点より低い温度に冷却し、固体塊を顆粒に形成することにより形成される顆粒を意味する。薬剤組成物は、複数のその様な顆粒を含む。
【００２２】
この様に、固化溶融物顆粒は、糖アルコールを完全に又は部分的に溶融することにより得ることのできるものであってもよい。本発明の好ましい態様によれば、固化溶融物顆粒は、糖アルコールを完全に溶融することにより得ることが可能である。
【００２３】
溶融物は、便利な任意の方法において固化することが可能である。これは、急速な冷却及びゆっくりした冷却の両方を含む。好ましくは、溶融物は、本明細書において記載されている様に、急速に冷却される（即ち、急冷される）。一般的に、これは、融解糖アルコールが、単一連続無定形相を形成することを可能にする。例えば、溶融物は、冷却器において冷却してもよい。溶融物は、固定されていてもよく、又は連続的に移動していてもよい冷却トレイの中に注入されてもよい。固定式トレイは、冷却室に置かれてもよい。移動式トレイ又はベルトは、更なる冷却手段、例えば、冷却水を有してもよい。冷却された溶融物は、固体を形成し、ベルトから捨てられてもよく、又は連続的に移動するベルトの一端から落ちて収集されてもよい。
【００２４】
ＮＳＡＩＤ塩を含んでいる糖アルコールの固化溶融物は、複数の方法により顆粒に形成されてもよい。例えば、顆粒に粉砕されてもよく、ミルに掛けられてもよく、及び／又は篩分けられてもよい。又、融解材料が、オリフィスから冷却空気の中に噴霧されて、凝固／固化し、次いで、収集される噴霧装置、例えば、噴霧塔又は噴霧顆粒機に通されてもよい。溶融物が押出されると、押出し物は冷却され、次いで、都合のよいサイズ片に砕かれ、続いてミルに掛けられ、及び／又は篩分けられてもよい。或いは又、押出し物は、孔を通して押出され、錠剤化のために適当にサイズが決められた顆粒に切断されてもよい。
【００２５】
顆粒状組成物の調製においては、糖アルコールを溶融させる。加圧条件下では、糖アルコールは、その正常な融点より下の温度で溶融させてもよい。溶融は、例えば、容器中で、糖アルコールの融点より高い温度まで加熱すること、又は、加熱した押出機における押出しによることを含めて、知られている方法により行われてもよい。最大温度は、融解糖アルコール及びそれと組み合わされる成分の安定性により決定される。糖アルコールを加熱するのに必要とされるエネルギー入力によりバランスが取られなければならないが、一般的に、温度が高い程、より早く糖アルコールは溶融する。最大効率のためには、エネルギーコストを最少に維持するために、糖アルコールは、その融点より３０℃を超えない。好ましくは、１０〜３０℃高い温度に加熱することが一般的に考えられる。一般的な操作温度は、他の事柄において特に、本明細書において定義されている特定の使用される糖アルコールに依存するが、好ましい加熱範囲は、８０〜１８０℃、更に好ましくは、９０〜１７０℃、更に好ましくは、１００〜１６０℃、最も好ましくは、１１０〜１５０℃である。糖アルコールが押出される場合は、一般的に、押出機は、所定の温度に加熱される。更に、押出機におけるスクリュー配列による糖アルコールにおける働き掛けが、糖アルコールを溶融することに寄与し、その外部適用温度要件を減少させる。したがって、押出機バレルは、糖アルコールの融点未満の温度に加熱されてもよい。例えば、キシリトールの正常な融点は９５〜９７℃であるが、力／圧力の条件下（例えば、押出機又は同様の加工装置において遭遇する可能性のあるもの等）では、糖アルコールを溶融するのに必要な外部適用加熱は、押出機内での強力な混合作用により発生する機械的熱により著しく減少されてもよい。押出機は、糖アルコールの融点より２５℃低い温度以上、好ましくは、糖アルコールの融点より２０℃低い温度から糖アルコールの融点より３０℃高い温度まで、更に好ましくは、糖アルコールの融点のそれぞれの側で２０℃の範囲における温度に加熱されることが一般的に考えられる。幾つかの押出機は、押出機において、異なるゾーンを異なる温度に加熱することが可能である。これらの温度は、糖アルコールが完全に溶融されることを確実にするために、要求通りに選択することができる。
【００２６】
好適には、糖アルコールは、室温（即ち、２０〜２５℃）及び標準大気圧では固体の形態にある。「糖アルコール」と言う用語は、相当する単糖類及び／又は多糖類の還元により形成される合成アルコールを意味する。一般的な糖類物質としては、例えば、デキストロース及びマルトース等の糖、例えば、グルコースの還元により形成されてもよいＤ−ソルビトールが挙げられる。その様な糖アルコールは、それらが、それぞれに、相当するアルドース及びケトース糖のアルデヒド及びケト基の還元により形成されてもよいので、「アルジトール」と一般的に呼ばれる。
【００２７】
好ましくは、糖アルコールは、単糖類又は二糖類の還元で誘導できる。更に好ましくは、糖アルコールは、単糖類の還元で誘導できる。
【００２８】
二糖類の還元により誘導できる好ましい糖アルコールとしては、マルチトール（融点１４９〜１５２℃）、イソマルト（融点１４５〜１５０℃）及びラクチトール（融点９５〜９８℃）が挙げられるが、中でもマルチトール及びラクチトールが好ましい。
【００２９】
単糖類の還元により誘導できる好ましい糖アルコールとしては、Ｄ−ソルビトール（融点９８〜１００℃）、キシリトール（融点９５〜９７℃）、アドニトール（融点１０２〜１０４℃）、アラビトール（融点１０１〜１０４℃）、マンニトール（融点１６７〜１７０℃）、ズルシトール（融点１８８〜１９１℃）及びメソ−エリトリトール（融点１２０〜１２３℃）が挙げられる。単糖類の還元により誘導できる更に好ましい糖アルコールとしては、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、アドニトール、アラビトール及びメソ−エリトリトールが挙げられる。単糖類の還元により誘導できる最も好ましい糖アルコールとしては、Ｄ−ソルビトール及びキシリトール、特にキシリトールが挙げられる。
【００３０】
上記の糖アルコールを溶融するための、好ましくは、本明細書において定義される溶融押出し方法により溶融するための好ましい操作温度は、糖アルコールが完全に融解される様に、特定の糖アルコールの融点より約１０℃〜３０℃上である。したがって、好ましい操作温度は、次の通りである：ソルビトールでは約１０８℃〜約１３２℃、キシリトールでは約１０２℃〜約１２７℃、アドニトールでは約１１２℃〜約１３４℃、アラビトールでは約１１１℃〜約１３４℃、マンニトールでは約１７７℃〜約２００℃、メソ−エリトリトールでは約１３０℃〜約１５３℃、ラクチトールでは約１０５℃〜約１２８℃、マルチトールでは約１５９℃〜約１８２℃、及びイソマルトでは約１５５℃〜約１８０℃。
【００３１】
本明細書において定義される糖アルコールの混合物は、薬剤組成物を形成するのに使用されてもよいが、好ましくは、単独の糖アルコールだけが使用される。したがって、薬剤組成物の好ましい実施形態では、糖アルコールは、好ましくは、Ｄ−ソルビトール又はキシリトールから成り、特に本質的にキシリトールのみから成る。
【００３２】
好ましくは、糖アルコールは、１８０℃以下、更に好ましくは、１７０℃以下、なお更に好ましくは、１５０℃以下、最も好ましくは、１２０℃以下の融点を有する。
【００３３】
好ましくは、糖アルコールは、５０℃以上、更に好ましくは、７０℃以上、最も好ましくは、９０℃以上の融点を有する。
【００３４】
糖アルコールは、一般的に、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも低い融点を有する。好ましくは、糖アルコールの融点は、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも、少なくとも４０℃、更に好ましくは、少なくとも６０℃、なお更に好ましくは、少なくとも８０℃、最も好ましくは、約１００℃低い。都合の良い様に、溶融物顆粒は、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも実質的に低い温度で形成されてもよい。換言すれば、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を含む溶融混合物は、糖アルコールを溶融するのには十分であるが、ＮＳＡＩＤ塩は溶融しない温度での加熱の適用により形成される。都合の良いことに、その様な操作条件は、一般的に、ＮＳＡＩＤ塩の劣化を最少にし又は防止する。
【００３５】
好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の顆粒状成分の３０重量％以下、更に好ましくは、２６重量％以下、更に好ましくは２０重量％以下、なお更に好ましくは１５重量％以下の量で存在する。好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の顆粒状成分の１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは７重量％以上の量で存在する。
【００３６】
好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の全重量を基準にして、２６重量％以下、更に好ましくは、２０重量％以下、なお更に好ましくは、１５重量％以下、最も好ましくは１０重量％以下の量で存在する。好ましくは、糖アルコールは、薬剤組成物の全重量を基準にして、１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは７重量％以上の量で存在する。
【００３７】
本発明は、多種類のＮＳＡＩＤ塩、特に、Ｃｏｘ−１を優先的に阻害するＮＳＡＩＤＳを含む顆粒状組成物の形成を可能にする。
【００３８】
Ｃｏｘ−１を優先的に阻害するＮＳＡＩＤＳの適当なタイプは、以下の範疇から選択されてもよい：
（１）プロピオン酸誘導体；
（２）酢酸誘導体；
（３）フェナム酸誘導体；
（４）ビフェニルカルボン酸誘導体；
（５）オキシカム。
【００３９】
本明細書において使用に適したプロピオン酸誘導体としては、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、及びブクロクス酸が挙げられるがこれらに限定されない。プロピオン酸グループの好ましいメンバーとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びフェンブフェン、特に、イブプロフェンが挙げられる。
【００４０】
本明細書において使用に適した酢酸誘導体としては、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク及びオキシピナクが挙げられるがこれらに限定されない。酢酸グループの好ましいメンバーとしては、トルメチンナトリウム、ゾメピナクナトリウム、スリンダク及びインドメタシンが挙げられる。
【００４１】
本明細書において使用に適したフェナム酸誘導体としては、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸が挙げられるがこれらに限定されない。フェナム酸グループの好ましいメンバーとしては、メフェナム酸及びメクロフェナム酸が挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用に適したビフェニルカルボン酸誘導体としては、ジフルニサル及びフルフェニサルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
本明細書において使用に適したオキシカムとしては、ピロキシカム、スドキシカン、イソキシカムが挙げられるがこれらに限定されない。このグループの好ましいメンバーは、ピロキシカムである。
【００４４】
好適には、本発明における使用のためのＮＳＡＩＤＳは、一般的に、異性を示す。したがって、ＮＳＡＩＤＳの、ラセミ混合物を含めて、全ての、立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００４５】
ＮＳＡＩＤ塩の極めて好ましいクラスは、プロピオン酸誘導体の塩である。
【００４６】
プロピオン酸誘導体の好ましい塩、特に、２−アリールプロピオン酸塩としては、ナプロキセン、フルルビプロフェン、イブプロフェン及びケトプロフェン、特に、そのラセミ混合物及びＳ（＋）−光学異性体の塩が挙げられる。更に好ましい２−アリールプロピオン酸塩としては、フルルビプロフェン及びイブプロフェン、特に、そのラセミ混合物及びＳ（＋）−光学異性体の塩が挙げられる。なお更に好ましい２−アリールプロピオン酸塩としては、ラセミ体フルルビプロフェンの塩及びラセミ体イブプロフェンの塩、特に、ラセミ体イブプロフェンの塩が挙げられる。
【００４７】
本発明において使用されるＮＳＡＩＤは、塩の形態にある。塩の一般的な例としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム又はカルシウム塩；金属塩、例えば、アルミニウム塩；アミノ酸塩、例えば、リシン又はアルギニン塩；又は、アミン塩、例えば、メグルミン塩が挙げられる。
【００４８】
好ましい塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩及びアミノ酸塩が挙げられる。更に好ましい塩としては、アルカリ金属塩、アミン塩及びアミノ酸塩が挙げられる。最も好ましい塩としては、アルカリ金属塩、特に、ナトリウム又はカリウム塩、特に、ナトリウム塩が挙げられる。
【００４９】
好適には、本発明における使用にとって極めて好ましいＮＳＡＩＤ塩は、ラセミ体イブプロフェンのナトリウム塩又はＳ（＋）−イブプロフェンのナトリウム塩である。最も好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、ラセミ体イブプロフェンのナトリウム塩を含む。
【００５０】
好適には、顆粒状組成物は、本明細書において定義される１つ又は複数の異なるＮＳＡＩＤ塩を含んでもよい。好ましくは、然しながら、顆粒状組成物は、単独のＮＳＡＩＤ塩を含む。最も好ましくは、顆粒状組成物は、単独の光学異性体において又はラセミ混合物、即ち、Ｓ（＋）−イブプロフェンだけ若しくはラセミ体イブプロフェンのみとして単独のＮＳＡＩＤ塩を含む。更に、以降において言及される通り、薬剤組成物は、ＮＳＡＩＤ塩に加えて、１つ又は複数の、更なる薬剤として活性な作用薬を含んでもよい。然しながら、本発明の極めて好ましい薬剤組成物は、唯一の、薬剤として活性な作用薬として、ＮＳＡＩＤ塩を、最も好ましくは、本明細書において定義される単独のＮＳＡＩＤ塩を含む。
【００５１】
ＮＳＡＩＤ塩は、無水物又は水和物形態であってもよい。好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、水和形態にある。これに関して、ラセミ体イブプロフェンのナトリウム塩の二水和物が、特に好ましいＮＳＡＩＤ塩である。
【００５２】
ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、約１５０℃〜約２７０℃、好ましくは、約１７０℃〜約２６０℃の融点を有する。これに関して、イブプロフェンナトリウム二水和物は、約２００℃の融点を有し、ナプロキセンナトリウムは、約２５０〜２５１℃の融点を有し、イブプロフェンリシネートは、約１７７〜１８０℃の融点を有する。
【００５３】
薬剤組成物におけるＮＳＡＩＤの割合は、治療効果にとって望ましい投与量に依存する。低投与量薬剤、例えば、フルルビプロフェン及びケトプロフェンの塩等は、組成物から生成される薬学的剤形（即ち、錠剤）が小さすぎないように提供するために、薬剤組成物の顆粒状成分の２０重量％（例えば２０〜７０％）とできるだけ少なく形成してもよい。然しながら、本発明の好ましい特徴は、高い投薬量のＮＳＡＩＤ塩、例えば、イブプロフェンの塩等が、小さい剤形に組成することができる点である。したがって、ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、薬剤組成物の顆粒状成分の６０重量％以上、好ましくは、６５重量％以上、更に好ましくは、７０重量％以上を形成する。好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、薬剤組成物の顆粒状成分の９９重量％以下、好ましくは、９５重量％以下、更に好ましくは、９０重量％以下、最も好ましくは８５重量％以下を形成する。
【００５４】
好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、本発明の薬剤組成物の全重量を基準にして、５５重量％以上、更に好ましくは、６０重量％以上、なお更に好ましくは、６５重量％以上、最も好ましくは７０重量％以上の量で存在する。
【００５５】
好ましくは、ＮＳＡＩＤ塩は、本発明の薬剤組成物の全重量を基準にして、９０重量％以下、更に好ましくは、８５重量％以下、最も好ましくは、８０重量％以下の量で存在する。
【００５６】
好ましくは、薬剤組成物の顆粒状成分におけるＮＳＡＩＤ塩の糖アルコールに対する重量％比は、２０：１〜２：１、更に好ましくは、１５：１〜５：１、最も好ましくは、１２：１〜７：１である。
【００５７】
好ましくは、薬剤組成物におけるＮＳＡＩＤ塩の糖アルコールに対する重量％比は、２０：１〜２：１、更に好ましくは、１５：１〜５：１、最も好ましくは、１２：１〜８：１である。
【００５８】
好ましくは、薬剤組成物は、１つ又は複数の崩壊剤を更に含む。崩壊剤は、顆粒状成分に存在してもよく及び／又は非顆粒状成分として存在してもよい。好ましくは、崩壊剤は、顆粒状成分内に存在し、なお更に好ましくは、崩壊剤は、顆粒状成分内だけに存在する。崩壊剤が、ＮＳＡＩＤ塩がその中に含まれた融解糖アルコールの中に導入され、それらと緊密に組み合わされ、混合物が冷却され、顆粒を生成するためにミルに掛けられると、最少の錠剤化賦形剤で錠剤化ができ、有利な錠剤化、崩壊及び溶解性を有する薬剤組成物が提供される。崩壊剤は、薬剤製剤から形成される固体剤形、例えば、錠剤等を、胃腸管において見出される条件下で崩壊させる効果を有する。崩壊剤の例としては、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、架橋されたポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びクロスカルメロースナトリウムの１つ又は複数が挙げられる。好ましい崩壊剤は、水の作用で膨潤して、薬剤組成物における成分を、水性崩壊媒体の中に押出すものである。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及びナトリウムデンプングリコレートの１つ又は複数、特に、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００５９】
好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の顆粒状成分の２５重量％以下、更に好ましくは、２０重量％以下、なお更に好ましくは、１５重量％以下の量で存在する。好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の顆粒状成分の１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは、８重量％以上の量で存在する。
【００６０】
好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の全重量を基準にして、２０重量％以下、更に好ましくは、１５重量％以下、最も好ましくは、１０重量％以下の量で存在する。好ましくは、崩壊剤は、薬剤組成物の全重量を基準にして、１重量％以上、更に好ましくは、５重量％以上、最も好ましくは、７重量％以上の量で存在する。
【００６１】
好ましくは、薬剤組成物の顆粒状成分におけるＮＳＡＩＤ塩の崩壊剤に対する重量％比は、２０：１〜２：１、更に好ましくは１５：１〜５：１、最も好ましくは１２：１〜７：１である。
【００６２】
好適には、顆粒状成分が崩壊剤を含む場合は、顆粒状成分における糖アルコールの崩壊剤に対する重量％比は、好ましくは、５：１〜１：５、最も好ましくは、約３：１〜１：３、最も好ましくは、２：１〜１：２である。
【００６３】
好ましい態様により、本発明は、糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒であって、ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に含まれた固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む薬剤組成物を提供する。好ましくは、薬剤組成物は、ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に均一に分散した、融解糖アルコールの複数の溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム又はナトリウムデンプングリコレート（任意の知られている崩壊剤が使用されてもよいが）は、顆粒状成分に含まれる単独の賦形剤であってもよい。或いは又、顆粒状成分は、更なる賦形剤、例えば、希釈剤及び場合により界面活性剤を含んでもよい。したがって、顆粒状成分は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤から本質的に成っていてもよく（即ち、顆粒状成分の９８重量％を超える）、又は糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、崩壊剤、希釈剤及び、場合により界面活性剤から成っていてもよい。この様に、希釈剤及び場合による界面活性剤は、崩壊剤、ＮＳＡＩＤ塩及び融解糖アルコールと組み合わされてもよい。
【００６４】
好ましくは、顆粒は、糖アルコールの単一連続無定形相を含む。更に好ましくは、薬剤組成物は、経口投与のための固体剤形の形態にある。なお更に好ましくは、薬剤組成物は、錠剤の形態にあり、最も好ましくは、圧縮錠剤、特に、胃又は胃腸管において医薬を放出するのに適合した圧縮錠剤組成物の形態にある。
【００６５】
本発明を実施するのに必要ではないが、必要に応じて、薬剤組成物（即ち、圧縮錠剤）は、更なる賦形剤を含んでもよい。
【００６６】
例えば、薬剤組成物は、或る割合の水溶性又は水不溶性圧縮性希釈剤を含んでもよい。適当な水溶性希釈物質としては、糖（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース、デキストロース等）、シクロデキストリン、マルトデキストリン及び有機酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウム）が挙げられる。固化溶融物顆粒に存在する糖アルコールは、特に、水溶性希釈剤として機能してもよい。ラクトース、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウムは、特に好ましい水溶性希釈剤である。適当な水不溶性希釈物質としては、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース等）、デンプン及びこの誘導体（例えば、前ゲル化デンプン等）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムが挙げられる。微結晶セルロース及びリン酸二カルシウムは、好ましい水不溶性希釈剤である。投与前に水において分散することに適合された薬剤組成物においては、希釈剤の水準は、かなり高くてもよく、例えば、所望の分散性を達成するためには、組成物の全重量を基準にして、５０重量％（例えば、０〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは、０〜４０％ｗ／ｗ等）までであってもよい。好ましくは、薬剤組成物が、経口投与のための固体剤形の形態（即ち、圧縮錠剤）にある場合は、希釈剤は、組成物のコスト及び生産コストを増すので、薬剤組成物の３０重量％を超えて形成しない（例えば、０〜２５％ｗ／ｗ）。したがって、コストを最少化するためには、希釈剤を、薬剤組成物の０〜２０重量％、更に好ましくは、０〜１０％ｗ／ｗの量において薬剤組成物に添加することが好ましい場合がある。存在する場合は、好ましくは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜２５重量％、更に好ましくは、薬剤組成物の０．１〜２０重量％、更に好ましくは、１〜１５重量％、最も好ましくは、４〜１５重量％の範囲で使用されてもよい。希釈剤は、顆粒状成分の一部を形成してもよく、及び／又は非顆粒状成分として存在してもよい。好ましくは、希釈剤、特に、微結晶セルロース及びリン酸二カルシウムは、非顆粒状成分内に存在する。
【００６７】
薬剤組成物、特に顆粒状成分は、又、界面活性剤を、界面活性剤の性質に見合う量において、好ましくは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜１０重量％含んでもよい。好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロクサマーである。これらは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜８重量％（好ましくは、０．１〜５重量％、更に好ましくは、０．２〜２重量％）の範囲で使用されてもよい。
【００６８】
顆粒状組成物における溶融物顆粒は、好ましくは、１０〜２０００μｍ、更に好ましくは、５０〜１０００μｍ、最も好ましくは、１００〜４００μｍの範囲における平均粒径を有する。有益な結果は、溶融物顆粒の嵩密度が、０．１〜１ｇ／ｍｌ、更に好ましくは、０．３〜０．６ｇ／ｍｌの範囲にある場合に達成される。更に好ましい性質は、タップ密度が、０．３〜０．７ｇ／ｍｌ（更に好ましくは、０．４〜０．６ｇ／ｍｌ）の範囲にある場合に得られる。
【００６９】
本発明による薬剤組成物においては、複数の溶融物顆粒を含む顆粒状成分が、非顆粒状成分と組み合わされることが好ましい。好ましくは、薬剤組成物は、薬剤組成物の６０〜９９．９５重量％、更に好ましくは、７０〜９９．９重量％、特に、７５〜９９．９重量％、特に、８０〜９９．９重量％の量において顆粒状成分を、及び薬剤組成物の０．０５〜４０重量％の非顆粒状成分を、好ましくは、０．１〜３０重量％、特に０．１〜２５重量％、特に０．１〜２０重量％含む。
【００７０】
非顆粒状成分は、固化溶融物顆粒には含まれない、薬剤組成物に含まれる成分を含む。これらは、単位投薬量を調製するための方法において、溶融物顆粒と同時に又はその後の工程で混合されてもよい。本発明の特有の利点は、好ましくは、非顆粒状成分の全ての成分が、同時に顆粒状成分と組み合わされ、顆粒状成分と組み合わせる前に、非顆粒状成分において、成分の相当な加工処理を行う必要のない点である。薬剤組成物は、一般的に、顆粒状成分及び非顆粒状成分の均一混合物を含み、非顆粒状成分が、錠剤全体に均等に適切に分布する様に、錠剤に圧縮成形されてもよい。
【００７１】
本発明の好ましい薬剤組成物は：
ａ）非ステロイド系抗炎症薬の重量部当たり、０．００５〜１重量部の崩壊剤を含む、組成物の６０〜９９．５重量％の顆粒状成分；及び
ｂ）組成物の０．０５〜４０重量％の非顆粒状成分
を含む。
【００７２】
好ましくは、薬剤組成物は、ウイッキング剤を含む。本明細書において使用される「ウイッキング剤」と言う用語は、錠剤等の密充填物内に毛細管通路を形成し、密充填物が、水性環境の液体に置かれた場合に、毛細管作用により通路を通って汲み上げ、粒子間結合が、液体の進入により破裂する様にして密充填物の崩壊を引き起こす、任意の賦形剤を意味する。ウイッキング剤は、水に不溶性である。ウイッキング剤は、顆粒状成分及び／又は非顆粒状成分に存在してもよい。好ましくは、ウイッキング剤は、非顆粒状成分に存在する。最も好ましくは、ウイッキング剤は、非顆粒状成分においてのみ存在する。
【００７３】
「水に不溶性」とは、１０，０００ｍｌを超える水が、１５〜２５％の範囲において、或る温度で、１ｇの固体の溶液を生成するのに必要とされることを意味する。
【００７４】
本発明の１つの好ましい態様においては、本明細書において定義されるウイッキング剤を含む非顆粒状成分と組み合わされた、ＮＳＡＩＤ塩がその中に均一に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む薬剤組成物が提供される。好ましくは、顆粒状成分は、崩壊剤を更に含む。
【００７５】
好適には、ウイッキング剤は、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜１５重量％（好ましくは、０．１〜８重量％、好ましくは、０．１〜５重量％、更に好ましくは、０．２〜３重量％）の量で存在する。前記不溶性ウイッキング剤は、無機物質、デンプン物質、セルロース物質、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等、及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、無機物質は、二酸化ケイ素、ＰＴＦＥ粉末、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、アルカリ金属炭酸塩及び炭酸水素塩並びにアルカリ土類金属炭酸塩を含む。例としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ＰＴＦＥ粉末、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸マグネシウム及びケイ酸カルシウムが挙げられる。好ましくは、デンプン物質は、ポテトデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、タピオカデンプン及び前ゲル化デンプン等の変性デンプンを含むデンプン誘導体等のデンプンを含む。更に好ましくは、ウイッキング剤は、二酸化ケイ素及び／又はアルカリ土類金属炭酸塩、特に、炭酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン及び前ゲル化デンプンの少なくとも１つを含む。最も好ましくは、ウイッキング剤は二酸化ケイ素を含む。
【００７６】
二酸化ケイ素は水に不溶であり、好ましくは、５０ｍ２／ｇを超え、更に好ましくは、１００ｍ２／ｇを超え、特に、１５０〜２５０ｍ２／ｇの範囲における表面積を有する。最も好ましくは、二酸化ケイ素は、コロイド状二酸化ケイ素（特に、５０ｎｍ未満、例えば、５〜４０ｎｍ等の平均粒径サイズを有する）であり、最も好ましくは、無水コロイド状二酸化ケイ素である。二酸化ケイ素のタップ密度は、好ましくは、０．０１〜０．２ｇ／ｃｍ２の範囲である。
【００７７】
ウイッキング剤、例えば、二酸化ケイ素は、好ましくは、薬剤組成物を基準にして、０．０５〜５．０重量％（好ましくは、０．１〜３重量％、更に好ましくは、０．２〜１重量％）の範囲で、組成物に導入される。
【００７８】
二酸化ケイ素を、溶融物顆粒に含んでもよい。二酸化ケイ素を溶融物顆粒に含む場合は、一般的に、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜１重量％、更に好ましくは、０．２〜０．８重量％の範囲で使用される。
【００７９】
好ましくは、二酸化ケイ素は、非顆粒状成分に存在する。更に好ましくは、二酸化ケイ素は、薬剤組成物の０．１〜３重量％、更に好ましくは、０．２〜２重量％の範囲で、非顆粒状成分に存在する。
【００８０】
好ましい薬剤組成物は、本明細書において定義される顆粒状成分及び二酸化ケイ素を含む非顆粒状成分を含む。
【００８１】
少量のウイッキング剤、例えば、二酸化ケイ素が、水性条件において、特に、酸性条件（例えば、胃において見出される）において、組成物をそれほどに素早く分散させて、比較的に短期間内に、高い割合でＮＳＡＩＤの溶解又は分散を引き起こす効果を有するとは驚きである。
【００８２】
本発明は、好ましくは、圧縮組成物において、本明細書において定義される顆粒状成分と組み合わされた非顆粒状成分における、本明細書において定義される水不溶性ウイッキング剤、特に二酸化ケイ素の使用を提供するもので、前記顆粒状成分は、ＮＳＡＩＤ塩及び場合により１つ又は複数の賦形剤がその中に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含み、ここで該ウイッキング剤は、水性条件において、圧縮組成物の分散を高める。顆粒は、好ましくは、崩壊剤及び場合により、全体に均一に分散される希釈剤を導入する。組成物は、好ましくは、製剤の０．０５〜１０重量％、好ましくは、０．１〜５重量％のウイッキング剤、例えば、０．１〜５重量％の二酸化ケイ素を含む。
【００８３】
場合により、潤滑剤を、薬剤組成物に含んでもよい。潤滑剤を、顆粒状成分及び／又は非顆粒状成分に含んでもよい。好ましくは、潤滑剤は、顆粒状成分と混合するために、非顆粒状成分に含まれる。イブプロフェン錠剤のための通常の潤滑剤、例えば、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムが使用されてもよい。これらは、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％、好ましくは、０．１〜３．０重量％の量で存在してもよい。
【００８４】
本発明による有利な薬剤組成物は、本明細書において定義される顆粒状成分並びに二酸化ケイ素及び潤滑剤及び場合により希釈剤を含む非顆粒状成分を含む。非顆粒状成分は、錠剤に圧縮する前に、前記顆粒状成分と緊密な混合物を形成してもよい。
【００８５】
本発明の最も重要な利点は、良好な溶解特性を伴い、迅速に崩壊する剤形、例えば、圧縮錠剤を達成するために必要な賦形剤の数が最小限ですむということであることは良く理解されてはいるが、当業者に知られているその他の通常の錠剤化賦形剤を、必要に応じて、本発明による薬剤組成物に含んでもよい。
【００８６】
本発明は、又、ＮＳＡＩＤ薬、並びに少なくとも１つの更なる薬理学的に活性な成分及び／又は増強剤を含む製剤を提供する。更なる薬剤として活性な成分は、顆粒状成分又は非顆粒状成分に存在してもよい。更なる薬剤として活性な成分及び／又は増強剤を含む製剤は、患者の消費に適した任意の形状において提供することができるが、好ましくは、錠剤の形状において提供される。
【００８７】
したがって、例えば、剤形は、疼痛、炎症及び／又は発熱に対して有用な組成物において普通に使用される任意のその他の成分、例えば、カフェイン又はその他のキサンチン誘導体、その他の鎮痛剤、例えば、コデイン、骨格筋弛緩薬：抗ヒスタミン（例えば、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、デクスブロモフェニラミン、デクスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェニジン、トリペレンナミン又はトリプロリジン（好ましくは、非鎮痛抗ヒスタミンが使用される））；消炎剤（例えば、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びフェニルエフリン；鎮咳剤（例えば、カラミフェン、コデイン又はデクストロメトルパン；去痰薬（例えば、ガイフェネシン、クエン酸カリウム、カリウムグアイヤコールサホネート、硫酸カリウム及びテルピン水和物）；抗潰瘍ヒスタミン拮抗薬（例えば、ミソプロストール）；及び／又は吐き気止め（例えば、ドンペリドン）を含んでもよい。
【００８８】
その様な外部活性成分及び／又は増強剤は、溶融物顆粒又は、圧縮錠剤に製剤する前に、溶融物顆粒と組み合わされる非顆粒状成分において導入されてもよい。好ましくは、溶融物顆粒は、パラセタモールを含まない。適当な投薬量に関しては、指針として、ＭＩＭＳ及びｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅが参照されてもよい。その様なその他の活性成分は、製剤の０．１〜５０％ｗ／ｗ、例えば、５〜２５％ｗ／ｗを形成することが一般的に求められる。
【００８９】
ＮＳＡＩＤ塩の更なる薬理学的に活性な成分に対する比は、剤形におけるＮＳＡＩＤ塩の割合による。したがって、薬剤の投薬量によって、２０：１〜１：１００、都合の良い様に、５：１〜１：４０の範囲に入ることが期待できる。比較的に高い投与量の薬剤、例えばイブプロフェン等に対しては、ＮＳＡＩＤ塩の更なる薬理学的に活性な成分に対する比は、好ましくは、１：５〜１：２５、更に好ましくは、１：６〜１：２０の範囲であってもよい。比較的に低い投与量の薬剤、例えばフルルビプロフェン等に対しては、ＮＳＡＩＤ塩の更なる薬理学的に活性な成分に対する比は、適切には、１０：１〜１：１０、好ましくは、１：４〜４：１重量部であってもよい。
【００９０】
更なる薬理学的に活性な成分が、製剤の顆粒状成分に存在する場合は、固体状態において、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩と一般的に組み合わされる。一般的に、この混合物は、次いで、少なくとも糖アルコールを溶融するために加熱される。液体が形成される。更なる薬理学的に活性な成分は、融解糖アルコールにおいて可溶であってもよく又は不溶であってもよく、したがって、液体糖アルコール溶融体内における、更なる薬理学的に活性な成分の溶液又は分散体が、この組合せを溶融押出しすることにより生成される。一般的に、更なる薬理学的に活性な成分は、これらが導入される糖アルコールよりも高い融点を有する。これらが低融点を有する場合は、固化溶融物は、低融点活性成分を伴う糖アルコールの組合せ溶融物である。更なる薬理学的に活性な成分が、糖アルコールの融点よりも高い融点を有する場合は、顆粒状組成物において糖アルコールと緊密に混合され、固化糖アルコール溶融物において、均一若しくは均質固溶体又は分散体として存在する。液体溶融物は冷却され、固化溶融物が形成される。混合物は冷却するにつれて、更に粘稠になる。混合物は、以降に検討される方法により冷却することができ、固体が生成される。溶融物顆粒は、糖アルコールが固化する前、途中又は後に形成されてもよい。
【００９１】
この様に、本発明のこの態様に関連して使用される「固化溶融物顆粒」とは、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を、固体状態において、更なる薬理学的に活性な成分と組合せ、糖アルコールを溶融し、冷却し、混合物を固化溶融物顆粒に形成することにより形成される顆粒を意味する。或いは又、更なる薬理学的に活性な成分は、一度溶融された糖アルコールと混合されてもよい。
【００９２】
更なる薬理学的に活性な成分は、ＮＳＡＩＤ塩を含む糖アルコール溶融物顆粒内に含まれる単独成分であってもよく、又は崩壊剤及び／又は希釈剤及び場合により、界面活性剤及びその他の錠剤化賦形剤と組み合わされてもよい。したがって、１つの好ましい実施形態では、顆粒は、８０％ｗ／ｗを超えるＮＳＡＩＤ塩及び更なる薬理学的に活性な成分を含んでもよい。好ましい溶融物顆粒は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分、崩壊剤及び場合により、界面活性剤及び／又は希釈剤を含む。更に好ましい溶融物顆粒は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分及び崩壊剤の組合せ（９８〜１００％ｗ／ｗ）から成る。更に好ましい溶融物顆粒は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分、崩壊剤及び界面活性剤から成る。更に好ましい顆粒成分は、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩、更なる薬理学的に活性な成分、崩壊剤、界面活性剤及び希釈剤から成る。
【００９３】
好ましい薬剤組成物、特に、圧縮錠剤組成物は、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩がその中に均一に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分；及び
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５．０重量％の不溶性ウイッキング剤
の緊密な混合物を含む。
【００９４】
更に好ましい薬剤組成物、特に、圧縮錠剤組成物は、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に均一に分散された糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分；及び
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５．０重量％の不溶性ウイッキング剤
の緊密な混合物を含む。
【００９５】
好ましくは、本明細書において言及されている通り、不溶性ウイッキング剤は、非顆粒状成分内に存在する。更に好ましくは、不溶性ウイッキング剤は、二酸化ケイ素を含む。
【００９６】
更に好ましい薬剤組成物、例えば、圧縮錠剤においては、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩、好ましくは、イブプロフェン塩、及び崩壊剤、好ましくは、クロスカルメロースナトリウムを含む糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分であって、該糖アルコールが、顆粒状成分の１〜３０重量％の量で存在し、ＮＳＡＩＤ塩が、顆粒状成分の６０〜９５重量％の量で存在し、崩壊剤が、顆粒状成分の１〜２５重量％の量で存在し；
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５．０重量％の二酸化ケイ素；及び場合により
ｃ）潤滑剤及び／又は希釈剤
の緊密な混合物が用意される。
【００９７】
更に好ましい薬剤組成物、例えば、圧縮錠剤においては、
ａ）ＮＳＡＩＤ塩、好ましくは、イブプロフェンナトリウム又はカリウム、崩壊剤及び場合により、希釈剤がその中に均一に分散された糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含み、前記糖アルコールが、顆粒状成分の１〜３０重量％の量で存在し、前記ＮＳＡＩＤ塩が、顆粒状成分の６０〜９５重量％の量で存在し、前記崩壊剤が、顆粒状成分の１〜２５重量％の量で存在し、前記希釈剤が、顆粒状成分の０〜２０重量％の量で存在することを含んでなる顆粒状成分を、薬剤組成物の全重量を基準にして、６０〜９９重量％、好ましくは、７０〜９９重量％、更に好ましくは、８５〜９９重量％；
ｂ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％のウイッキング剤、特に二酸化ケイ素を含む非顆粒状成分を、薬剤組成物の全重量を基準にして、１〜４０重量％、好ましくは、１〜３０重量％、更に好ましくは、１〜１５重量％、
含む緊密な混合物が用意される。
【００９８】
好ましくは、薬剤組成物、特に非顆粒状成分は、更に、本明細書において定義される１つ又は複数の潤滑剤、特に、ステアリン酸又はこの塩、即ち、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムから選択される潤滑剤を、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％含む。
【００９９】
或いは、又は更に、薬剤組成物、特に非顆粒状成分は、更に、本明細書において定義される１つ又は複数の希釈剤、特に、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウムから選択される希釈剤を、薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜２５重量％、更に好ましくは、４〜１５重量％含む。
【０１００】
好ましくは、糖アルコールは、Ｄ−ソルビトール又はキシリトール、特に、キシリトールから選択される。
【０１０１】
なお更に好ましい薬剤組成物は、
ａ）ＮＳＡＩＤアルカリ金属塩、好ましくは、イブプロフェンナトリウム又はカリウム、及び崩壊剤、好ましくは、ナトリウムクロスカルメロースナトリウムがその中に均一に含まれた、キシリトール又はＤ−ソルビトールの複数の固化溶融物顆粒を含み；
（ｉ）該キシリトール又はＤ−ソルビトールが、薬剤組成物の全重量を基準にして、５〜１５重量％の量で存在し；
（ｉｉ）該ＮＳＡＩＤアルカリ金属塩が、薬剤組成物の全重量を基準にして、６０〜８０重量％の量で存在し及び
（ｉｉｉ）該崩壊剤が、薬剤組成物の全重量を基準にして、５〜１５重量％の量で存在することを含んでなる顆粒状成分を、薬剤組成物の全重量を基準にして、８０〜９９重量％；並びに
ｂ）（ｉｖ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．１〜３重量％の不溶性ウイッキング剤、特に、二酸化ケイ素；
（ｖ）薬剤組成物の全重量を基準にして、０．０５〜５重量％の潤滑剤、特に、ステアリン酸又はこの塩；及び
（ｖｉ）薬剤組成物の全重量を基準にして、１〜１５重量％の希釈剤、特に、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウム
を含む非顆粒状成分を１〜２０重量％、
含む緊密な混合物を含む。
【０１０２】
好ましくは、成分（ｉ）〜（ｖｉ）の合計は、組成物の９９重量％を超える。
【０１０３】
最も好ましくは、顆粒状成分は、キシリトール又はＤ−ソルビトール、イブプロフェンナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから成る（即ち、顆粒状成分の９８重量％を超える）。
【０１０４】
ＮＳＡＩＤ塩及びこの誘導体は、主に、抗炎症薬、鎮痛薬及び抗発熱薬であるが、歯周の骨量減少、掻痒及びアルツハイマー病を含めた、その他の治療用途に対しても提案されている。本発明の薬剤組成物は、したがって、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、血清反応陰性関節症、関節周囲障害及び軟組織損傷を含めて、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が有効な全ての治療用途の治療における使用を適応とする。これらは、又、術後疼痛、産後の疼痛、歯痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、リウマチ痛、筋肉痛、背痛、神経痛及び／又は筋骨格系疼痛或いは以下に関係する疼痛又は不快感：呼吸器感染、風邪若しくはインフルエンザ、痛風若しくは朝のこわばりの治療において使用されてもよい。
【０１０５】
したがって、本発明のその他の態様においては、疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱の治療に使用するための本発明による薬剤組成物が提供される。更に、本発明は、又、その要求に応じて哺乳類に対する本発明による組成物の投与を含む、疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱を治療する方法を提供する。
【０１０６】
有効な治療のための単位投薬量は、各ＮＳＡＩＤに対して当業者の良く知るところである。例えば、これらは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ及び８００ｍｇの範囲までＮＳＡＩＤを含んでもよい。誘導体が使用される場合は、標準的に、正確な単位投薬量は、上で与えられた同等のＮＳＡＩＤ投与量を与えるために選択される。本明細書において記載されている治療に対しては、イブプロフェンの最大の１日投与量は、一般的に３２００ｍｇである。単一単位１日投与量は、１００ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、１００〜４００ｍｇ、更に好ましくは、１００〜３００ｍｇ、特に、２００ｍｇのイブプロフェンの範囲である。フルルビプロフェンの最大の１日投与量は、一般的に３００ｍｇである。単一単位投与量は、１２．５ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、１２．５〜１５０ｍｇ、更に好ましくは、２５〜１００ｍｇ、特に、５０ｍｇのフルルビプロフェンの範囲である。ナプロキセンの最大の１日投与量は、一般的に１５００ｍｇである。単一単位投与量は、１２５ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、２２０〜７５０ｍｇ、更に好ましくは、２２０〜５００ｍｇ、特に、２２０〜２５０ｍｇのナプロキセンの範囲である。ケトプロフェンの最大の１日投与量は、一般的に２００ｍｇである。単一単位投与量は、２５ｍｇであってもよい。好ましい単位投与量は、２５〜１００ｍｇ、更に好ましくは、２５〜７５ｍｇ、特に、５０ｍｇのケトプロフェンの範囲である。
【０１０７】
好ましくは、薬剤組成物は、経口投与のための単位剤形の形態にある。単位投与量は、飲み込んでもよく、摂取前に水に分散してもよく、又は口中で崩壊するのに適したものであってもよい。好ましくは、単位剤形は、胃又は胃腸管において、ＮＳＡＩＤ塩を放出するのに適したものである。最も好ましくは、単位剤形は、その要求に応じて患者により飲み込まれる。
【０１０８】
適当な単位剤形としては、圧縮錠剤、チュアブル錠、発泡性製剤、トローチが挙げられる。最も好ましくは、単位剤形は、圧縮錠剤、特に、非発泡性圧縮錠剤の形態にある。
【０１０９】
この様に、更に好ましい態様によれば、本発明は、本明細書において定義される薬剤組成物を含む圧縮錠剤を提供する。圧縮錠剤は、飲み込まれるか投与前に水に分散されてもよいが、好ましくは、圧縮錠剤は、飲み込まれ、胃又は胃腸管において、ＮＳＡＩＤ塩を放出するのに適したものである。
【０１１０】
本発明は、又、
ａ）前記ＮＳＡＩＤ塩が、場合により、顆粒に存在してもよい１つ又は複数の更なる賦形剤と一緒にその中に含まれた前記融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成する工程；及び
ｂ）溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する工程、
を含む、本発明の薬剤組成物の製造方法を提供する。
【０１１１】
好ましくは、工程（ａ）は、溶融押出機において行われる。好ましくは、工程（ｂ）において、溶融混合物は冷却され、固化溶融物を形成し、固化溶融物は、複数の溶融物顆粒に形成される。
【０１１２】
固化溶融物顆粒に存在してもよい、ＮＳＡＩＤ塩及び糖アルコール以外の成分は、上記に記載されている。その様な成分としては、崩壊剤、更なる薬剤として活性な作用薬、不溶性ウイッキング剤、希釈剤及び潤滑剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１３】
本発明方法においては、溶融物顆粒に含まれるべき、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、糖アルコールを溶融する前に、固体状態において混合してもよい。或いは又、溶融物顆粒の更なる成分は、前記ＮＳＡＩＤ塩がその中に含まれた、前記融解糖アルコールを含む溶融混合物に添加されてもよい。１つ又は複数の更なる成分を、糖アルコールを溶融する前に、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩と混合する方法並びに１つ又は複数の更に更なる成分を、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩の溶融混合物に添加する方法は、又、本発明の範囲内である。特に好ましい方法は、溶融物顆粒に含まれるべき任意の更なる賦形剤と一緒に、固体状態において、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を組み合わせること、次いで、糖アルコールを溶融することを含む。
【０１１４】
顆粒状組成物は、大規模で単純なコスト効率の良い製造方法により、本発明に従って調製されてもよい。本発明による薬剤組成物から調製される組成物は、貯蔵において安定であること及び有利な溶解性を有することが分かった。製剤は、有利な崩壊性と組み合わせた、適当な硬度を有する剤形を用意するための錠剤化方法中に、付着又はキャッピングすることなしに錠剤化されてもよい。更に、或種のＮＳＡＩＤＳに見られる芳しくない味覚が、顕著に改善される。
【０１１５】
上述の方法は、多数の方法において行われてもよい。１つの方法においては、糖アルコールは、適当な容器において溶融するまで加熱する。ＮＳＡＩＤ塩を、次いで、溶融塊に添加し、徹底的に混合して、均一混合物を形成してもよい。任意の更なる賦形剤は、同時に又はその後に溶融混合物にブレンドしてもよい。融解混合物は、次いで、適当な冷却系、例えば、連続的に回転して、冷却された溶融物を、スクレーパーバー及び／又はミル等の粉砕装置へ運ぶ冷却ベルトに送り出されてもよい。
【０１１６】
更なる方法においては、糖アルコールは、ＮＳＡＩＤ塩及び顆粒に存在してもよい任意の更なる賦形剤、例えば、崩壊剤又は希釈剤と一緒にされ、次いで、前記糖アルコールが完全に溶融するまで、一緒に加熱してもよい。なお更なる方法においては、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩は、一緒にされ、前記糖アルコールが完全に溶融されるまで一緒に加熱され、任意の賦形剤が、混合物と均一にブレンドされる。
【０１１７】
その他の方法においては、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩、並びに顆粒に存在してもよい任意の更なる賦形剤は、押出機タイプ系に供給される（好ましくは、最初に、一緒にブレンドされて組み合わされている）。材料は加熱され、糖アルコールが完全に溶融され、均一な混合物が生成されるまで、押出機において混合される。糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、押出され、押出し物は冷却される。好ましくは、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、二軸スクリュー押出機において押し出される。押出された温かい塊（糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる成分を含む）は、凝集塊を形成し、これは収集され、必要に応じて、顆粒を形成するために粉砕されてもよい。
【０１１８】
更なる方法においては、加熱又は加熱−押出し後に、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びに任意の更なる賦形剤は、溶融塊が、冷却空気の流れの道筋の中に噴霧され、乾燥された固体塊が収集される、噴霧塔乾燥機に供給されて冷却されてもよい。
【０１１９】
顆粒状成分の調製においては、糖アルコールは溶融される。加圧条件下では、糖アルコールは、その正常な融点より下の温度で溶融されてもよい。溶融は、例えば、糖アルコールの融点より上の温度まで容器において加熱するか又は加熱した押出機における押出しによることを含めて、知られている方法により行われてもよい。加圧の条件下では、糖アルコールは、その正常な融点より下の温度で溶融されてもよい。最大温度は、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩並びにそれらと一緒にされる更なる任意の成分の安定性により決定される。糖アルコールは、任意の都合のよい温度に加熱されてもよい。薬剤を加熱するのに必要とされるエネルギー入力によりバランスが取られなければならないが、一般的に、温度が高い程、より早く糖アルコールは溶融する。最大効率のためには、エネルギーコストを最少に維持するために、糖アルコールは、その融点より上で、５０℃以下、好ましくは、３０℃以下、最も好ましくは、１０〜３０℃に加熱することが一般的に考えられる。
【０１２０】
糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩が押出される場合は、一般的に、押出機は、所定の温度まで加熱される。更に、押出機におけるスクリュー配列による糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩における働き掛けが、糖アルコールを溶融することに寄与し、その外部適用温度要件を減少させる。したがって、押出機バレルは、糖アルコールの融点未満の温度に加熱されてもよい。例えば、キシリトールの正常な融点は９５〜９７℃であるが、力／圧力の条件下（例えば、押出機又は同様の加工装置において遭遇する可能性のあるもの等）では、キシリトールを溶融するのに必要な外部適用加熱は、押出機内での強力な混合作用により発生する機械的熱により著しく減少されてもよい。押出機は、糖アルコールの融点より２５℃低い温度以上、好ましくは、糖アルコールの融点より２０℃低い温度から糖アルコールの融点より５０℃高い温度までの範囲の温度、更に好ましくは、糖アルコールの融点より１０℃低い温度から糖アルコールの融点より３０℃高い温度までの温度、最も好ましくは、糖アルコールの融点より１０〜３０℃高い温度の範囲における温度に加熱されることが一般的に考えられる。幾つかの押出機は、押出機において、異なるゾーンを異なる温度に加熱することが可能である。これらの温度は、必要に応じて、糖アルコールが完全に溶融されることを確実にするために選択することができる。好ましくは、糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩及び任意の賦形剤、例えば、崩壊剤は、前記糖アルコールを溶融するために、８０〜１８０℃、更に好ましくは９０〜１７０℃、最も好ましくは、１１０〜１５０℃の範囲における温度まで加熱される。糖アルコールがキシリトール又はＤ−ソルビトールである場合は、都合良い様に、１００〜１６０℃、更に好ましくは、１１０〜１３０℃の範囲において加熱される。糖アルコールは、又、加熱されて、力条件、例えば、二軸スクリュー押出機において糖アルコールを加熱−押出しすること等の力条件に掛けられてもよい。
【０１２１】
糖アルコール、ＮＳＡＩＤ塩及び顆粒に存在してもよいその他の任意の賦形剤は、好ましくは、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩の固体混合物のための入口並びに融解押出し物のための出口を有する、加熱された押出機バレルにおいて溶融されてもよい。バレルは、必要に応じて、異なる加熱ゾーンに分けられていてもよい。適当な押出機配置は、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２５５６において開示されている。
【０１２２】
押出機は、又、１つ又は複数の冷却ゾーンを有してもよい。冷却ゾーンは、押出される材料における混練作用により発生した熱を除去するために、特に、押出機の中への、及び押出機から外への材料の良好な流れが存在することを確実にするために必要であってもよい。
【０１２３】
本発明の好ましい方法においては、押出機には、冷却ゾーン及び加熱ゾーンが用意される。更に好ましくは、押出機に入る材料が、加熱ゾーンに向けて、押出機に沿って運搬又は移動されてもよい様に、押出機の入口部分に冷却ゾーンが用意される。押出機における材料の処理量にとっては不利となりうる糖アルコールの部分的溶融は起きないように、冷却ゾーンにおいては、押出される材料内で発生した内部熱は運び去られる。好ましくは、押出機には、冷却されたトランスファゾーン及び加熱された溶融ゾーンが用意される。
【０１２４】
更に好ましい方法においては、出口又はその近くの、押出機の末端部分に加熱ゾーンが用意される。押出される材料は、融解押出し物及び押出し物冷却手段との間の温度差が、冷却処理を最適化するのに適切である様に、最大限にされる様に、押出機出口を通過する押出し物が十分に加熱されることを確実にするために加熱されてもよい。例えば、バレルは、出口を通過する押出し物が、できれば完全に溶融する又は実質的に完全に溶融する様に加熱されてもよい。押出機内の圧力は、糖アルコールの融点の低下を引き起こす可能性がある。したがって、好ましくは、出口を通過する押出し物の温度は、糖アルコールの標準の融点のそれぞれの側で２０℃の範囲、好ましくは、糖アルコールの融点のそれぞれの側で１０℃以内の範囲である。
【０１２５】
押出機には、糖アルコール内で熱を発生させるために配置された手段を用意した、少なくとも１つのスクリュー軸が適切に用意される。これは、通常、混練パドル及び螺旋状スクリューの組合せにより達成されてもよい。一般的に、入口から離れて材料を運ぶために、入口部分に螺旋状スクリューを用意することが好ましい。材料は、スクリュー及び／又はパドルを伴う押出機バレルにおいて押出されてもよい。押出される材料の押出し効果を最大限にするためには、１つより多いスクリュー軸、例えば、二軸スクリューを使用することが好ましい。パドルの使用は、又、押出される材料に掛かる剪断効果を最大限にする。パドルは、糖アルコールを溶融するのに適当である様に、任意の所望の角度で又は糖アルコール内で内部熱を発生させるための角度の組合せでオフセットされてもよい。パドルの配列及び／又はサイズは、押出機の径及び／又は長さ、長さ対径の比、押出機速度、適用されるトルク及び糖アルコールを溶融するための望ましい温度に依存する。スクリュー及び／又はパドルは、必要に応じて、混合ゾーン内の圧力を最大限にするために、順方向及び／又は逆方向であってもよい。
【０１２６】
好ましい配置は、押出機の入口部分に螺旋状トランスファスクリュー、異なるサイズ及びそれに対してパドルがオフセットされる角度を有してもよい複数のパドル並びに、押出機の外へ押出し物を運ぶための更なる螺旋状トランスファスクリューを出口部分に含む。更に、好ましくは、出口部分の螺旋状トランスファスクリューは、逆螺旋に続いて順螺旋を含んでもよい。
【０１２７】
糖アルコールが実質的に完全に溶融される場合は、液体が形成される。糖アルコールは、冷却により、糖アルコールの単一連続無定形相が形成される様に、完全に溶融されなければならない。好適には、糖アルコールの融点は、ＮＳＡＩＤ塩の融点よりも実質的に低い。したがって、ＮＳＡＩＤ塩は、一般的に、本発明の薬剤組成物の調製中には溶融しない。ＮＳＡＩＤ塩は、融解糖アルコール内で部分的に溶解してもよく及び／又はＮＳＡＩＤ塩は、融解糖アルコール内で分散されてもよい。主に、ＮＳＡＩＤ塩の大部分は、融解糖アルコール内で均一に分散される。都合の良いことに、本発明方法は、ＮＳＡＩＤ塩の劣化を最小限にし及び／又は防ぎながら、ＮＳＡＩＤ塩を含む薬剤組成物の形成を可能にする。使用される場合は、更なる成分、例えば、上述の崩壊剤又は更なる薬剤として活性な作用薬又は任意のその他の賦形剤等は、糖アルコールを溶融する前又は溶融処理後に、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩と一緒にされる。使用される更なる成分は、大抵は、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩溶融混合物に不溶であり、液体溶融物内で更なる成分の分散体が生成される。分散体は、更なる成分が、溶融した糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩混合物と均一に又は均質に組み合わされる様に混合される。均一混合物は、この様にして生成される。混合物は、以降において検討される方法により冷却されて、固体が生成される。混合物は冷却するにつれて、一層粘稠になる。固化した糖アルコールは、次いで、溶融物顆粒に形成される。したがって、本明細書において使用される「固化溶融物顆粒」とは、場合により、任意の更なる成分と一緒にその中に含むＮＳＡＩＤ塩を有し、糖アルコールの融点より下の温度に冷却し、固体塊を顆粒に形成する、融解した形態、好ましくは完全に融解した形態における糖アルコールから形成される顆粒を意味する。本発明の顆粒状組成物は、複数のその様な顆粒を含む。
【０１２８】
溶融物は、便利な任意の方法において固化することが可能である。これは、急速冷却及びゆっくりした冷却の両方を含む。好ましくは、溶融物は、急速に冷却され（即ち、急冷され）、それによって、固化糖アルコールが、単一連続無定形相を形成するのを確実にする。例えば、融解混合物は、冷却容器において冷却させてもよい。融解混合物は、固定されていてもよい、又は連続的に移動していてもよい冷却トレイの中に注入されてもよい。固定式トレイは、冷却室に置かれてもよい。移動式トレイ又はベルトは、更なる冷却手段、例えば、冷却水を有してもよい。冷却された溶融物は、固体を形成し、ベルトから捨てられてもよく、又は連続的に移動するベルトの一端から落ちて収集されてもよい。
【０１２９】
好ましくは、糖アルコールは、それが押出機を出て行く際に完全に溶融される。押出し物は、更なる成分を伴わずに、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩をその中に含んで成ってもよく、該糖アルコールは、単一連続無定形相として存在し、及び該ＮＳＡＩＤ塩は、その中に溶解され及び／又は分散されている。場合により、押出し物は、融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩内でブレンドされる、更なる成分、例えば、崩壊剤、界面活性剤及び希釈剤の１つ又は複数を含んでもよい。
【０１３０】
好ましくは、押出し物は、２以上の薄いリボンに形成される。これは、融解押出し物を、冷却手段、好ましくは、冷却ベルト又は冷却ドラムの上に向けられてもよい押出し物の流れ又はリボンを形成する、出口にあるチャンネルを通過させることにより、好ましくは達成される。
【０１３１】
融解押出し物のリボンは、前記冷却手段により急速に冷却される、即ち、リボンは、薄いリボンに固化し、これは、５分以下、好ましくは、１分以下（例えば、０〜６０秒）、更に好ましくは、５０秒以下（例えば、１〜５０秒）、更に好ましくは、１〜４０秒、最も好ましくは、１〜３０秒で固化する。
【０１３２】
好適には、融解押出し物の各リボンの幅は、冷却が最適化される様に、リボンの厚さよりも大きい。各リボンの幅は、勿論、少なくともある範囲までは、融解材料の粘度に依存する。好ましくは、融解押出し物の各リボンは、冷却手段上で、１０ｍｍ以下、好ましくは、０．１〜６ｍｍ、更に好ましくは、０．５〜５ｍｍ、例えば、３〜４ｍｍ、最も好ましくは、１〜３ｍｍ、例えば２ｍｍの薄いリボンまでの厚さを有する。
【０１３３】
冷却は、本来なら、最初に、冷却手段に最も近いリボンの側で起る。したがって、通常は、リボンの下側面が固化し、リボンの上側面は未だ溶融されている。リボンが更に冷却されるにつれて、押出し物は、その厚さ全体にわたって固化する。
【０１３４】
生産性を最大限にするために、複数のリボンは、例えば、冷却ベルト上で、互いに平行に引き伸ばされて用意される。好ましくは、押出機のサイズによって、２つを超えるリボン、例えば、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０又はそれ以上のリボンが存在する。リボンの数は、形成されるリボンの幅及び最大数のリボンを供給する冷却手段の全体の幅により制限されてもよい。融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩のリボンは、冷却手段上では伸びず、したがって、リボン間には小さい間隙だけが必要とされることが分かった。
【０１３５】
上で検討された通り、冷却手段と接触する際に、融解押出し物との間では顕著な温度差、例えば、少なくとも２５℃、好ましくは、少なくとも３５℃、更に好ましくは、少なくとも４５℃、最も好ましくは、少なくとも５５℃を有することが好ましい。上記範囲の上限は、糖アルコールの融点により制限されるが、外部エネルギーコストが、任意の加工効果ではバランスが取れなくなるので、押出される材料を、高過ぎる温度まで加熱することは望ましくない。好ましくは、融解押出し物は、３０℃以下、更に好ましくは、２０℃以下、最も好ましくは、１５℃以下の温度で冷却することにより急冷される。
【０１３６】
一般的に、融解混合物は、顆粒に形成される前に、糖アルコールの融点より下の温度まで冷却されることが望まれる。融解混合物は、融解混合物を、移動する冷却ベルト、好ましくは、連続的に回転する冷却ベルト上に通すことにより冷却されてもよい。好ましくは、ベルトは、水により冷却される。水は、ベルトの長さに沿って、又は必要に応じて及びベルトの長さ、融解混合物の量及びベルトの速度により、部分的にその長さに沿って、ベルトの下側に供給されてもよい。融解混合物を、少なくとも最初に冷却手段により冷却すること、例えば、それが固化を開始し始めるまでに冷却することが特に好ましい。都合の良い様に、ベルトは、固体状態まで冷却することを可能とするために必要とされる最小長さ（例えば、３〜７ｍ）の、実質的にその長さ全体に沿って水冷される。
【０１３７】
固化溶融物は、複数の方法により顆粒に形成されてもよい。例えば、顆粒に粉砕されてもよい。ミルに掛けられ及び／又は篩分されてもよい。又、融解材料が、オリフィスから冷却空気の流れの中に噴霧され、凝固／固化し、次いで、収集される、噴霧塔又は噴霧顆粒機等の噴霧装置に通されてもよい。融解糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩混合物が押出される場合は、押出し物は、冷却され、次いで、都合のよいサイズ片に破壊され、続いて、ミルに掛けられ及び／又は篩分けられる。或いは又、押出し物は、孔を通して押出され、錠剤化のために適当にサイズ化された顆粒に切断される。移動ベルト又はドラム上で冷却される場合は、冷却された溶融物は、都合の良いサイズ片に破壊され、続いて、ミルに掛けられ及び／又は篩分けられる。
【０１３８】
顆粒状組成物は、溶融物顆粒が、効率的な錠剤化にとって適当なサイズであることを確実にするために篩分けられてもよい。融解薬剤を冷却することにより生成される顆粒は、好ましくは、錠剤化のために、好ましくは、標準の大規模錠剤化装置において適当なサイズの顆粒である。顆粒状組成物における溶融物顆粒は、好ましくは、１０〜２０００μｍ、更に好ましくは、５０〜１０００μｍ、及び最も好ましくは、１００〜４００μｍの範囲における平均粒径を有する。有益な結果は、溶融物顆粒の嵩密度が、０．１〜１ｇ／ｍｌ、更に好ましくは、０．３〜０．６ｇ／ｍｌの範囲である場合に達成される。タップ密度は、０．３〜０．７ｇ／ｍｌ（更に好ましくは、０．４〜０．６ｇ／ｍｌ）の範囲であってもよい。溶融物顆粒は、０．５〜２．０ｇ／ｍｌの空隙率を有する。
【０１３９】
糖アルコールは、好ましくは、溶融物顆粒において単一連続無定形相を形成する。即ち、実質的に全ての糖アルコールは、決められた結晶構造を有さない。
【０１４０】
固化溶融物顆粒は、直接組成されてもよく、又はこれらは、非顆粒状組成物と組み合わされて、単位剤形に組成されてもよい。予期に反して、溶融物顆粒は、改善された流動性を示し、ＮＳＡＩＤ塩自体よりもフレーク性／付着性が少ない。都合良く、顆粒は、一般的に、圧縮が容易であり、錠剤化装置のパンチに付着しない。溶融物顆粒は、成分の均一な混合物を形成するために、非顆粒状組成物と徹底的に混合されてもよい。これは、通常の混合及びブレンド方法により達成されてもよい。この方法を促進するために使用されてもよい装置の例は：リボンブレンダー、ＩＢＣブレンダー、Ｖ−ブレンダー及びプラウブレンダー（Ｐｌｏｕｇｈ Ｂｌｅｎｄｅｒ）である。例としては、さらさらした粉末混合物を、小袋若しくはカプセルに充填すること又はそれを錠剤に圧縮することが挙げられる。錠剤は、本発明による好ましい単位剤形である。これらは、飲み込まれてもよく又はこれらは噛まれてもよい。ＮＳＡＩＤ塩の味は、実質的に隠されていることが予期に反して分かった。このことは、口腔において或る期間維持されながら製剤が飲み込まれるような剤形を可能にする。
【０１４１】
本発明の圧縮された錠剤組成物は、場合により、フィルム被膜、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の通常のセルロースポリマーを基にしたフィルム被膜、又は、例えば、スクロース若しくはラクトースを基にした通常の糖被膜で被覆されてもよい。
【０１４２】
本発明による好ましい錠剤組成物は、錠剤化、好ましくは、粉末ブレンドを形成し、次いで、圧縮により錠剤にされる組成物内に二酸化ケイ素及び場合によりその他の賦形剤を導入することにより調製されてもよい。
【０１４３】
本発明の好ましい態様においては、
ａ）前記ＮＳＡＩＤ塩及び崩壊剤がその中に均一に含まれる前記融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成する工程、及び
ｂ）溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する工程
を含む、本明細書において定義される薬剤組成物を調製するための方法が提供される。
【０１４４】
好ましくは、溶融物顆粒は、粉末ブレンドを形成し、次いで、圧縮により錠剤を形成するために、非顆粒状二酸化ケイ素と混合される。
【０１４５】
本発明は、以下の非限定の実施例により例示される。実施例においては、イブプロフェンナトリウム二水和物は、Ｓｈａｓｕｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｄｉａ又はＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能であり；ナプロキセンナトリウムは、Ｄｉｖｉ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡから入手可能であり；ナトリウムフルルビプロフェン二水和物は、ＤＳＭ、ＵＳＡから入手可能であり；ジクロフェナクモノカリウムは、Ｕｎｉｑｕｅ、Ｉｎｄｉａから入手可能であり；クロスカルメロースナトリウムは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの商品名で入手可能であり；Ｄ−ソルビトール及びキシリトールは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり；チャコ（Ｆｒｅｎｃｈ ｃｈａｌｋ）は、Ｌｕｚｅｎａｃ、Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり；コロイド状二酸化ケイ素（又は、コロイド状シリカとしても知られている）は、Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００の商品名で入手可能であり；ステアリン酸マグネシウムは、Ｈａｙｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＫから入手可能であり；ステアリン酸は、Ｈａｙｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＫから入手可能であり；微結晶セルロースは、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１の商品名で入手可能であり；リン酸二カルシウムは、Ｕｎｉｖａｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＵＫから、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓの商品名で入手可能であり；Ｌａｃｔｏｓｅ ＮＦ Ｆａｓｔ Ｆｌｏは、ＤＭＶ ｉｎ Ｈｏｌｌａｎｄから入手可能である。
【０１４６】
溶解測定
溶解を、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｖｏｌ． ２３、 １７９１頁において記載されている溶解方法を使用し、５０ｒｐｍでパドルを使用する装置２及びリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．２及び／又はｐＨ６．０及び／又はｐＨ５．８で選択される）を使用して測定した。
【０１４７】
破砕強度
破砕強度は、錠剤の硬度の尺度である。錠剤を、Ｓｃｈｌｕｎｉｇｅｒ ６Ｄ Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒの電動顎間で破壊した場合の直径の破砕強度を記録することにより測定した。錠剤試験機の顎は、装置における間隔設定数の２３、２４、２５、２７及び２９で設定した。間隔設定が高い程、錠剤に適用される圧力は大きくなる。
【０１４８】
表１及び表２において、太い活字における値は、溶融顆粒状組成物の成分部分を示し、普通の文字における値は、非顆粒状組成物の成分部分を示す。これらの錠剤における数値は、薬剤組成物において存在する各成文の重量％を表す。
【実施例】
【０１４９】
（実施例１（ａ））：顆粒状成分の調製
全ての例示的実施例のための方法は、糖アルコール及びＮＳＡＩＤ塩を、場合により、顆粒状成分に存在してもよいその他の賦形剤と一緒に、乾燥ブレンドし、次いで、混合物を、押出機において、１００〜１６５℃の温度で加熱して、糖アルコールを完全に溶融し、それによって、融解糖アルコールと、非融解ＮＳＡＩＤ塩及びその他の任意の賦形剤とを混合することを含む。融解塊を、１０℃で、冷却されたステンレススチールトレイ又は冷却された移動ベルト上に注入し、冷却する。融解混合物は、一般的に、６０秒以内で固化する；混合物は、冷却中に撹拌してもよい。この様にして形成された固体塊を、１ｍｍの丸い孔を伴うスクリーンを有するコーンミルに通して粉砕する。得られた顆粒を収集する。
【０１５０】
（実施例１（ｂ））：錠剤の調製
それぞれの非顆粒状成分（表１及び２において普通の文字で示されている）、即ち、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、チョーク、ステアリン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム及び微結晶セルロースを、上記実施例１（ａ）で形成された顆粒状組成物と、約１５分間、ブレンダーにおいて同時にブレンドする。ブレンドした材料を、回転錠剤化装置（Ｆｅｔｔｅ Ｐ２１ Ｈｕｎｄｒｅｄ ２１００）に供給し、ＮＳＡＩＤ薬の治療的投与量を含む錠剤に圧縮成形した（１８０，０００錠剤／時間の装置速度及び４ＫＮ〜１４ＫＮの圧縮力）。
【０１５１】
（実施例２〜１６）
錠剤を、実施例１に記載されたものと同じ方法において、表１における成分から調製した。各製剤の圧縮重量を調整して、所望の治療的水準のＮＳＡＩＤを含む錠剤を得た。実施例１〜１６は、錠剤当たり２５６ｍｇのイブプロフェンナトリウム二水和物を含む。
【０１５２】
同じ方法において、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ及び５００ｍｇのＮＳＡＩＤを含む圧縮錠剤が形成されてもよい。
【０１５３】
図１は、実施例１３に対する、錠剤破砕強度対錠剤化方法中に適用された圧縮力を示す。これに関して、許容される強度の錠剤は、わずかに４ＫＮ程度の圧縮力を使用して製造されてもよい。
【０１５４】
図２は、それぞれに、４、６、８、１０、１２及び１４ＫＮの圧縮力で形成された、実施例１３の組成物を含む錠剤の溶解性を示す。溶解性は、本質的に、各錠剤で一定であり、錠剤化プロセス中にかけた圧縮力には本質的に依存しない。
【表１】
【０１５５】
（実施例１７〜２６）
錠剤を、実施例１に記載されたものと同じ方法において、表２における成分から調製した。各製剤の圧縮重量を調整して、所望の治療的水準のＮＳＡＩＤを含む錠剤を得た。
【０１５６】
これに関して、ナプロキセンナトリウムは、実施例１７〜２０においては、２５０ｍｇ／錠剤の量で存在し、ジクロロフェナクカリウムは、実施例２１及び２２においては、７５ｍｇ／錠剤の量で存在し、フルルビプロフェンナトリウムは、実施例２３及び２４においては、７５ｍｇ／錠剤の量で存在し、実施例２５及び２６においては、２４及び１００ｍｇ／錠剤の量で存在する。
【０１５７】
（実施例２７−ドライブレンド製剤と比較した、本発明の薬剤組成物の改善された流動性及び圧縮性）
次の成分を含む従来のドライブレンド製剤：
【表２】
【表３】
を３０メッシュ篩を通過したコロイド状二酸化ケイ素を除いて、１６メッシュ篩により篩分し、錠剤化装置（通常の１０．５ｍｍ器具を使用する、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｆ３ ｓｉｎｇｌｅ ｐｕｎｃｈ ｔａｂｌｅｔ ｐｒｅｓｓ）に供給し、ＮＳＡＩＤ薬の治療的投与量を含む錠剤に圧縮成形した。混合物は、付着性コンシステンシーを示し、圧縮中、錠剤パンチに対して高水準の付着性を示した。
【０１５８】
対照的に、表１において詳述された実施例１３の製剤は、優れた流動性（即ち、非付着性）を示し、圧縮が非常に容易であった。１８０，０００錠剤／時間の速い速度で、回転錠剤化装置を運転することが可能であった。要するに、錠剤化方法の処理量及び効率は、ＮＳＡＩＤ塩を含む従来のドライブレンドを使用するのに比べて、ＮＳＡＩＤの塩を含む固化溶融物顆粒を使用することにより顕著に増加される。
【０１５９】
（実施例２８及び２９−糖アルコールが部分的に溶融される場合の比較し得る組成物と比較した、糖アルコールが完全に溶融される場合の、本発明の薬剤組成物の改善された流動性及び圧縮性）
以下の実施例２８及び２９において詳述される次の錠剤を調製した：
【表４】
【０１６０】
実施例２８及び２９において詳述される錠剤の顆粒状成分を、実施例２８においては、キシリトールが完全に溶融されたのに対して、実施例２９においては、キシリトールが部分的に溶融されたこと以外は、実施例１（ａ）と同様にして調製した。
【０１６１】
非顆粒状成分を、１６メッシュ篩を通して篩分し、実施例２８及び２９のそれぞれの成分とブレンドした。ブレンドした材料を、錠剤化装置（通常の１０．５ｍｍ器具を使用する、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｆ３ ｓｉｎｇｌｅ ｐｕｎｃｈ ｔａｂｌｅｔｓ ｐｒｅｓｓ）に供給し、実施例１（ｂ）に詳述するように錠剤に圧縮成形した。実施例２８及び２９の錠剤の錠剤破砕強度を、Ｓｃｈｌｕｎｉｇｅｒ ６Ｄ Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒを使用して測定し、その結果が、表３及び図３において示される。
【０１６２】
図３は、キシリトールを部分的に溶融する（実施例２９）ものと比較される、キシリトールを完全に溶融することにより形成されたイブプロフェンナトリウムを含む錠剤（実施例２８）の破砕強度を比較するものである。
【表５】
【０１６３】
キシリトールを完全に溶融することにより生成された押出し物（実施例２８）は、薄くて、コンシステンシーに注入可能であるのに対して、キシリトール（実施例２９）を部分的に溶融して生成された押出し物は、液体であるにも拘わらず、一層粘稠で、ペースト状の外観を有していた。冷却し、粉砕した後の押出し物は共に、同じ様な見た目の外観を有する溶融物顆粒を生成したが、キシリトールを部分的に溶融して生成された溶融物顆粒（実施例２９）は、キシリトールを完全に溶融して生成された顆粒（実施例２８）よりも柔らかかった。これらの相違は、又、顆粒を錠剤に圧縮した場合に、特に、キシリトールを完全に溶融して形成された顆粒（実施例２８）は、キシリトールを部分的に溶融して形成された顆粒（実施例２９）と比較して、改善された流動性を示し、錠剤化装置のパンチに付着しないことも明らかであった。好適には、錠剤化方法の処理量及び効率は、キシリトールが完全に溶融される顆粒を使用することにより増加されうる。
【０１６４】
更に、表３及び図３において示される結果により証明されている通り、キシリトールが完全に溶融されている顆粒（実施例２８）から形成された錠剤は、キシリトールが部分的に溶融されている相当する錠剤よりも、かなり一層頑丈で、硬い。好適には、キシリトールを完全に溶融することにより形成された錠剤は、一般的に、キシリトールを部分的に溶融することにより形成された錠剤よりも、製造方法の更なる厳しさ（即ち、フィルム被覆及び包装）に耐えることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】図１は実施例１３に対する、錠剤破砕強度対錠剤化方法中に適用された圧縮を示す。
【図２】図２はそれぞれに、４、６、８、１０、１２及び１４ＫＮの圧縮力で形成された、実施例１３の組成物を含む錠剤の溶解性を示す。
【図３】図３は、キシリトールを部分的に溶解する（実施例２９）ものと比較される、キシリトールを完全に溶解することにより形成されたイブプロフェンナトリウムを含む錠剤（実施例２８）の破砕強度を比較するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド系抗炎症薬の塩（ＮＳＡＩＤ塩）がその中に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む薬剤組成物。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記糖アルコール内に均一に分散している、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びフェンブフェンの塩を含む、請求項１又は２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、イブプロフェン及びフルルビプロフェンの塩を含む、請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、ラセミ体イブプロフェンの塩を含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記ＮＳＡＩＤのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩又はアミノ酸塩から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記ＮＳＡＩＤのアルカリ金属塩を含む、請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、カリウム又はナトリウム塩、特に、ナトリウム塩を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
前記固化溶融物顆粒が、前記糖アルコールを完全に溶融することにより得ることができる、請求項１から８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記糖アルコールが、単糖類又は二糖類を還元することにより誘導できる、請求項１から９までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記糖アルコールが、８０℃〜１７０℃、好ましくは、９０℃〜１２５℃の間の融点を有する、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記糖アルコールが、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、アドニトール、アラビトール、メソ−エリトニトール又はこれらの混合物を含む、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記糖アルコールが、Ｄ−ソルビトール又はキシリトールを含む、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記顆粒状成分の６０重量％以上の量で存在する、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
前記糖アルコールが、前記顆粒状成分の３０重量％以下の量で存在する、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、さらに崩壊剤を含む、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記崩壊剤が、ナトリウムデンプングリコレート及びクロスカルメロースナトリウムから選択される、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
前記崩壊剤が、前記薬剤成分の２５重量％以下の量で存在する、請求項１６又は１７に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
前記崩壊剤が、前記薬剤組成物の前記顆粒状成分内に存在する、請求項１６から１８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、少なくとも１つの更なる薬剤として活性な成分を更に含む、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記更なる薬剤として活性な成分が、カフェイン、鎮痛剤、消炎剤、抗ヒスタミン、鎮咳剤、抗催吐薬、去痰薬又はこれらの混合物から選択される、請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
前記更なる薬剤として活性な作用薬が、製剤の前記顆粒状成分内に存在する、請求項２０又は２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
前記製剤が、水に不溶であるウイッキング剤を更に含む、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記ウイッキング剤が、無機材料、デンプン材料、セルロース材料又はこれらの混合物の少なくとも１つを含む、請求項２３に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記ウイッキング剤が、二酸化ケイ素である、請求項２３又は２４に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
前記ウイッキング剤が、前記薬剤組成物の０．１〜５重量％の量で存在する、請求項２３から２５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
前記ウイッキング剤が、前記組成物の非顆粒状成分内に存在する、請求項２３から２６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、界面活性剤を更に含む、請求項１から２７までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、希釈剤を更に含む、請求項１から２８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記希釈剤が、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウムから選択される、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記希釈剤が、前記薬剤組成物の２０重量％までの量で存在する、請求項２９又は３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記希釈剤が、前記組成物の非顆粒状成分内に存在する、請求項２９から３１までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、非顆粒状成分を含む、請求項１から３２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
前記非顆粒状成分が、潤滑剤を含む、請求項３３に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記製剤が、発泡性製剤、チュアブル錠、粉末混合物又は非発泡性圧縮錠剤の形態にある、請求項１から３４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記製剤が、非発泡性圧縮錠剤の形態にある、請求項１から３５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱の治療に使用するための、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
咳、風邪、インフルエンザ、片頭痛、頭痛、リウマチ痛、関節痛、筋肉痛及び／又は神経痛の治療に使用するための、請求項３７に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱の治療に使用するための医薬の調製のための、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項４０】
（ａ）前記ＮＳＡＩＤ塩をその中に含む前記融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成する工程であって、場合により、前記溶融物が、前記顆粒内に存在してもよい１つ又は複数の更なる賦形剤を含む工程、
（ｂ）前記溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する工程、
を含む、請求項１から３８までのいずれか一項に記載の製剤の製造方法。
【請求項４１】
前記糖アルコールが、前記溶融混合物に完全に融解している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶融混合物が、前記ＮＳＡＩＤ塩を前記糖アルコールと混合し、次いで、前記糖アルコールを溶融することにより形成される、請求項４０又は４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶融混合物が、前記糖アルコールを溶融し、次いで、前記ＮＳＡＩＤ塩を前記融解糖アルコールに添加することにより形成される、請求項４０又は４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶融混合物を冷却して固化溶融物を形成し、前記固化溶融物を細分することにより、前記溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する、請求項４０から４３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記固化溶融物顆粒を、場合により、非顆粒状成分と一緒に圧縮して、圧縮錠剤組成物を形成する工程を更に含む、請求項４０から４４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
水性条件における圧縮組成物の分散を高めるための、圧縮組成物における顆粒状成分と組み合わせた非顆粒状成分としての水不溶性ウイッキング剤の使用であって、前記顆粒状成分が、ＮＳＡＩＤ塩をその中に含む糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む、該使用。
【請求項４７】
ＮＳＡＩＤ塩の流動性を改善するための糖アルコールの使用。
【請求項１】
非ステロイド系抗炎症薬の塩（ＮＳＡＩＤ塩）がその中に含まれた糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む顆粒状成分を含む薬剤組成物。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記糖アルコール内に均一に分散している、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びフェンブフェンの塩を含む、請求項１又は２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、イブプロフェン及びフルルビプロフェンの塩を含む、請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、ラセミ体イブプロフェンの塩を含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記ＮＳＡＩＤのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩又はアミノ酸塩から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記ＮＳＡＩＤのアルカリ金属塩を含む、請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、カリウム又はナトリウム塩、特に、ナトリウム塩を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
前記固化溶融物顆粒が、前記糖アルコールを完全に溶融することにより得ることができる、請求項１から８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記糖アルコールが、単糖類又は二糖類を還元することにより誘導できる、請求項１から９までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記糖アルコールが、８０℃〜１７０℃、好ましくは、９０℃〜１２５℃の間の融点を有する、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記糖アルコールが、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、アドニトール、アラビトール、メソ−エリトニトール又はこれらの混合物を含む、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記糖アルコールが、Ｄ−ソルビトール又はキシリトールを含む、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記ＮＳＡＩＤ塩が、前記顆粒状成分の６０重量％以上の量で存在する、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
前記糖アルコールが、前記顆粒状成分の３０重量％以下の量で存在する、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、さらに崩壊剤を含む、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記崩壊剤が、ナトリウムデンプングリコレート及びクロスカルメロースナトリウムから選択される、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
前記崩壊剤が、前記薬剤成分の２５重量％以下の量で存在する、請求項１６又は１７に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
前記崩壊剤が、前記薬剤組成物の前記顆粒状成分内に存在する、請求項１６から１８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、少なくとも１つの更なる薬剤として活性な成分を更に含む、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記更なる薬剤として活性な成分が、カフェイン、鎮痛剤、消炎剤、抗ヒスタミン、鎮咳剤、抗催吐薬、去痰薬又はこれらの混合物から選択される、請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
前記更なる薬剤として活性な作用薬が、製剤の前記顆粒状成分内に存在する、請求項２０又は２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
前記製剤が、水に不溶であるウイッキング剤を更に含む、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記ウイッキング剤が、無機材料、デンプン材料、セルロース材料又はこれらの混合物の少なくとも１つを含む、請求項２３に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記ウイッキング剤が、二酸化ケイ素である、請求項２３又は２４に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
前記ウイッキング剤が、前記薬剤組成物の０．１〜５重量％の量で存在する、請求項２３から２５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
前記ウイッキング剤が、前記組成物の非顆粒状成分内に存在する、請求項２３から２６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、界面活性剤を更に含む、請求項１から２７までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、希釈剤を更に含む、請求項１から２８までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記希釈剤が、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウムから選択される、請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記希釈剤が、前記薬剤組成物の２０重量％までの量で存在する、請求項２９又は３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記希釈剤が、前記組成物の非顆粒状成分内に存在する、請求項２９から３１までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、非顆粒状成分を含む、請求項１から３２までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
前記非顆粒状成分が、潤滑剤を含む、請求項３３に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記製剤が、発泡性製剤、チュアブル錠、粉末混合物又は非発泡性圧縮錠剤の形態にある、請求項１から３４までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記製剤が、非発泡性圧縮錠剤の形態にある、請求項１から３５までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱の治療に使用するための、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
咳、風邪、インフルエンザ、片頭痛、頭痛、リウマチ痛、関節痛、筋肉痛及び／又は神経痛の治療に使用するための、請求項３７に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
疼痛及び／又は炎症及び／又は発熱の治療に使用するための医薬の調製のための、請求項１から３６までのいずれか一項に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項４０】
（ａ）前記ＮＳＡＩＤ塩をその中に含む前記融解糖アルコールを含む溶融混合物を形成する工程であって、場合により、前記溶融物が、前記顆粒内に存在してもよい１つ又は複数の更なる賦形剤を含む工程、
（ｂ）前記溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する工程、
を含む、請求項１から３８までのいずれか一項に記載の製剤の製造方法。
【請求項４１】
前記糖アルコールが、前記溶融混合物に完全に融解している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶融混合物が、前記ＮＳＡＩＤ塩を前記糖アルコールと混合し、次いで、前記糖アルコールを溶融することにより形成される、請求項４０又は４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記溶融混合物が、前記糖アルコールを溶融し、次いで、前記ＮＳＡＩＤ塩を前記融解糖アルコールに添加することにより形成される、請求項４０又は４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶融混合物を冷却して固化溶融物を形成し、前記固化溶融物を細分することにより、前記溶融混合物を、固化溶融物顆粒に形成する、請求項４０から４３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記固化溶融物顆粒を、場合により、非顆粒状成分と一緒に圧縮して、圧縮錠剤組成物を形成する工程を更に含む、請求項４０から４４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
水性条件における圧縮組成物の分散を高めるための、圧縮組成物における顆粒状成分と組み合わせた非顆粒状成分としての水不溶性ウイッキング剤の使用であって、前記顆粒状成分が、ＮＳＡＩＤ塩をその中に含む糖アルコールの複数の固化溶融物顆粒を含む、該使用。
【請求項４７】
ＮＳＡＩＤ塩の流動性を改善するための糖アルコールの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５０９２０６（Ｐ２００８−５０９２０６Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５３３９（Ｐ２００７−５２５３３９）
【出願日】平成１７年８月８日（２００５．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３０７７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１６１２５
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０６２５４７３２）レキット ベンキーザー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月８日（２００５．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３０７７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１６１２５
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０６２５４７３２）レキット ベンキーザー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]