生体界面への活性物質の送達のイオントフォレーシス装置及び方法
イオントフォレーシス装置は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽及びゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽、上記電解質貯留槽と上記内部活性物質貯留槽との間に配置される内部イオン選択膜、並びに生体界面に対向する外表面を有する最外部イオン選択膜を備え、上記ゲルマトリクスは正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般的に、イオントフォレーシスの分野に、特に起電力及び／又は電流の影響下での生体界面への活性物質、例えば治療薬又は薬剤の送達に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願第６０／７２２，７５７号（２００５年９月３０日提出）の米国特許法第１１９条（ｅ）項下での利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
イオントフォレーシスは、活性物質、例えばイオン性薬剤又は他の治療薬を生体界面、例えば皮膚又は粘膜に運ぶために起電力及び／又は電流を用いる。
【０００４】
イオントフォレーシス装置は典型的には、電源、例えば化学電池の反対極又は端子に各々接続される作用側電極構造体及び対向電極構造体を包含する。各電極構造体は、典型的には、起電力及び／又は電流を印加するためのそれぞれの電極要素を包含する。このような電極要素はしばしば、犠牲要素又は化合物、例えば銀又は塩化銀を含む。
【０００５】
活性物質は陽イオン又は陰イオンのいずれかであってもよく、電源は、活性物質の極性に基づいて適切な電圧極性を印加するように構成され得る。イオントフォレーシスは、有益には、活性物質の送達速度を増強又は制御するために用いられ得る。例えば米国特許第５，３９５，３１０号で考察されているように、活性物質は、貯留槽、例えばキャビティ中に保存されるか、或いは多孔性構造又はゲル中に保存され得る。
【０００６】
イオントフォレーシス装置のさらなる開発に際して、イオン選択膜は、米国特許第５，３９５，３１０号で考察されているように、活性物質貯留槽と生体界面との間の極性選択的障壁として役立つように配置され得る。典型的には、一の特定の型のイオン（即ち荷電活性物質）に関してのみ透過性である膜は、皮膚又は粘膜からの逆荷電イオンの逆流を防止する。層中の膜とイオントフォレーシスとの組合せは活性物質の効率的な制御送達を生じ、電極系の選択における柔軟性を可能にするが、これらの膜からの送達は困難であり得る。生物学的活性物質、例えば薬剤又はワクチンは乾燥形態で膜上に堆積されなければならないため、その上に吸収される薬剤の量は投薬量要件を満たすのに不十分であり得る。
【０００７】
ゲルマトリクスに生物学的活性物質を分散させることで物質の安定性及び装荷される物質の量を増強し得る。当該技術分野で用いられるゲルマトリクスのうち、ヒドロゲルは、イオントフォレーシス中の水和用のリザーバとして役立ち得る有意量の水を固有に含有するため、特に選択される。しかしながらヒドロゲルの薬剤の装荷及び放出特質は、最適化薬剤送達のためにさらなる研究が必要である領域として残されている。
【０００８】
生物学的活性物質の有効且つ制御された送達は、イオントフォレーシス装置の商業的受入れを査定する場合の一重要因子であり、他の因子としては、製造コスト、貯蔵中の保存寿命又は安定性、生物学的能力、及び／又は処分問題が挙げられる。１つ又は複数のこれらの因子に取り組むイオントフォレーシス装置が望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一実施の形態において、改良された装荷及び放出特質を有し得る生体界面、例えば皮膚又は粘膜への活性物質の送達のためのイオントフォレーシス装置が提供される。この装置は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素と、電解質組成物を含む電解質貯留槽と、ゲルマトリクス及び当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスは正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを含む。任意的に、内部イオン選択膜は、上記電解質貯留槽と上記内部活性物質貯留槽との間に配置され、最外部イオン選択膜は生体界面に対する外部表面を有する。
【００１０】
特に、陽イオン性活性物質と結合するポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは、それにより装荷能力を増強する。陽子を内部活性物質貯留槽に移動させる電気化学的に誘導されたｐＨシフトのため、負荷電ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは中和され、そして陽イオン性活性物質がゲルマトリクスから解離する。一実施形態では、ゲルマトリクスはカルボポール（商標）を含む。
【００１１】
他の実施の形態では、イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品であって、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽及びゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスは正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するイオントフォレーシス装置並びに内部活性物質貯留槽中に装荷される１つ又は複数の活性物質を含む少なくとも１つの投薬量形態を包含する製品が記載される。
【００１２】
さらなる実施の形態では、イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽、及び、ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するステップと、限定された時間に渡って、前記ゲルマトリクスから前記活性物質を放出し、対象の前記生体界面への前記活性物質を輸送し、対象において治療的有効量の前記正荷電活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップとを包含するイオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法が記載される。
【００１３】
添付の図面中では、同一参照番号は類似の要素又は作用を確認する。添付の図中の要素のサイズ及び相対位置は、必ずしも一定の比率で描かれていない。例えば種々の要素及び角度の形状は一定の比率で描かれていないし、これらの要素のいくつかは、添付の図面を見やすくするために随意に拡大され、配置される。さらに、図示されるような要素の特定形状は、特定要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えるように意図されず、専ら添付の図面中での認識を容易にするために選択されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
下記において、或る種の特定の詳細は、種々の開示実施形態の十分な理解を提供するために説明される。しかしながら、実施形態は1つ又は複数のこれらの特定詳細なしに、或いは他の方法、構成成分、材料等を用いて実行され得ると当業者は認識する。その他の場合、制御装置に関連した既知の構造物、例えば電圧及び／又は電流調整器（これらに限定されない）は、当該実施形態の不必要に曖昧な記述を避けるために詳細に示されていないし記載されてもいない。
【００１５】
状況がそうでない場合を必要としない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、開かれた包括的意味で、すなわち「包含するが、限定されない」と解釈されるべきである。
【００１６】
本明細書全体を通して、「一実施形態」又は「１つの実施形態」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造又は特質が少なくとも１つの実施形態に包含されるということを意味する。したがって本明細書全体を通して種々の箇所における「一実施形態における」又は「１つの実施形態における」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造物又は特質は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な様式で組合せられ得る。
【００１７】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「膜」という用語は、透過性である場合も、透過性でない場合もある層、障壁、又は物質を意味する。別記しない限り、膜は、固体、液体又はゲルの形態をとり得るし、そして異なる格子又は架橋構造を有しても、有しなくてもよい。
【００１８】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「イオン選択膜」という用語は、イオンに対して実質的に選択性であり、或る種のイオンを通すが、他のイオンの通過を遮断する膜を意味する。イオン選択膜は、例えば電荷選択膜の形態をとり得るか、又は半透性膜の形態をとり得る。
【００１９】
本明細書中並びに添付の特許請求の範囲で用いる場合、「電荷選択膜」という用語は、主にイオンにより保有される極性又は電荷に基づいて、イオンを実質的に通過及び／又は実質的に遮断する膜を意味する。電荷選択膜は典型的にはイオン交換膜を指し、そしてこれらの用語は、本明細書中で並びに添付の特許請求の範囲において互換的に用いられる。電荷選択膜又はイオン交換膜は、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜及び／又は両極性膜の形態をとり得る。陽イオン交換膜は、陽イオンの通過のみを実質的に可能にし、そして陰イオンを実質的に遮断する。市販の陽イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＣＭ−１、ＣＭ−２、ＣＭＸ、ＣＭＳ及びＣＭＢ（株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。逆に陰イオン交換膜は、陰イオンの通過のみを実質的に可能にし、そして陽イオンを実質的に遮断する。市販の陰イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＡＭ−１、ＡＭ−３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ及びＡＣＳ（同じく株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。
【００２０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「両極性膜」という用語は、２つの異なる電荷又は極性に対して選択的である膜を意味する。別記しない限り、両極性膜は、一体膜構造又は多重膜構造の形態をとり得る。一体膜構造は、陽イオン交換物質又は基を含む第一の部分、並びに陰イオン交換物質又は基を含む第一の部分と向き合った第二の部分を包含し得る。多重膜構造（例えば二重皮膜）は、陰イオン交換膜に付着又は結合される陽イオン交換膜により形成され得る。陽イオン交換膜及び陰イオン交換膜は最初に異なる構造物として出発し、その結果生じる両極性膜の構造中でそれらの弁別性を保持し得るか、又は保持し得ない。
【００２１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「半透性膜」という用語は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて実質的に選択的である膜を意味する。したがって半透性膜は、第一の分子量又はサイズのイオンを実質的に通す一方で、第一の分子量又はサイズより大きい第二の分子量又はサイズのイオンの通過を実質的に遮断する。
【００２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「多孔性膜」という用語は、問題のイオンに関して実質的に選択的ではない膜を意味する。例えば多孔性膜は、極性に基づいて実質的に選択的でなく、そして対象の要素又は化合物の分子量又はサイズに基づいて実質的に選択的でないものである。
【００２３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「貯留槽」という用語は、液体状態、固体状態、気体状態、混合状態及び／又は遷移状態で、要素又は化合物を保持するための任意の形態のメカニズムを意味する。例えば別記しない限り、貯留槽は、構造物により形成される１つ又は複数のキャビティを含み得るし、そしてこのようなものが少なくとも一時的に要素又は化合物を保持し得る場合には、１つ又は複数のイオン交換膜、半透性膜、多孔性膜及び／又はゲルを含み得る。典型的には、貯留槽は、生体界面への起電力及び／又は電流によるこのような作用物質の放出の前に、生物学的活性物質を保持するのに役立つ。貯留槽は、電解質溶液も保持し得る。
【００２４】
概して、イオントフォレーシス中は、荷電種又は非荷電種（活性物質を含む）は、透過性生体界面を通って下にある生物組織中に移動し得る。典型的には、イオントフォレーシス装置は、電気反発力及び電気浸透力の両方を生じる。荷電種に関しては、移動は主に、逆荷電活性電極と荷電種との間の電気反発により駆動される。電気反発力のほかに、液体（例えば溶媒）の電気浸透流は、荷電種の輸送にも関与し得る。或る種の実施形態では、電気浸透溶媒流は、荷電種の移動を増強し得る第二の力である。非荷電種又は中性種に関しては、移動は主に、溶媒の電気浸透流により駆動される。
【００２５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「活性物質（active agent）」という用語は、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物、例えば魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及びヒトからの生物学的応答を引き出す化合物、分子又は治療物質を指す。活性物質の例としては、治療用物質、薬学的物質、調合薬（例えば薬剤、治療用化合物、薬学的塩等）、非調合薬（例えば化粧用物質等）、ワクチン、免疫学的作用物質、局所麻酔薬又は全身麻酔薬又は鎮痛剤、抗原又はタンパク質又はペプチド、例えばインスリン、化学療法薬、抗腫瘍薬が挙げられる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、「活性物質」という用語はさらに、活性物質、並びにその薬理学的活性塩、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体等を指す。いくつかのさらなる実施形態では、活性物質としては、少なくとも１つのイオン性、陽イオン性、イオン化可能及び／又は中性治療薬及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。さらに他の実施形態では、活性物質は、正に荷電され、及び／又は水性媒質中で正電荷を生じ得る１つ又は複数の「陽イオン性活性物質」を含み得る。例えば多数の生物学的活性物質は、陽性イオンに容易に転化可能であるか又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。その他の活性物質は、分極されるか又は分極可能であり、即ち別の部分に比べてある部分で極性を示す。例えばアミン基を有する活性物質は、典型的には、適切なｐＨにおいてプロトン化アミンとも呼ばれる４級アンモニウム陽イオン（−ＮＲ３Ｈ＋）の形態を取る。以下に述べるように、大半の「陽イオン」タイプの鎮痛剤および麻酔薬を含む多くの活性物質はアミン基を有する。これらのアミン基はイオントフォレーシス装置においてプロトン化された形態で存在し得る。
【００２７】
「活性物質」という用語は、電気浸透圧流により送達され得る電気的に中性な作用物質、分子又は化合物も指す。電気的に中性な作用物質は、典型的には、例えば電気泳動中の溶媒の流れにより運ばれる。したがって適切な活性物質の選択は、当業者の知識内である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の活性物質は、鎮痛薬、麻酔薬、麻酔薬ワクチン、抗生剤、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト、免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質、及び免疫抑制物質、又はこれらの組合せから選択されてもよい。
【００２９】
このような活性物質の非限定的な例としては、リドカイン、アルチカイン及び−カイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び同様のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに同様のＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮吐剤、酒石酸ゾルピデム及び同様の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン並びに他の精神安定剤、エクセナチド等の糖尿病薬、並びに肥満及び他の疾患の治療用のペプチド及びタンパク質が挙げられる。
【００３０】
麻酔性活性物質又は鎮痛剤のさらなる非限定例としては、アンブカイン、アメトカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、アモラノン、アモキセカイン、アミロカイン、アプトカイン、アザカイン、ベンカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニルベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルベンゾカイン、グリシルベンゾカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニストベトキシカイン、ブメカイン、ブピバカイン（bupivicaine）、レボブピビカイン（levobupivicaine）、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、メタブトキシカイン、カルビゾカイン（carbizocaine）、カルチカイン、セントブクリジン、セパカイン（cepacaine）、セタカイン（cetacaine）、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、プソイドコカイン、クロロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコグニン（ecognine）、エコゴニジン（ecogonidine）、アミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘプタカイン、ヘキサカイン、ヘキソカイン、ヘキシルカイン、ケトカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、リグノカイン、ロツカイン、マーカイン、メピバカイン、メタカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレントキシカイン（parenthoxycaine）、ペンタカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、ポリカイン、プリロカイン、プラモキシン、プロカイン（ノボカイン（登録商標））、ヒドロキシプロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、カタカイン、リノカイン、リソカイン、ロドカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、トリカイン（tolycaine）、トラペンカイン、トリカイン（tricaine）、トリメカイン、トロパコカイン、ゾラミン、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
好ましい実施形態では、本明細書中に記載される活性物質は正荷電されるか、又は水性媒質中で正電荷を形成し得る。これらの正荷電活性物質は、「陽イオン性活性物質」とも呼ばれる。多数の生物学的活性物質は、陽イオンに容易に変換可能であるか、又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。他の活性物質は、分極されるか又は分極可能な分子を含み、これは分子の別の部分に比べてある部分で極性を示す。したがって適切な活性物質の選択は当業者の知識内である。このような薬剤の非限定例としては、リドカイン（登録商標）、アルチカイン及びカイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び類似のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン、及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに類似のＴＬＲ７及び８アゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮嘔吐剤、酒石酸ゾルピデム及び類似の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン、並びに他の精神安定剤、糖尿病薬、例えばエクセナチド、並びに肥満及び他の疾患の治療のためのペプチド及びタンパク質が挙げられる。
【００３２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「ゲルマトリクス」という用語は、貯留槽の型を意味し、本明細書中で定義される場合、これは、三次元構造、固体、半固体、架橋ゲル、非架橋ゲル中の液体のコロイド懸濁液、ゼリー様状態等の形態をとる。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、絡み合いポリマー又は高分子（例えば円柱状ミセル）の三次元構造から生じ得る。他の実施形態では、ゲルマトリクスは、ヒドロゲル、オルガノゲル等を包含し得る。ヒドロゲルは、例えばゲルの形態のそして実質的に水で構成される架橋親水性ポリマーの三次元構造を指す。ヒドロゲルは、正味正電荷又は負電荷を有し得るか、又は中性であり得る。
【００３３】
一実施形態では、ゲルマトリクスは、正味負電荷を有する生体適合性、親水性ポリカルボキシル化ポリマーを含む。典型的には、ポリカルボキシル化ポリマーは、ポリマー主鎖上にカルボキシレート基を有する実質的に線状の一次ポリマー粒子（linear primary polymer particles）を含み、一次ポリマー粒子は架橋剤を介して化学結合され、そして相互連結される。「カルボキシレート基」とは、本明細書中で用いる場合、カルボン酸、エステル又はその塩形態を指す。線状一次ポリマーは一般に、以下の式で表わされる。
【化１】
（式中、ｎは少なくとも１０の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なり、そして独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、−ＣＯＯＲ又はＣＨ２ＣＯＯＲであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは−ＣＯＯＲ又はＣＨ２ＣＯＯＲであり、そしてＲは水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アミノ（例えば一置換アミノ又は二置換アミノ）又は対イオンである）
【００３４】
アルキルは、飽和、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。「低級アルキル」とは、Ｃ１−６炭化水素鎖を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【００３５】
アルケニルは、少なくとも１つのオレフィン結合（二重結合）を有する炭化水素鎖を指す。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル等が挙げられる。
【００３６】
アミノとは、−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素又はアルキルである）のラジカルを指す。アミノの例としては、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
アリールとは、芳香族環状炭化水素を指す。例示的アリールはフェニルである。
【００３８】
アラルキルとは、少なくとも１つの水素が本明細書中で定義されるようなアリールで置換されるアルキルを指す。例示的アラルキルはベンジル（即ちフェニルメチル）である。
【００３９】
対イオンとは、本明細書中で用いる場合、カルボキシレート基と塩を形成する正荷電イオンを指す。典型的には、対イオンは生理学的に許容可能なイオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋等である。
【００４０】
本明細書中に記載されるポリマーは、複数の反復単位（モノマー）を含む。ポリカルボキシル化ポリマーを調製するための適切なモノマーとしては、典型的には、活性オレフィン結合を含有するものが挙げられる。例示的モノマーとしては、α，β−不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、α−クロロ−アクリル酸、α−シアノアクリル酸、β−メチル−アクリル酸（クロトン酸）、α−フェニルアクリル酸、β−アクリルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、α−クロロソルビン酸、アンゲリカ酸、桂皮酸、ｐ−クロロ桂皮酸、β−スチリルアクリル酸（１−カルボキシ−４−フェニル−１，３−ブタジエン）、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニチン酸、マレイン酸、フマル酸、トリカルボキシルエチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
カルボキシレート基を有する適切な一次線状ポリマーの例としては、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）及びポリ（クロトン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の開示の目的のために、ポリカルボキシル化ポリマーは、上記の式により表わされるホモポリマーの２つ以上の多い別個のブロックを有するブロックコポリマーでもあり得る。このようなコポリマーの例としては、ポリ（アクリル酸−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸−コ−ブチルアクリレート）が挙げられる。
【００４３】
或る種の実施形態では、ポリカルボキシル化ポリマーは、架橋剤の存在下で、本明細書中に記載される１つ又は複数のモノマーを用いて架橋プロセスにより製造される。「架橋剤」とは、本明細書中で用いる場合、化学結合を形成するか又はポリカルボキシル化ポリマーのモノマーと交差結合し得る多官能基を有する分子を指す。典型的には、架橋剤は少なくとも２つのオレフィン結合を有する。架橋剤の例としては、スクロースのアリルエーテル、ペンタエリトリトール、ポリアルケニルエーテル、ジビニルグリコール、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン及び類似の作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
典型的には、ポリカルボキシル化ポリマーの分子量は、少なくとも１０００である。さらに典型的には、分子量は少なくとも５０００である。さらにより典型的には、分子量は少なくとも１００００である。
【００４５】
一実施形態では、ゲルマトリクスは、正味負電荷を有するカルボマーを含み得る。カルボマーとは、ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールと交差結合されるポリアクリル酸のファミリーを指す。カルボマーは典型的には、それらの元の容積の１０００倍まで水中で膨潤して、ゲルを形成し得る。ポリマー主鎖上のカルボキシレート基は、カルボキシレート基のｐＫａを超えるｐＨ環境に曝露されると脱プロトン化し、これが負電荷間に反発力を生じる。この反発力はさらに、ポリマーの膨潤に加わる。「負荷電カルボキシレート基」及び「脱プロトン化カルボキシレート基」は、本明細書中で互換的に用いられ、ＣＯＯ−基を指す。
【００４６】
カルボマーの適切な商用銘柄としては、カルボポール（商標）９１０、カルボポール（商標）９３４Ｐ、カルボポール（商標）９４０、カルボポール（商標）９４１、カルボポール（商標）９７１Ｐ、カルボポール（商標）９７４Ｐ、カルボポール（商標）９８０、カルボポール（商標）９８１、カルボポール（商標）１３４２が挙げられ、これらは既知の流動性改質剤及び皮膚科用賦形剤である。それらは、B F Goodrich Specialty Chemicals (Cleveland, Ohio)から入手可能である。付加的カルボマーとしては、レオジック２５２Ｌ及びレオジック２５０Ｈ（日本純薬株式会社）、並びにホスタセリンＰＮ７３（Hoechst UK）が挙げられる。
【００４７】
ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクス中の活性物質の放出及び装荷特質は、多数の因子、例えばゲルの架橋度、ｐＨ環境、負荷電カルボキシレート基の密度の関数であり得る。
【００４８】
例えばカルボマーは典型的には、約３〜６．８の範囲のｐＫａを有する。さらに典型的には、カルボマーは、約５．５〜６．５の範囲のｐＫａを有する。ｐＫａを上回るｐＨ環境に曝露されると、カルボマーは、脱プロトン化カルボキシレート基のために負荷電ゲルを形成する。正荷電生物学的活性物質は、イオン相互作用によりカルボマーと結合し得る。典型的には、逆荷電種間の強い相互作用のため、負荷電ゲルマトリクスの装荷容量は、正荷電活性物質に関して最適化され得る。これはさらに、活性物質を安定化するために役立ち得る。局所ｐＨが下がると、負荷電カルボキシレート基は中和され、活性物質がイオン相互作用の非存在下でゲルマトリクスから解離する。
【００４９】
有益には、電場が印加されると、イオントフォレーシス装置は、電解質貯留槽から、正荷電活性物質を装荷されたゲルマトリクスの付近に、プロトンを移動させる。プロトンの存在は、ゲルマトリクスの局所ｐＨを下げ、そして負荷電カルボキシレート基を中和して、それにより活性物質の解離（放出）を引き起こす。電気反発力及び／又は電気浸透力と組合せたこの電気的誘導性ｐＨシフトの作用は、活性物質の移動及び放出を促進する。このメカニズムは、以下のイオントフォレーシス装置の説明に関連して、より詳細に記載される。
【００５０】
活性物質は、米国特許第６，２３８，６８９号（この記載内容は参照によりその全体において本明細書中で援用される）に記載された方法に従ってゲルマトリクス中に組入れられ得る。要するに、カルボマーは、微細白色粉末として入手可能であり、これは、水中に分散されて低粘度の酸性コロイド懸濁液（１％分散液は約３のｐＨを有する）を形成する。塩基を用いたこれらの懸濁液の中和は、無色の半透明（clear translucent）ゲルの形成を生じる。例示的塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウム、低分子量アミン及びアルカノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。活性物質及びその塩は、ｐＨが約３．５のカルボマーと安定な親水性複合体を形成することが可能で、約５．６の最適ｐＨで安定化される。
【００５１】
例えば活性物質／カルボマー複合体を調製するために、カルボマーは適切な溶媒、例えば水、アルコール又はグリセリン中に懸濁される。好ましくはカルボマーは、水、好ましくは脱イオン水と混合される。混合物は、例えば０．００２〜０．２ｇのカルボマー／溶媒１ｍｌ、好ましくは０．０２〜０．１ｇのカルボマー／溶媒１ｍｌの範囲であり得る。混合物は、コロイド懸濁液が形成されるまで室温で十分に混合される。混合物は、羽根型インペラーを備える適切なミキサーを用いて撹拌され、５００ミクロンの真鍮篩いを用いて撹拌機により作られる渦中に粉末が篩にかけられる。この技法は、粉末を十分に湿潤させて、湿潤及び分散が難しくなり得る粒子のクラスターを粉末が形成しないようにする。
【００５２】
活性物質又はその塩は、任意の薬学的に許容可能な溶媒で希釈され得る。好ましい一実施形態では、溶媒はアルコール、例えばエタノールである。別の実施形態では、溶媒は水である。混合物は、例えば０．０１〜１０ｇの薬剤／溶媒１ｍｌ、好ましくは０．５〜５ｇの薬剤／溶媒１ｍｌの範囲であり得る。次にこの溶液はカルボマー懸濁液に滴下されて、均一粘稠度のゲルが形成されるまで、継続的に混合される。好ましくは活性物質／カルボマー複合体は、１ｇの活性物質又はその塩を、０．１〜１００ｇのカルボマーと、さらに好ましくは１〜５０ｇのカルボマーと併合することにより作製される。懸濁液の漸次濃化は、カルボマーの中和が起こる場合に生じる。調製は、この時点では、わずかに白色の半透明ゲルという外観を取る。
【００５３】
一実施形態では、活性物質を装荷したゲルマトリクスは、本明細書中に定義されるような内部活性物質貯留槽中にそのゲル形態で組入れられ得る。別の実施形態では、活性物質を装荷したゲルマトリクスは、乾燥され得る。一実施形態によれば、ゲルは真空乾燥される。例として、ゲルはガラス板上で広げられ、５０℃で約２４時間、真空下で乾燥される。代替的には、ゲルは凍結乾燥される。このような方法は、当該技術分野で既知である。乾燥粉末形態は保存され、内部活性物質貯留槽中に導入される直前に再構成され得る。
【００５４】
本明細書中で提示される見出しは、便宜上に過ぎず、当該実施形態の範囲又は意味を説明するものではない。
【００５５】
図１及び図２は、一例示的実施形態に従って、イオントフォレーシスにより、生体界面１８（図２）、例えば皮膚又は粘膜の一部に作用側電極構造体１２中に含有される活性物質を供給するように動作可能である電源１６と電気的に結合されるそれぞれ作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を含むイオントフォレーシス装置１０を示す。
【００５６】
例示的実施形態では、作用側電極構造体１２は、作用側電極構造体１２の内部２０から外部２２に、作用側電極要素２４、電解質２８を貯留する電解質貯留槽２６、内部イオン選択膜３０、任意の内部封止ライナー３２、ゲルマトリクス３３内の活性物質３６を貯留する内部活性物質貯留槽３４、付加的活性物質４０を任意に貯蔵する任意の最外部イオン選択膜３８、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持される任意のさらなる活性物質４２、及び外部リリースライナー４６を含む。上記要素又は構造物の各々を、以下で詳細に考察する。
【００５７】
作用側電極要素２４は、電源１６の第一の電極１６ａと接続され、そして作用側電極構造体１２に配置されて、起電力又は電流を印加して、作用側電極構造体１２の種々の他の構成成分を介して活性物質３６、４０、４２を輸送する。輸送される活性物質が正荷電される場合、作用側電極要素は陽極である。
【００５８】
作用側電極要素２４は、種々の形態をとり得る。一実施形態では、この装置は、有益には、炭素ベースの作用側電極要素２４を用い得る。このようなものは、例えば多重層、例えば炭素を含むポリマーマトリクス及び炭素繊維又は炭素繊維紙を含む導電性シートを含み、例えば同一出願人による係属中特願２００４／３１７３１７号公報（２００４年１０月２９日出願）に記載されている。炭素ベースの電極は、それら自体が電気化学反応を受けないか又はそれに関与しないため不活性電極である。したがって不活性電極は、腐蝕又は枯渇されることなく電流を分配し、水の電気分解により電流を伝導する、すなわち、水の酸化又は還元によりイオン（Ｈ＋及びＯＨ−）を発生する。不活性電極の付加的例としては、ステンレススチール（steal）、金、白金又は黒鉛が挙げられる。
【００５９】
代替的には、犠牲導電性物質、例えば化学化合物又はアマルガムの活性電極も用いられ得る。犠牲電極は水の電気分解を引き起こさないが、それ自体は酸化又は還元される。典型的には、陽極に関しては、金属／金属塩が用いられ得る。このような場合、金属は金属イオンに酸化されて、これは次に不溶性塩として沈殿される。このような陽極の一例としては、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が挙げられる。
【００６０】
電解質貯留槽２６は、種々の形態、例えば電解質２８を保持し得る任意の構造をとり、いくつかの実施形態では、例えば電解質２８がゲル、半固体又は固体形態である場合、電解質２８自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽２６は、特に電解質２８が液体である場合、パウチ又はその他の容器、孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００６１】
一実施形態では、電解質２８は、イオン性成分又はイオン化可能成分を水性媒質中に含み、これは、作用側電極要素に向けて又はそれから離れて電流を伝達し得る。適切な電解質としては、例えば塩の水溶液が挙げられる。好ましくは電解質２８は、生理学的イオン、例えばナトリウム、カリウム、クロリド及びホスフェートの塩を含む。
【００６２】
電位が印加されると、水は作用側及び対向電極構造体の両方で電解される。作用側電極構造体（即ち陽極）では、水は酸化される。その結果、酸素が水から除去される一方で、陽子（Ｈ＋）が産生される。一実施形態では、効率を増強し、及び／又は送達速度を増大するために、電解質２８は、酸化防止剤をさらに含んで、酸素気泡の生成を阻害し得る。生物学的適合性酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）又はクエン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
上記のように、電解質２８は、貯留槽２６内に収容される水溶液の形態をとり得るか、若しくは相当量の水を保持し得るヒドロゲル又は親水性ポリマー中の分散液の形態であり得る。例えば適切な電解質は、０．５Ｍフマル酸二ナトリウム：０．５Ｍポリアクリル酸：０．１５Ｍ酸化防止剤の溶液の形態をとり得る。
【００６４】
内部イオン選択膜３０は一般に、電解質２８及び内部活性物質貯留槽３４を分離するよう配置される。内部イオン選択膜３０は、電荷選択膜の形態をとり得る。例えば活性物質３６、４０、４２が陽イオン性活性物質を含むため、内部イオン選択膜３０は、陰イオンを実質的に通し、そして陽イオンを実質的に遮断するように選択的である陰イオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜３０は、有益には、電解質２８と内部活性物質貯留槽３４との間の望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜３０は、電解質２８からのナトリウム（Ｎａ＋）イオンの移動を防止又は阻害し、それによりイオントフォレーシス装置１０の移動速度及び／又は生物学的適合性を増大し得る。
【００６５】
内部イオン選択膜３０はさらに陽子（Ｈ＋）の移動を阻害し得るが、少量の陽子は膜３０を通って透過する。或る種の環境においては、電解質貯留槽２６から内部活性物質貯留槽３４への陽子（Ｈ＋）の移動は、潜在的不利益を引き起こし、例えば効率を低減し、移動速度を低減し得るし、及び／又は生体界面１８に向けて陽子移動が継続する場合、生体界面１８の潜在的刺激を引き起こし得る。しかしながら本発明の装置に関しては、陽子移動は実際、意外な利点を提供し、これを以下でさらに詳細に考察する。
【００６６】
内部活性物質貯留槽３４は一般に、内部イオン選択膜３０と最外部イオン選択膜３８との間に配置される。内部活性物質貯留槽３４は、種々の形態、例えば活性物質３６を一時的に保持し得る任意の構造をとり得る。例えば内部活性物質貯留槽３４は、特に活性物質３６が液体である場合、パウチ又はその他の容器、孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００６７】
内部活性物質貯留槽３４はさらに、ゲルマトリクス３３、例えばポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスを含む。上記のように、ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは、作用側電極構造体中に大用量の陽イオン性活性物質を装荷するために特に適している。さらに特定的には、ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは適切なｐＨ範囲で負電荷（ＣＯＯ−）を担持し、したがってそれは強いイオン相互作用を介して陽イオン性活性物質と結合し得る。
【００６８】
陽イオン性活性物質を放出するために、ゲルマトリクスを中和することができ、これが活性物質を解離させる。典型的には、中和は、内部活性物質貯留槽３４中の酸性度が増大すると起きる。或る種の実施形態では、イオントフォレーシス装置の動作中、陽子は、作用側電極構造体、例えば不活性電極中の水の酸化の電気化学的生成物として産生される。その結果生じる陽子は、電流により誘導されて、作用側電極構造体１２から離れる方向に移動する。陽子が内部活性物質貯留槽３４に到達すると、それらはゲルマトリクス３３のｐＨ環境を下げ、負電荷を中和する。したがって活性物質３６はゲルマトリクス３３から解離されるようになり、迅速に放出され得る。放出された活性物質は、電気反発力及び／又は電気浸透力下で生体界面１８に向けて移動する。
【００６９】
犠牲電極（例えばＡｇ／ＡｇＣｌ）が陽極として用いられる場合、電極自体が酸化される。陽子は電気化学的に産生されないため、電解質２８は緩衝溶液により酸性として保持され得る。電場下で、電解質貯留槽中のＨ＋イオンの一部は、内部活性物質貯留槽３４に移動するように誘導され得る。
【００７０】
任意に、最外部イオン選択膜３８は、内部活性物質貯留槽２４と作用側電極構造体の外部２２との間に配置され得る。最外部膜３８は、図１及び図２に図示した実施形態のように、イオン交換膜の形態をとることができ、当該イオン選択膜３８の孔４８（図を分かりやすくするために図１及び図２では１つだけが示されている）はイオン交換物質又は基５０（図を分かりやすくするために図１及び図２では３つだけが示されている）を有している。電気反発力及び／又は電気浸透力の影響下では、イオン交換物質又は基５０は、活性物質３６、４０と同じ極性を有するイオンを実質的に通す一方で、反対極性を有するイオンを実質的に遮断する。したがって最外部イオン交換膜３８は、電荷選択的である。活性物質３６、４０、４２が陽イオン（例えばリドカイン（登録商標））である場合、最外部イオン選択膜３８は陽イオン交換膜の形態をとることができA、したがって陽イオン性活性物質の通過を許容する一方で、生体界面、例えば皮膚に存在する陰イオンの逆流を遮断する。
【００７１】
最外部イオン選択膜３８は、任意に活性物質４０を貯蔵し得る。特に、イオン交換基又は物質５０は、起電力又は電流の非存在下で活性物質の極性と同じ極性を有するイオンを一時的に保持し、そして起電力又は電流の影響下で同様の極性又は電荷を有する代用イオンと置き換えられる場合、それらのイオンを実質的に放出する。
【００７２】
代替的には、最外部イオン選択膜３８は、サイズにより選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、このような半透性膜は有益には、例えば外部リリースライナー４６が使用前に除去されるまで、活性物質４０を担持するために除去的に取り外し可能な外部リリースライナー４６を用いることにより、活性物質４０を貯蔵し得る。
【００７３】
最外部イオン選択膜３８は、付加的活性物質４０、例えばイオン化した又はイオン化可能な薬剤又は治療薬、及び／又は、分極化された又は分極化可能な薬剤又は治療薬を任意に予備装荷され得る。最外部イオン選択膜３８がイオン交換膜である場合、相当量の活性物質４０が最外部イオン選択膜３８の孔（又はキャビティ、隙間）４８中のイオン交換基５０と結合し得る。
【００７４】
物質５０のイオン交換基と結合できない活性物質４２は、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４に付着し得る。代替的には又は付加的には、さらなる活性物質４２は、例えば噴霧、フラッディング、コーティングにより、静電的に、蒸着により、及び／又は別のやり方で、最外部イオン選択膜３８の外表面４４の少なくとも一部の上に積極的に堆積される及び／又はそれに付着され得る。いくつかの実施形態では、さらなる活性物質４２は、異なる層５２を形成するために外表面４４を十分に被覆し及び／又は十分な厚みを有し得る。他の実施形態では、さらなる活性物質４２は、このような用語の慣用的意味で層を構成することについては、容積、厚み又は被覆面積において十分であるというわけではない。
【００７５】
活性物質４２は、種々の高濃縮形態、例えば固体形態、ほぼ飽和した溶液形態又はゲル形態で堆積され得る。固体形態である場合、水和の供給源が提供され、作用側電極構造体１２に組込まれるか、又は使用直前にその外部から適用され得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０及び／又はさらなる活性物質４２は、同一又は類似の組成物又は要素であり得る。他の実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０、及び／又はさらなる活性物質４２は、互いに異なる組成物又は要素であり得る。したがって第一の型の活性物質が内部活性物質貯留槽３４中に保存され得る一方で、第二の型の活性物質は最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る。このような実施形態では、第一の型又は第二の型の活性物質のいずれかが、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。代替的には、第一の型及び第二の型の活性物質の混合物がさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。さらにそれに代わるものとして、第三の型の活性物質の組成物又は要素が、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。別の実施形態では、第一の型の活性物質が活性物質３６として内部活性物質貯留槽３４中に保存され、そして付加的活性物質４０として最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る一方で、第二の型の活性物質はさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。典型的には、１つ又は複数の異なる活性物質が用いられる実施形態では、活性物質３６、４０、４２はすべて、共通の極性を有し、活性物質３６、４０、４２が互いに競合しないようにする。他の組合せも可能である。
【００７７】
外部リリースライナーは一般に、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により保有されるさらなる活性物質４２の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。外部リリースライナー４６は、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、さらなる活性物質４２及び／又は最外部イオン選択膜３８を保護する。外部リリースライナー４６は、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。図１では内部リリースライナーが示され、図２では除去されていることに留意されたい。
【００７８】
界面結合媒質（示されていない）は、電極構造体と生体界面１８との間に用いられ得る。界面結合媒質は、例えば接着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲルの形態をとり得る。適切な生体接着性ゲルの選択は、当業者の知識内である。
【００７９】
図１及び図２に示した実施形態では、対向電極構造体は、対向電極構造体１４の内部６４から外部６６に向けて順に、対向電極要素６８、電解質７２を保存する電解質貯留槽７０、内部イオン選択膜７４、緩衝物質７８を保存する任意の緩衝物質貯留槽７６、任意の最外部イオン選択膜８０、及び任意の外部リリースライナー８２を含み得る。
【００８０】
対向電極要素６８は、電源１６の第二の電極１６ｂと電気的に結合され、第二の電極１６ｂは第一の電極１６ａと逆の極性を有する。従って、対向電極要素６８は装置のカソードである。一実施形態では、対向電極要素６８は不活性電極である。例えば対向電極要素６８は、上記の炭素ベースの電極要素であり得る。
【００８１】
電解質貯留槽７０は、種々の形態、例えば電解質７２を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質７２がゲル形態、半固体形態又は固体形態である場合、電解質７２自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽７０は、特に電解質７２が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００８２】
電解質７２は一般に、対向電極要素６８と、対向電極要素６８に隣接した最外部イオン選択膜８０との間に配置される。上記のように、電解質７２は、イオンを提供するか又は電荷を供与して、対向電極要素６８上の気泡（例えば水素）の形成を防止又は阻害し、そして酸又は塩基の形成を防止又は阻害するか、或いはそれを中和し、これにより効率が高められ、及び／又は、生体界面１８における刺激発生の可能性が低減され得る。
【００８３】
内部イオン選択膜７４は、電解質７２と緩衝物質７８との間に、及び／又は電解質７２を緩衝物質７８から分離するよう配置される。内部イオン選択膜７４は、電荷選択膜、例えば第一の極性又は電荷を有するイオンの通過を実質的に可能にするが一方で、第二の反対極性を有するイオン又は電荷の通過を実質的に遮断する図示したイオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜７４は典型的には、最外部イオン選択膜８０を通るイオンと逆の極性又は電荷を有するイオンを通す一方で、同様の極性又は電荷を有するイオンを実質的に遮断する。代替的には、内部イオン選択膜７４は、サイズに基づいて選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。
【００８４】
内部イオン選択膜７４は、緩衝物質７８への望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜７４は、電解質７２から緩衝物質７８中へのヒドロキシ（ＯＨ−）イオン又は塩化物（Ｃｌ−）イオンの移動を防止又は阻害し得る。
【００８５】
任意の緩衝物質貯留槽７６は一般に、電解質貯留槽と最外部イオン選択膜８０との間に配置される。緩衝物質貯留槽７６は、緩衝物質７８を一時的に保有し得る種々の形態をとり得る。例えば緩衝物質貯留槽７６は、キャビティ、多孔性膜又はゲルの形態をとり得る。
【００８６】
緩衝物質７８は、最外部イオン選択膜４２を通して生体界面１８への移動のためのイオンを供給し得る。その結果として、緩衝物質７８は、例えば塩（例えばＮａＣｌ）を含み得る。
【００８７】
対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、種々の形態をとり得る。例えば最外部イオン選択膜８０は、電荷選択性イオン交換膜の形態をとり得る。典型的には対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、作用側電極構造体１２の最外部イオン選択膜３８のイオンと逆の電荷又は極性を有するイオンに対して選択的である。したがって最外部イオン選択膜８０は、陰イオン交換膜であり、これは実質的に陰イオンを通し、そして陽イオンを遮断し、それにより生体界面からの陽イオンの逆流を防止する。適切なイオン交換膜の例としては、上記の膜が挙げられる。
【００８８】
代替的には、最外部イオン選択膜８０は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて、イオンを実質的に通す及び／又は遮断する半透性膜の形態をとり得る。
【００８９】
外部リリースライナー８２は一般に、最外部イオン選択膜８０の外表面８４の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。図１では内部リリースライナーが示され、図２では除去されていることに留意されたい。外部リリースライナー８２は、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、最外部イオン選択膜８０を保護し得る。外部リリースライナー８２は、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。いくつかの実施形態では、外部リリースライナー８２は、作用側電極構造体１２の外部リリースライナー８２と同一の広がりを有し得る。
【００９０】
電源１６は、１つ又は複数の化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラキャパシタ、或いは燃料電池の形態をとり得る。電源１６は、選択的に、電極構造体１２、１４に送達される電圧、電流及び／又は電力を制御するディスクリートの回路要素及び／又は集積回路要素を含み得る制御回路（不図示）を介して作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４と電気的に結合され得る。
【００９１】
イオントフォレーシス装置１０は、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を形成する種々の他の構造の露出側面に隣接する不活性成形物質８６をさらに含む。成形物質８６は、有益には、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の種々の構造に対する環境保護を提供し得る。作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の囲いは、収容物質９０である。
【００９２】
図２で最も良く分かるように、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、生体界面１８上に配置される。生体界面上の配置は、回路を閉じて、起電力を印加させ、及び／又は作用側電極構造体、生体界面１８及び対向電極構造体１４を介して、電流を電源１６の一方の極１６ａから他方の極１６ｂに流させ得る。
【００９３】
したがって或る種の実施形態は、イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品であって、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽及び正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーであるゲルマトリクスを含む内部活性物質貯留槽を包含する作用側電極構造体、並びに前記内部活性物質貯留槽中に装荷される１つ又は複数の活性物質を含む少なくとも１つの投薬量形態を含むイオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品を記載する。
【００９４】
さらに或る種の実施形態は、
イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽、及び、ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するステップと、限定された時間に渡って、前記ゲルマトリクスから前記活性物質を放出し、対象の前記生体界面への前記活性物質を輸送し、対象において治療的有効量の前記正荷電活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップとを包含する方法記載する。
【００９５】
或る種の実施形態では、使用中である場合、イオントフォレーシス装置は、少量の陽子を生じ、これは電解質貯留槽２６から、内部イオン（陰イオン）選択膜３０を通って、内部活性物質貯留槽３４に移動する。陽子の存在は負荷電ゲルマトリクス３３を中和し、陽イオン性活性物質３６をゲルマトリクスから解離させて、生体界面１８に向けて輸送させる。任意に、付加的活性物質４０は同じ電荷又は極性（例えば活性物質３６）のイオンの置換によりイオン交換基又は物質５０により放出され、生体界面１８に向けて輸送される。活性物質３６のいくつかは付加的活性物質４０に置換し得る一方で、活性物質３６のいくつかは最外部イオン選択膜３８を通して生体界面１８中に移され得る。最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持されるさらなる任意の活性物質４２も生体界面１８に移される。
【００９６】
使用に際して、最外部イオン選択膜３８は、生体界面１８と直接接触して配置され得る。代替的には、界面結合媒質（示されていない）が、最外部イオン選択膜３８と生体界面１８との間で用いられ得る。界面結合媒質は、例えば付着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲル又はヒドロゲルの形態をとり得る。使用される場合、界面結合媒質は、活性物質３４により透過される必要がある。
【００９７】
電源１６は、１つ又は複数の化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラ−キャパシタ、若しくは燃料電池の形態をとり得る。電源１６は、例えば１２．８Ｖ ＤＣの電圧を、０．８Ｖ ＤＣの許容量及び０．３ｍＡの電流とともに提供し得る。電源１６は、選択的に、制御回路を介して、例えば炭素繊維リボンを介して、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４と電気的に結合され得る。イオントフォレーシス装置１０ａは、電極構造体１２、１４に送達される電圧、電流及び／又は電力を制御するために、別個の回路要素及び／又は集積回路要素を包含し得る。例えばイオントフォレーシス装置１０は、電極要素２０、４０に定電流を提供するためのダイオードを包含し得る。
【００９８】
要約に記載されたものを含めて上記の例証的実施形態についての記載は、網羅的であるように意図されないし、添付の特許請求の範囲を開示された精確な形態に限定するものでもない。例示の目的で特定の実施形態及び実施例を本明細書に記載しているが、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、そして当業者に理解されるように、種々の等価の改変がなされ得る。本明細書中に提供される本発明の教示は、他の物質送達システム及び装置に適用可能であり、必ずしも一般的に上記した例示的なイオントフォレーシス活性物質システム及びイオントフォレーシス活性物質装置であるというわけではない。例えばいくつかの実施形態は、付加的構造を包含し得る。例えばいくつかの実施形態は、作用側電極要素２０及び対向電極要素４０に印加される電圧、電流又は電力を制御するための制御回路又はサブシステムを包含し得る。さらにまた例えばいくつかの実施形態は、最外部活性電極イオン選択膜３８と生体界面１８との間に介在される界面層を包含し得る。いくつかの実施形態は、付加的なイオン選択膜、イオン交換膜、半透性膜及び／又は多孔性膜、並びに電解質及び／又は緩衝剤のための付加的貯留槽を含み得る。
【００９９】
種々の導電性ヒドロゲルが既知であり、対象の皮膚に又は対象への電気刺激を接続するための装置内に電気的界面を提供するために医療分野で用いられてきた。ヒドロゲルは皮膚を水和し、したがってヒドロゲルにより電気刺激のための炎症に対して保護する一方で、皮膚を膨潤し、活性構成成分のより効率的な移動を可能にする。このようなヒドロゲルの例は、米国特許第６，８０３，４２０号、同第６，５７６，７１２号、同第６，９０８，６８１号、同第６，５９６，４０１号、同第６，３２９，４８８号、同第６，１９７，３２４号、同第５，２９０，５８５号、同第６，７９７，２７６号、同第５，８００，６８５号、同第５，６６０，１７８号、同第５，５７３，６６８号、同第５，５３６，７６８号、同第５，４８９，６２４号、同第５，３６２，４２０号、同第５，３３８，４９０号及び同第５，２４０，９９５号（これらの記載内容は参照により本明細書中でその全体において援用される）に開示されている。このようなヒドロゲルのさらなる例は、米国特許出願第２００４／１６６１４７号、同第２００４／１０５８３４号及び同第２００４／２４７６５５号（これらの記載内容は参照により本明細書中でその全体において援用される）に開示されている。種々のヒドロゲル及びヒドロゲルシートの製品商標名としては、Corplex（商標）（Corium）、Tegagel（商標）（3M）、PuraMatrix（商標）（BD）、Vigilon（商標）（Bard）、ClearSite（商標）（Conmed Corporation）、FlexiGel（商標）（Smith & Nephew）、Derma-Gel（商標）（Medline）、NU-Gel（商標）（Johnson & Johnson）及びCuragel（商標）（Kendall）又はアクリルヒドロゲル・フィルム（Sun Contact Lens Co., Ltd.から入手可能）が挙げられる。
【０１００】
上記のイオントフォレーシス装置は有益には、他の微細構造、例えばマイクロニードルと組合され得る。マイクロニードル及びマイクロニードルアレイ、それらの製造並びに使用が記載される。マイクロニードルは、独立して又はアレイで、中空、固体及び透過性、固体及び半透性、又は固体及び非透過性であり得る。固体、非透過性マイクロニードルはさらに、それらの外表面に添った溝を含み得る。複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルアレイは、種々の立体配置で、例えば長方形又は円形で配列され得る。マイクロニードル及びマイクロニードルアレイは、種々の材料、例えばケイ素、二酸化ケイ素、成形プラスチック材料、例えば生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマー、セラミック並びに金属から製造され得る。マイクロニードル（独立して、又はアレイのいずれかで）は、中空アパーチャを介して、固体透過性材料又は半透性材料を介して、若しくは外部溝を介して、流体を分配又はサンプリングするために用いられ得る。マイクロニードル装置は、例えば種々の化合物及び組成物を生きている身体に、生体界面、例えば皮膚又は粘膜を介して送達するために用いられる。或る種の実施形態では、化合物及び薬剤は、生体界面に又はそれを通して送達され得る。例えば皮膚を介した化合物又は組成物の送達に際しては、マイクロニードル（単数又は複数）（独立して、又はアレイのいずれかで）の長さ、及び／又は挿入深度は、化合物又は組成物が表皮中だけ、表皮を通して真皮へ、若しくは皮下に投与されるかに関わらず、制御するために用いられ得る。或る種の実施形態では、マイクロニードル装置は、高分子量化合物及び薬剤、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含むもの並びに対応するその組成物を送達するために有用であり得る。例えば流体がイオン性溶液である、或る種の実施形態では、マイクロニードル（単数又は複数）又はマイクロニードルアレイ（単数又は複数）は、電源とマイクロニードル（単数又は複数）の先端との間の電気的連続性を提供し得る。マイクロニードル（単数又は複数）又はマイクロニードルアレイ（単数又は複数）は有益には、本明細書中に開示されるようなイオントフォレーシス方法により化合物又は組成物を送達又はサンプリングするために用いられ得る。
【０１０１】
したがって或る種の実施形態では、例えば複数のマイクロニードル（アレイでの）は有益には、イオントフォレーシス装置の外表面と接触する最外部生体界面上に形成され得る。このような装置により送達又はサンプリングされる（sample）活性物質は、例えば高分子量分子又は薬剤、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含み得る。
【０１０２】
或る種の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、その中に又はそれを介して活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される薬剤溶液を有する活性物質貯留槽、生体界面接触部材（これはマイクロニードルアレイであり得るし、活性物質貯留槽の前面に対面して配置される）、及びこれらの部材を収容する第一の被膜又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧が印加される電解質を担持する第二の電解質保持部分、及びこれらの部材を収容する第二の被膜又は容器を包含する。
【０１０３】
或る種の他の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、その中に又はそれを介して活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される電解質を有する第一の電解質保持部分、第一の電解質保持部分の前面に配置される第一の陰イオン交換膜、第一の陰イオン交換膜の前面に対して配置される活性物質貯留槽、生体界面接触部材（これはマイクロニードルアレイであり得るし、活性物質貯留槽の前面に対面して配置される）、及びこれらの部材を収容する第一の被膜又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧を印加される電解質を担持する第二の電解質保持部分、第二の電解質保持部分の前面に配置される陽イオン交換膜、陽イオン交換膜の前面に対して配置され、第二の電解質保持部分及び陽イオン交換膜を介して第二の電極部材から電圧が印加される電解質を担持する第三の電解質保持部分、第三の電解質保持部分の前面に対して配置される第二の陰イオン交換膜、並びにこれらの部材を収容する第二の被膜又は容器を包含する。
【０１０４】
マイクロニードル装置、それらの使用及び製造についての或る程度の詳細は、米国特許第６，２５６，５３３号、同第６，３１２，６１２号、同第６，３３４，８５６号、同第６，３７９，３２４号、同第６，４５１，２４０号、同第６，４７１，９０３号、同第６，５０３，２３１号、同第６，５１１，４６３号、同第６，５３３，９４９号、同第６，５６５，５３２号、同第６，６０３，９８７号、同第６，６１１，７０７号、同第６，６６３，８２０号、同第６，７６７，３４１号、同第６，７９０，３７２号、同第６，８１５，３６０号、同第６，８８１，２０３号、同第６，９０８，４５３号及び同第６，９３９，３１１号（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。その中の教示のいくつか又はすべてが、マイクロニードル装置、それらの製造、並びにイオントフォレーシス用途におけるそれらの使用に適用され得る。
【０１０５】
種々の実施形態の態様は、必要な場合、本明細書中で同定されるそれらの特許及び出願を含めてさらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び出版物の系、回路及び概念を用いるよう修正され得る。いくつかの実施形態は、上記の膜、貯留槽及びその他の構造のすべてを包含し得る一方で、他の実施形態は、膜、貯留槽又は他の構造のいくつかを省略し得る。さらなる他の実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用い得る。さらなる実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用いながら、上記の膜、貯留槽及び構造のいくつかを省略し得る。
【０１０６】
上記の様々な実施形態を組合せて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、且つ／又は出願データシートに列挙されるすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許出版物は、下記に列記のものを非限定的に含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特許第３０４０５１７号として２０００年３月３日に発行され、特開平０４−２９７２７７号公報を有する１９９１年３月２７日に出願された特願平０３−８６００２号公報、
特開２０００−２２９１２８号公報を有する１９９９年２月１０日に出願された特願平１１−０３３０７６号公報、特開２０００−２２９１２９号公報を有する１９９９年２月１２日に出願された特願平１１−０３３７６５号公報、特開２０００−２３７３２６号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１５号公報、特開２０００−２３７３２７号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１６号公報、特開２０００−２３７３２８号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５２号公報、特開２０００−２３７３２９号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５３号公報、特開２０００−２８８０９８号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００８号公報、特開２０００−２８８０９７号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００９号公報、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３０３７４２５を有する２００２年５月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２ＪＰ４６９６、２００４年３月９日に出願された米国特許出願第１０／４８８９７０号、２００４年１０月２９日に出願された特願２００４／３１７３１７号公報、２００４年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／７２２，７５７号、２００４年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６２７，９５２号、２００４年１１月３０日に出願された特願２００４−３４７８１４号公報、２００４年１２月９日に出願された特願２００４−３５７３１３号公報、２００５年２月３日に出願された特願２００５−０２７７４８号公報、２００５年３月２２日に出願された特願２００５−０８１２２０号公報。
【０１０７】
種々の実施形態の態様は、必要な場合、さらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び出版物のシステム、回路及び概念を用いるように変形され得る。
【０１０８】
上記の詳細な記載にかんがみて、様々な変更が為され得る。概して、添付の特許請求の範囲においては、用いられる用語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈されるべきでなく、添付の特許請求の範囲に従って動作するすべてのシステム、装置及び／又は方法を含むように解釈されるべきである。したがって本発明は本開示により限定されなるものでなく、その範囲は添付の特許請求の範囲により専ら確定されるべきものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】一例示的実施形態による作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置のブロック図である。
【図２】生体界面上に配置される図１のイオントフォレーシス装置であって、一例示的実施形態に従って外部リリースライナーが除去されて活性物質が露出された状態のイオントフォレーシス装置のブロック図。
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般的に、イオントフォレーシスの分野に、特に起電力及び／又は電流の影響下での生体界面への活性物質、例えば治療薬又は薬剤の送達に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願第６０／７２２，７５７号（２００５年９月３０日提出）の米国特許法第１１９条（ｅ）項下での利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
イオントフォレーシスは、活性物質、例えばイオン性薬剤又は他の治療薬を生体界面、例えば皮膚又は粘膜に運ぶために起電力及び／又は電流を用いる。
【０００４】
イオントフォレーシス装置は典型的には、電源、例えば化学電池の反対極又は端子に各々接続される作用側電極構造体及び対向電極構造体を包含する。各電極構造体は、典型的には、起電力及び／又は電流を印加するためのそれぞれの電極要素を包含する。このような電極要素はしばしば、犠牲要素又は化合物、例えば銀又は塩化銀を含む。
【０００５】
活性物質は陽イオン又は陰イオンのいずれかであってもよく、電源は、活性物質の極性に基づいて適切な電圧極性を印加するように構成され得る。イオントフォレーシスは、有益には、活性物質の送達速度を増強又は制御するために用いられ得る。例えば米国特許第５，３９５，３１０号で考察されているように、活性物質は、貯留槽、例えばキャビティ中に保存されるか、或いは多孔性構造又はゲル中に保存され得る。
【０００６】
イオントフォレーシス装置のさらなる開発に際して、イオン選択膜は、米国特許第５，３９５，３１０号で考察されているように、活性物質貯留槽と生体界面との間の極性選択的障壁として役立つように配置され得る。典型的には、一の特定の型のイオン（即ち荷電活性物質）に関してのみ透過性である膜は、皮膚又は粘膜からの逆荷電イオンの逆流を防止する。層中の膜とイオントフォレーシスとの組合せは活性物質の効率的な制御送達を生じ、電極系の選択における柔軟性を可能にするが、これらの膜からの送達は困難であり得る。生物学的活性物質、例えば薬剤又はワクチンは乾燥形態で膜上に堆積されなければならないため、その上に吸収される薬剤の量は投薬量要件を満たすのに不十分であり得る。
【０００７】
ゲルマトリクスに生物学的活性物質を分散させることで物質の安定性及び装荷される物質の量を増強し得る。当該技術分野で用いられるゲルマトリクスのうち、ヒドロゲルは、イオントフォレーシス中の水和用のリザーバとして役立ち得る有意量の水を固有に含有するため、特に選択される。しかしながらヒドロゲルの薬剤の装荷及び放出特質は、最適化薬剤送達のためにさらなる研究が必要である領域として残されている。
【０００８】
生物学的活性物質の有効且つ制御された送達は、イオントフォレーシス装置の商業的受入れを査定する場合の一重要因子であり、他の因子としては、製造コスト、貯蔵中の保存寿命又は安定性、生物学的能力、及び／又は処分問題が挙げられる。１つ又は複数のこれらの因子に取り組むイオントフォレーシス装置が望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一実施の形態において、改良された装荷及び放出特質を有し得る生体界面、例えば皮膚又は粘膜への活性物質の送達のためのイオントフォレーシス装置が提供される。この装置は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素と、電解質組成物を含む電解質貯留槽と、ゲルマトリクス及び当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスは正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを含む。任意的に、内部イオン選択膜は、上記電解質貯留槽と上記内部活性物質貯留槽との間に配置され、最外部イオン選択膜は生体界面に対する外部表面を有する。
【００１０】
特に、陽イオン性活性物質と結合するポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは、それにより装荷能力を増強する。陽子を内部活性物質貯留槽に移動させる電気化学的に誘導されたｐＨシフトのため、負荷電ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは中和され、そして陽イオン性活性物質がゲルマトリクスから解離する。一実施形態では、ゲルマトリクスはカルボポール（商標）を含む。
【００１１】
他の実施の形態では、イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品であって、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽及びゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスは正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するイオントフォレーシス装置並びに内部活性物質貯留槽中に装荷される１つ又は複数の活性物質を含む少なくとも１つの投薬量形態を包含する製品が記載される。
【００１２】
さらなる実施の形態では、イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽、及び、ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するステップと、限定された時間に渡って、前記ゲルマトリクスから前記活性物質を放出し、対象の前記生体界面への前記活性物質を輸送し、対象において治療的有効量の前記正荷電活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップとを包含するイオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法が記載される。
【００１３】
添付の図面中では、同一参照番号は類似の要素又は作用を確認する。添付の図中の要素のサイズ及び相対位置は、必ずしも一定の比率で描かれていない。例えば種々の要素及び角度の形状は一定の比率で描かれていないし、これらの要素のいくつかは、添付の図面を見やすくするために随意に拡大され、配置される。さらに、図示されるような要素の特定形状は、特定要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えるように意図されず、専ら添付の図面中での認識を容易にするために選択されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
下記において、或る種の特定の詳細は、種々の開示実施形態の十分な理解を提供するために説明される。しかしながら、実施形態は1つ又は複数のこれらの特定詳細なしに、或いは他の方法、構成成分、材料等を用いて実行され得ると当業者は認識する。その他の場合、制御装置に関連した既知の構造物、例えば電圧及び／又は電流調整器（これらに限定されない）は、当該実施形態の不必要に曖昧な記述を避けるために詳細に示されていないし記載されてもいない。
【００１５】
状況がそうでない場合を必要としない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、開かれた包括的意味で、すなわち「包含するが、限定されない」と解釈されるべきである。
【００１６】
本明細書全体を通して、「一実施形態」又は「１つの実施形態」という言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造又は特質が少なくとも１つの実施形態に包含されるということを意味する。したがって本明細書全体を通して種々の箇所における「一実施形態における」又は「１つの実施形態における」という語句の出現は、必ずしもすべてが同一実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造物又は特質は、１つ又は複数の実施形態において任意の好適な様式で組合せられ得る。
【００１７】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「膜」という用語は、透過性である場合も、透過性でない場合もある層、障壁、又は物質を意味する。別記しない限り、膜は、固体、液体又はゲルの形態をとり得るし、そして異なる格子又は架橋構造を有しても、有しなくてもよい。
【００１８】
本明細書中及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「イオン選択膜」という用語は、イオンに対して実質的に選択性であり、或る種のイオンを通すが、他のイオンの通過を遮断する膜を意味する。イオン選択膜は、例えば電荷選択膜の形態をとり得るか、又は半透性膜の形態をとり得る。
【００１９】
本明細書中並びに添付の特許請求の範囲で用いる場合、「電荷選択膜」という用語は、主にイオンにより保有される極性又は電荷に基づいて、イオンを実質的に通過及び／又は実質的に遮断する膜を意味する。電荷選択膜は典型的にはイオン交換膜を指し、そしてこれらの用語は、本明細書中で並びに添付の特許請求の範囲において互換的に用いられる。電荷選択膜又はイオン交換膜は、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜及び／又は両極性膜の形態をとり得る。陽イオン交換膜は、陽イオンの通過のみを実質的に可能にし、そして陰イオンを実質的に遮断する。市販の陽イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＣＭ−１、ＣＭ−２、ＣＭＸ、ＣＭＳ及びＣＭＢ（株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。逆に陰イオン交換膜は、陰イオンの通過のみを実質的に可能にし、そして陽イオンを実質的に遮断する。市販の陰イオン交換膜の例としては、ＮＥＯＳＥＰＴＡ、ＡＭ−１、ＡＭ−３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ及びＡＣＳ（同じく株式会社トクヤマ）の呼称で入手可能なものが挙げられる。
【００２０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「両極性膜」という用語は、２つの異なる電荷又は極性に対して選択的である膜を意味する。別記しない限り、両極性膜は、一体膜構造又は多重膜構造の形態をとり得る。一体膜構造は、陽イオン交換物質又は基を含む第一の部分、並びに陰イオン交換物質又は基を含む第一の部分と向き合った第二の部分を包含し得る。多重膜構造（例えば二重皮膜）は、陰イオン交換膜に付着又は結合される陽イオン交換膜により形成され得る。陽イオン交換膜及び陰イオン交換膜は最初に異なる構造物として出発し、その結果生じる両極性膜の構造中でそれらの弁別性を保持し得るか、又は保持し得ない。
【００２１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「半透性膜」という用語は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて実質的に選択的である膜を意味する。したがって半透性膜は、第一の分子量又はサイズのイオンを実質的に通す一方で、第一の分子量又はサイズより大きい第二の分子量又はサイズのイオンの通過を実質的に遮断する。
【００２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「多孔性膜」という用語は、問題のイオンに関して実質的に選択的ではない膜を意味する。例えば多孔性膜は、極性に基づいて実質的に選択的でなく、そして対象の要素又は化合物の分子量又はサイズに基づいて実質的に選択的でないものである。
【００２３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「貯留槽」という用語は、液体状態、固体状態、気体状態、混合状態及び／又は遷移状態で、要素又は化合物を保持するための任意の形態のメカニズムを意味する。例えば別記しない限り、貯留槽は、構造物により形成される１つ又は複数のキャビティを含み得るし、そしてこのようなものが少なくとも一時的に要素又は化合物を保持し得る場合には、１つ又は複数のイオン交換膜、半透性膜、多孔性膜及び／又はゲルを含み得る。典型的には、貯留槽は、生体界面への起電力及び／又は電流によるこのような作用物質の放出の前に、生物学的活性物質を保持するのに役立つ。貯留槽は、電解質溶液も保持し得る。
【００２４】
概して、イオントフォレーシス中は、荷電種又は非荷電種（活性物質を含む）は、透過性生体界面を通って下にある生物組織中に移動し得る。典型的には、イオントフォレーシス装置は、電気反発力及び電気浸透力の両方を生じる。荷電種に関しては、移動は主に、逆荷電活性電極と荷電種との間の電気反発により駆動される。電気反発力のほかに、液体（例えば溶媒）の電気浸透流は、荷電種の輸送にも関与し得る。或る種の実施形態では、電気浸透溶媒流は、荷電種の移動を増強し得る第二の力である。非荷電種又は中性種に関しては、移動は主に、溶媒の電気浸透流により駆動される。
【００２５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「活性物質（active agent）」という用語は、任意の宿主、動物、脊椎動物又は無脊椎動物、例えば魚類、哺乳類、両生類、爬虫類、鳥類及びヒトからの生物学的応答を引き出す化合物、分子又は治療物質を指す。活性物質の例としては、治療用物質、薬学的物質、調合薬（例えば薬剤、治療用化合物、薬学的塩等）、非調合薬（例えば化粧用物質等）、ワクチン、免疫学的作用物質、局所麻酔薬又は全身麻酔薬又は鎮痛剤、抗原又はタンパク質又はペプチド、例えばインスリン、化学療法薬、抗腫瘍薬が挙げられる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、「活性物質」という用語はさらに、活性物質、並びにその薬理学的活性塩、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、類縁体等を指す。いくつかのさらなる実施形態では、活性物質としては、少なくとも１つのイオン性、陽イオン性、イオン化可能及び／又は中性治療薬及び／又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。さらに他の実施形態では、活性物質は、正に荷電され、及び／又は水性媒質中で正電荷を生じ得る１つ又は複数の「陽イオン性活性物質」を含み得る。例えば多数の生物学的活性物質は、陽性イオンに容易に転化可能であるか又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。その他の活性物質は、分極されるか又は分極可能であり、即ち別の部分に比べてある部分で極性を示す。例えばアミン基を有する活性物質は、典型的には、適切なｐＨにおいてプロトン化アミンとも呼ばれる４級アンモニウム陽イオン（−ＮＲ３Ｈ＋）の形態を取る。以下に述べるように、大半の「陽イオン」タイプの鎮痛剤および麻酔薬を含む多くの活性物質はアミン基を有する。これらのアミン基はイオントフォレーシス装置においてプロトン化された形態で存在し得る。
【００２７】
「活性物質」という用語は、電気浸透圧流により送達され得る電気的に中性な作用物質、分子又は化合物も指す。電気的に中性な作用物質は、典型的には、例えば電気泳動中の溶媒の流れにより運ばれる。したがって適切な活性物質の選択は、当業者の知識内である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の活性物質は、鎮痛薬、麻酔薬、麻酔薬ワクチン、抗生剤、アジュバント、免疫学的アジュバント、免疫原、寛容原、アレルゲン、トル様受容体アゴニスト、トル様受容体アンタゴニスト、免疫アジュバント、免疫調節物質、免疫応答物質、免疫刺激物質、特異的免疫刺激物質、非特異的免疫刺激物質、及び免疫抑制物質、又はこれらの組合せから選択されてもよい。
【００２９】
このような活性物質の非限定的な例としては、リドカイン、アルチカイン及び−カイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び同様のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに同様のＴＬＲ７及びＴＬＲ８のアゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮吐剤、酒石酸ゾルピデム及び同様の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン並びに他の精神安定剤、エクセナチド等の糖尿病薬、並びに肥満及び他の疾患の治療用のペプチド及びタンパク質が挙げられる。
【００３０】
麻酔性活性物質又は鎮痛剤のさらなる非限定例としては、アンブカイン、アメトカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、アモラノン、アモキセカイン、アミロカイン、アプトカイン、アザカイン、ベンカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニルベンゾカイン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルベンゾカイン、グリシルベンゾカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニストベトキシカイン、ブメカイン、ブピバカイン（bupivicaine）、レボブピビカイン（levobupivicaine）、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、メタブトキシカイン、カルビゾカイン（carbizocaine）、カルチカイン、セントブクリジン、セパカイン（cepacaine）、セタカイン（cetacaine）、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、プソイドコカイン、クロロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコグニン（ecognine）、エコゴニジン（ecogonidine）、アミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、ヘプタカイン、ヘキサカイン、ヘキソカイン、ヘキシルカイン、ケトカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、リグノカイン、ロツカイン、マーカイン、メピバカイン、メタカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレントキシカイン（parenthoxycaine）、ペンタカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、ポリカイン、プリロカイン、プラモキシン、プロカイン（ノボカイン（登録商標））、ヒドロキシプロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、カタカイン、リノカイン、リソカイン、ロドカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、ヒドロキシテトラカイン、トリカイン（tolycaine）、トラペンカイン、トリカイン（tricaine）、トリメカイン、トロパコカイン、ゾラミン、これらの薬学的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３１】
好ましい実施形態では、本明細書中に記載される活性物質は正荷電されるか、又は水性媒質中で正電荷を形成し得る。これらの正荷電活性物質は、「陽イオン性活性物質」とも呼ばれる。多数の生物学的活性物質は、陽イオンに容易に変換可能であるか、又は水性媒質中で正荷電イオン及び対イオンに解離し得る官能基を有する。他の活性物質は、分極されるか又は分極可能な分子を含み、これは分子の別の部分に比べてある部分で極性を示す。したがって適切な活性物質の選択は当業者の知識内である。このような薬剤の非限定例としては、リドカイン（登録商標）、アルチカイン及びカイン群の他のもの、モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、メタドン及び類似のオピオイドアゴニスト、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、コハク酸フロバトリプタン、及び他の５−ヒドロキシトリプタミン１受容体サブタイプアゴニスト、レシキモド（resiquimod）、イミキモド（imiquidmod）並びに類似のＴＬＲ７及び８アゴニスト及びアンタゴニスト、ドンペリドン、塩酸グラニセトロン、オンダンセトロン及びこのような鎮嘔吐剤、酒石酸ゾルピデム及び類似の睡眠剤、Ｌ−ドーパ及び他の抗パーキンソン病薬、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン及びジプラシドン、並びに他の精神安定剤、糖尿病薬、例えばエクセナチド、並びに肥満及び他の疾患の治療のためのペプチド及びタンパク質が挙げられる。
【００３２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、「ゲルマトリクス」という用語は、貯留槽の型を意味し、本明細書中で定義される場合、これは、三次元構造、固体、半固体、架橋ゲル、非架橋ゲル中の液体のコロイド懸濁液、ゼリー様状態等の形態をとる。いくつかの実施形態では、ゲルマトリクスは、絡み合いポリマー又は高分子（例えば円柱状ミセル）の三次元構造から生じ得る。他の実施形態では、ゲルマトリクスは、ヒドロゲル、オルガノゲル等を包含し得る。ヒドロゲルは、例えばゲルの形態のそして実質的に水で構成される架橋親水性ポリマーの三次元構造を指す。ヒドロゲルは、正味正電荷又は負電荷を有し得るか、又は中性であり得る。
【００３３】
一実施形態では、ゲルマトリクスは、正味負電荷を有する生体適合性、親水性ポリカルボキシル化ポリマーを含む。典型的には、ポリカルボキシル化ポリマーは、ポリマー主鎖上にカルボキシレート基を有する実質的に線状の一次ポリマー粒子（linear primary polymer particles）を含み、一次ポリマー粒子は架橋剤を介して化学結合され、そして相互連結される。「カルボキシレート基」とは、本明細書中で用いる場合、カルボン酸、エステル又はその塩形態を指す。線状一次ポリマーは一般に、以下の式で表わされる。
【化１】
（式中、ｎは少なくとも１０の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なり、そして独立して水素、アルキル、アルケニル、アリール、−ＣＯＯＲ又はＣＨ２ＣＯＯＲであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは−ＣＯＯＲ又はＣＨ２ＣＯＯＲであり、そしてＲは水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アミノ（例えば一置換アミノ又は二置換アミノ）又は対イオンである）
【００３４】
アルキルは、飽和、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。「低級アルキル」とは、Ｃ１−６炭化水素鎖を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【００３５】
アルケニルは、少なくとも１つのオレフィン結合（二重結合）を有する炭化水素鎖を指す。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル等が挙げられる。
【００３６】
アミノとは、−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素又はアルキルである）のラジカルを指す。アミノの例としては、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
アリールとは、芳香族環状炭化水素を指す。例示的アリールはフェニルである。
【００３８】
アラルキルとは、少なくとも１つの水素が本明細書中で定義されるようなアリールで置換されるアルキルを指す。例示的アラルキルはベンジル（即ちフェニルメチル）である。
【００３９】
対イオンとは、本明細書中で用いる場合、カルボキシレート基と塩を形成する正荷電イオンを指す。典型的には、対イオンは生理学的に許容可能なイオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋等である。
【００４０】
本明細書中に記載されるポリマーは、複数の反復単位（モノマー）を含む。ポリカルボキシル化ポリマーを調製するための適切なモノマーとしては、典型的には、活性オレフィン結合を含有するものが挙げられる。例示的モノマーとしては、α，β−不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、α−クロロ−アクリル酸、α−シアノアクリル酸、β−メチル−アクリル酸（クロトン酸）、α−フェニルアクリル酸、β−アクリルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、α−クロロソルビン酸、アンゲリカ酸、桂皮酸、ｐ−クロロ桂皮酸、β−スチリルアクリル酸（１−カルボキシ−４−フェニル−１，３−ブタジエン）、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニチン酸、マレイン酸、フマル酸、トリカルボキシルエチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
カルボキシレート基を有する適切な一次線状ポリマーの例としては、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（マレイン酸）、ポリ（イタコン酸）及びポリ（クロトン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の開示の目的のために、ポリカルボキシル化ポリマーは、上記の式により表わされるホモポリマーの２つ以上の多い別個のブロックを有するブロックコポリマーでもあり得る。このようなコポリマーの例としては、ポリ（アクリル酸−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸−コ−ブチルアクリレート）が挙げられる。
【００４３】
或る種の実施形態では、ポリカルボキシル化ポリマーは、架橋剤の存在下で、本明細書中に記載される１つ又は複数のモノマーを用いて架橋プロセスにより製造される。「架橋剤」とは、本明細書中で用いる場合、化学結合を形成するか又はポリカルボキシル化ポリマーのモノマーと交差結合し得る多官能基を有する分子を指す。典型的には、架橋剤は少なくとも２つのオレフィン結合を有する。架橋剤の例としては、スクロースのアリルエーテル、ペンタエリトリトール、ポリアルケニルエーテル、ジビニルグリコール、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン及び類似の作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
典型的には、ポリカルボキシル化ポリマーの分子量は、少なくとも１０００である。さらに典型的には、分子量は少なくとも５０００である。さらにより典型的には、分子量は少なくとも１００００である。
【００４５】
一実施形態では、ゲルマトリクスは、正味負電荷を有するカルボマーを含み得る。カルボマーとは、ポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールと交差結合されるポリアクリル酸のファミリーを指す。カルボマーは典型的には、それらの元の容積の１０００倍まで水中で膨潤して、ゲルを形成し得る。ポリマー主鎖上のカルボキシレート基は、カルボキシレート基のｐＫａを超えるｐＨ環境に曝露されると脱プロトン化し、これが負電荷間に反発力を生じる。この反発力はさらに、ポリマーの膨潤に加わる。「負荷電カルボキシレート基」及び「脱プロトン化カルボキシレート基」は、本明細書中で互換的に用いられ、ＣＯＯ−基を指す。
【００４６】
カルボマーの適切な商用銘柄としては、カルボポール（商標）９１０、カルボポール（商標）９３４Ｐ、カルボポール（商標）９４０、カルボポール（商標）９４１、カルボポール（商標）９７１Ｐ、カルボポール（商標）９７４Ｐ、カルボポール（商標）９８０、カルボポール（商標）９８１、カルボポール（商標）１３４２が挙げられ、これらは既知の流動性改質剤及び皮膚科用賦形剤である。それらは、B F Goodrich Specialty Chemicals (Cleveland, Ohio)から入手可能である。付加的カルボマーとしては、レオジック２５２Ｌ及びレオジック２５０Ｈ（日本純薬株式会社）、並びにホスタセリンＰＮ７３（Hoechst UK）が挙げられる。
【００４７】
ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクス中の活性物質の放出及び装荷特質は、多数の因子、例えばゲルの架橋度、ｐＨ環境、負荷電カルボキシレート基の密度の関数であり得る。
【００４８】
例えばカルボマーは典型的には、約３〜６．８の範囲のｐＫａを有する。さらに典型的には、カルボマーは、約５．５〜６．５の範囲のｐＫａを有する。ｐＫａを上回るｐＨ環境に曝露されると、カルボマーは、脱プロトン化カルボキシレート基のために負荷電ゲルを形成する。正荷電生物学的活性物質は、イオン相互作用によりカルボマーと結合し得る。典型的には、逆荷電種間の強い相互作用のため、負荷電ゲルマトリクスの装荷容量は、正荷電活性物質に関して最適化され得る。これはさらに、活性物質を安定化するために役立ち得る。局所ｐＨが下がると、負荷電カルボキシレート基は中和され、活性物質がイオン相互作用の非存在下でゲルマトリクスから解離する。
【００４９】
有益には、電場が印加されると、イオントフォレーシス装置は、電解質貯留槽から、正荷電活性物質を装荷されたゲルマトリクスの付近に、プロトンを移動させる。プロトンの存在は、ゲルマトリクスの局所ｐＨを下げ、そして負荷電カルボキシレート基を中和して、それにより活性物質の解離（放出）を引き起こす。電気反発力及び／又は電気浸透力と組合せたこの電気的誘導性ｐＨシフトの作用は、活性物質の移動及び放出を促進する。このメカニズムは、以下のイオントフォレーシス装置の説明に関連して、より詳細に記載される。
【００５０】
活性物質は、米国特許第６，２３８，６８９号（この記載内容は参照によりその全体において本明細書中で援用される）に記載された方法に従ってゲルマトリクス中に組入れられ得る。要するに、カルボマーは、微細白色粉末として入手可能であり、これは、水中に分散されて低粘度の酸性コロイド懸濁液（１％分散液は約３のｐＨを有する）を形成する。塩基を用いたこれらの懸濁液の中和は、無色の半透明（clear translucent）ゲルの形成を生じる。例示的塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウム、低分子量アミン及びアルカノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。活性物質及びその塩は、ｐＨが約３．５のカルボマーと安定な親水性複合体を形成することが可能で、約５．６の最適ｐＨで安定化される。
【００５１】
例えば活性物質／カルボマー複合体を調製するために、カルボマーは適切な溶媒、例えば水、アルコール又はグリセリン中に懸濁される。好ましくはカルボマーは、水、好ましくは脱イオン水と混合される。混合物は、例えば０．００２〜０．２ｇのカルボマー／溶媒１ｍｌ、好ましくは０．０２〜０．１ｇのカルボマー／溶媒１ｍｌの範囲であり得る。混合物は、コロイド懸濁液が形成されるまで室温で十分に混合される。混合物は、羽根型インペラーを備える適切なミキサーを用いて撹拌され、５００ミクロンの真鍮篩いを用いて撹拌機により作られる渦中に粉末が篩にかけられる。この技法は、粉末を十分に湿潤させて、湿潤及び分散が難しくなり得る粒子のクラスターを粉末が形成しないようにする。
【００５２】
活性物質又はその塩は、任意の薬学的に許容可能な溶媒で希釈され得る。好ましい一実施形態では、溶媒はアルコール、例えばエタノールである。別の実施形態では、溶媒は水である。混合物は、例えば０．０１〜１０ｇの薬剤／溶媒１ｍｌ、好ましくは０．５〜５ｇの薬剤／溶媒１ｍｌの範囲であり得る。次にこの溶液はカルボマー懸濁液に滴下されて、均一粘稠度のゲルが形成されるまで、継続的に混合される。好ましくは活性物質／カルボマー複合体は、１ｇの活性物質又はその塩を、０．１〜１００ｇのカルボマーと、さらに好ましくは１〜５０ｇのカルボマーと併合することにより作製される。懸濁液の漸次濃化は、カルボマーの中和が起こる場合に生じる。調製は、この時点では、わずかに白色の半透明ゲルという外観を取る。
【００５３】
一実施形態では、活性物質を装荷したゲルマトリクスは、本明細書中に定義されるような内部活性物質貯留槽中にそのゲル形態で組入れられ得る。別の実施形態では、活性物質を装荷したゲルマトリクスは、乾燥され得る。一実施形態によれば、ゲルは真空乾燥される。例として、ゲルはガラス板上で広げられ、５０℃で約２４時間、真空下で乾燥される。代替的には、ゲルは凍結乾燥される。このような方法は、当該技術分野で既知である。乾燥粉末形態は保存され、内部活性物質貯留槽中に導入される直前に再構成され得る。
【００５４】
本明細書中で提示される見出しは、便宜上に過ぎず、当該実施形態の範囲又は意味を説明するものではない。
【００５５】
図１及び図２は、一例示的実施形態に従って、イオントフォレーシスにより、生体界面１８（図２）、例えば皮膚又は粘膜の一部に作用側電極構造体１２中に含有される活性物質を供給するように動作可能である電源１６と電気的に結合されるそれぞれ作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を含むイオントフォレーシス装置１０を示す。
【００５６】
例示的実施形態では、作用側電極構造体１２は、作用側電極構造体１２の内部２０から外部２２に、作用側電極要素２４、電解質２８を貯留する電解質貯留槽２６、内部イオン選択膜３０、任意の内部封止ライナー３２、ゲルマトリクス３３内の活性物質３６を貯留する内部活性物質貯留槽３４、付加的活性物質４０を任意に貯蔵する任意の最外部イオン選択膜３８、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持される任意のさらなる活性物質４２、及び外部リリースライナー４６を含む。上記要素又は構造物の各々を、以下で詳細に考察する。
【００５７】
作用側電極要素２４は、電源１６の第一の電極１６ａと接続され、そして作用側電極構造体１２に配置されて、起電力又は電流を印加して、作用側電極構造体１２の種々の他の構成成分を介して活性物質３６、４０、４２を輸送する。輸送される活性物質が正荷電される場合、作用側電極要素は陽極である。
【００５８】
作用側電極要素２４は、種々の形態をとり得る。一実施形態では、この装置は、有益には、炭素ベースの作用側電極要素２４を用い得る。このようなものは、例えば多重層、例えば炭素を含むポリマーマトリクス及び炭素繊維又は炭素繊維紙を含む導電性シートを含み、例えば同一出願人による係属中特願２００４／３１７３１７号公報（２００４年１０月２９日出願）に記載されている。炭素ベースの電極は、それら自体が電気化学反応を受けないか又はそれに関与しないため不活性電極である。したがって不活性電極は、腐蝕又は枯渇されることなく電流を分配し、水の電気分解により電流を伝導する、すなわち、水の酸化又は還元によりイオン（Ｈ＋及びＯＨ−）を発生する。不活性電極の付加的例としては、ステンレススチール（steal）、金、白金又は黒鉛が挙げられる。
【００５９】
代替的には、犠牲導電性物質、例えば化学化合物又はアマルガムの活性電極も用いられ得る。犠牲電極は水の電気分解を引き起こさないが、それ自体は酸化又は還元される。典型的には、陽極に関しては、金属／金属塩が用いられ得る。このような場合、金属は金属イオンに酸化されて、これは次に不溶性塩として沈殿される。このような陽極の一例としては、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極が挙げられる。
【００６０】
電解質貯留槽２６は、種々の形態、例えば電解質２８を保持し得る任意の構造をとり、いくつかの実施形態では、例えば電解質２８がゲル、半固体又は固体形態である場合、電解質２８自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽２６は、特に電解質２８が液体である場合、パウチ又はその他の容器、孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００６１】
一実施形態では、電解質２８は、イオン性成分又はイオン化可能成分を水性媒質中に含み、これは、作用側電極要素に向けて又はそれから離れて電流を伝達し得る。適切な電解質としては、例えば塩の水溶液が挙げられる。好ましくは電解質２８は、生理学的イオン、例えばナトリウム、カリウム、クロリド及びホスフェートの塩を含む。
【００６２】
電位が印加されると、水は作用側及び対向電極構造体の両方で電解される。作用側電極構造体（即ち陽極）では、水は酸化される。その結果、酸素が水から除去される一方で、陽子（Ｈ＋）が産生される。一実施形態では、効率を増強し、及び／又は送達速度を増大するために、電解質２８は、酸化防止剤をさらに含んで、酸素気泡の生成を阻害し得る。生物学的適合性酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）又はクエン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
上記のように、電解質２８は、貯留槽２６内に収容される水溶液の形態をとり得るか、若しくは相当量の水を保持し得るヒドロゲル又は親水性ポリマー中の分散液の形態であり得る。例えば適切な電解質は、０．５Ｍフマル酸二ナトリウム：０．５Ｍポリアクリル酸：０．１５Ｍ酸化防止剤の溶液の形態をとり得る。
【００６４】
内部イオン選択膜３０は一般に、電解質２８及び内部活性物質貯留槽３４を分離するよう配置される。内部イオン選択膜３０は、電荷選択膜の形態をとり得る。例えば活性物質３６、４０、４２が陽イオン性活性物質を含むため、内部イオン選択膜３０は、陰イオンを実質的に通し、そして陽イオンを実質的に遮断するように選択的である陰イオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜３０は、有益には、電解質２８と内部活性物質貯留槽３４との間の望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜３０は、電解質２８からのナトリウム（Ｎａ＋）イオンの移動を防止又は阻害し、それによりイオントフォレーシス装置１０の移動速度及び／又は生物学的適合性を増大し得る。
【００６５】
内部イオン選択膜３０はさらに陽子（Ｈ＋）の移動を阻害し得るが、少量の陽子は膜３０を通って透過する。或る種の環境においては、電解質貯留槽２６から内部活性物質貯留槽３４への陽子（Ｈ＋）の移動は、潜在的不利益を引き起こし、例えば効率を低減し、移動速度を低減し得るし、及び／又は生体界面１８に向けて陽子移動が継続する場合、生体界面１８の潜在的刺激を引き起こし得る。しかしながら本発明の装置に関しては、陽子移動は実際、意外な利点を提供し、これを以下でさらに詳細に考察する。
【００６６】
内部活性物質貯留槽３４は一般に、内部イオン選択膜３０と最外部イオン選択膜３８との間に配置される。内部活性物質貯留槽３４は、種々の形態、例えば活性物質３６を一時的に保持し得る任意の構造をとり得る。例えば内部活性物質貯留槽３４は、特に活性物質３６が液体である場合、パウチ又はその他の容器、孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００６７】
内部活性物質貯留槽３４はさらに、ゲルマトリクス３３、例えばポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスを含む。上記のように、ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは、作用側電極構造体中に大用量の陽イオン性活性物質を装荷するために特に適している。さらに特定的には、ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスは適切なｐＨ範囲で負電荷（ＣＯＯ−）を担持し、したがってそれは強いイオン相互作用を介して陽イオン性活性物質と結合し得る。
【００６８】
陽イオン性活性物質を放出するために、ゲルマトリクスを中和することができ、これが活性物質を解離させる。典型的には、中和は、内部活性物質貯留槽３４中の酸性度が増大すると起きる。或る種の実施形態では、イオントフォレーシス装置の動作中、陽子は、作用側電極構造体、例えば不活性電極中の水の酸化の電気化学的生成物として産生される。その結果生じる陽子は、電流により誘導されて、作用側電極構造体１２から離れる方向に移動する。陽子が内部活性物質貯留槽３４に到達すると、それらはゲルマトリクス３３のｐＨ環境を下げ、負電荷を中和する。したがって活性物質３６はゲルマトリクス３３から解離されるようになり、迅速に放出され得る。放出された活性物質は、電気反発力及び／又は電気浸透力下で生体界面１８に向けて移動する。
【００６９】
犠牲電極（例えばＡｇ／ＡｇＣｌ）が陽極として用いられる場合、電極自体が酸化される。陽子は電気化学的に産生されないため、電解質２８は緩衝溶液により酸性として保持され得る。電場下で、電解質貯留槽中のＨ＋イオンの一部は、内部活性物質貯留槽３４に移動するように誘導され得る。
【００７０】
任意に、最外部イオン選択膜３８は、内部活性物質貯留槽２４と作用側電極構造体の外部２２との間に配置され得る。最外部膜３８は、図１及び図２に図示した実施形態のように、イオン交換膜の形態をとることができ、当該イオン選択膜３８の孔４８（図を分かりやすくするために図１及び図２では１つだけが示されている）はイオン交換物質又は基５０（図を分かりやすくするために図１及び図２では３つだけが示されている）を有している。電気反発力及び／又は電気浸透力の影響下では、イオン交換物質又は基５０は、活性物質３６、４０と同じ極性を有するイオンを実質的に通す一方で、反対極性を有するイオンを実質的に遮断する。したがって最外部イオン交換膜３８は、電荷選択的である。活性物質３６、４０、４２が陽イオン（例えばリドカイン（登録商標））である場合、最外部イオン選択膜３８は陽イオン交換膜の形態をとることができA、したがって陽イオン性活性物質の通過を許容する一方で、生体界面、例えば皮膚に存在する陰イオンの逆流を遮断する。
【００７１】
最外部イオン選択膜３８は、任意に活性物質４０を貯蔵し得る。特に、イオン交換基又は物質５０は、起電力又は電流の非存在下で活性物質の極性と同じ極性を有するイオンを一時的に保持し、そして起電力又は電流の影響下で同様の極性又は電荷を有する代用イオンと置き換えられる場合、それらのイオンを実質的に放出する。
【００７２】
代替的には、最外部イオン選択膜３８は、サイズにより選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、このような半透性膜は有益には、例えば外部リリースライナー４６が使用前に除去されるまで、活性物質４０を担持するために除去的に取り外し可能な外部リリースライナー４６を用いることにより、活性物質４０を貯蔵し得る。
【００７３】
最外部イオン選択膜３８は、付加的活性物質４０、例えばイオン化した又はイオン化可能な薬剤又は治療薬、及び／又は、分極化された又は分極化可能な薬剤又は治療薬を任意に予備装荷され得る。最外部イオン選択膜３８がイオン交換膜である場合、相当量の活性物質４０が最外部イオン選択膜３８の孔（又はキャビティ、隙間）４８中のイオン交換基５０と結合し得る。
【００７４】
物質５０のイオン交換基と結合できない活性物質４２は、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４に付着し得る。代替的には又は付加的には、さらなる活性物質４２は、例えば噴霧、フラッディング、コーティングにより、静電的に、蒸着により、及び／又は別のやり方で、最外部イオン選択膜３８の外表面４４の少なくとも一部の上に積極的に堆積される及び／又はそれに付着され得る。いくつかの実施形態では、さらなる活性物質４２は、異なる層５２を形成するために外表面４４を十分に被覆し及び／又は十分な厚みを有し得る。他の実施形態では、さらなる活性物質４２は、このような用語の慣用的意味で層を構成することについては、容積、厚み又は被覆面積において十分であるというわけではない。
【００７５】
活性物質４２は、種々の高濃縮形態、例えば固体形態、ほぼ飽和した溶液形態又はゲル形態で堆積され得る。固体形態である場合、水和の供給源が提供され、作用側電極構造体１２に組込まれるか、又は使用直前にその外部から適用され得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０及び／又はさらなる活性物質４２は、同一又は類似の組成物又は要素であり得る。他の実施形態では、活性物質３６、付加的活性物質４０、及び／又はさらなる活性物質４２は、互いに異なる組成物又は要素であり得る。したがって第一の型の活性物質が内部活性物質貯留槽３４中に保存され得る一方で、第二の型の活性物質は最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る。このような実施形態では、第一の型又は第二の型の活性物質のいずれかが、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。代替的には、第一の型及び第二の型の活性物質の混合物がさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。さらにそれに代わるものとして、第三の型の活性物質の組成物又は要素が、さらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。別の実施形態では、第一の型の活性物質が活性物質３６として内部活性物質貯留槽３４中に保存され、そして付加的活性物質４０として最外部イオン選択膜３８中に貯蔵され得る一方で、第二の型の活性物質はさらなる活性物質４２として最外部イオン選択膜３８の外表面４４上に堆積され得る。典型的には、１つ又は複数の異なる活性物質が用いられる実施形態では、活性物質３６、４０、４２はすべて、共通の極性を有し、活性物質３６、４０、４２が互いに競合しないようにする。他の組合せも可能である。
【００７７】
外部リリースライナーは一般に、最外部イオン選択膜３８の外表面４４により保有されるさらなる活性物質４２の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。外部リリースライナー４６は、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、さらなる活性物質４２及び／又は最外部イオン選択膜３８を保護する。外部リリースライナー４６は、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。図１では内部リリースライナーが示され、図２では除去されていることに留意されたい。
【００７８】
界面結合媒質（示されていない）は、電極構造体と生体界面１８との間に用いられ得る。界面結合媒質は、例えば接着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲルの形態をとり得る。適切な生体接着性ゲルの選択は、当業者の知識内である。
【００７９】
図１及び図２に示した実施形態では、対向電極構造体は、対向電極構造体１４の内部６４から外部６６に向けて順に、対向電極要素６８、電解質７２を保存する電解質貯留槽７０、内部イオン選択膜７４、緩衝物質７８を保存する任意の緩衝物質貯留槽７６、任意の最外部イオン選択膜８０、及び任意の外部リリースライナー８２を含み得る。
【００８０】
対向電極要素６８は、電源１６の第二の電極１６ｂと電気的に結合され、第二の電極１６ｂは第一の電極１６ａと逆の極性を有する。従って、対向電極要素６８は装置のカソードである。一実施形態では、対向電極要素６８は不活性電極である。例えば対向電極要素６８は、上記の炭素ベースの電極要素であり得る。
【００８１】
電解質貯留槽７０は、種々の形態、例えば電解質７２を保持し得る任意の構造をとり、そしていくつかの実施形態では、例えば電解質７２がゲル形態、半固体形態又は固体形態である場合、電解質７２自体でさえあり得る。例えば電解質貯留槽７０は、特に電解質７２が液体である場合、パウチ又はその他の容器、或いは孔、キャビティ又は隙間を有する膜の形態をとり得る。
【００８２】
電解質７２は一般に、対向電極要素６８と、対向電極要素６８に隣接した最外部イオン選択膜８０との間に配置される。上記のように、電解質７２は、イオンを提供するか又は電荷を供与して、対向電極要素６８上の気泡（例えば水素）の形成を防止又は阻害し、そして酸又は塩基の形成を防止又は阻害するか、或いはそれを中和し、これにより効率が高められ、及び／又は、生体界面１８における刺激発生の可能性が低減され得る。
【００８３】
内部イオン選択膜７４は、電解質７２と緩衝物質７８との間に、及び／又は電解質７２を緩衝物質７８から分離するよう配置される。内部イオン選択膜７４は、電荷選択膜、例えば第一の極性又は電荷を有するイオンの通過を実質的に可能にするが一方で、第二の反対極性を有するイオン又は電荷の通過を実質的に遮断する図示したイオン交換膜の形態をとり得る。内部イオン選択膜７４は典型的には、最外部イオン選択膜８０を通るイオンと逆の極性又は電荷を有するイオンを通す一方で、同様の極性又は電荷を有するイオンを実質的に遮断する。代替的には、内部イオン選択膜７４は、サイズに基づいて選択的である半透性膜又は微小孔膜の形態をとり得る。
【００８４】
内部イオン選択膜７４は、緩衝物質７８への望ましくない要素又は化合物の移動を防止し得る。例えば内部イオン選択膜７４は、電解質７２から緩衝物質７８中へのヒドロキシ（ＯＨ−）イオン又は塩化物（Ｃｌ−）イオンの移動を防止又は阻害し得る。
【００８５】
任意の緩衝物質貯留槽７６は一般に、電解質貯留槽と最外部イオン選択膜８０との間に配置される。緩衝物質貯留槽７６は、緩衝物質７８を一時的に保有し得る種々の形態をとり得る。例えば緩衝物質貯留槽７６は、キャビティ、多孔性膜又はゲルの形態をとり得る。
【００８６】
緩衝物質７８は、最外部イオン選択膜４２を通して生体界面１８への移動のためのイオンを供給し得る。その結果として、緩衝物質７８は、例えば塩（例えばＮａＣｌ）を含み得る。
【００８７】
対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、種々の形態をとり得る。例えば最外部イオン選択膜８０は、電荷選択性イオン交換膜の形態をとり得る。典型的には対向電極構造体１４の最外部イオン選択膜８０は、作用側電極構造体１２の最外部イオン選択膜３８のイオンと逆の電荷又は極性を有するイオンに対して選択的である。したがって最外部イオン選択膜８０は、陰イオン交換膜であり、これは実質的に陰イオンを通し、そして陽イオンを遮断し、それにより生体界面からの陽イオンの逆流を防止する。適切なイオン交換膜の例としては、上記の膜が挙げられる。
【００８８】
代替的には、最外部イオン選択膜８０は、イオンのサイズ又は分子量に基づいて、イオンを実質的に通す及び／又は遮断する半透性膜の形態をとり得る。
【００８９】
外部リリースライナー８２は一般に、最外部イオン選択膜８０の外表面８４の上に重なるか又はそれを覆って配置され得る。図１では内部リリースライナーが示され、図２では除去されていることに留意されたい。外部リリースライナー８２は、起電力又は電流の印加前に、貯蔵中、最外部イオン選択膜８０を保護し得る。外部リリースライナー８２は、耐水性物質製の選択的に取り外し可能なライナー、例えば感圧性接着剤に一般的に関連するリリースライナーであり得る。いくつかの実施形態では、外部リリースライナー８２は、作用側電極構造体１２の外部リリースライナー８２と同一の広がりを有し得る。
【００９０】
電源１６は、１つ又は複数の化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラキャパシタ、或いは燃料電池の形態をとり得る。電源１６は、選択的に、電極構造体１２、１４に送達される電圧、電流及び／又は電力を制御するディスクリートの回路要素及び／又は集積回路要素を含み得る制御回路（不図示）を介して作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４と電気的に結合され得る。
【００９１】
イオントフォレーシス装置１０は、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４を形成する種々の他の構造の露出側面に隣接する不活性成形物質８６をさらに含む。成形物質８６は、有益には、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の種々の構造に対する環境保護を提供し得る。作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４の囲いは、収容物質９０である。
【００９２】
図２で最も良く分かるように、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４は、生体界面１８上に配置される。生体界面上の配置は、回路を閉じて、起電力を印加させ、及び／又は作用側電極構造体、生体界面１８及び対向電極構造体１４を介して、電流を電源１６の一方の極１６ａから他方の極１６ｂに流させ得る。
【００９３】
したがって或る種の実施形態は、イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品であって、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽及び正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーであるゲルマトリクスを含む内部活性物質貯留槽を包含する作用側電極構造体、並びに前記内部活性物質貯留槽中に装荷される１つ又は複数の活性物質を含む少なくとも１つの投薬量形態を含むイオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品を記載する。
【００９４】
さらに或る種の実施形態は、
イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽、及び、ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するステップと、限定された時間に渡って、前記ゲルマトリクスから前記活性物質を放出し、対象の前記生体界面への前記活性物質を輸送し、対象において治療的有効量の前記正荷電活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップとを包含する方法記載する。
【００９５】
或る種の実施形態では、使用中である場合、イオントフォレーシス装置は、少量の陽子を生じ、これは電解質貯留槽２６から、内部イオン（陰イオン）選択膜３０を通って、内部活性物質貯留槽３４に移動する。陽子の存在は負荷電ゲルマトリクス３３を中和し、陽イオン性活性物質３６をゲルマトリクスから解離させて、生体界面１８に向けて輸送させる。任意に、付加的活性物質４０は同じ電荷又は極性（例えば活性物質３６）のイオンの置換によりイオン交換基又は物質５０により放出され、生体界面１８に向けて輸送される。活性物質３６のいくつかは付加的活性物質４０に置換し得る一方で、活性物質３６のいくつかは最外部イオン選択膜３８を通して生体界面１８中に移され得る。最外部イオン選択膜３８の外表面４４により担持されるさらなる任意の活性物質４２も生体界面１８に移される。
【００９６】
使用に際して、最外部イオン選択膜３８は、生体界面１８と直接接触して配置され得る。代替的には、界面結合媒質（示されていない）が、最外部イオン選択膜３８と生体界面１８との間で用いられ得る。界面結合媒質は、例えば付着剤及び／又はゲルの形態をとり得る。ゲルは、例えば水和ゲル又はヒドロゲルの形態をとり得る。使用される場合、界面結合媒質は、活性物質３４により透過される必要がある。
【００９７】
電源１６は、１つ又は複数の化学電池、スーパーキャパシタ又はウルトラ−キャパシタ、若しくは燃料電池の形態をとり得る。電源１６は、例えば１２．８Ｖ ＤＣの電圧を、０．８Ｖ ＤＣの許容量及び０．３ｍＡの電流とともに提供し得る。電源１６は、選択的に、制御回路を介して、例えば炭素繊維リボンを介して、作用側電極構造体１２及び対向電極構造体１４と電気的に結合され得る。イオントフォレーシス装置１０ａは、電極構造体１２、１４に送達される電圧、電流及び／又は電力を制御するために、別個の回路要素及び／又は集積回路要素を包含し得る。例えばイオントフォレーシス装置１０は、電極要素２０、４０に定電流を提供するためのダイオードを包含し得る。
【００９８】
要約に記載されたものを含めて上記の例証的実施形態についての記載は、網羅的であるように意図されないし、添付の特許請求の範囲を開示された精確な形態に限定するものでもない。例示の目的で特定の実施形態及び実施例を本明細書に記載しているが、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、そして当業者に理解されるように、種々の等価の改変がなされ得る。本明細書中に提供される本発明の教示は、他の物質送達システム及び装置に適用可能であり、必ずしも一般的に上記した例示的なイオントフォレーシス活性物質システム及びイオントフォレーシス活性物質装置であるというわけではない。例えばいくつかの実施形態は、付加的構造を包含し得る。例えばいくつかの実施形態は、作用側電極要素２０及び対向電極要素４０に印加される電圧、電流又は電力を制御するための制御回路又はサブシステムを包含し得る。さらにまた例えばいくつかの実施形態は、最外部活性電極イオン選択膜３８と生体界面１８との間に介在される界面層を包含し得る。いくつかの実施形態は、付加的なイオン選択膜、イオン交換膜、半透性膜及び／又は多孔性膜、並びに電解質及び／又は緩衝剤のための付加的貯留槽を含み得る。
【００９９】
種々の導電性ヒドロゲルが既知であり、対象の皮膚に又は対象への電気刺激を接続するための装置内に電気的界面を提供するために医療分野で用いられてきた。ヒドロゲルは皮膚を水和し、したがってヒドロゲルにより電気刺激のための炎症に対して保護する一方で、皮膚を膨潤し、活性構成成分のより効率的な移動を可能にする。このようなヒドロゲルの例は、米国特許第６，８０３，４２０号、同第６，５７６，７１２号、同第６，９０８，６８１号、同第６，５９６，４０１号、同第６，３２９，４８８号、同第６，１９７，３２４号、同第５，２９０，５８５号、同第６，７９７，２７６号、同第５，８００，６８５号、同第５，６６０，１７８号、同第５，５７３，６６８号、同第５，５３６，７６８号、同第５，４８９，６２４号、同第５，３６２，４２０号、同第５，３３８，４９０号及び同第５，２４０，９９５号（これらの記載内容は参照により本明細書中でその全体において援用される）に開示されている。このようなヒドロゲルのさらなる例は、米国特許出願第２００４／１６６１４７号、同第２００４／１０５８３４号及び同第２００４／２４７６５５号（これらの記載内容は参照により本明細書中でその全体において援用される）に開示されている。種々のヒドロゲル及びヒドロゲルシートの製品商標名としては、Corplex（商標）（Corium）、Tegagel（商標）（3M）、PuraMatrix（商標）（BD）、Vigilon（商標）（Bard）、ClearSite（商標）（Conmed Corporation）、FlexiGel（商標）（Smith & Nephew）、Derma-Gel（商標）（Medline）、NU-Gel（商標）（Johnson & Johnson）及びCuragel（商標）（Kendall）又はアクリルヒドロゲル・フィルム（Sun Contact Lens Co., Ltd.から入手可能）が挙げられる。
【０１００】
上記のイオントフォレーシス装置は有益には、他の微細構造、例えばマイクロニードルと組合され得る。マイクロニードル及びマイクロニードルアレイ、それらの製造並びに使用が記載される。マイクロニードルは、独立して又はアレイで、中空、固体及び透過性、固体及び半透性、又は固体及び非透過性であり得る。固体、非透過性マイクロニードルはさらに、それらの外表面に添った溝を含み得る。複数のマイクロニードルを含むマイクロニードルアレイは、種々の立体配置で、例えば長方形又は円形で配列され得る。マイクロニードル及びマイクロニードルアレイは、種々の材料、例えばケイ素、二酸化ケイ素、成形プラスチック材料、例えば生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマー、セラミック並びに金属から製造され得る。マイクロニードル（独立して、又はアレイのいずれかで）は、中空アパーチャを介して、固体透過性材料又は半透性材料を介して、若しくは外部溝を介して、流体を分配又はサンプリングするために用いられ得る。マイクロニードル装置は、例えば種々の化合物及び組成物を生きている身体に、生体界面、例えば皮膚又は粘膜を介して送達するために用いられる。或る種の実施形態では、化合物及び薬剤は、生体界面に又はそれを通して送達され得る。例えば皮膚を介した化合物又は組成物の送達に際しては、マイクロニードル（単数又は複数）（独立して、又はアレイのいずれかで）の長さ、及び／又は挿入深度は、化合物又は組成物が表皮中だけ、表皮を通して真皮へ、若しくは皮下に投与されるかに関わらず、制御するために用いられ得る。或る種の実施形態では、マイクロニードル装置は、高分子量化合物及び薬剤、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含むもの並びに対応するその組成物を送達するために有用であり得る。例えば流体がイオン性溶液である、或る種の実施形態では、マイクロニードル（単数又は複数）又はマイクロニードルアレイ（単数又は複数）は、電源とマイクロニードル（単数又は複数）の先端との間の電気的連続性を提供し得る。マイクロニードル（単数又は複数）又はマイクロニードルアレイ（単数又は複数）は有益には、本明細書中に開示されるようなイオントフォレーシス方法により化合物又は組成物を送達又はサンプリングするために用いられ得る。
【０１０１】
したがって或る種の実施形態では、例えば複数のマイクロニードル（アレイでの）は有益には、イオントフォレーシス装置の外表面と接触する最外部生体界面上に形成され得る。このような装置により送達又はサンプリングされる（sample）活性物質は、例えば高分子量分子又は薬剤、例えばタンパク質、ペプチド及び／又は核酸を含み得る。
【０１０２】
或る種の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、その中に又はそれを介して活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される薬剤溶液を有する活性物質貯留槽、生体界面接触部材（これはマイクロニードルアレイであり得るし、活性物質貯留槽の前面に対面して配置される）、及びこれらの部材を収容する第一の被膜又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧が印加される電解質を担持する第二の電解質保持部分、及びこれらの部材を収容する第二の被膜又は容器を包含する。
【０１０３】
或る種の他の実施形態では、化合物又は組成物は、生体界面に、その中に又はそれを介して活性物質を送達するために、電源に電気的に結合された作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置により送達され得る。作用側電極構造体は、電源の正電極に接続される第一の電極部材、第一の電極部材と接触し、第一の電極部材を介して電圧を印加される電解質を有する第一の電解質保持部分、第一の電解質保持部分の前面に配置される第一の陰イオン交換膜、第一の陰イオン交換膜の前面に対して配置される活性物質貯留槽、生体界面接触部材（これはマイクロニードルアレイであり得るし、活性物質貯留槽の前面に対面して配置される）、及びこれらの部材を収容する第一の被膜又は容器を包含する。対向電極構造体は、電源の負電極に接続される第二の電極部材、第二の電極部材と接触し、第二の電極部材を介して電圧を印加される電解質を担持する第二の電解質保持部分、第二の電解質保持部分の前面に配置される陽イオン交換膜、陽イオン交換膜の前面に対して配置され、第二の電解質保持部分及び陽イオン交換膜を介して第二の電極部材から電圧が印加される電解質を担持する第三の電解質保持部分、第三の電解質保持部分の前面に対して配置される第二の陰イオン交換膜、並びにこれらの部材を収容する第二の被膜又は容器を包含する。
【０１０４】
マイクロニードル装置、それらの使用及び製造についての或る程度の詳細は、米国特許第６，２５６，５３３号、同第６，３１２，６１２号、同第６，３３４，８５６号、同第６，３７９，３２４号、同第６，４５１，２４０号、同第６，４７１，９０３号、同第６，５０３，２３１号、同第６，５１１，４６３号、同第６，５３３，９４９号、同第６，５６５，５３２号、同第６，６０３，９８７号、同第６，６１１，７０７号、同第６，６６３，８２０号、同第６，７６７，３４１号、同第６，７９０，３７２号、同第６，８１５，３６０号、同第６，８８１，２０３号、同第６，９０８，４５３号及び同第６，９３９，３１１号（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に開示されている。その中の教示のいくつか又はすべてが、マイクロニードル装置、それらの製造、並びにイオントフォレーシス用途におけるそれらの使用に適用され得る。
【０１０５】
種々の実施形態の態様は、必要な場合、本明細書中で同定されるそれらの特許及び出願を含めてさらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び出版物の系、回路及び概念を用いるよう修正され得る。いくつかの実施形態は、上記の膜、貯留槽及びその他の構造のすべてを包含し得る一方で、他の実施形態は、膜、貯留槽又は他の構造のいくつかを省略し得る。さらなる他の実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用い得る。さらなる実施形態は、一般的に上記した膜、貯留槽及び構造の付加的なものを用いながら、上記の膜、貯留槽及び構造のいくつかを省略し得る。
【０１０６】
上記の様々な実施形態を組合せて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、且つ／又は出願データシートに列挙されるすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許出版物は、下記に列記のものを非限定的に含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特許第３０４０５１７号として２０００年３月３日に発行され、特開平０４−２９７２７７号公報を有する１９９１年３月２７日に出願された特願平０３−８６００２号公報、
特開２０００−２２９１２８号公報を有する１９９９年２月１０日に出願された特願平１１−０３３０７６号公報、特開２０００−２２９１２９号公報を有する１９９９年２月１２日に出願された特願平１１−０３３７６５号公報、特開２０００−２３７３２６号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１５号公報、特開２０００−２３７３２７号公報を有する１９９９年２月１９日に出願された特願平１１−０４１４１６号公報、特開２０００−２３７３２８号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５２号公報、特開２０００−２３７３２９号公報を有する１９９９年２月２２日に出願された特願平１１−０４２７５３号公報、特開２０００−２８８０９８号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００８号公報、特開２０００−２８８０９７号公報を有する１９９９年４月６日に出願された特願平１１−０９９００９号公報、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０３０３７４２５を有する２００２年５月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００２ＪＰ４６９６、２００４年３月９日に出願された米国特許出願第１０／４８８９７０号、２００４年１０月２９日に出願された特願２００４／３１７３１７号公報、２００４年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／７２２，７５７号、２００４年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／６２７，９５２号、２００４年１１月３０日に出願された特願２００４−３４７８１４号公報、２００４年１２月９日に出願された特願２００４−３５７３１３号公報、２００５年２月３日に出願された特願２００５−０２７７４８号公報、２００５年３月２２日に出願された特願２００５−０８１２２０号公報。
【０１０７】
種々の実施形態の態様は、必要な場合、さらなる実施形態を提供するために種々の特許、出願及び出版物のシステム、回路及び概念を用いるように変形され得る。
【０１０８】
上記の詳細な記載にかんがみて、様々な変更が為され得る。概して、添付の特許請求の範囲においては、用いられる用語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定するように解釈されるべきでなく、添付の特許請求の範囲に従って動作するすべてのシステム、装置及び／又は方法を含むように解釈されるべきである。したがって本発明は本開示により限定されなるものでなく、その範囲は添付の特許請求の範囲により専ら確定されるべきものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】一例示的実施形態による作用側電極構造体及び対向電極構造体を含むイオントフォレーシス装置のブロック図である。
【図２】生体界面上に配置される図１のイオントフォレーシス装置であって、一例示的実施形態に従って外部リリースライナーが除去されて活性物質が露出された状態のイオントフォレーシス装置のブロック図。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体界面に活性物質を送達するためのイオントフォレーシス装置であって、作用側電極構造体及び対向電極構造体を含み、該作用側電極構造体が、
電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、
電解質組成物を含む電解質貯留槽及び
ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有する、生体界面に活性物質を送達するためのイオントフォレーシス装置。
【請求項２】
前記ポリカルボキシル化ポリマーが、複数のカルボキシレート基を有する線状の一次ポリマー粒子を含み、該一次ポリマー粒子が架橋剤を介して化学的に結合され、相互連結される、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項３】
前記線状一次ポリマーが、
ｎは少なくとも１０の整数、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なり、そして独立して水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＲ又は−ＣＨ２ＣＯＯＲであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは−ＣＯＯＲ又は−ＣＨ２ＣＯＯＲであり、そして
Ｒは水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アミノ（一置換アミノ又は二置換アミノを含む）又は対イオンとして、次式により表わされる、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【化１】
【請求項４】
前記架橋剤が、少なくとも２つのオレフィン結合を含む分子である、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５】
前記架橋剤がスクロースのアリルエーテル、ペンタエリトリトール、ポリアルケニルエーテル、ジビニルグリコール、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン及び類似の作用物質である、請求項４に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項６】
前記ポリカルボキシル化ポリマーがカルボポール（商標）である、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項７】
前記電解質組成物が、水、生理学的イオン及び酸化防止剤を含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項８】
前記電解質組成物がヒドロゲルを含む、請求項７に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項９】
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、トコフェロール、クエン酸ナトリウム又はそれらの組合せである、請求項７に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１０】
前記正荷電活性物質が、約３〜６．８の範囲のｐＨでイオン相互作用により前記負荷電ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスと結合する、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１１】
前記正荷電活性物質が、３より低いｐＨでポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスから解離する、請求項１０に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１２】
前記正荷電活性物質が、約５．５〜６．５の範囲のｐＨでイオン相互作用により前記負荷電ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスと結合する、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１３】
前記正荷電活性物質が、５．５より低いｐＨでポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスから解離する、請求項１２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１４】
前記電解質貯留槽と前記内部活性物質貯留槽との間に配置される内部イオン選択膜をさらに包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１５】
前記内部イオン選択膜が陰イオンを実質的に通し、そして陽イオンを実質的に遮断する、請求項１４に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１６】
外表面を有する最外部イオン選択膜をさらに包含し、該外表面が使用中である場合前記生体界面に近位である、請求項１４に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１７】
前記外部イオン選択膜が陽イオンを実質的に通し、そして陰イオンを実質的に遮断する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１８】
前記最外部イオン選択膜中に貯蔵される第二の正荷電活性物質をさらに包含する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１９】
前記最外部イオン選択膜の外表面上に堆積される第三の正荷電活性物質をさらに包含する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２０】
前記外表面の下にある外部リリースライナーをさらに含み、使用中である場合に該外部リリースライナーが前記生体界面に近位である、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２１】
前記イオントフォレーシス装置の外表面と接触しているマイクロニードルアレイをさらに包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２２】
前記作用側電極要素が不活性電極である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２３】
前記電解質組成物が水を含み、使用中に陽子が生成される、請求項２２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２４】
前記正荷電活性物質が、セントブクリジン（centbucridine）、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン（amylcaine）、ベノキシネート、ベトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコグニン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、ミルテカイン、ブタンベン、ブピバカイン（bupivicaine）、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛薬、ブタニリカイン、アミノ安息香酸エチル、ホモシン（fomocine）、ヒドロキシプロカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン（prilocaine）、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、サリチルアルコール、パレチオキシカイン（parethyoxycaine）、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン（tolycaine）、トリメカイン、テトラカイン、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、アルチカイン、コカイン、プロカイン、アメトカイン（amethocaine）、クロロプロカイン、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイン及びジブカイン又はそれらの組合せである、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２５】
前記第一の正荷電活性物質がリドカイン（登録商標）である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２６】
イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品であって、
電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽及び正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーであるゲルマトリクスを含む内部活性物質貯留槽を包含する作用側電極構造体、並びに
前記内部活性物質貯留槽中に装荷される１つ又は複数の活性物質を含む少なくとも１つの投薬量形態
を含むイオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品。
【請求項２７】
前記１つ又は複数の活性物質が正荷電される、請求項２６に記載の製品。
【請求項２８】
前記１つ又は複数の活性物質が鎮痛薬又は麻酔薬を包含する、請求項２６に記載の製品。
【請求項２９】
前記１つ又は複数の活性物質が、セントブクリジン、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコグニン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ブタンベン、ブピバカイン（bupivicaine）、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛薬、ブタニリカイン、アミノ安息香酸エチル、ホモシン、ヒドロキシプロカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン（prilocaine）、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、サリチルアルコール、パレチオキシカイン、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン、トリメカイン、テトラカイン、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、アルチカイン、コカイン、プロカイン、アメトカイン、クロロプロカイン、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイン及びジブカイン又はそれらの組合せである、請求項２８に記載の製品。
【請求項３０】
前記１つ又は複数の活性物質が、リドカイン（登録商標）を包含する、請求項２８に記載の製品。
【請求項３１】
前記イオントフォレーシス装置が前記電解質貯留槽と前記内部活性物質貯留槽との間に配置される内部イオン選択膜をさらに包含する、請求項２７に記載の製品。
【請求項３２】
前記内部イオン選択膜が陰イオンを通し、そして陽イオンを実質的に遮断する、請求項３１に記載の製品。
【請求項３３】
前記イオントフォレーシス装置が、外部イオン選択膜をさらに包含し、該外部イオン選択膜が陽イオンを通しそして陰イオンを実質的に遮断する、請求項３１に記載の製品。
【請求項３４】
対向電極構造体をさらに包含する、請求項２６に記載の製品。
【請求項３５】
イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、
対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽、及び、ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するステップと、
限定された時間に渡って、前記ゲルマトリクスから前記活性物質を放出し、対象の前記生体界面への前記活性物質を輸送し、対象において治療的有効量の前記正荷電活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップとを包含するイオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法。
【請求項３６】
前記十分量の電流の印加が、前記電解質組成物中の水を電気化学的に酸化すること、及び陽子を生成することを包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記陽子が、前記ゲルマトリクスの負電荷を中和して、前記正荷電活性物質を放出させる、請求項３６に記載の方法。
【請求項１】
生体界面に活性物質を送達するためのイオントフォレーシス装置であって、作用側電極構造体及び対向電極構造体を含み、該作用側電極構造体が、
電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、
電解質組成物を含む電解質貯留槽及び
ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有する、生体界面に活性物質を送達するためのイオントフォレーシス装置。
【請求項２】
前記ポリカルボキシル化ポリマーが、複数のカルボキシレート基を有する線状の一次ポリマー粒子を含み、該一次ポリマー粒子が架橋剤を介して化学的に結合され、相互連結される、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項３】
前記線状一次ポリマーが、
ｎは少なくとも１０の整数、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なり、そして独立して水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＲ又は−ＣＨ２ＣＯＯＲであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは−ＣＯＯＲ又は−ＣＨ２ＣＯＯＲであり、そして
Ｒは水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アミノ（一置換アミノ又は二置換アミノを含む）又は対イオンとして、次式により表わされる、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【化１】
【請求項４】
前記架橋剤が、少なくとも２つのオレフィン結合を含む分子である、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項５】
前記架橋剤がスクロースのアリルエーテル、ペンタエリトリトール、ポリアルケニルエーテル、ジビニルグリコール、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド、３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン及び類似の作用物質である、請求項４に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項６】
前記ポリカルボキシル化ポリマーがカルボポール（商標）である、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項７】
前記電解質組成物が、水、生理学的イオン及び酸化防止剤を含む、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項８】
前記電解質組成物がヒドロゲルを含む、請求項７に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項９】
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、トコフェロール、クエン酸ナトリウム又はそれらの組合せである、請求項７に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１０】
前記正荷電活性物質が、約３〜６．８の範囲のｐＨでイオン相互作用により前記負荷電ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスと結合する、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１１】
前記正荷電活性物質が、３より低いｐＨでポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスから解離する、請求項１０に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１２】
前記正荷電活性物質が、約５．５〜６．５の範囲のｐＨでイオン相互作用により前記負荷電ポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスと結合する、請求項２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１３】
前記正荷電活性物質が、５．５より低いｐＨでポリカルボキシル化ポリマーゲルマトリクスから解離する、請求項１２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１４】
前記電解質貯留槽と前記内部活性物質貯留槽との間に配置される内部イオン選択膜をさらに包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１５】
前記内部イオン選択膜が陰イオンを実質的に通し、そして陽イオンを実質的に遮断する、請求項１４に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１６】
外表面を有する最外部イオン選択膜をさらに包含し、該外表面が使用中である場合前記生体界面に近位である、請求項１４に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１７】
前記外部イオン選択膜が陽イオンを実質的に通し、そして陰イオンを実質的に遮断する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１８】
前記最外部イオン選択膜中に貯蔵される第二の正荷電活性物質をさらに包含する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項１９】
前記最外部イオン選択膜の外表面上に堆積される第三の正荷電活性物質をさらに包含する、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２０】
前記外表面の下にある外部リリースライナーをさらに含み、使用中である場合に該外部リリースライナーが前記生体界面に近位である、請求項１６に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２１】
前記イオントフォレーシス装置の外表面と接触しているマイクロニードルアレイをさらに包含する、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２２】
前記作用側電極要素が不活性電極である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２３】
前記電解質組成物が水を含み、使用中に陽子が生成される、請求項２２に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２４】
前記正荷電活性物質が、セントブクリジン（centbucridine）、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン（amylcaine）、ベノキシネート、ベトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコグニン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、ミルテカイン、ブタンベン、ブピバカイン（bupivicaine）、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛薬、ブタニリカイン、アミノ安息香酸エチル、ホモシン（fomocine）、ヒドロキシプロカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン（prilocaine）、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、サリチルアルコール、パレチオキシカイン（parethyoxycaine）、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン（tolycaine）、トリメカイン、テトラカイン、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、アルチカイン、コカイン、プロカイン、アメトカイン（amethocaine）、クロロプロカイン、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイン及びジブカイン又はそれらの組合せである、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２５】
前記第一の正荷電活性物質がリドカイン（登録商標）である、請求項１に記載のイオントフォレーシス装置。
【請求項２６】
イオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品であって、
電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽及び正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーであるゲルマトリクスを含む内部活性物質貯留槽を包含する作用側電極構造体、並びに
前記内部活性物質貯留槽中に装荷される１つ又は複数の活性物質を含む少なくとも１つの投薬量形態
を含むイオントフォレーシスによる薬剤の経皮投与のための製品。
【請求項２７】
前記１つ又は複数の活性物質が正荷電される、請求項２６に記載の製品。
【請求項２８】
前記１つ又は複数の活性物質が鎮痛薬又は麻酔薬を包含する、請求項２６に記載の製品。
【請求項２９】
前記１つ又は複数の活性物質が、セントブクリジン、テトラカイン、ノボカイン（登録商標）（プロカイン）、アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、シクロメチカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコグニン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ブタンベン、ブピバカイン（bupivicaine）、メピバカイン、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、オピオイド鎮痛薬、ブタニリカイン、アミノ安息香酸エチル、ホモシン、ヒドロキシプロカイン、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレントキシカイン、フェナシン、フェノール、ピペロカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン（prilocaine）、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、サリチルアルコール、パレチオキシカイン、ピリドカイン、リソカイン、トリカイン、トリメカイン、テトラカイン、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、アルチカイン、コカイン、プロカイン、アメトカイン、クロロプロカイン、マーカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、リグノカイン、ベンゾカイン、ゾラミン、ロピバカイン及びジブカイン又はそれらの組合せである、請求項２８に記載の製品。
【請求項３０】
前記１つ又は複数の活性物質が、リドカイン（登録商標）を包含する、請求項２８に記載の製品。
【請求項３１】
前記イオントフォレーシス装置が前記電解質貯留槽と前記内部活性物質貯留槽との間に配置される内部イオン選択膜をさらに包含する、請求項２７に記載の製品。
【請求項３２】
前記内部イオン選択膜が陰イオンを通し、そして陽イオンを実質的に遮断する、請求項３１に記載の製品。
【請求項３３】
前記イオントフォレーシス装置が、外部イオン選択膜をさらに包含し、該外部イオン選択膜が陽イオンを通しそして陰イオンを実質的に遮断する、請求項３１に記載の製品。
【請求項３４】
対向電極構造体をさらに包含する、請求項２６に記載の製品。
【請求項３５】
イオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法であって、
対象の生体界面上にイオントフォレーシス装置の作用側電極構造体及び対向電極構造体を配置するステップであって、前記作用側電極構造体は、電位を提供するように動作可能な作用側電極要素、電解質組成物を含む電解質貯留槽、及び、ゲルマトリクスと、当該ゲルマトリクス中に分配された第一の正荷電活性物質とを含む内部活性物質貯留槽を包含し、前記ゲルマトリクスが正味負電荷を有する親水性ポリカルボキシル化ポリマーを有するステップと、
限定された時間に渡って、前記ゲルマトリクスから前記活性物質を放出し、対象の前記生体界面への前記活性物質を輸送し、対象において治療的有効量の前記正荷電活性物質を投与するのに十分な量の電流を印加するステップとを包含するイオントフォレーシスによる活性物質の経皮投与のための方法。
【請求項３６】
前記十分量の電流の印加が、前記電解質組成物中の水を電気化学的に酸化すること、及び陽子を生成することを包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記陽子が、前記ゲルマトリクスの負電荷を中和して、前記正荷電活性物質を放出させる、請求項３６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５０９６５９（Ｐ２００９−５０９６５９Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３５４７（Ｐ２００８−５３３５４７）
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７５７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８５５５
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５０５０４６７７６）ＴＴＩ・エルビュー株式会社 (36)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３７５７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３８５５５
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５０５０４６７７６）ＴＴＩ・エルビュー株式会社 (36)
【Ｆターム（参考）】
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