生物活性製剤の調製方法
【課題】生物活性製剤を有するペレットおよびそのペレットの製造方法を提供する。
【解決手段】ペレットは、コアと、コアを囲む１つまたは複数の任意選択の層を含み、コアおよび層は、粉末粒子を接触させ、それらを互いに付着させ、転がり運動により固めることにより形成される。緻密化の度合いは、転がり運動の間に取り込まれるエネルギーより制御される。装置はローターと、チャンバを備えている。ローターの回転で、形成中のペレットはローター上で外向方向に動く。最終的には、ペレットは、外向方向に動くペレットを接線方向で受け止めるように配置されたチャンバの内側壁面と接触し、ペレットは、それらがチャンバの内壁と接触すると転がり始める。
【解決手段】ペレットは、コアと、コアを囲む１つまたは複数の任意選択の層を含み、コアおよび層は、粉末粒子を接触させ、それらを互いに付着させ、転がり運動により固めることにより形成される。緻密化の度合いは、転がり運動の間に取り込まれるエネルギーより制御される。装置はローターと、チャンバを備えている。ローターの回転で、形成中のペレットはローター上で外向方向に動く。最終的には、ペレットは、外向方向に動くペレットを接線方向で受け止めるように配置されたチャンバの内側壁面と接触し、ペレットは、それらがチャンバの内壁と接触すると転がり始める。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
粉末生物活性剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）物質と希釈剤とを混合し、粉末充填カプセルを製造するのに適する物理的な形態、錠剤を製造するための圧縮可能な粒子、あるいは、マトリックス形成添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）もしくは放出制御コーティング膜を用いる、活性物質の制御放出に適する被覆可能な粒子へと、その混合物を成形するために用いられている様々な方法を用いて、生物活性剤の経口固形剤形は調製されてきた。本明細書では、「生物活性剤」という用語は、医薬化合物、薬剤組成物、ビタミンおよび栄養剤を含めて用いられる。
【背景技術】
【０００２】
従来技術では、固形剤形製造のための顆粒またはペレットの形態の粒子を調製するために、様々な湿式造粒、乾式造粒、流動床、押出−球状化および直接圧縮法が用いられてきた。さらに、噴霧乾燥および噴霧凝固法が、これらのタイプの粒子を形成するために使用されている。
【０００３】
流動床の使用は、ウルスター法の流動（Ｗｕｒｓｔｅｒ ａｉｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）カラムを用いる上部噴霧または下部噴霧法、あるいは、回転流動床被覆装置／造粒装置における接線噴霧（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ−ｓｐｒａｙ）の使用を基本にしている。ペレットのコーティングおよび／または製造に使用されてきた装置は、米国特許第４８９５７３３号、米国特許第５１３２１４２号、および米国特許第６３５４７２８号に記載されており、これらは全て参考として本明細書に組み込まれる。南アフリカ特許第２００００１６９号は、９０ｗｔ％に達する医薬活性成分を含み、通常の球状化法により製造される、特定のペレット化医薬製剤を記載する。
【０００４】
本明細書では、「ペレット」という用語は、アスペクト比（ペレットの長さを、長さに対して９０°の角度をなす幅で割った比）が、約１．４未満、より好ましくは約１．３未満、さらに好ましくは約１．２未満、特に好ましくは約１．１未満、最も好ましくは約１．０５未満である、実質的に球状の粒子を意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４８９５７３３号
【特許文献２】米国特許第５１３２１４２号
【特許文献３】米国特許第６３５４７２８号
【特許文献４】南アフリカ特許第２００００１６９号
【特許文献１】ＵＳＰ（米国薬局方）２３
【特許文献５】米国特許第６４４９８６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一態様では、本発明は、接線方向に配置された表面上で粉末粒子を転がせる、前記接線方向に配置された表面上で粉末粒子を進ませる回転装置の使用を含む。この方法により、密度が制御されたペレット、例えば、高密度ペレットが得られる。これらのペレットは、マトリックスで制御される放出特性、あるいは、用いられる添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）により決まる他のタイプの放出特性をもつように、処方され得る。ペレットは：高レベルの生物活性剤、すなわち、９０ｗｔ％を超える（例えば９５ｗｔ％を超え、特に９９ｗｔ％を超え、９９．９ｗｔ％をさえ超える）生物活性剤を各ペレットに含めるようにすることができ；実質的に如何なる分離ステップも実施する必要がない狭い粒径分布で直接製造されるペレット；さらに、複数の生物活性剤および／または複数の放出速度制御コーティング（活性剤の放出を制御し、また／または、組合せとして有利に投与される共相容性の薬剤を物理的に分離する）を有するペレット；であり得る。ペレットは、持続放出、パルス放出、溶腸放出、即放出またはこれらの放出特性の組合せを備え得る。さらに、本発明は、有機溶剤の使用を減らす、もしくは無くすために任意選択で用いることができ、より小さい粒子を製造でき、工程ステップ数を減らし、加工サイクルが大幅に短縮されることにより装置あたりの全生産高を増加させることができる、新規な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生物活性製剤に適合させたペレット、および前記ペレットの新規な調製方法を提供する。これらのペレットは、コアと、コアを囲む１つまたは複数の任意選択の層を備える。コアおよび／または少なくとも１つの層は粉末粒子により形成される。
本発明の方法は、粉末粒子を接触させること、それらを互いに付着させること、および、前記付着粒子を転がり運動によって固めることを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】実施例２のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図３】実施例３のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図４】実施例４のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図５】実施例５のペレットの全体の形態を拡大して示した写真である。
【図６】実施例６のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図７】実施例７のペレットの全体の形態を拡大して示した写真である。
【図８Ａ】低ロータースピードを用いて製造された実施例８のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図８Ｂ】高ロータースピードを用いて製造された実施例８のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図９】実施例９のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の方法は、粉末粒子を、前記粉末粒子を接触させ付着させるのに適する装置に供給することを含む。一実施形態によれば、粉末を供給することにより、この方法を開始することができる。この場合には、ペレットのコアは、前記粉末粒子により形成される。粉末粒子は、何回かの接触の内に粒子が互いに付着するように接触させられる。粉末からペレットを形成する最初のステップに関連して、薬学的に許容される液体を使用することが、通常、好ましい。
粒子は、粒子を形作る材料の固有の性質により、互いに付着する。粉末粒子は、それらが、十分に粘着性であれば、互いに付着するであろう。いくつかの材料では、この性質は、温度に依存するであろう。代わりに、薬学的に許容される液体（任意選択で結合剤を含む）により、粉末粒子の付着を促進してもよい。
【００１０】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、コアと呼ばれる、予め成形されたペレットの存在の下に実施される。このようなコアは均質であっても、内部に構造があってもよい。構造のあるコアには、例えば層状に配置された、異なる材料からなるコア、ならびに、密度の異なるゾーンがあるコアが含まれる。これらのコアを、本発明の方法により調製することができる。しかし、別の方法により形作られたコアを用いることも可能である。
【００１１】
本発明の方法が、コアの存在の下に実施される場合、これらのコアは、粉末粒子により形成される層により被覆されるであろう。コアは、粉末粒子がコアの表面に付着するような条件の下で、粉末粒子と接触させられる。次に、さらなる粉末粒子が、本質的には上に記載されたように、コアの表面にすでに付着した粉末粒子と接触して、粉末粒子のさらなる層と見なされ得るものを形成する。こうして、コアを囲む粉末粒子による層が形成される。
【００１２】
本発明によれば、粉末粒子によるコアの形成と、粉末粒子により形成される層によるコアのコーティングの間に、粒子は、固められた、あるいは緻密化された層を形成しており、その層は通常、出発物より固められ緻密化されている（すなわち、より嵩密度が大きい）。
【００１３】
本発明の方法は、接線方向に配置された表面上で粉末粒子を転がせ、他の粒子に付着させ、こうして、接線方向の表面で粒子が転がるにつれてペレットが形成される、前記接線方向に配置された表面上で粉末粒子を進ませる回転装置で実施され得る。接線方向の表面での転がり運動は、転がり運動の間に付着粒子に加わる、固める力を生じると考えられる。
【００１４】
本発明は、コアと、コアを囲む１つまたは複数の任意選択の層を備える、生物活性製剤に適合させたペレットの製造方法を提供し、前記コアおよび／または少なくとも１つの前記層は、粉末粒子を接触させること、それらを互いに付着させること、および、前記付着粒子を転がり運動により固めること、により形成され、緻密化の度合いは、転がり運動の間のエネルギーの取込みにより制御される。
【００１５】
形成中のペレットが転がり運動するように、それらに運動エネルギーが供給されなければならない。この供給は、形成中のペレットが接触している適切な装置の可動部分、例えば回転可能な部分を動かすこと、例えば回転させることにより実施され得る。装置の動いている部分と、形成中のペレットとの間のエネルギー移動は、装置の表面でペレットを転がり運動させる摩擦力に基づくであろう。
【００１６】
好ましい装置はローターと、前記ローターが置かれるチャンバを備えている。前記ローターの回転で、形成中のペレットは前記ローター上で外向方向に動く。最終的には、ペレットは、外向方向に動くペレットを接線方向で受け止めるように配置された前記チャンバの内側壁面と接触し、ペレットは、それらがチャンバの内壁と接触すると転がり始めるであろう。
【００１７】
好ましい装置はまた、形成中のペレットが、前記ローターを離れた後、前記ローター上にガイドされて戻るように、前記ローターの上に配置された機械的ガイド手段も備える。こうして、形成中のペレットは装置内で循環する。こうすることにより、形成中のペレットは、供給される粉末粒子および、任意選択の薬学的に許容される液体と繰り返し接触できる。こうして、粉末粒子は形成中のペレットに付着し、その結果ペレットは成長する。ここで、付着している粉末粒子は、例えばガイド手段を備える装置の１つの表面上で、ペレットが転がり運動する時に、緻密化される。形成中のペレットが装置内で循環するために、緻密化過程は、粉末がペレット上に堆積するにつれて連続的に行われている。
【００１８】
本発明の方法を実施するための特に好ましい装置は、米国特許第６３５４７２８号に開示されている。この装置を使用することには、衝撃（ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ）のないやり方でペレットを特に効果的に転がり運動させるという利点がある。こうして、形成中のペレットの損傷を防ぐことができる。他方、効果的なエネルギーの取込みが実現できる。
【００１９】
本発明の方法が実施される装置の表面、例えば、ローターの表面、チャンバの内壁および機械的ガイド手段の表面での転がり以外に、転がり運動には、形成中のペレットのベッド内での転がり相互作用も含まれる。これらの相互作用は、形成中のペレットのスピンに基づく。本発明の方法を実施するために使用される装置表面での、形成中のペレットの転がり運動の間に、ペレットはスピンするようになる。装置の表面で転がる成形中の１つのペレットは、そのスピンの一部分をそれと直接接触する複数のペレットに移動させるであろう。こうして、本発明の方法の特定の段階の間に、装置表面と直接に接触しないペレットでさえ、転がり運動を、より正確には、他の粒子に対する転がり運動をして、これが粉末粒子の緻密化の一因となる。
【００２０】
このように、加工時間の少なくとも一部分の間に、個々の形成中のペレットが他の形成中のペレットと密接に接触するような仕方で本発明の方法を実施することが好ましい。このためには、１バッチに処理されるペレットの量が、最終のペレットが望ましい性質をもつように、他のペレットとの密接な接触が十分な数となるような大きさであることが必要とされる。一般に、本発明の実施に使用される装置は、ローターの体積容量の２５から１００％の初期負荷で運転されるべきである。如何なる場合でも、個々のペレットが連続的に他のペレットと接触するのに十分な負荷で運転されるべきである。
【００２１】
装置表面との、またお互い同士のペレットの相互作用により、ペレットが形成される時、ペレットに大きな剪断力が加えられる。こうして、望ましくない塊の生成を伴うペレットの凝集が避けられ、形成されるペレットは球状であり、狭い粒径分布をもつと考えられる。
【００２２】
さらに、供給された粉末粒子の緻密化の度合いを、転がり運動の間のエネルギーの取込みにより制御できることが、驚くべきことに、今や見出された。より大きなエネルギーの取込みにより緻密化の度合いはより高くなる。
【００２３】
エネルギーの取込みを、本発明の方法が実施され、形成中のペレットにエネルギーを供給するために使用される装置に供給されるエネルギーの一部分として求めることができる。エネルギーのこの部分は、装置自体によっては消費されない、供給されたエネルギーに相当する。エネルギーの取込みを、装置の運転に必要なエネルギーの消費をモニタすることにより求めることができる。例えば、摩擦損失による消費が少ない、空の装置の運転による、全電気エネルギーを、エネルギーの全取込み量を見積もるために用いることができる。
【００２４】
例えばペレットを入れた装置のローターを回転させることにより、形成中のペレットに供給されるエネルギーは、運動エネルギーとして、またポテンシャルエネルギーとしてペレットに取り込まれる。この取り込まれたエネルギーは、ペレットの転がり運動に利用できる。転がり運動の間、エネルギーは付着している粉末粒子の緻密化のために使用される。
【００２５】
ローターの回転が運動エネルギーを形成中のペレットに供給するために用いられる場合、エネルギー供給を、ロータースピードを変えることにより変えることができる。ロータースピードは、ペレットが処理中に動く速度に影響を及ぼすために変えることができる工程パラメータである。
【００２６】
下で検討される他の要因が一定に保たれる場合、より速いロータースピードは、形成中のペレットへのより大きなエネルギー供給を意味する。
【００２７】
密度と、生物活性剤がペレットから放出される速度を、ペレットが処理中に動く半径方向速度に直接的な効果をもつ、ロータースピードを変えることにより制御することができる。放出速度は、本明細書に開示される他の方法を用いることによっても制御され得る。選択されたロータースピードにより、最終ペレットの密度に影響を及ぼすことがわかった半径方向速度がペレットに付与される。一般に、約１２〜３０メートル／秒の半径方向速度（ローターの先端で測定される）を付与するロータースピードにより、ほとんどの生物活性剤材料の場合に、より小さい半径方向速度を用いて製造された同様のペレットに比べて、密度がより大きく、生物活性剤材料の放出速度がより遅いペレットが生成するということが見出された。３〜１０、もしくは、より好ましくは、４〜７．５メートル／秒の半径方向速度を生ずるロータースピードにより、より大きな半径方向速度、すなわち、１２〜３０メートル／秒を用いて製造されたペレットより、密度がより小さいペレットが得られるということが認められた。小さな半径方向速度を用いて製造された、生物活性剤材料を含むペレットは、一般に、同じ半径方向速度で同じ生物活性成分と同じ添加物で製造されたペレットより大きな放出速度を示すであろう。
【００２８】
大きな半径方向速度を用いることにより、本発明に従って、生物活性材料がペレット化される場合、放出速度は、より小さな半径方向速度をペレットに付与する条件を用いて同じ装置で製造された、同じ材料からなるペレットの放出速度に比べて、かなり遅くなっている。この効果は、水不溶性の生物活性剤材料がペレットの製造に用いられる場合、非常に顕著である。
【００２９】
本明細書で開示されるように、本発明は、ペレットの製造に用いられる粉末の一部分を、乾燥粉末の形態で、ペレット形成の最終または完結ステップとして供給することを想定している。乾燥粉末を供給する最後のステップは、本発明に従って調製されたペレットからの生物活性材料の放出特性をさらに変更するために使用され得る。下に記載される実施例において詳しく述べられるように、小さな半径方向速度を用いて製造されたペレットにおいては、最後のステップで乾燥粉末を使用しないで製造されたペレットに比べて、生物活性材料の放出速度がより小さい（イブプロフェンの場合には、１時間で２０から４０％遅い）であろう。大きな半径方向速度を用いてペレットが製造されるペレット形成の最後のステップにおいて乾燥粉末の供給を用いることは、最低限の効果しかない（クロロフェニラミンの場合、１時間で５〜１０％遅い）。
【００３０】
放出速度については、ＵＳＰ（米国薬局方）２３、タイプＩＩ溶解装置において、１００ｒｐｍの攪拌速度で、３７℃で、溶解媒体として水を用いて求めることができる。
【００３１】
一般に、水不溶性薬剤からなるペレットは、本発明の方法において、大きな半径方向速度を用いて製造される場合、放出速度の低下の度合いが最大になるであろうと考えられる。
【００３２】
エネルギーの取込みは、特定のロータースピードにより生じるペレットの半径方向速度だけではなく、他の要因にも依存する。このような１つの要因は、本発明の方法を実施するのに使用される装置の構造または寸法形状である。米国特許第６３５４７２８号に開示されるような装置が使用される場合、エネルギーの取込みは、装置に備わるガイドベーン（ｖａｎｅ）の数により影響され得る。
【００３３】
エネルギーの取込みは、装置の負荷、すなわち、装置に入れられた材料の全量にもまた依存する。装置に入れられた材料の重さが大きい程、重さにより個々のペレットに加えられる圧縮力は大きい。
【００３４】
同じ装置において、一定のロータースピードでは、エネルギーの取込みは、より大きな負荷で、より大きいであろう。このことは、装置の負荷は通常、本発明の方法の間に変動するので、緻密化の度合いを制御するために考慮に入れられなければならない。ペレット製造には、粉末粒子および、薬学的に許容される任意選択の液体のような材料の供給が必要とされ、その結果、負荷は増加するであろう。加工時間の少なくとも一部分の間に、溶剤を除去するために気体が供給されると、このことにより負荷は減少する、あるいは、装置に他の材料が同時に供給される場合にはその増加を抑える傾向があるであろう。
【００３５】
エネルギーの取込みを、気体、例えば、環境条件下の空気を、形成中のペレットのベッドを通して供給することにより、さらに調製することができる。これは、本発明の方法が装置容量のかなり高い負荷状態で実施される場合に、特に相応しいであろう。
【００３６】
本発明の方法のこの実施形態を実施するのに適する装置は、米国特許第６３５４７２８号に開示されている。この装置は、チャンバ内に位置するローターを備え、ローターと前記チャンバ内壁との間に環状の隙間があるようになっている。別法として、あるいは追加として、ローターには、気体が通過できる開口部がその表面に備わっていてもよい。
【００３７】
ローターの開口部を通しての気体の流れを、形成中のペレットに作用する力が小さくなるか、あるいは大きくなるように方向づけることができる。例えば、気体を、ローターの開口部を通して下から導入して、ペレットとローター表面の間、ならびに、ペレット同士の相互作用を小さくしてもよい。こうすることにより、付着している粉末粒子の緻密化が抑えられるであろう。ペレットのベッドを通過する気体の量および流速により、ペレットのベッドをそれ程流動化させるべきではない。
【００３８】
粉末粒子の緻密化の度合いは、形成中のペレットの組成によってもまた影響を受けるであろう。形成中のペレット組成の一側面は、それらの液体含量である。液体含量がより大きいと、一般に、より効果的な緻密化を可能にする可塑性が、より大きくなるであろう。しかし、本発明の方法により、前記のように、これらのペレットが転がり運動している時に、形成中のペレットに取り込まれるエネルギーを調節することにより、所定の組成物に対して緻密化の度合いを変えることができるということに注意すべきである。
【００３９】
本発明の方法により製造されるペレットに含まれる粉末粒子の緻密化の度合いを、形成されたペレットまたは層の絶対空隙率により求めることができる。大きな空隙率は、緻密化の度合いが低いことに相当し、この逆も成り立つ。
【００４０】
空隙率を、顕微鏡技術、例えば、走査電子顕微鏡により視覚化することができる。別法として、空隙率を、水銀圧入により求めることができる。
【００４１】
緻密化の度合いは、また、調製されたペレットの密度に反映されるであろう。緻密化の度合いがより大きければ、密度はより大きい。達成される絶対空隙率、すなわち、嵩容積に対する全空孔容積のパーセンテージは、０．５と３０％の間で変動し得る。好ましくは、絶対空隙率の値は、１から２０％、より好ましくは、１から１０％、特に２から１０％である。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は、コアと、前記コアを囲む少なくとも１つ、あるいは複数の任意選択の層を備える、球状の薬剤ペレットを提供し、前記のコアおよび／または少なくとも１つの前記層は、互いに付着した粉末のペレットにより形成され、前記粒子の緻密化の度合いは予め決められた値をもつ。この特徴は、粉末粒子により形成された、コアおよび／または少なくとも１つの前記層の絶対空隙率により表され、０．５から３０％の値、好ましくは、１から２０％、より好ましくは２〜１０％の値をもつ。
【００４３】
好ましくは、ペレットは、互いに付着している粉末の粒子により形成される少なくとも１つの層をもち、特定の実施形態においては、互いに付着している２つ以上の層をもち得る。
【００４４】
ペレットは、半径方向に緻密化の度合いの勾配があるか、あるいは、コアもしくは１つまたは複数の層において緻密化のレベルが違う同心の独立したゾーンが各ペレットに形作られているような緻密化の度合いがある様に、製造され得る。緻密化の度合いは、少なくとも１つの層の密度が、出発粉末の嵩密度より小さいように制御され得る。
【００４５】
一般に、本発明によるペレットは、０．０１から５ｍｍ、例えば、０．１から２．５ｍｍの直径をもつであろう。１つまたは複数の層は、それぞれ、０．００５から２．５ｍｍ、例えば、０．０５から１．２５ｍｍの厚さの層をもつであろう。本発明により調製されたペレットは粒径分布が狭く、全体の平均直径から２０％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で２０重量％である。好ましくは、全体の平均直径から２０％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で１０重量％である。さらに好ましくは、全ペレットの平均直径から１０重量％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で２０重量％である。特に好ましいペレット生成物は、全ペレットの平均直径から１０重量％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で１０重量％であるような粒径分布をもつ。全ての重量パーセントはペレットの全重量に対するものである。
【００４６】
望ましければ、実質的に球状ではないコアからペレットを製造することができる。
【００４７】
本発明のペレットのさらなる実施形態は医薬品剤形のコアを含み、前記コアは内側および外側ゾーンをもち、前記内側ゾーンは生物活性剤を含み、前記外側ゾーンは、水と接触した時に非粘着性表面を形作る実質的に乾燥した流動性（ｆｒｅｅ ｆｌｏｗｉｎｇ）不活性粉末を前記内側ゾーンに付けることにより形成される層を備える。非粘着性表面の例は、水で濡れたマイクロクリスタリンセルロースの表面である。流動性粉末は、ペレットが互いに、あるいは装置にくっ付くことを防ぐために使用される。
【００４８】
本発明はまた、本明細書に記載される、内側および外側ゾーンを有するコアをもつ薬剤ペレットの製造方法を提供し、このコアまたは少なくとも１つの前記層は、（ａ）粉末粒子を接触させること、それらを互いに付着させること、および、前記付着したペレットを転がり運動により固めること（緻密化の度合いは転がり運動により制御される）；さらに（ｂ）水と接触した時に非粘着性表面を形作る前記実質的に乾燥した流動性不活性粉末を十分な量で供給して、前記の実質的に乾燥した流動性不活性粉末により形成される層を含む外側ゾーンを前記粒子上に備えさせること；により形成される。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態は、以下によりペレットを調製する方法を提供する：
（ａ）結合剤および生物活性剤を含む粉末混合物を作ること；
（ｂ）前記粉末混合物と薬学的に許容される希釈剤の全重量に対して、０〜６０ｗｔ％の薬学的に許容される液体希釈剤により任意選択で予め湿らせた前記粉末混合物を、軸方向に延びる円柱壁面をもつローターチャンバ、底部から前記チャンバを通して空気を流す手段、前記チャンバに液体を供給する噴霧手段、垂直のローター軸の回りに回転するローターを備える運転装置に供給すること（前記ローターは前記ローターチャンバに取り付けられており；前記ローターは、中央の水平表面と、前記ローターの半径方向の少なくとも外側３分の１に１０°と８０°の間の外向方向で上向きの勾配をもつ円錐シェルの形状とをもち；前記円錐シェルはローター軸、前記粉末添加物を導入するための供給口に直交する平面内にある円形上端部をもち；複数のガイドベーンが、前記ローターの前記円錐シェルの上端部により形成される平面より上で前記ローターチャンバの前記円柱壁面に静的に固定された外側端部と、前記ローターチャンバ内に延び、前記ローターチャンバの前記円柱壁面に対して接線方向に固定された内側端部をもち、さらに、ローター軸の横断面内で、本質的に円孤またはスパイラルの形をもち、そのために、前記ローターによる運動エネルギーにより運動エネルギーの作用の下で循環する前記粉末生成物が前記ローター上に落ちて戻る前に前記ローターから前記ガイドベーンの内側表面へと動く）；
（ｃ）空気を供給し薬学的に許容される液体を前記ローターチャンバに噴霧しながら、望みの直径をもつ固形ペレットを形成するのに十分な時間、前記ローターを回転させること；および
（ｄ）水と接触した時に非粘着性表面を形作る実質的に乾燥した流動性不活性粉末を十分な量で供給して、前記実質的に乾燥した流動性不活性粉末からなる層を備える外側ゾーンを前記ペレットの表面に備えさせること。
【００５０】
したがって、本発明の主たる目的は、生物活性剤の送達に有用である新規なペレットを提供することである。
【００５１】
本発明の目的はまた、９９ｗｔ％を超える生物活性剤、例えば薬剤を含み得る新規なペレットを提供することである。
【００５２】
本発明の目的はまた、マトリックス制御放出特性をもつ粒子またはペレットを提供することである。
【００５３】
本発明のこれらおよび他の目的は、添付の明細書により明らかになるであろう。
【００５４】
本発明のペレットは通常、動いているペレットを転がり運動させるような仕方で、接線方向に配置された内側壁面に沿って粒子を進ませる装置を用いて調製される。液体が、装置の運転中に粉末を導入できるようになっている、米国特許第６４４９６８９号に開示される装置のような装置に供給される。本発明の一実施形態においては、本発明の方法は、ペレットの成長を制御および／または終結させ、また、ペレットを乾燥し丸く滑らかにすることを助けるために、本発明の方法の最終ステップとして粉末を導入することを含む。好ましい装置は、米国特許第６４４９８６９号および米国特許第６３５４７２８号に開示されており、これら２つの特許は参考として組み込まれる。
【００５５】
一実施形態において、本発明のペレットは、乾燥状態にある粒子の流れの粉末に液体を付けることにより得られる構造をもつ内側ゾーンをもつ。液体により強固な結合が形成され、望みの大きさをもつペレットが得られるまで成長する。その時点で、ペレットを指定された最終寸法にまで成長させ、また、ペレットを乾燥させ滑らかにして高度に一様で高度に球状の生成物となるように、ペレットの外側ゾーンが、ペレットの転がっているベッドに乾燥粉末を供給することにより形成される。
【００５６】
生物活性材料が薬剤である場合、それは、温血動物、ヒトおよび霊長類を含めて、動物に、局所的または系統的効果を生じる、どのような生理学的または薬理学的活性物質であってもよい。
【００５７】
ペレット形成に用いられる薬学的に許容される液体は、溶解、懸濁または分散状態にある、生物活性成分、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、着色剤、界面活性剤、付着防止（ａｎｔｉ−ｓｔｉｃｋｉｎｇ）剤、浸透圧剤、マトリックス形成ポリマー、膜形成ポリマー、放出制御剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種または複数の成分を含み得る。一般に、所定の処方に対する望みの結果を達成するために、選ばれた成分だけが用いられるであろう。特定の処方により、列挙された成分が添加されるかどうか、いつ、どのようにして添加されるが決まるであろう。
【００５８】
本発明の方法はまた、ペレットの成長を制御し、また、ペレットを丸くし滑らかにすることを助ける手段として、部分的に形成されたペレットが動いている流れに粉末を導入することを含む。
【００５９】
送達され得る活性薬剤には、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、神経系、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部、内分泌系、ホルモン系、免疫系；生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排出系、オータコイド系の抑制、消化および排出系、オータコイドおよびヒスタミン系の抑制に作用する薬剤を含めて、限定されることなく無機および有機化合物が含まれる。これらの受容部に作用するように送達され得る活性薬剤には、抗痙攣薬、鎮痛剤、抗炎症剤、カルシウム拮抗薬、麻酔薬、抗菌剤、抗マラリア薬、抗寄生虫剤、抗高血圧薬、抗ヒスタミン剤、下熱剤、アルファ−アドレナリン作動薬、アルファ遮断薬、殺生物剤、殺菌剤、気管支拡張薬、ベータアドレナリン遮断薬、避妊薬、心臓血管薬、カルシウムチャネル遮断薬、抑制薬、診断薬、利尿薬、電解質、催眠薬、ホルモン剤、高血糖症薬、筋収縮剤、筋弛緩剤、眼科薬、精神興奮剤、副交感神経興奮薬、鎮静剤、交感神経興奮薬、精神安定剤、尿路用薬剤、膣用薬剤、ビタミン、非ステロイド抗炎症剤、アンギオテンシン変換酵素、ポリペプチド薬剤などが含まれる。
【００６０】
水に非常によく溶け、本発明のペレットにより送達され得る例示的な薬剤には、プロクロルペラジン、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸アンフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸メトアンフェタミン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸シメチジン、テオフィリンコリナート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、塩酸セファレキシン、塩酸オキシブチニンなどが含まれる。
【００６１】
水に難溶性であり、本発明の粒子により送達され得る例示的な薬剤には、ジフェニドール、塩酸メクリジン、オメプラゾール、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンジオン、ジフェナジオン、四硝酸エリスリチル、シゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、酢酸デヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７ベータ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、酢酸１７ベータヒドロキシプロゲステロン、１９−非プロゲステロン（ｎｏｎ−ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレルなどが含まれる。
【００６２】
本発明により処方され得る他の薬剤の例には、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロロプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラミン、塩酸アルファ−メチルドパのピバロイルオキシエチルエーテル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル、モダール（ｍａｄｏｌ）、塩酸プロプラノロール、クアンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン、アロロフェナク（ａｌｏｌｏｆｅｎａｃ）、メファナム（ｍｅｆａｎａｍｉｃ）、フルフェナム（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、ジフニナール（ｄｉｆｕｎｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミール（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノルプリル（ｌｉｓｉｎｏｌｐｒｉｌ）、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エンドラプリアート（ｅｎｄｌａｐｒｉａｔｅ）、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチニジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、塩酸アミトリプチリン、塩酸インプラミン（ｉｍｐｒａｍｉｎｅ）、パモ酸イミプラミン、エニタバス（ｅｎｉｔａｂａｓ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）などが含まれる。
【００６３】
生物活性材料の他の例には、Ｂビタミン類、ビタミンＣのような水溶性ビタミン、ならびに、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫのような脂溶性ビタミンが含まれる。コンドロイチン、グルコサミン、オトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）、ソーパルメット（ｓａｗ ｐａｌｍｅｔｔｏ）などのような栄養薬品（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）もまた、本発明によるペレットに成形することができる。
【００６４】
外側および内側ゾーンをもつペレットの場合には、ペレットの内側ゾーンは、生物活性剤の性質に応じて、ペレットの重さに基づく、１種または複数の薬学的に許容される結合剤および／または希釈剤からなるペレットの全重量に対して、０．１〜９９ｗｔ％、あるいは、３から９０ｗｔ％、あるいは、５から６０ｗｔ％の生物活性剤を含み得る。本発明で使用するのに適する結合剤には、ドライで、あるいは、適切な溶剤または液体希釈剤の存在下に混合された時に、粉末生物活性材料に凝集（ｃｏｈｅｓｉｖｅ）性を付与する材料が含まれる。これらの材料には、一般に、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチンのようなデンプン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースのような糖が含まれる。天然および合成ガムには、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、エビスグサ（ｐａｎｗａｒ）のガム、ガティガム、ｉｓａｐｏｌ殻の粘質物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、例えば、ポビドン Ｕ．Ｓ．Ｐ Ｋ３０、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ならびに、カラマツのアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）が含まれる。結合剤は、安定した粒子が迅速に形成される、十分な度合いの粉末の凝集が起こるのに有効な量で、例えば、液体と結合剤の全重量に対して、１から１０ｗｔ％で用いられる。
【００６５】
外側ゾーンは、水と接触した時に非粘着性表面を形作る実質的に乾燥した流動性不活性粉末を含む粉末を、内側ゾーンに付けることにより形成され得る。このような流動性不活性粉末の例には、水溶性および水不溶性材料が含まれる。有用な材料の例には、マイクロクリスタリンセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアレート、二酸化ケイ素および炭酸カルシウムが含まれる。
【００６６】
実質的に乾燥した流動性不活性粉末を含む粉末は、生物活性剤もまた含み得る。例えば、実質的に乾燥した流動性不活性粉末および生物活性剤により形成された外側ゾーンをもつ粒子は、生物活性剤の性質に応じて、ペレットの全重量に対して、０．１〜９９ｗｔ％、あるいは、３から９０ｗｔ％、あるいは、５から６０ｗｔ％の生物活性剤を含み得る。特定の場合には、装置への結合剤と生物活性剤の最初の投入を行う前に、生物活性剤と結合剤の全量の重量に対して、５から３５ｗｔ％、好ましくは、１０から２５ｗｔ％を、別にしておくと好都合であり得る。別にされた粉末は、本発明の方法の最後の段階でペレットの外側ゾーンを形成するために使用され得る。こうすることにより、均質な処方をもつペレットが得られるが、それでもやはり、密度が異なる内側および外側ゾーンは形成されるであろう。
【００６７】
本発明のペレットに使用され得る他の添加剤には、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および／または香料が含まれる。ペレットは、均質、あるいは不均質なコアをもち得る。均質なコアは、均質にブレンドされているか、あるいは、個別の層として付けられていてもよい、１種または複数の生物活性剤からなり得る。不均質コアは、本明細書に記載される本発明の方法を用いて同心の層がそれに対して付けられる無機または有機物資であり得る基材を含むであろう。これらの基材には、リン酸カルシウムのような無機塩、あるいは、最小（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）の糖−デンプン球またはマイクロクリスタリンセルロースのシードが含まれ得る。
【００６８】
均質または不均質コアの場合において、生物活性材料、不活性材料の複数の層、または放出制御層を、望みの生体効果に応じて付けることができる。
【００６９】
本発明によるペレットは、米国特許第６３５４７２８号に記載される装置を用いることにより製造され得る。その装置は、軸方向に延びる円柱壁面をもつローターチャンバ、底部から前記チャンバを通して空気を流す手段、前記チャンバに液体を供給する噴霧手段、垂直なローター軸の回りに回転するローターを備え、前記ローターは前記ローターチャンバに取り付けられており；前記ローターは、中央の水平表面と、前記ローターの半径方向の少なくとも外側３分の１に１０°と８０°の間の外向方向で上向きの勾配をもつ円錐シェルの形状とをもち；前記円錐シェルはローター軸、前記粉末添加物を導入するための供給口に直交する平面内にある円形上端部をもち；複数のガイドベーンが、前記ローターの前記円錐シェルの上端部により形成される平面より上で前記ローターチャンバの前記円柱壁面に静的に固定された外側端部と、前記ローターチャンバ内に延び、前記ローターチャンバの前記円柱壁面に対して接線方向に固定された内側端部をもち、さらに、ローター軸の横断面内で、本質的に円孤またはスパイラル形状をもち、そのために、前記ローターによる運動エネルギーにより運動エネルギーの作用の下で循環する前記粉末生成物が前記ローター上に落ちて戻る前に前記ローターから前記ガイドベーンの内側表面へと動く。
【００７０】
望みのペレットの大きさが実質的に実現された時、装置に乾燥粉末を供給することが好ましく、装置は、ペレットの生成を完成させるために、３から１５分間、好ましくは、５から１０分間、そのまま運転される。
【００７１】
約３０から１００℃、好ましくは、約４０から９０℃の温度で、含水率が、特定の生物活性材料および／または特定の添加物に応じて、ペレットの全重量に対して、１から１０ｗｔ％になるまで、付加的に乾燥することもまた想定されている。乾燥は、本発明でペレットを製造するための好ましい装置で、あるいは、流動床乾燥機のような別の乾燥機で実施され得る。
【００７２】
好ましくは、本発明の方法は、本発明によりペレットに入れられるマトリックス形成材料がそれ程膨潤もゲル化もしないように、最少量の液体を使用することに基づいている。
【００７３】
マトリックス形成材料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの生物活性剤の溶解速度を、望みの時間（典型的には１２から２４時間である）に渡って生物活性剤の血漿レベルを望ましいものとするのに必要とされる狭い範囲内にあるようにする、膨潤性または非膨潤性材料であり得る。ほとんどのマトリックス形成材料は、ｐＨに依存しない仕方で生物活性剤が放出されるようにするであろう。好ましくは、マトリックスは放出制御マトリックスであるが、薬剤の放出を制御するコーティングをもつ通常の放出マトリックスを使用してもよい。放出制御マトリックスに含められる適切な水膨潤性材料は、次の通りである。
（ａ）親水性ポリマー、例えば、ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来材料。これらのポリマーの中で、セルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。ペレットは、１％から３５ｗｔ％の親水性または疎水性ポリマーを含み得る。
（ｂ）消化性の、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特に、Ｃ１２〜Ｃ４０）置換または無置換の炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、石油および植物からのオイルとワックス。２５°と９０℃の間の融点をもつ炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素材料の中で、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。ペレットは、６０ｗｔ％までの少なくとも１種の消化性長鎖炭化水素を含み得る。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。ペレットは、６０ｗｔ％までの少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含み得る。
【００７４】
特に適切なマトリックス形成材料の１つは、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１種のＣ１２〜Ｃ３５、好ましくは、Ｃ１４〜Ｃ２２の脂肪族アルコール、および、任意選択の少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む。
【００７５】
ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ１からＣ６）アルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＣまたはＨＰＭＣの公称粘度は、２，５００と１００，０００（２％ｗ／ｖの溶液、２０℃）、好ましくは、５，０００から５０，０００の間であり得る。ペレットのマトリックス形成材料の量は、殊に、要求されるその正確な放出速度により決められるであろう。Ｕ．Ｓ．Ｐ．２３に記載されるもののような通常の放出速度試験法を用いることにより、決定を行うことができ、この試験法は参考として組み込まれる。ペレットがマトリックスポリマーを含むように処方される場合、ペレットは、ペレットの全重量に対して、１％と４０ｗｔ％、特に、５％と２０ｗｔ％の間のＨＰＣまたはＨＰＭＣを含むであろう。
【００７６】
水膨潤性マトリックス形成材料を用いてペレットを形成する場合、水膨潤性マトリックス形成材料がペレット形成ステップの間にゲルを生成しないように、マトリックス形成材料が液体希釈剤との長時間の接触により膨潤しないように注意が払われるべきである。
【００７７】
非膨潤性マトリックス形成材料には、市販のアクリル／メタクリルポリマー、ならびにエチルセルロースを含めて、水不溶性の分散性ポリマーが含まれる。アクリル／メタクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔのような様々な商品名で市販されている。これらの材料は、本発明によりペレットへと形作られる生物活性化合物および様々な添加物とそれらが混合されて、非膨潤性マトリックス形成ポリマーとして使用される。一般に、生物活性剤、添加物および非膨潤性マトリックス形成ポリマーの重量に対して、１から３０ｗｔ％の非膨潤性マトリックス形成材料を、本発明によりペレットに形成され得る粉末を作るために混合することができる。
【００７８】
持続放出性、遅延放出性、例えば、腸溶性コーティングのようなｐＨ感受性コーティングを用いることによる小腸での放出性をペレットにもたせるために、放出速度制御ポリマー膜をペレットに付けることができる。適切な腸溶性コーティングには、腸溶性ポリマーコーティング材料が含まれる。腸溶性コーティングは「ｐＨ依存性」であり、この用語は、剤形からの放出を、胃の低ｐＨ条件では抑制するが、小腸のより高いｐＨ条件では放出を許す、腸溶性コーティングのよく知られている効果を表している。腸溶性コーティングは、ペレットの全重量の、１から２５ｗｔ％、好ましくは、５から１０ｗｔ％を占めるであろう。腸溶性コーティングポリマーを、セラック、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＳまたはＬ）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテートおよびポリビニルアセテートフタレートからなる群から選択することができる。メタクリリル酸コポリマー、タイプＢ ＵＳＰ／ＮＦＸＸＩＩ（約６．０を超えるｐＨで溶ける）が好ましい。コーティングの厚さは、コーティングの厚さと特定のコーティングに依存する放出速度が望ましくなるように選択される。
【００７９】
市販のコポリマーは、メタクリル酸・メタクリル酸メチル系で、約１５０，０００の重量平均分子量をもつＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００である。クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、ジエチルマレート（ｍａｌａｔｅ）、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量、３８０から４２０）、プロピレングリコール、およびこれらの混合物などの、少量（活性コア成分と最終コーティングの全重量に対して、１〜５ｗｔ％）の可塑剤のような他の補助的なコーティング助剤は、タルクのようなケイ酸塩であり得る付着防止剤と組み合わせられる。付着防止剤、例えばタルクは、ペレットの付着を防ぐのに効果的である量で添加され得る。これらの成分を、メタクリル酸ポリマーに、適当な溶剤と組み合わせて添加してもよい。
【００８０】
持続放出被覆ペレットを、胃腸管の様々なｐＨ条件でその一体性を実質的に保持するであろうが、処方されている特定の生物活性剤を透過させる、ポリマー材料を用いて被覆することができる。持続放出コーティングは、選ばれた生物活性剤の血漿での濃度変化を望ましいものとする、ｉｎ ｖｉｖｏでの放出特性を望ましいものとするであろう速度で生物活性剤を放出するように選択されたレベルで用いられる。エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、あるいは、アクリルコポリマーのようなポリマーは、十分な量で使用された場合、本発明の剤形の摂取の後で、被覆ペレットが生物活性剤を放出するようにするであろう。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ；ＲＳ １００；ＮＥ ３０Ｄ；ＲＬ ３０ＤまたはＲＬ １００のような材料は、遅延パルス放出ペレットを調製ために使用され得る。このような有用な材料の１つは、ｐＨに依存しない透過性をもつアクリレートコポリマーである。このアクリレートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄとして市販されており、第４級アンモニウム基を僅かに含み、数平均分子量が１５０，０００のアクリル酸・メタアクリル酸エステルのコポリマーの３０ｗｔ％水分散体として入手できる。クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、ジエチルマレート（ｍａｌａｔｅ）、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量、３８０から４２０）、プロピレングリコール、およびこれらの混合物などの、少量（活性コア成分と最終のコーティングの全重量に対して、３〜７ｗｔ％）の可塑剤のような、他の補助的なコーティング助剤がある。
【００８１】
崩壊剤が用いられる場合、それは、ペレットの全重量に対して、２から８ｗｔ％ｗの、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、ガムおよび架橋ポリマーを含み得る。架橋セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカメローズ（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、カルボキシメチルセルロースなどのような超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）もまた、それが生物活性剤を迅速に放出させるのに望ましければ、使用され得る。
【００８２】
通常の浸透圧剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二ナトリウムなどのような無毒の無機塩、あるいは、ラクトース、スクロース、デキストロースなどのような水溶性の無毒な有機化合物が含まれる。タルクのような付着防止剤は、何らかの必要とされる結果を達成するために使用され得る。
【００８３】
患者に投与するのに適する最終の剤形を調製するために、本発明のペレットを、ハードまたはソフトゼラチンのカプセルで包んでもよく、あるいは、適切な緩衝剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて圧縮錠剤を調製するためにそれらを使用することもできる。
【実施例１】
【００８４】
米国特許第６３５４７２８号に記載される装置で、マレイン酸クロルフェニラミンのペレット（濃度１０％）を、ペレットに約４．７メートル／秒の半径方向の速度を生じる低ロータースピード（３００ｒｐｍ）で製造し、約１５メートル／秒の半径方向の速度を生じる高ロータースピード（１０００ｒｐｍ）で製造したペレットと比較した。
【００８５】
工程条件：低ロータースピード：
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
マイクロクリスタリンセルロース（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧ（垂直高剪断造粒機）で、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、米国特許第６３５４７２８号に従って作製された装置に移す。
４． 以下のように装置の制御変数をセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧（ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する（ｓｐｒａｙ）、約７００〜１０００ｇの水。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１（顆粒乾燥機）で、８０℃の温度で、含水率＜３％まで乾燥する。
【００８６】
図１は、ＳＥＭによる、実施例１で製造されたペレットの横断面の様子である。
【００８７】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ９８．２％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．６７ｇ／ｃｃ
【実施例２】
【００８８】
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように装置のパラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、８０℃の温度で、含水率＜３％まで乾燥する。
【００８９】
図２は、実施例２で製造されたペレットの横断面の様子を示すＳＥＭである。
【００９０】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ８９．５％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．８０ｇ／ｃｃ
【００９１】
低ロータースピード（実施例１）および高ロータースピード（実施例２）を用いて製造されたペレットは、異なる物理的特徴（ペレットの形状、嵩密度、ペレットの構造）をもっている。
【００９２】
記載された条件で高ロータースピードを用いて製造されたペレットでは、形状が乱れている（球状でない）。これらのペレットは、球状のペレットを調製する中間体として使用され得る。
【００９３】
低ロータースピードおよび高ロータースピードを用いて製造されたペレットの薬剤放出もまた違っている。低ロータースピードを用いて製造されたマレイン酸クロルフェニラミンペレット（実施例１）は、高ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例２）と比べた場合、嵩密度がより小さく（０．６７ ｖｓ．０．８０ｇ／ｃｃ）、６０分の時点での薬剤放出が多い（９８．２ ｖｓ．８９．５％）。
【実施例３】
【００９４】
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． ６００ｇの水を噴霧した後、ロータースピードを１０００ｒｐｍに変更し、水の噴霧を続ける。さらに噴霧される水の量、約２００〜４００ｇ。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜３％まで乾燥する。
【００９５】
図３は、実施例３で製造されたペレットの横断面の様子を示すＳＥＭである。
【００９６】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ９０．４％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７９ｇ／ｃｃ
【００９７】
要約：
最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたペレット（実施例３）は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例１）と比べた場合、嵩密度がより大きく（０．７９ ｖｓ．０．６７ｇ／ｃｃ）、薬剤放出が少ない（９０．４ ｖｓ．９８．２％）。最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたペレット（実施例３）の表面形態は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例１）表面より滑らかでもあった。
【００９８】
要約：ロータースピードの効果
表１：マレイン酸クロルフェニラミンペレット（濃度１０％）の嵩密度と薬剤放出へのロータースピードの効果
ロータースピード 低 高 低／高
（実施例１） （実施例２） （実施例３）
嵩密度 ０．６７ｇ／ｃｃ ０．８０ｇ／ｃｃ ０．７９ｇ／ｃｃ
薬剤放出 ９８．２％ ８９．５％ ９０．４％
（６０分の時点）
【実施例４】
【００９９】
粉末供給ステップの効果を例示するために、ブレンドの全体重量の２０％を、噴霧工程の最後に粉末供給するために残しておいた（工程は下に記載される）。ペレットは、実施例１および実施例２に記載される、同じ低または高ロータースピードで製造されたペレットと比較される。
【０１００】
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜３％まで乾燥する。
【０１０１】
図４は、実施例４の手順により製造されたペレットの横断面の様子を示すＳＥＭ写真である。
【０１０２】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） １０１．９％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７６ｇ／ｃｃ
【実施例５】
【０１０３】
高ロータースピードで粉末供給ステップあり
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． 約４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜３％まで乾燥する。
【０１０４】
図５は、実施例５の手順により製造されたペレットの全体の形態を示している。
【０１０５】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ８４．７％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７９ｇ／ｃｃ
【０１０６】
要約：
粉末供給ステップなしの方法（低ロータースピードでの実施例１と、高ロータースピードでの実施例２）が、粉末供給ステップを伴う方法（低ロータースピードでの実施例４と、高ロータースピードでの実施例５）と比較された。他の工程パラメータは一定に保たれたので、２つの方法における唯一の違いは粉末供給ステップである。
【０１０７】
噴霧工程の最後に粉末を供給するステップにより、低および高ロータースピード条件のどちらでも、ペレットの形状とペレットの表面形態が改善された（実施例４と実施例１、実施例５と実施例２を比較）。ペレット形状への粉末供給の効果は、高ロータースピード条件で一層顕著であった（粉末供給ステップがあると、目立ってより球状になる−実施例２と比べた実施例４）。表面形態は、粉末供給ステップを用いて製造されたペレットで、より滑らかであった（実施例１と比べた実施例４）。
【０１０８】
ペレットからのクロルフェニラミン放出は、低ロータースピードでの粉末供給ステップにより、それ程影響されなかった（９８．２％（粉末供給ステップなし） ｖｓ．１０１．９％（粉末供給あり））。高ロータースピード条件では、粉末供給ステップを用いて製造されたペレットの薬剤放出は、６０分の時点で、僅かに少ない（８４．７％ ｖｓ．８９．５％（粉末供給ステップなし））。
【実施例６】
【０１０９】
マイクロクリスタリンセルロース（１０１）から製造された１．８ｋｇのペレット（平均直径、７１０〜８５０ミクロン）を米国特許第６３５４７２８号による装置に入れた。回転式噴霧発生装置を用いて、マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ）溶液（０．２ｋｇの水に０．２ｋｇを溶解）を約１９ｇ／分の速度で装置に噴霧し、その速度を約３０ｇ／分に上げた。半径方向の速度は８．９メートル／秒であった。ＣＰＭ溶液の噴霧終了後に、水の噴霧を約３０ｇ／分で、また、０．８ｋｇのカルボキシポリメチレン（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ）と０．２ｋｇのタルク（Ｓ５００）の粉末ブレンドを約３０〜５０ｇ／分の速度で導入することにより、同じ装置で処理を続けた。水の噴霧速度は約３８ｇ／分まで上げられる。ペレットは互いにくっ付き始め、粉末供給と水の噴霧は停止され、約２３０ｇのメイクロクリスタリンセルロースの粉末（ＭＣＣ）が装置に添加される。噴霧が約３８ｇ／分で再開され、粉末ブレンドが、さらに２３０ｇ部のＭＣＣと、断続的に供給される。水の噴霧速度は、約９ｇ／分まで下げられ、粉末ブレンドの全てが装置に供給される。
【０１１０】
さらに２７０ｇ部のＭＣＣが、約３７ｇ／分の速度で水を噴霧しながら供給され、その粉末は約３０〜５０ｇ／分の速度で供給される。粉末供給が完了した後、処理は終了し、ペレットは、ＧＰＣＧ−１流動床乾燥機で、ペレットがペレットの全重量に対して約５ｗｔ％の平均含水率に乾燥されるまで、約８０℃で乾燥される。
【０１１１】
ペレットの平均直径は約８００ミクロンであった。
【０１１２】
ＵＳＰ ２３ タイプＩＩ装置で、３７℃、１００ｒｐｍの水中のパドルスピードで、ＣＰＭが放出される速度を求めるためにペレットを試験した。結果は次の通りであった：
時間 ＣＰＭ放出％
０．５ｈ ２６．３
１ｈｒ ２９．８
２ｈｒ ３４．０
３ｈｒ ４４．２
６ｈｒ ５５．０
８ｈｒ ５９．９
１２ｈｒ ６１．１
【０１１３】
図６は、実施例６の手順により製造されたペレットの横断面を示すＳＥＭ写真である。
【実施例７】
【０１１４】
次の手順に従ってペレットを製造した：
イブプロフェン ２５（ＢＡＳＦ） ３，６００ｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−３０） ２００ｇ
ＭＣＣ（Ｖｉｖａｐｏｒ １０１） ２００ｇ
【０１１５】
ＶＧで１．５分間ブレンドを混合した。処理の最後のステップの間に粉末供給として後で使用するために、１．５ｋｇ部を別に分けた。次に、米国特許第６３５４７２８号に記載される装置に、２．５ｋｇのブレンド粉末を投入した。
【０１１６】
０．１ｗ％のＴｗｅｅｎ ８０を含む水を用いて噴霧を開始した。噴霧速度は１９ｇ／分であり、初期ロータースピードは４７５ｒｐｍ（８．９メートル／秒）（７０％）であり、徐々に５５０ｒｐｍ（１０．４メートル／秒）（８０％）まで上げた。３２０ｇを噴霧した後、噴霧速度を約４０ｇ／分まで上げたが、これでは速すぎるようであった。そこで、噴霧速度を２９ｇ／分まで下げた。７５０ｇを噴霧した時、いくらかの粉末が粉末供給口内に吸い込まれているようであった。８６３ｇを噴霧した後、噴霧速度を約４０ｇ／分に上げ、粉末供給を、約６６ｇ／分の速度で開始した。液体噴霧速度を約２９ｇ／分に下げた。１３７９ｇが噴霧された後、噴霧を停止し、全ての粉末（１．２５ｋｇ）を添加し、粉末供給完了後、ローターを約４分間運転した。全加工時間は約５０分であった。ペレットを、５５〜６５℃のＧＰＣＧ−１で、生成物温度が４５℃になるまで乾燥した。ペレットの全体の形態が図７に示されている。平均の大きさは約８００ミクロンである。
【実施例８】
【０１１７】
低ロータースピード（３００ｒｐｍ）で製造されたイブプロフェンペレット（濃度１０％）が、高ロータースピード（１０００ｒｐｍ）で製造されたペレットと比較される。
【０１１８】
ＩＩ
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１の装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
ｉ． ４枚バッフル（浅い）
ｉｉ． 噴霧空気圧 ３０％
ｉｉｉ． ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水＜５％まで乾燥する。
【０１１９】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ７２．１％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．６６ｇ／ｃｃ
【０１２０】
処理条件：高ロータースピード
処方：
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１の装置に移す。以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
ｉ． ４枚バッフル（浅い）
ｉｉ． 噴霧空気圧 ３０％
ｉｉｉ． ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
４． 噴霧する−７００〜１０００ｇの水。
５． 水の噴霧を終える。
６． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水＜５％まで乾燥する。
【０１２１】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ３８．６％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．８０ｇ／ｃｃ
【０１２２】
図８Ａは、低ロータースピードを用いて製造されたペレットの横断面のＳＥＭであり、図８Ｂは、高ロータースピードを用いて製造されたペレットの横断面のＳＥＭである。
【０１２３】
要約：
低ロータースピードおよび高ロータースピードを用いて製造されたイブプロフェンペレットは、異なる物理的特徴（ペレットの形状、嵩密度、ペレットの構造）をもっている。高ロータースピードを用いて製造されたペレットは、低ロータースピードを用いて製造されたペレットほど球状ではない。
【０１２４】
低ロータースピードおよび高ロータースピードを用いて製造されたペレットの薬剤放出もまた違っている。イブプロフェンは水不溶性化合物であり、低ロータースピードで製造されたペレットからよりも、高ロータースピードで製造されたペレットから、かなり遅い速度で放出された（３８．６％ ｖｓ．７２．１％）。高ロータースピードで製造されたペレットの嵩密度は、低ロータースピードで製造されたペレットのそれより大きかった（０．８０ ｖｓ．０．６６ｇ／ｃｃ）。ペレット構造（走査電子顕微鏡下での）は、高ロータースピードで製造されたペレットで、より緻密であった。
【実施例９】
【０１２５】
以下のように、低および高ロータースピードを組み合わせて用い、ペレットを製造した。
処方：
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１の装置に移す。
４． 以下のように実施例１の装置の加工パラメータをセットする：
５． 噴霧速度 ３５ｇ／分
ｉ． ４枚バッフル（浅い）
ｉｉ． 噴霧空気圧 ３０％
ｉｉｉ． ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
６． ６００ｇの水を噴霧した後、ロータースピードを１０００ｒｐｍに変更し、水の噴霧を続ける。さらに噴霧される水の量、約２００〜４００ｇ。
７． 水の噴霧を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水＜５％まで乾燥する。
【０１２６】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ６０．２％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７５ｇ／ｃｃ
【０１２７】
図９は、実施例９により製造されたペレットの横断面のＳＥＭである。
【０１２８】
要約：
最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたイブプロフェンペレット（実施例９）は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例８）と比べた場合、嵩密度がより大きく（０．７５ ｖｓ．０．６６ｇ／ｃｃ）、薬剤放出が少なかった（６０．２ ｖｓ．７２．１％）。最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたペレットの表面形態は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット表面より僅かに滑らかであった。
【０１２９】
要約：ロータースピードの効果
表ＩＩ．１：イブプロフェンペレット（濃度１０％）の嵩密度および薬剤放出へのロータースピードの効果
【０１３０】
【表１】
【実施例１０】
【０１３１】
粉末供給ステップの効果を調べるために、ブレンドの全体重量の２０％を、噴霧工程の最後に粉末供給するために残しておいた（工程は下に記載される）。ペレットは、実施例８に記載される、同じ低または高ロータースピードで製造されたペレットと比較される。
【０１３２】
処方：
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜５％まで乾燥する。
【０１３３】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ４７．３％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７０ｇ／ｃｃ
【０１３４】
処理条件：高ロータースピード
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように実施例１の装置の加工パラメータをセットする：
５． 噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
６． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
７． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
８． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
９． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜５％まで乾燥する。
【０１３５】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ４４．９％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７７ｇ／ｃｃ
【０１３６】
要約：
低ロータースピードおよび高ロータースピードで粉末供給ステップなしの方法（実施例８）が、低ロータースピードおよび高ロータースピードで粉末供給ステップを伴う方法（実施例１０）と比較された。他の工程パラメータは一定に保たれたので、２つの方法における唯一の違いは粉末供給ステップである。
【０１３７】
水不溶性化合物であるイブプロフェンでは、ペレット形状および形態への粉末供給ステップの効果は、水溶性化合物であるマレイン酸クロルフェニラミンの場合ほど顕著ではなかった。
【０１３８】
イブプロフェン放出速度への粉末供給ステップの効果は、非常に際立っていた。この効果は、マレイン酸クロルフェニラミン（水溶性化合物）より、イブプロフェン（水不溶性化合物）で、より明瞭であった。
【０１３９】
「低ロータースピード条件」では、粉末供給ステップにより、ペレットからのイブプロフェン放出速度がかなり減少した（６０分時点で、４７．３％ ｖｓ．７２．１％（粉末供給ステップなし））。粉末供給ステップを用いて製造されたペレットの嵩密度は僅かに大きかった（０．７０ｇ／ｃｃ ｖｓ．０．６６ｇ／ｃｃ（粉末供給ステップなし））。
【０１４０】
「高ロータースピード条件」では、粉末供給ステップにより、イブプロフェンの放出が僅かに増加した（６０分時点で、４４．９％ ｖｓ．３８．６％（粉末供給ステップなし））。粉末供給ステップを用いて製造されたペレットの嵩密度は僅かに小さかった（０．７７ｇ／ｃｃ ｖｓ．０．８８ｇ／ｃｃ（粉末供給ステップなし））。
【０１４１】
イブプロフェンペレットの溶解の様子（低ロータースピード、高ロータースピードおよび、低ロータースピードで粉末供給を伴い調製されたペレット）。
【０１４２】
実施例８および実施例１０で調製されたイブプロフェンペレットで、２４時間の溶解試験を行った。溶解の様子は表２に要約されている。
【０１４３】
【表２】
【０１４４】
水不溶性化合物の例としてイブプロフェンを用いて、ペレットの密度に影響し、結果的にペレットからの薬剤放出に影響を及ぼす、本発明の方法の条件（低 ｖｓ．高ロータースピード）を制御することにより、持続放出薬剤ペレットを製造することが可能である。
【０１４５】
本発明の方法では、ペレット形成中に工程パラメータを調節することができる。これらの調節により、ペレットの物理的特長、ならびに、薬剤放出に影響を与えることができる。（コアペレットが形成された後）さらなる粉末を添加することが可能である。粉末のこの追加により、ペレットの形状、形態およびペレットからの薬剤の放出に影響を及ぼすことができる。イブプロフェン（水不溶性化合物である）ペレットでの粉末供給ステップは、特に低ロータースピード条件で、放出速度にかなり影響を与えた。形成中のペレットの密度を変えることにより、また、処理の間の粉末の添加により、持続放出ペレットを製造することが可能である。
【技術分野】
【０００１】
粉末生物活性剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）物質と希釈剤とを混合し、粉末充填カプセルを製造するのに適する物理的な形態、錠剤を製造するための圧縮可能な粒子、あるいは、マトリックス形成添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）もしくは放出制御コーティング膜を用いる、活性物質の制御放出に適する被覆可能な粒子へと、その混合物を成形するために用いられている様々な方法を用いて、生物活性剤の経口固形剤形は調製されてきた。本明細書では、「生物活性剤」という用語は、医薬化合物、薬剤組成物、ビタミンおよび栄養剤を含めて用いられる。
【背景技術】
【０００２】
従来技術では、固形剤形製造のための顆粒またはペレットの形態の粒子を調製するために、様々な湿式造粒、乾式造粒、流動床、押出−球状化および直接圧縮法が用いられてきた。さらに、噴霧乾燥および噴霧凝固法が、これらのタイプの粒子を形成するために使用されている。
【０００３】
流動床の使用は、ウルスター法の流動（Ｗｕｒｓｔｅｒ ａｉｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）カラムを用いる上部噴霧または下部噴霧法、あるいは、回転流動床被覆装置／造粒装置における接線噴霧（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ−ｓｐｒａｙ）の使用を基本にしている。ペレットのコーティングおよび／または製造に使用されてきた装置は、米国特許第４８９５７３３号、米国特許第５１３２１４２号、および米国特許第６３５４７２８号に記載されており、これらは全て参考として本明細書に組み込まれる。南アフリカ特許第２００００１６９号は、９０ｗｔ％に達する医薬活性成分を含み、通常の球状化法により製造される、特定のペレット化医薬製剤を記載する。
【０００４】
本明細書では、「ペレット」という用語は、アスペクト比（ペレットの長さを、長さに対して９０°の角度をなす幅で割った比）が、約１．４未満、より好ましくは約１．３未満、さらに好ましくは約１．２未満、特に好ましくは約１．１未満、最も好ましくは約１．０５未満である、実質的に球状の粒子を意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４８９５７３３号
【特許文献２】米国特許第５１３２１４２号
【特許文献３】米国特許第６３５４７２８号
【特許文献４】南アフリカ特許第２００００１６９号
【特許文献１】ＵＳＰ（米国薬局方）２３
【特許文献５】米国特許第６４４９８６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一態様では、本発明は、接線方向に配置された表面上で粉末粒子を転がせる、前記接線方向に配置された表面上で粉末粒子を進ませる回転装置の使用を含む。この方法により、密度が制御されたペレット、例えば、高密度ペレットが得られる。これらのペレットは、マトリックスで制御される放出特性、あるいは、用いられる添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）により決まる他のタイプの放出特性をもつように、処方され得る。ペレットは：高レベルの生物活性剤、すなわち、９０ｗｔ％を超える（例えば９５ｗｔ％を超え、特に９９ｗｔ％を超え、９９．９ｗｔ％をさえ超える）生物活性剤を各ペレットに含めるようにすることができ；実質的に如何なる分離ステップも実施する必要がない狭い粒径分布で直接製造されるペレット；さらに、複数の生物活性剤および／または複数の放出速度制御コーティング（活性剤の放出を制御し、また／または、組合せとして有利に投与される共相容性の薬剤を物理的に分離する）を有するペレット；であり得る。ペレットは、持続放出、パルス放出、溶腸放出、即放出またはこれらの放出特性の組合せを備え得る。さらに、本発明は、有機溶剤の使用を減らす、もしくは無くすために任意選択で用いることができ、より小さい粒子を製造でき、工程ステップ数を減らし、加工サイクルが大幅に短縮されることにより装置あたりの全生産高を増加させることができる、新規な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生物活性製剤に適合させたペレット、および前記ペレットの新規な調製方法を提供する。これらのペレットは、コアと、コアを囲む１つまたは複数の任意選択の層を備える。コアおよび／または少なくとも１つの層は粉末粒子により形成される。
本発明の方法は、粉末粒子を接触させること、それらを互いに付着させること、および、前記付着粒子を転がり運動によって固めることを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】実施例２のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図３】実施例３のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図４】実施例４のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図５】実施例５のペレットの全体の形態を拡大して示した写真である。
【図６】実施例６のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図７】実施例７のペレットの全体の形態を拡大して示した写真である。
【図８Ａ】低ロータースピードを用いて製造された実施例８のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図８Ｂ】高ロータースピードを用いて製造された実施例８のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図９】実施例９のペレットの横断面の様子を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の方法は、粉末粒子を、前記粉末粒子を接触させ付着させるのに適する装置に供給することを含む。一実施形態によれば、粉末を供給することにより、この方法を開始することができる。この場合には、ペレットのコアは、前記粉末粒子により形成される。粉末粒子は、何回かの接触の内に粒子が互いに付着するように接触させられる。粉末からペレットを形成する最初のステップに関連して、薬学的に許容される液体を使用することが、通常、好ましい。
粒子は、粒子を形作る材料の固有の性質により、互いに付着する。粉末粒子は、それらが、十分に粘着性であれば、互いに付着するであろう。いくつかの材料では、この性質は、温度に依存するであろう。代わりに、薬学的に許容される液体（任意選択で結合剤を含む）により、粉末粒子の付着を促進してもよい。
【００１０】
別の実施形態によれば、本発明の方法は、コアと呼ばれる、予め成形されたペレットの存在の下に実施される。このようなコアは均質であっても、内部に構造があってもよい。構造のあるコアには、例えば層状に配置された、異なる材料からなるコア、ならびに、密度の異なるゾーンがあるコアが含まれる。これらのコアを、本発明の方法により調製することができる。しかし、別の方法により形作られたコアを用いることも可能である。
【００１１】
本発明の方法が、コアの存在の下に実施される場合、これらのコアは、粉末粒子により形成される層により被覆されるであろう。コアは、粉末粒子がコアの表面に付着するような条件の下で、粉末粒子と接触させられる。次に、さらなる粉末粒子が、本質的には上に記載されたように、コアの表面にすでに付着した粉末粒子と接触して、粉末粒子のさらなる層と見なされ得るものを形成する。こうして、コアを囲む粉末粒子による層が形成される。
【００１２】
本発明によれば、粉末粒子によるコアの形成と、粉末粒子により形成される層によるコアのコーティングの間に、粒子は、固められた、あるいは緻密化された層を形成しており、その層は通常、出発物より固められ緻密化されている（すなわち、より嵩密度が大きい）。
【００１３】
本発明の方法は、接線方向に配置された表面上で粉末粒子を転がせ、他の粒子に付着させ、こうして、接線方向の表面で粒子が転がるにつれてペレットが形成される、前記接線方向に配置された表面上で粉末粒子を進ませる回転装置で実施され得る。接線方向の表面での転がり運動は、転がり運動の間に付着粒子に加わる、固める力を生じると考えられる。
【００１４】
本発明は、コアと、コアを囲む１つまたは複数の任意選択の層を備える、生物活性製剤に適合させたペレットの製造方法を提供し、前記コアおよび／または少なくとも１つの前記層は、粉末粒子を接触させること、それらを互いに付着させること、および、前記付着粒子を転がり運動により固めること、により形成され、緻密化の度合いは、転がり運動の間のエネルギーの取込みにより制御される。
【００１５】
形成中のペレットが転がり運動するように、それらに運動エネルギーが供給されなければならない。この供給は、形成中のペレットが接触している適切な装置の可動部分、例えば回転可能な部分を動かすこと、例えば回転させることにより実施され得る。装置の動いている部分と、形成中のペレットとの間のエネルギー移動は、装置の表面でペレットを転がり運動させる摩擦力に基づくであろう。
【００１６】
好ましい装置はローターと、前記ローターが置かれるチャンバを備えている。前記ローターの回転で、形成中のペレットは前記ローター上で外向方向に動く。最終的には、ペレットは、外向方向に動くペレットを接線方向で受け止めるように配置された前記チャンバの内側壁面と接触し、ペレットは、それらがチャンバの内壁と接触すると転がり始めるであろう。
【００１７】
好ましい装置はまた、形成中のペレットが、前記ローターを離れた後、前記ローター上にガイドされて戻るように、前記ローターの上に配置された機械的ガイド手段も備える。こうして、形成中のペレットは装置内で循環する。こうすることにより、形成中のペレットは、供給される粉末粒子および、任意選択の薬学的に許容される液体と繰り返し接触できる。こうして、粉末粒子は形成中のペレットに付着し、その結果ペレットは成長する。ここで、付着している粉末粒子は、例えばガイド手段を備える装置の１つの表面上で、ペレットが転がり運動する時に、緻密化される。形成中のペレットが装置内で循環するために、緻密化過程は、粉末がペレット上に堆積するにつれて連続的に行われている。
【００１８】
本発明の方法を実施するための特に好ましい装置は、米国特許第６３５４７２８号に開示されている。この装置を使用することには、衝撃（ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ）のないやり方でペレットを特に効果的に転がり運動させるという利点がある。こうして、形成中のペレットの損傷を防ぐことができる。他方、効果的なエネルギーの取込みが実現できる。
【００１９】
本発明の方法が実施される装置の表面、例えば、ローターの表面、チャンバの内壁および機械的ガイド手段の表面での転がり以外に、転がり運動には、形成中のペレットのベッド内での転がり相互作用も含まれる。これらの相互作用は、形成中のペレットのスピンに基づく。本発明の方法を実施するために使用される装置表面での、形成中のペレットの転がり運動の間に、ペレットはスピンするようになる。装置の表面で転がる成形中の１つのペレットは、そのスピンの一部分をそれと直接接触する複数のペレットに移動させるであろう。こうして、本発明の方法の特定の段階の間に、装置表面と直接に接触しないペレットでさえ、転がり運動を、より正確には、他の粒子に対する転がり運動をして、これが粉末粒子の緻密化の一因となる。
【００２０】
このように、加工時間の少なくとも一部分の間に、個々の形成中のペレットが他の形成中のペレットと密接に接触するような仕方で本発明の方法を実施することが好ましい。このためには、１バッチに処理されるペレットの量が、最終のペレットが望ましい性質をもつように、他のペレットとの密接な接触が十分な数となるような大きさであることが必要とされる。一般に、本発明の実施に使用される装置は、ローターの体積容量の２５から１００％の初期負荷で運転されるべきである。如何なる場合でも、個々のペレットが連続的に他のペレットと接触するのに十分な負荷で運転されるべきである。
【００２１】
装置表面との、またお互い同士のペレットの相互作用により、ペレットが形成される時、ペレットに大きな剪断力が加えられる。こうして、望ましくない塊の生成を伴うペレットの凝集が避けられ、形成されるペレットは球状であり、狭い粒径分布をもつと考えられる。
【００２２】
さらに、供給された粉末粒子の緻密化の度合いを、転がり運動の間のエネルギーの取込みにより制御できることが、驚くべきことに、今や見出された。より大きなエネルギーの取込みにより緻密化の度合いはより高くなる。
【００２３】
エネルギーの取込みを、本発明の方法が実施され、形成中のペレットにエネルギーを供給するために使用される装置に供給されるエネルギーの一部分として求めることができる。エネルギーのこの部分は、装置自体によっては消費されない、供給されたエネルギーに相当する。エネルギーの取込みを、装置の運転に必要なエネルギーの消費をモニタすることにより求めることができる。例えば、摩擦損失による消費が少ない、空の装置の運転による、全電気エネルギーを、エネルギーの全取込み量を見積もるために用いることができる。
【００２４】
例えばペレットを入れた装置のローターを回転させることにより、形成中のペレットに供給されるエネルギーは、運動エネルギーとして、またポテンシャルエネルギーとしてペレットに取り込まれる。この取り込まれたエネルギーは、ペレットの転がり運動に利用できる。転がり運動の間、エネルギーは付着している粉末粒子の緻密化のために使用される。
【００２５】
ローターの回転が運動エネルギーを形成中のペレットに供給するために用いられる場合、エネルギー供給を、ロータースピードを変えることにより変えることができる。ロータースピードは、ペレットが処理中に動く速度に影響を及ぼすために変えることができる工程パラメータである。
【００２６】
下で検討される他の要因が一定に保たれる場合、より速いロータースピードは、形成中のペレットへのより大きなエネルギー供給を意味する。
【００２７】
密度と、生物活性剤がペレットから放出される速度を、ペレットが処理中に動く半径方向速度に直接的な効果をもつ、ロータースピードを変えることにより制御することができる。放出速度は、本明細書に開示される他の方法を用いることによっても制御され得る。選択されたロータースピードにより、最終ペレットの密度に影響を及ぼすことがわかった半径方向速度がペレットに付与される。一般に、約１２〜３０メートル／秒の半径方向速度（ローターの先端で測定される）を付与するロータースピードにより、ほとんどの生物活性剤材料の場合に、より小さい半径方向速度を用いて製造された同様のペレットに比べて、密度がより大きく、生物活性剤材料の放出速度がより遅いペレットが生成するということが見出された。３〜１０、もしくは、より好ましくは、４〜７．５メートル／秒の半径方向速度を生ずるロータースピードにより、より大きな半径方向速度、すなわち、１２〜３０メートル／秒を用いて製造されたペレットより、密度がより小さいペレットが得られるということが認められた。小さな半径方向速度を用いて製造された、生物活性剤材料を含むペレットは、一般に、同じ半径方向速度で同じ生物活性成分と同じ添加物で製造されたペレットより大きな放出速度を示すであろう。
【００２８】
大きな半径方向速度を用いることにより、本発明に従って、生物活性材料がペレット化される場合、放出速度は、より小さな半径方向速度をペレットに付与する条件を用いて同じ装置で製造された、同じ材料からなるペレットの放出速度に比べて、かなり遅くなっている。この効果は、水不溶性の生物活性剤材料がペレットの製造に用いられる場合、非常に顕著である。
【００２９】
本明細書で開示されるように、本発明は、ペレットの製造に用いられる粉末の一部分を、乾燥粉末の形態で、ペレット形成の最終または完結ステップとして供給することを想定している。乾燥粉末を供給する最後のステップは、本発明に従って調製されたペレットからの生物活性材料の放出特性をさらに変更するために使用され得る。下に記載される実施例において詳しく述べられるように、小さな半径方向速度を用いて製造されたペレットにおいては、最後のステップで乾燥粉末を使用しないで製造されたペレットに比べて、生物活性材料の放出速度がより小さい（イブプロフェンの場合には、１時間で２０から４０％遅い）であろう。大きな半径方向速度を用いてペレットが製造されるペレット形成の最後のステップにおいて乾燥粉末の供給を用いることは、最低限の効果しかない（クロロフェニラミンの場合、１時間で５〜１０％遅い）。
【００３０】
放出速度については、ＵＳＰ（米国薬局方）２３、タイプＩＩ溶解装置において、１００ｒｐｍの攪拌速度で、３７℃で、溶解媒体として水を用いて求めることができる。
【００３１】
一般に、水不溶性薬剤からなるペレットは、本発明の方法において、大きな半径方向速度を用いて製造される場合、放出速度の低下の度合いが最大になるであろうと考えられる。
【００３２】
エネルギーの取込みは、特定のロータースピードにより生じるペレットの半径方向速度だけではなく、他の要因にも依存する。このような１つの要因は、本発明の方法を実施するのに使用される装置の構造または寸法形状である。米国特許第６３５４７２８号に開示されるような装置が使用される場合、エネルギーの取込みは、装置に備わるガイドベーン（ｖａｎｅ）の数により影響され得る。
【００３３】
エネルギーの取込みは、装置の負荷、すなわち、装置に入れられた材料の全量にもまた依存する。装置に入れられた材料の重さが大きい程、重さにより個々のペレットに加えられる圧縮力は大きい。
【００３４】
同じ装置において、一定のロータースピードでは、エネルギーの取込みは、より大きな負荷で、より大きいであろう。このことは、装置の負荷は通常、本発明の方法の間に変動するので、緻密化の度合いを制御するために考慮に入れられなければならない。ペレット製造には、粉末粒子および、薬学的に許容される任意選択の液体のような材料の供給が必要とされ、その結果、負荷は増加するであろう。加工時間の少なくとも一部分の間に、溶剤を除去するために気体が供給されると、このことにより負荷は減少する、あるいは、装置に他の材料が同時に供給される場合にはその増加を抑える傾向があるであろう。
【００３５】
エネルギーの取込みを、気体、例えば、環境条件下の空気を、形成中のペレットのベッドを通して供給することにより、さらに調製することができる。これは、本発明の方法が装置容量のかなり高い負荷状態で実施される場合に、特に相応しいであろう。
【００３６】
本発明の方法のこの実施形態を実施するのに適する装置は、米国特許第６３５４７２８号に開示されている。この装置は、チャンバ内に位置するローターを備え、ローターと前記チャンバ内壁との間に環状の隙間があるようになっている。別法として、あるいは追加として、ローターには、気体が通過できる開口部がその表面に備わっていてもよい。
【００３７】
ローターの開口部を通しての気体の流れを、形成中のペレットに作用する力が小さくなるか、あるいは大きくなるように方向づけることができる。例えば、気体を、ローターの開口部を通して下から導入して、ペレットとローター表面の間、ならびに、ペレット同士の相互作用を小さくしてもよい。こうすることにより、付着している粉末粒子の緻密化が抑えられるであろう。ペレットのベッドを通過する気体の量および流速により、ペレットのベッドをそれ程流動化させるべきではない。
【００３８】
粉末粒子の緻密化の度合いは、形成中のペレットの組成によってもまた影響を受けるであろう。形成中のペレット組成の一側面は、それらの液体含量である。液体含量がより大きいと、一般に、より効果的な緻密化を可能にする可塑性が、より大きくなるであろう。しかし、本発明の方法により、前記のように、これらのペレットが転がり運動している時に、形成中のペレットに取り込まれるエネルギーを調節することにより、所定の組成物に対して緻密化の度合いを変えることができるということに注意すべきである。
【００３９】
本発明の方法により製造されるペレットに含まれる粉末粒子の緻密化の度合いを、形成されたペレットまたは層の絶対空隙率により求めることができる。大きな空隙率は、緻密化の度合いが低いことに相当し、この逆も成り立つ。
【００４０】
空隙率を、顕微鏡技術、例えば、走査電子顕微鏡により視覚化することができる。別法として、空隙率を、水銀圧入により求めることができる。
【００４１】
緻密化の度合いは、また、調製されたペレットの密度に反映されるであろう。緻密化の度合いがより大きければ、密度はより大きい。達成される絶対空隙率、すなわち、嵩容積に対する全空孔容積のパーセンテージは、０．５と３０％の間で変動し得る。好ましくは、絶対空隙率の値は、１から２０％、より好ましくは、１から１０％、特に２から１０％である。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は、コアと、前記コアを囲む少なくとも１つ、あるいは複数の任意選択の層を備える、球状の薬剤ペレットを提供し、前記のコアおよび／または少なくとも１つの前記層は、互いに付着した粉末のペレットにより形成され、前記粒子の緻密化の度合いは予め決められた値をもつ。この特徴は、粉末粒子により形成された、コアおよび／または少なくとも１つの前記層の絶対空隙率により表され、０．５から３０％の値、好ましくは、１から２０％、より好ましくは２〜１０％の値をもつ。
【００４３】
好ましくは、ペレットは、互いに付着している粉末の粒子により形成される少なくとも１つの層をもち、特定の実施形態においては、互いに付着している２つ以上の層をもち得る。
【００４４】
ペレットは、半径方向に緻密化の度合いの勾配があるか、あるいは、コアもしくは１つまたは複数の層において緻密化のレベルが違う同心の独立したゾーンが各ペレットに形作られているような緻密化の度合いがある様に、製造され得る。緻密化の度合いは、少なくとも１つの層の密度が、出発粉末の嵩密度より小さいように制御され得る。
【００４５】
一般に、本発明によるペレットは、０．０１から５ｍｍ、例えば、０．１から２．５ｍｍの直径をもつであろう。１つまたは複数の層は、それぞれ、０．００５から２．５ｍｍ、例えば、０．０５から１．２５ｍｍの厚さの層をもつであろう。本発明により調製されたペレットは粒径分布が狭く、全体の平均直径から２０％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で２０重量％である。好ましくは、全体の平均直径から２０％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で１０重量％である。さらに好ましくは、全ペレットの平均直径から１０重量％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で２０重量％である。特に好ましいペレット生成物は、全ペレットの平均直径から１０重量％を超えて外れる直径をもつペレットは最大で１０重量％であるような粒径分布をもつ。全ての重量パーセントはペレットの全重量に対するものである。
【００４６】
望ましければ、実質的に球状ではないコアからペレットを製造することができる。
【００４７】
本発明のペレットのさらなる実施形態は医薬品剤形のコアを含み、前記コアは内側および外側ゾーンをもち、前記内側ゾーンは生物活性剤を含み、前記外側ゾーンは、水と接触した時に非粘着性表面を形作る実質的に乾燥した流動性（ｆｒｅｅ ｆｌｏｗｉｎｇ）不活性粉末を前記内側ゾーンに付けることにより形成される層を備える。非粘着性表面の例は、水で濡れたマイクロクリスタリンセルロースの表面である。流動性粉末は、ペレットが互いに、あるいは装置にくっ付くことを防ぐために使用される。
【００４８】
本発明はまた、本明細書に記載される、内側および外側ゾーンを有するコアをもつ薬剤ペレットの製造方法を提供し、このコアまたは少なくとも１つの前記層は、（ａ）粉末粒子を接触させること、それらを互いに付着させること、および、前記付着したペレットを転がり運動により固めること（緻密化の度合いは転がり運動により制御される）；さらに（ｂ）水と接触した時に非粘着性表面を形作る前記実質的に乾燥した流動性不活性粉末を十分な量で供給して、前記の実質的に乾燥した流動性不活性粉末により形成される層を含む外側ゾーンを前記粒子上に備えさせること；により形成される。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態は、以下によりペレットを調製する方法を提供する：
（ａ）結合剤および生物活性剤を含む粉末混合物を作ること；
（ｂ）前記粉末混合物と薬学的に許容される希釈剤の全重量に対して、０〜６０ｗｔ％の薬学的に許容される液体希釈剤により任意選択で予め湿らせた前記粉末混合物を、軸方向に延びる円柱壁面をもつローターチャンバ、底部から前記チャンバを通して空気を流す手段、前記チャンバに液体を供給する噴霧手段、垂直のローター軸の回りに回転するローターを備える運転装置に供給すること（前記ローターは前記ローターチャンバに取り付けられており；前記ローターは、中央の水平表面と、前記ローターの半径方向の少なくとも外側３分の１に１０°と８０°の間の外向方向で上向きの勾配をもつ円錐シェルの形状とをもち；前記円錐シェルはローター軸、前記粉末添加物を導入するための供給口に直交する平面内にある円形上端部をもち；複数のガイドベーンが、前記ローターの前記円錐シェルの上端部により形成される平面より上で前記ローターチャンバの前記円柱壁面に静的に固定された外側端部と、前記ローターチャンバ内に延び、前記ローターチャンバの前記円柱壁面に対して接線方向に固定された内側端部をもち、さらに、ローター軸の横断面内で、本質的に円孤またはスパイラルの形をもち、そのために、前記ローターによる運動エネルギーにより運動エネルギーの作用の下で循環する前記粉末生成物が前記ローター上に落ちて戻る前に前記ローターから前記ガイドベーンの内側表面へと動く）；
（ｃ）空気を供給し薬学的に許容される液体を前記ローターチャンバに噴霧しながら、望みの直径をもつ固形ペレットを形成するのに十分な時間、前記ローターを回転させること；および
（ｄ）水と接触した時に非粘着性表面を形作る実質的に乾燥した流動性不活性粉末を十分な量で供給して、前記実質的に乾燥した流動性不活性粉末からなる層を備える外側ゾーンを前記ペレットの表面に備えさせること。
【００５０】
したがって、本発明の主たる目的は、生物活性剤の送達に有用である新規なペレットを提供することである。
【００５１】
本発明の目的はまた、９９ｗｔ％を超える生物活性剤、例えば薬剤を含み得る新規なペレットを提供することである。
【００５２】
本発明の目的はまた、マトリックス制御放出特性をもつ粒子またはペレットを提供することである。
【００５３】
本発明のこれらおよび他の目的は、添付の明細書により明らかになるであろう。
【００５４】
本発明のペレットは通常、動いているペレットを転がり運動させるような仕方で、接線方向に配置された内側壁面に沿って粒子を進ませる装置を用いて調製される。液体が、装置の運転中に粉末を導入できるようになっている、米国特許第６４４９６８９号に開示される装置のような装置に供給される。本発明の一実施形態においては、本発明の方法は、ペレットの成長を制御および／または終結させ、また、ペレットを乾燥し丸く滑らかにすることを助けるために、本発明の方法の最終ステップとして粉末を導入することを含む。好ましい装置は、米国特許第６４４９８６９号および米国特許第６３５４７２８号に開示されており、これら２つの特許は参考として組み込まれる。
【００５５】
一実施形態において、本発明のペレットは、乾燥状態にある粒子の流れの粉末に液体を付けることにより得られる構造をもつ内側ゾーンをもつ。液体により強固な結合が形成され、望みの大きさをもつペレットが得られるまで成長する。その時点で、ペレットを指定された最終寸法にまで成長させ、また、ペレットを乾燥させ滑らかにして高度に一様で高度に球状の生成物となるように、ペレットの外側ゾーンが、ペレットの転がっているベッドに乾燥粉末を供給することにより形成される。
【００５６】
生物活性材料が薬剤である場合、それは、温血動物、ヒトおよび霊長類を含めて、動物に、局所的または系統的効果を生じる、どのような生理学的または薬理学的活性物質であってもよい。
【００５７】
ペレット形成に用いられる薬学的に許容される液体は、溶解、懸濁または分散状態にある、生物活性成分、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、着色剤、界面活性剤、付着防止（ａｎｔｉ−ｓｔｉｃｋｉｎｇ）剤、浸透圧剤、マトリックス形成ポリマー、膜形成ポリマー、放出制御剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される１種または複数の成分を含み得る。一般に、所定の処方に対する望みの結果を達成するために、選ばれた成分だけが用いられるであろう。特定の処方により、列挙された成分が添加されるかどうか、いつ、どのようにして添加されるが決まるであろう。
【００５８】
本発明の方法はまた、ペレットの成長を制御し、また、ペレットを丸くし滑らかにすることを助ける手段として、部分的に形成されたペレットが動いている流れに粉末を導入することを含む。
【００５９】
送達され得る活性薬剤には、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、神経系、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部、内分泌系、ホルモン系、免疫系；生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排出系、オータコイド系の抑制、消化および排出系、オータコイドおよびヒスタミン系の抑制に作用する薬剤を含めて、限定されることなく無機および有機化合物が含まれる。これらの受容部に作用するように送達され得る活性薬剤には、抗痙攣薬、鎮痛剤、抗炎症剤、カルシウム拮抗薬、麻酔薬、抗菌剤、抗マラリア薬、抗寄生虫剤、抗高血圧薬、抗ヒスタミン剤、下熱剤、アルファ−アドレナリン作動薬、アルファ遮断薬、殺生物剤、殺菌剤、気管支拡張薬、ベータアドレナリン遮断薬、避妊薬、心臓血管薬、カルシウムチャネル遮断薬、抑制薬、診断薬、利尿薬、電解質、催眠薬、ホルモン剤、高血糖症薬、筋収縮剤、筋弛緩剤、眼科薬、精神興奮剤、副交感神経興奮薬、鎮静剤、交感神経興奮薬、精神安定剤、尿路用薬剤、膣用薬剤、ビタミン、非ステロイド抗炎症剤、アンギオテンシン変換酵素、ポリペプチド薬剤などが含まれる。
【００６０】
水に非常によく溶け、本発明のペレットにより送達され得る例示的な薬剤には、プロクロルペラジン、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸アンフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸メトアンフェタミン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸シメチジン、テオフィリンコリナート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、塩酸セファレキシン、塩酸オキシブチニンなどが含まれる。
【００６１】
水に難溶性であり、本発明の粒子により送達され得る例示的な薬剤には、ジフェニドール、塩酸メクリジン、オメプラゾール、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンジオン、ジフェナジオン、四硝酸エリスリチル、シゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、酢酸デヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７ベータ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、酢酸１７ベータヒドロキシプロゲステロン、１９−非プロゲステロン（ｎｏｎ−ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレルなどが含まれる。
【００６２】
本発明により処方され得る他の薬剤の例には、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロロプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラミン、塩酸アルファ−メチルドパのピバロイルオキシエチルエーテル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル、モダール（ｍａｄｏｌ）、塩酸プロプラノロール、クアンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン、アロロフェナク（ａｌｏｌｏｆｅｎａｃ）、メファナム（ｍｅｆａｎａｍｉｃ）、フルフェナム（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、ジフニナール（ｄｉｆｕｎｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミール（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノルプリル（ｌｉｓｉｎｏｌｐｒｉｌ）、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、エンドラプリアート（ｅｎｄｌａｐｒｉａｔｅ）、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチニジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、塩酸アミトリプチリン、塩酸インプラミン（ｉｍｐｒａｍｉｎｅ）、パモ酸イミプラミン、エニタバス（ｅｎｉｔａｂａｓ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）などが含まれる。
【００６３】
生物活性材料の他の例には、Ｂビタミン類、ビタミンＣのような水溶性ビタミン、ならびに、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫのような脂溶性ビタミンが含まれる。コンドロイチン、グルコサミン、オトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）、ソーパルメット（ｓａｗ ｐａｌｍｅｔｔｏ）などのような栄養薬品（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）もまた、本発明によるペレットに成形することができる。
【００６４】
外側および内側ゾーンをもつペレットの場合には、ペレットの内側ゾーンは、生物活性剤の性質に応じて、ペレットの重さに基づく、１種または複数の薬学的に許容される結合剤および／または希釈剤からなるペレットの全重量に対して、０．１〜９９ｗｔ％、あるいは、３から９０ｗｔ％、あるいは、５から６０ｗｔ％の生物活性剤を含み得る。本発明で使用するのに適する結合剤には、ドライで、あるいは、適切な溶剤または液体希釈剤の存在下に混合された時に、粉末生物活性材料に凝集（ｃｏｈｅｓｉｖｅ）性を付与する材料が含まれる。これらの材料には、一般に、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチンのようなデンプン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜およびラクトースのような糖が含まれる。天然および合成ガムには、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、エビスグサ（ｐａｎｗａｒ）のガム、ガティガム、ｉｓａｐｏｌ殻の粘質物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、例えば、ポビドン Ｕ．Ｓ．Ｐ Ｋ３０、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ならびに、カラマツのアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）が含まれる。結合剤は、安定した粒子が迅速に形成される、十分な度合いの粉末の凝集が起こるのに有効な量で、例えば、液体と結合剤の全重量に対して、１から１０ｗｔ％で用いられる。
【００６５】
外側ゾーンは、水と接触した時に非粘着性表面を形作る実質的に乾燥した流動性不活性粉末を含む粉末を、内側ゾーンに付けることにより形成され得る。このような流動性不活性粉末の例には、水溶性および水不溶性材料が含まれる。有用な材料の例には、マイクロクリスタリンセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、アルカリ金属ステアレート、二酸化ケイ素および炭酸カルシウムが含まれる。
【００６６】
実質的に乾燥した流動性不活性粉末を含む粉末は、生物活性剤もまた含み得る。例えば、実質的に乾燥した流動性不活性粉末および生物活性剤により形成された外側ゾーンをもつ粒子は、生物活性剤の性質に応じて、ペレットの全重量に対して、０．１〜９９ｗｔ％、あるいは、３から９０ｗｔ％、あるいは、５から６０ｗｔ％の生物活性剤を含み得る。特定の場合には、装置への結合剤と生物活性剤の最初の投入を行う前に、生物活性剤と結合剤の全量の重量に対して、５から３５ｗｔ％、好ましくは、１０から２５ｗｔ％を、別にしておくと好都合であり得る。別にされた粉末は、本発明の方法の最後の段階でペレットの外側ゾーンを形成するために使用され得る。こうすることにより、均質な処方をもつペレットが得られるが、それでもやはり、密度が異なる内側および外側ゾーンは形成されるであろう。
【００６７】
本発明のペレットに使用され得る他の添加剤には、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および／または香料が含まれる。ペレットは、均質、あるいは不均質なコアをもち得る。均質なコアは、均質にブレンドされているか、あるいは、個別の層として付けられていてもよい、１種または複数の生物活性剤からなり得る。不均質コアは、本明細書に記載される本発明の方法を用いて同心の層がそれに対して付けられる無機または有機物資であり得る基材を含むであろう。これらの基材には、リン酸カルシウムのような無機塩、あるいは、最小（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）の糖−デンプン球またはマイクロクリスタリンセルロースのシードが含まれ得る。
【００６８】
均質または不均質コアの場合において、生物活性材料、不活性材料の複数の層、または放出制御層を、望みの生体効果に応じて付けることができる。
【００６９】
本発明によるペレットは、米国特許第６３５４７２８号に記載される装置を用いることにより製造され得る。その装置は、軸方向に延びる円柱壁面をもつローターチャンバ、底部から前記チャンバを通して空気を流す手段、前記チャンバに液体を供給する噴霧手段、垂直なローター軸の回りに回転するローターを備え、前記ローターは前記ローターチャンバに取り付けられており；前記ローターは、中央の水平表面と、前記ローターの半径方向の少なくとも外側３分の１に１０°と８０°の間の外向方向で上向きの勾配をもつ円錐シェルの形状とをもち；前記円錐シェルはローター軸、前記粉末添加物を導入するための供給口に直交する平面内にある円形上端部をもち；複数のガイドベーンが、前記ローターの前記円錐シェルの上端部により形成される平面より上で前記ローターチャンバの前記円柱壁面に静的に固定された外側端部と、前記ローターチャンバ内に延び、前記ローターチャンバの前記円柱壁面に対して接線方向に固定された内側端部をもち、さらに、ローター軸の横断面内で、本質的に円孤またはスパイラル形状をもち、そのために、前記ローターによる運動エネルギーにより運動エネルギーの作用の下で循環する前記粉末生成物が前記ローター上に落ちて戻る前に前記ローターから前記ガイドベーンの内側表面へと動く。
【００７０】
望みのペレットの大きさが実質的に実現された時、装置に乾燥粉末を供給することが好ましく、装置は、ペレットの生成を完成させるために、３から１５分間、好ましくは、５から１０分間、そのまま運転される。
【００７１】
約３０から１００℃、好ましくは、約４０から９０℃の温度で、含水率が、特定の生物活性材料および／または特定の添加物に応じて、ペレットの全重量に対して、１から１０ｗｔ％になるまで、付加的に乾燥することもまた想定されている。乾燥は、本発明でペレットを製造するための好ましい装置で、あるいは、流動床乾燥機のような別の乾燥機で実施され得る。
【００７２】
好ましくは、本発明の方法は、本発明によりペレットに入れられるマトリックス形成材料がそれ程膨潤もゲル化もしないように、最少量の液体を使用することに基づいている。
【００７３】
マトリックス形成材料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの生物活性剤の溶解速度を、望みの時間（典型的には１２から２４時間である）に渡って生物活性剤の血漿レベルを望ましいものとするのに必要とされる狭い範囲内にあるようにする、膨潤性または非膨潤性材料であり得る。ほとんどのマトリックス形成材料は、ｐＨに依存しない仕方で生物活性剤が放出されるようにするであろう。好ましくは、マトリックスは放出制御マトリックスであるが、薬剤の放出を制御するコーティングをもつ通常の放出マトリックスを使用してもよい。放出制御マトリックスに含められる適切な水膨潤性材料は、次の通りである。
（ａ）親水性ポリマー、例えば、ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来材料。これらのポリマーの中で、セルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。ペレットは、１％から３５ｗｔ％の親水性または疎水性ポリマーを含み得る。
（ｂ）消化性の、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特に、Ｃ１２〜Ｃ４０）置換または無置換の炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、石油および植物からのオイルとワックス。２５°と９０℃の間の融点をもつ炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素材料の中で、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。ペレットは、６０ｗｔ％までの少なくとも１種の消化性長鎖炭化水素を含み得る。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。ペレットは、６０ｗｔ％までの少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含み得る。
【００７４】
特に適切なマトリックス形成材料の１つは、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１種のＣ１２〜Ｃ３５、好ましくは、Ｃ１４〜Ｃ２２の脂肪族アルコール、および、任意選択の少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む。
【００７５】
ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ１からＣ６）アルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＣまたはＨＰＭＣの公称粘度は、２，５００と１００，０００（２％ｗ／ｖの溶液、２０℃）、好ましくは、５，０００から５０，０００の間であり得る。ペレットのマトリックス形成材料の量は、殊に、要求されるその正確な放出速度により決められるであろう。Ｕ．Ｓ．Ｐ．２３に記載されるもののような通常の放出速度試験法を用いることにより、決定を行うことができ、この試験法は参考として組み込まれる。ペレットがマトリックスポリマーを含むように処方される場合、ペレットは、ペレットの全重量に対して、１％と４０ｗｔ％、特に、５％と２０ｗｔ％の間のＨＰＣまたはＨＰＭＣを含むであろう。
【００７６】
水膨潤性マトリックス形成材料を用いてペレットを形成する場合、水膨潤性マトリックス形成材料がペレット形成ステップの間にゲルを生成しないように、マトリックス形成材料が液体希釈剤との長時間の接触により膨潤しないように注意が払われるべきである。
【００７７】
非膨潤性マトリックス形成材料には、市販のアクリル／メタクリルポリマー、ならびにエチルセルロースを含めて、水不溶性の分散性ポリマーが含まれる。アクリル／メタクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔのような様々な商品名で市販されている。これらの材料は、本発明によりペレットへと形作られる生物活性化合物および様々な添加物とそれらが混合されて、非膨潤性マトリックス形成ポリマーとして使用される。一般に、生物活性剤、添加物および非膨潤性マトリックス形成ポリマーの重量に対して、１から３０ｗｔ％の非膨潤性マトリックス形成材料を、本発明によりペレットに形成され得る粉末を作るために混合することができる。
【００７８】
持続放出性、遅延放出性、例えば、腸溶性コーティングのようなｐＨ感受性コーティングを用いることによる小腸での放出性をペレットにもたせるために、放出速度制御ポリマー膜をペレットに付けることができる。適切な腸溶性コーティングには、腸溶性ポリマーコーティング材料が含まれる。腸溶性コーティングは「ｐＨ依存性」であり、この用語は、剤形からの放出を、胃の低ｐＨ条件では抑制するが、小腸のより高いｐＨ条件では放出を許す、腸溶性コーティングのよく知られている効果を表している。腸溶性コーティングは、ペレットの全重量の、１から２５ｗｔ％、好ましくは、５から１０ｗｔ％を占めるであろう。腸溶性コーティングポリマーを、セラック、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＳまたはＬ）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテートおよびポリビニルアセテートフタレートからなる群から選択することができる。メタクリリル酸コポリマー、タイプＢ ＵＳＰ／ＮＦＸＸＩＩ（約６．０を超えるｐＨで溶ける）が好ましい。コーティングの厚さは、コーティングの厚さと特定のコーティングに依存する放出速度が望ましくなるように選択される。
【００７９】
市販のコポリマーは、メタクリル酸・メタクリル酸メチル系で、約１５０，０００の重量平均分子量をもつＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００である。クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、ジエチルマレート（ｍａｌａｔｅ）、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量、３８０から４２０）、プロピレングリコール、およびこれらの混合物などの、少量（活性コア成分と最終コーティングの全重量に対して、１〜５ｗｔ％）の可塑剤のような他の補助的なコーティング助剤は、タルクのようなケイ酸塩であり得る付着防止剤と組み合わせられる。付着防止剤、例えばタルクは、ペレットの付着を防ぐのに効果的である量で添加され得る。これらの成分を、メタクリル酸ポリマーに、適当な溶剤と組み合わせて添加してもよい。
【００８０】
持続放出被覆ペレットを、胃腸管の様々なｐＨ条件でその一体性を実質的に保持するであろうが、処方されている特定の生物活性剤を透過させる、ポリマー材料を用いて被覆することができる。持続放出コーティングは、選ばれた生物活性剤の血漿での濃度変化を望ましいものとする、ｉｎ ｖｉｖｏでの放出特性を望ましいものとするであろう速度で生物活性剤を放出するように選択されたレベルで用いられる。エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、あるいは、アクリルコポリマーのようなポリマーは、十分な量で使用された場合、本発明の剤形の摂取の後で、被覆ペレットが生物活性剤を放出するようにするであろう。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ；ＲＳ １００；ＮＥ ３０Ｄ；ＲＬ ３０ＤまたはＲＬ １００のような材料は、遅延パルス放出ペレットを調製ために使用され得る。このような有用な材料の１つは、ｐＨに依存しない透過性をもつアクリレートコポリマーである。このアクリレートコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄとして市販されており、第４級アンモニウム基を僅かに含み、数平均分子量が１５０，０００のアクリル酸・メタアクリル酸エステルのコポリマーの３０ｗｔ％水分散体として入手できる。クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、ジエチルマレート（ｍａｌａｔｅ）、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール（分子量、３８０から４２０）、プロピレングリコール、およびこれらの混合物などの、少量（活性コア成分と最終のコーティングの全重量に対して、３〜７ｗｔ％）の可塑剤のような、他の補助的なコーティング助剤がある。
【００８１】
崩壊剤が用いられる場合、それは、ペレットの全重量に対して、２から８ｗｔ％ｗの、デンプン、クレー、セルロース、アルギン、ガムおよび架橋ポリマーを含み得る。架橋セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカメローズ（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、カルボキシメチルセルロースなどのような超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）もまた、それが生物活性剤を迅速に放出させるのに望ましければ、使用され得る。
【００８２】
通常の浸透圧剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二ナトリウムなどのような無毒の無機塩、あるいは、ラクトース、スクロース、デキストロースなどのような水溶性の無毒な有機化合物が含まれる。タルクのような付着防止剤は、何らかの必要とされる結果を達成するために使用され得る。
【００８３】
患者に投与するのに適する最終の剤形を調製するために、本発明のペレットを、ハードまたはソフトゼラチンのカプセルで包んでもよく、あるいは、適切な緩衝剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて圧縮錠剤を調製するためにそれらを使用することもできる。
【実施例１】
【００８４】
米国特許第６３５４７２８号に記載される装置で、マレイン酸クロルフェニラミンのペレット（濃度１０％）を、ペレットに約４．７メートル／秒の半径方向の速度を生じる低ロータースピード（３００ｒｐｍ）で製造し、約１５メートル／秒の半径方向の速度を生じる高ロータースピード（１０００ｒｐｍ）で製造したペレットと比較した。
【００８５】
工程条件：低ロータースピード：
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
マイクロクリスタリンセルロース（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧ（垂直高剪断造粒機）で、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、米国特許第６３５４７２８号に従って作製された装置に移す。
４． 以下のように装置の制御変数をセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧（ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する（ｓｐｒａｙ）、約７００〜１０００ｇの水。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１（顆粒乾燥機）で、８０℃の温度で、含水率＜３％まで乾燥する。
【００８６】
図１は、ＳＥＭによる、実施例１で製造されたペレットの横断面の様子である。
【００８７】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ９８．２％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．６７ｇ／ｃｃ
【実施例２】
【００８８】
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように装置のパラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、８０℃の温度で、含水率＜３％まで乾燥する。
【００８９】
図２は、実施例２で製造されたペレットの横断面の様子を示すＳＥＭである。
【００９０】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ８９．５％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．８０ｇ／ｃｃ
【００９１】
低ロータースピード（実施例１）および高ロータースピード（実施例２）を用いて製造されたペレットは、異なる物理的特徴（ペレットの形状、嵩密度、ペレットの構造）をもっている。
【００９２】
記載された条件で高ロータースピードを用いて製造されたペレットでは、形状が乱れている（球状でない）。これらのペレットは、球状のペレットを調製する中間体として使用され得る。
【００９３】
低ロータースピードおよび高ロータースピードを用いて製造されたペレットの薬剤放出もまた違っている。低ロータースピードを用いて製造されたマレイン酸クロルフェニラミンペレット（実施例１）は、高ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例２）と比べた場合、嵩密度がより小さく（０．６７ ｖｓ．０．８０ｇ／ｃｃ）、６０分の時点での薬剤放出が多い（９８．２ ｖｓ．８９．５％）。
【実施例３】
【００９４】
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． ６００ｇの水を噴霧した後、ロータースピードを１０００ｒｐｍに変更し、水の噴霧を続ける。さらに噴霧される水の量、約２００〜４００ｇ。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜３％まで乾燥する。
【００９５】
図３は、実施例３で製造されたペレットの横断面の様子を示すＳＥＭである。
【００９６】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ９０．４％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７９ｇ／ｃｃ
【００９７】
要約：
最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたペレット（実施例３）は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例１）と比べた場合、嵩密度がより大きく（０．７９ ｖｓ．０．６７ｇ／ｃｃ）、薬剤放出が少ない（９０．４ ｖｓ．９８．２％）。最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたペレット（実施例３）の表面形態は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例１）表面より滑らかでもあった。
【００９８】
要約：ロータースピードの効果
表１：マレイン酸クロルフェニラミンペレット（濃度１０％）の嵩密度と薬剤放出へのロータースピードの効果
ロータースピード 低 高 低／高
（実施例１） （実施例２） （実施例３）
嵩密度 ０．６７ｇ／ｃｃ ０．８０ｇ／ｃｃ ０．７９ｇ／ｃｃ
薬剤放出 ９８．２％ ８９．５％ ９０．４％
（６０分の時点）
【実施例４】
【００９９】
粉末供給ステップの効果を例示するために、ブレンドの全体重量の２０％を、噴霧工程の最後に粉末供給するために残しておいた（工程は下に記載される）。ペレットは、実施例１および実施例２に記載される、同じ低または高ロータースピードで製造されたペレットと比較される。
【０１００】
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜３％まで乾燥する。
【０１０１】
図４は、実施例４の手順により製造されたペレットの横断面の様子を示すＳＥＭ写真である。
【０１０２】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） １０１．９％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７６ｇ／ｃｃ
【実施例５】
【０１０３】
高ロータースピードで粉末供給ステップあり
処方：
マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＣＰＭとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＣＰＭ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． 約４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜３％まで乾燥する。
【０１０４】
図５は、実施例５の手順により製造されたペレットの全体の形態を示している。
【０１０５】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのマレイン酸クロルフェニラミンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ８４．７％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７９ｇ／ｃｃ
【０１０６】
要約：
粉末供給ステップなしの方法（低ロータースピードでの実施例１と、高ロータースピードでの実施例２）が、粉末供給ステップを伴う方法（低ロータースピードでの実施例４と、高ロータースピードでの実施例５）と比較された。他の工程パラメータは一定に保たれたので、２つの方法における唯一の違いは粉末供給ステップである。
【０１０７】
噴霧工程の最後に粉末を供給するステップにより、低および高ロータースピード条件のどちらでも、ペレットの形状とペレットの表面形態が改善された（実施例４と実施例１、実施例５と実施例２を比較）。ペレット形状への粉末供給の効果は、高ロータースピード条件で一層顕著であった（粉末供給ステップがあると、目立ってより球状になる−実施例２と比べた実施例４）。表面形態は、粉末供給ステップを用いて製造されたペレットで、より滑らかであった（実施例１と比べた実施例４）。
【０１０８】
ペレットからのクロルフェニラミン放出は、低ロータースピードでの粉末供給ステップにより、それ程影響されなかった（９８．２％（粉末供給ステップなし） ｖｓ．１０１．９％（粉末供給あり））。高ロータースピード条件では、粉末供給ステップを用いて製造されたペレットの薬剤放出は、６０分の時点で、僅かに少ない（８４．７％ ｖｓ．８９．５％（粉末供給ステップなし））。
【実施例６】
【０１０９】
マイクロクリスタリンセルロース（１０１）から製造された１．８ｋｇのペレット（平均直径、７１０〜８５０ミクロン）を米国特許第６３５４７２８号による装置に入れた。回転式噴霧発生装置を用いて、マレイン酸クロルフェニラミン（ＣＰＭ）溶液（０．２ｋｇの水に０．２ｋｇを溶解）を約１９ｇ／分の速度で装置に噴霧し、その速度を約３０ｇ／分に上げた。半径方向の速度は８．９メートル／秒であった。ＣＰＭ溶液の噴霧終了後に、水の噴霧を約３０ｇ／分で、また、０．８ｋｇのカルボキシポリメチレン（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ）と０．２ｋｇのタルク（Ｓ５００）の粉末ブレンドを約３０〜５０ｇ／分の速度で導入することにより、同じ装置で処理を続けた。水の噴霧速度は約３８ｇ／分まで上げられる。ペレットは互いにくっ付き始め、粉末供給と水の噴霧は停止され、約２３０ｇのメイクロクリスタリンセルロースの粉末（ＭＣＣ）が装置に添加される。噴霧が約３８ｇ／分で再開され、粉末ブレンドが、さらに２３０ｇ部のＭＣＣと、断続的に供給される。水の噴霧速度は、約９ｇ／分まで下げられ、粉末ブレンドの全てが装置に供給される。
【０１１０】
さらに２７０ｇ部のＭＣＣが、約３７ｇ／分の速度で水を噴霧しながら供給され、その粉末は約３０〜５０ｇ／分の速度で供給される。粉末供給が完了した後、処理は終了し、ペレットは、ＧＰＣＧ−１流動床乾燥機で、ペレットがペレットの全重量に対して約５ｗｔ％の平均含水率に乾燥されるまで、約８０℃で乾燥される。
【０１１１】
ペレットの平均直径は約８００ミクロンであった。
【０１１２】
ＵＳＰ ２３ タイプＩＩ装置で、３７℃、１００ｒｐｍの水中のパドルスピードで、ＣＰＭが放出される速度を求めるためにペレットを試験した。結果は次の通りであった：
時間 ＣＰＭ放出％
０．５ｈ ２６．３
１ｈｒ ２９．８
２ｈｒ ３４．０
３ｈｒ ４４．２
６ｈｒ ５５．０
８ｈｒ ５９．９
１２ｈｒ ６１．１
【０１１３】
図６は、実施例６の手順により製造されたペレットの横断面を示すＳＥＭ写真である。
【実施例７】
【０１１４】
次の手順に従ってペレットを製造した：
イブプロフェン ２５（ＢＡＳＦ） ３，６００ｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−３０） ２００ｇ
ＭＣＣ（Ｖｉｖａｐｏｒ １０１） ２００ｇ
【０１１５】
ＶＧで１．５分間ブレンドを混合した。処理の最後のステップの間に粉末供給として後で使用するために、１．５ｋｇ部を別に分けた。次に、米国特許第６３５４７２８号に記載される装置に、２．５ｋｇのブレンド粉末を投入した。
【０１１６】
０．１ｗ％のＴｗｅｅｎ ８０を含む水を用いて噴霧を開始した。噴霧速度は１９ｇ／分であり、初期ロータースピードは４７５ｒｐｍ（８．９メートル／秒）（７０％）であり、徐々に５５０ｒｐｍ（１０．４メートル／秒）（８０％）まで上げた。３２０ｇを噴霧した後、噴霧速度を約４０ｇ／分まで上げたが、これでは速すぎるようであった。そこで、噴霧速度を２９ｇ／分まで下げた。７５０ｇを噴霧した時、いくらかの粉末が粉末供給口内に吸い込まれているようであった。８６３ｇを噴霧した後、噴霧速度を約４０ｇ／分に上げ、粉末供給を、約６６ｇ／分の速度で開始した。液体噴霧速度を約２９ｇ／分に下げた。１３７９ｇが噴霧された後、噴霧を停止し、全ての粉末（１．２５ｋｇ）を添加し、粉末供給完了後、ローターを約４分間運転した。全加工時間は約５０分であった。ペレットを、５５〜６５℃のＧＰＣＧ−１で、生成物温度が４５℃になるまで乾燥した。ペレットの全体の形態が図７に示されている。平均の大きさは約８００ミクロンである。
【実施例８】
【０１１７】
低ロータースピード（３００ｒｐｍ）で製造されたイブプロフェンペレット（濃度１０％）が、高ロータースピード（１０００ｒｐｍ）で製造されたペレットと比較される。
【０１１８】
ＩＩ
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１の装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
ｉ． ４枚バッフル（浅い）
ｉｉ． 噴霧空気圧 ３０％
ｉｉｉ． ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． 水の噴霧を終える。
７． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水＜５％まで乾燥する。
【０１１９】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ７２．１％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．６６ｇ／ｃｃ
【０１２０】
処理条件：高ロータースピード
処方：
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１の装置に移す。以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
ｉ． ４枚バッフル（浅い）
ｉｉ． 噴霧空気圧 ３０％
ｉｉｉ． ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
４． 噴霧する−７００〜１０００ｇの水。
５． 水の噴霧を終える。
６． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水＜５％まで乾燥する。
【０１２１】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ３８．６％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．８０ｇ／ｃｃ
【０１２２】
図８Ａは、低ロータースピードを用いて製造されたペレットの横断面のＳＥＭであり、図８Ｂは、高ロータースピードを用いて製造されたペレットの横断面のＳＥＭである。
【０１２３】
要約：
低ロータースピードおよび高ロータースピードを用いて製造されたイブプロフェンペレットは、異なる物理的特徴（ペレットの形状、嵩密度、ペレットの構造）をもっている。高ロータースピードを用いて製造されたペレットは、低ロータースピードを用いて製造されたペレットほど球状ではない。
【０１２４】
低ロータースピードおよび高ロータースピードを用いて製造されたペレットの薬剤放出もまた違っている。イブプロフェンは水不溶性化合物であり、低ロータースピードで製造されたペレットからよりも、高ロータースピードで製造されたペレットから、かなり遅い速度で放出された（３８．６％ ｖｓ．７２．１％）。高ロータースピードで製造されたペレットの嵩密度は、低ロータースピードで製造されたペレットのそれより大きかった（０．８０ ｖｓ．０．６６ｇ／ｃｃ）。ペレット構造（走査電子顕微鏡下での）は、高ロータースピードで製造されたペレットで、より緻密であった。
【実施例９】
【０１２５】
以下のように、低および高ロータースピードを組み合わせて用い、ペレットを製造した。
処方：
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを３００ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１の装置に移す。
４． 以下のように実施例１の装置の加工パラメータをセットする：
５． 噴霧速度 ３５ｇ／分
ｉ． ４枚バッフル（浅い）
ｉｉ． 噴霧空気圧 ３０％
ｉｉｉ． ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
６． ６００ｇの水を噴霧した後、ロータースピードを１０００ｒｐｍに変更し、水の噴霧を続ける。さらに噴霧される水の量、約２００〜４００ｇ。
７． 水の噴霧を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水＜５％まで乾燥する。
【０１２６】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ６０．２％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７５ｇ／ｃｃ
【０１２７】
図９は、実施例９により製造されたペレットの横断面のＳＥＭである。
【０１２８】
要約：
最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたイブプロフェンペレット（実施例９）は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット（実施例８）と比べた場合、嵩密度がより大きく（０．７５ ｖｓ．０．６６ｇ／ｃｃ）、薬剤放出が少なかった（６０．２ ｖｓ．７２．１％）。最初に低ロータースピードを用い、処理中に高ロータースピードに合わせて製造されたペレットの表面形態は、低ロータースピードを用いて製造されたペレット表面より僅かに滑らかであった。
【０１２９】
要約：ロータースピードの効果
表ＩＩ．１：イブプロフェンペレット（濃度１０％）の嵩密度および薬剤放出へのロータースピードの効果
【０１３０】
【表１】
【実施例１０】
【０１３１】
粉末供給ステップの効果を調べるために、ブレンドの全体重量の２０％を、噴霧工程の最後に粉末供給するために残しておいた（工程は下に記載される）。ペレットは、実施例８に記載される、同じ低または高ロータースピードで製造されたペレットと比較される。
【０１３２】
処方：
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように加工パラメータをセットする：
噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（低） ３００ｒｐｍ。
５． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
６． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
７． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
８． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜５％まで乾燥する。
【０１３３】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ４７．３％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７０ｇ／ｃｃ
【０１３４】
処理条件：高ロータースピード
イブプロフェン（ＩＢＵ） １００ｇ
ＭＣＣ（１０１グレード） ９００ｇ
１． ＩＢＵとＭＣＣをプラスチックの袋でブレンドする。粉末供給のために２００ｇを秤量する。
２． ＶＧで、ＩＢＵ／ＭＣＣのブレンドを２５０ｇの水で予め湿らせる。
３． 予め湿らせたブレンドを、実施例１で使用された装置に移す。
４． 以下のように実施例１の装置の加工パラメータをセットする：
５． 噴霧速度 ３５ｇ／分
４枚バッフル（浅い）
噴霧空気圧 ３０％
ロータースピード（高） １０００ｒｐｍ。
６． 噴霧する、約７００〜１０００ｇの水。
７． ４０ｇ／分の粉末供給速度で粉末供給を開始する。２０ｇ／分に噴霧速度を下げ、水の噴霧を続ける。
８． 水の噴霧を終え、粉末供給を終える。
９． 湿ったペレットを排出する。ＧＰＣＧ−１で、含水率＜５％まで乾燥する。
【０１３５】
分析試験：
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）からのイブプロフェンの溶解（６０分の時点でＵＳＰ溶解試験を使用） ４４．９％
ペレット（８４１〜１１９０ミクロン）の嵩密度 ０．７７ｇ／ｃｃ
【０１３６】
要約：
低ロータースピードおよび高ロータースピードで粉末供給ステップなしの方法（実施例８）が、低ロータースピードおよび高ロータースピードで粉末供給ステップを伴う方法（実施例１０）と比較された。他の工程パラメータは一定に保たれたので、２つの方法における唯一の違いは粉末供給ステップである。
【０１３７】
水不溶性化合物であるイブプロフェンでは、ペレット形状および形態への粉末供給ステップの効果は、水溶性化合物であるマレイン酸クロルフェニラミンの場合ほど顕著ではなかった。
【０１３８】
イブプロフェン放出速度への粉末供給ステップの効果は、非常に際立っていた。この効果は、マレイン酸クロルフェニラミン（水溶性化合物）より、イブプロフェン（水不溶性化合物）で、より明瞭であった。
【０１３９】
「低ロータースピード条件」では、粉末供給ステップにより、ペレットからのイブプロフェン放出速度がかなり減少した（６０分時点で、４７．３％ ｖｓ．７２．１％（粉末供給ステップなし））。粉末供給ステップを用いて製造されたペレットの嵩密度は僅かに大きかった（０．７０ｇ／ｃｃ ｖｓ．０．６６ｇ／ｃｃ（粉末供給ステップなし））。
【０１４０】
「高ロータースピード条件」では、粉末供給ステップにより、イブプロフェンの放出が僅かに増加した（６０分時点で、４４．９％ ｖｓ．３８．６％（粉末供給ステップなし））。粉末供給ステップを用いて製造されたペレットの嵩密度は僅かに小さかった（０．７７ｇ／ｃｃ ｖｓ．０．８８ｇ／ｃｃ（粉末供給ステップなし））。
【０１４１】
イブプロフェンペレットの溶解の様子（低ロータースピード、高ロータースピードおよび、低ロータースピードで粉末供給を伴い調製されたペレット）。
【０１４２】
実施例８および実施例１０で調製されたイブプロフェンペレットで、２４時間の溶解試験を行った。溶解の様子は表２に要約されている。
【０１４３】
【表２】
【０１４４】
水不溶性化合物の例としてイブプロフェンを用いて、ペレットの密度に影響し、結果的にペレットからの薬剤放出に影響を及ぼす、本発明の方法の条件（低 ｖｓ．高ロータースピード）を制御することにより、持続放出薬剤ペレットを製造することが可能である。
【０１４５】
本発明の方法では、ペレット形成中に工程パラメータを調節することができる。これらの調節により、ペレットの物理的特長、ならびに、薬剤放出に影響を与えることができる。（コアペレットが形成された後）さらなる粉末を添加することが可能である。粉末のこの追加により、ペレットの形状、形態およびペレットからの薬剤の放出に影響を及ぼすことができる。イブプロフェン（水不溶性化合物である）ペレットでの粉末供給ステップは、特に低ロータースピード条件で、放出速度にかなり影響を与えた。形成中のペレットの密度を変えることにより、また、処理の間の粉末の添加により、持続放出ペレットを製造することが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性製剤に適合させたペレットの製造方法であって、次の工程を備える製造方法
（ａ）粉末と液体とを軸方向に延びる円柱壁面をもつローターチャンバ、底部から前記チャンバを通して空気を流す手段、前記チャンバに液体を供給する噴霧手段、垂直のローター軸の回りに回転するローターを備える運転装置に供給しペレットを形成する工程であって、前記ローターは前記ローターチャンバに取り付けられており；前記ローターは、中央の水平表面と、前記ローターの半径方向の少なくとも外側３分の１に１０°と８０°の間の外向方向で上向きの勾配をもつ円錐シェルの形状とをもち；前記円錐シェルはローター軸、前記粉末添加物を導入するための供給口に直交する平面内にある円形上端部をもち；複数のガイドベーンが、前記ローターの前記円錐シェルの上端部により形成される平面より上で前記ローターチャンバの前記円柱壁面に静的に固定された外側端部と、前記ローターチャンバ内に延び、前記ローターチャンバの前記円柱壁面に対して接線方向に固定された内側端部をもち、さらに、ローター軸の横断面内で、本質的に円孤またはスパイラルの形をもち、そのために、前記ローターによる運動エネルギーにより運動エネルギーの作用の下で循環する前記粉末生成物が前記ローター上に落ちて戻る前に前記ローターから前記ガイドベーンの内側表面へと動く工程；
（ｂ）所望のペレット寸法が達成されたとき、乾燥した粉末を前記装置に送り、前記装置を３分〜１５分運転してペレットの形成を完成させる工程；
（ｃ）ペレットを取り外し、３０℃〜１００℃の温度で、ペレットの湿度分がペレット全重量の１〜１０重量％になるまで乾燥させる工程。
【請求項２】
請求項１に記載された製造方法により製造されたペレットを含む医薬品製剤。
【請求項１】
生物活性製剤に適合させたペレットの製造方法であって、次の工程を備える製造方法
（ａ）粉末と液体とを軸方向に延びる円柱壁面をもつローターチャンバ、底部から前記チャンバを通して空気を流す手段、前記チャンバに液体を供給する噴霧手段、垂直のローター軸の回りに回転するローターを備える運転装置に供給しペレットを形成する工程であって、前記ローターは前記ローターチャンバに取り付けられており；前記ローターは、中央の水平表面と、前記ローターの半径方向の少なくとも外側３分の１に１０°と８０°の間の外向方向で上向きの勾配をもつ円錐シェルの形状とをもち；前記円錐シェルはローター軸、前記粉末添加物を導入するための供給口に直交する平面内にある円形上端部をもち；複数のガイドベーンが、前記ローターの前記円錐シェルの上端部により形成される平面より上で前記ローターチャンバの前記円柱壁面に静的に固定された外側端部と、前記ローターチャンバ内に延び、前記ローターチャンバの前記円柱壁面に対して接線方向に固定された内側端部をもち、さらに、ローター軸の横断面内で、本質的に円孤またはスパイラルの形をもち、そのために、前記ローターによる運動エネルギーにより運動エネルギーの作用の下で循環する前記粉末生成物が前記ローター上に落ちて戻る前に前記ローターから前記ガイドベーンの内側表面へと動く工程；
（ｂ）所望のペレット寸法が達成されたとき、乾燥した粉末を前記装置に送り、前記装置を３分〜１５分運転してペレットの形成を完成させる工程；
（ｃ）ペレットを取り外し、３０℃〜１００℃の温度で、ペレットの湿度分がペレット全重量の１〜１０重量％になるまで乾燥させる工程。
【請求項２】
請求項１に記載された製造方法により製造されたペレットを含む医薬品製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【公開番号】特開２０１０−２２１０４９（Ｐ２０１０−２２１０４９Ａ）
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１５４４４（Ｐ２０１０−１１５４４４）
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【分割の表示】特願２００４−５５９３３２（Ｐ２００４−５５９３３２）の分割
【原出願日】平成１５年１２月４日（２００３．１２．４）
【出願人】（５０５２１７６６４）シーピーエス オラセル リミテッド ライアビリティ カンパニー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【分割の表示】特願２００４−５５９３３２（Ｐ２００４−５５９３３２）の分割
【原出願日】平成１５年１２月４日（２００３．１２．４）
【出願人】（５０５２１７６６４）シーピーエス オラセル リミテッド ライアビリティ カンパニー (2)
【Ｆターム（参考）】
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