生理活性物質含有粒子の製造方法
【課題】化学的に不安定な生理活性物質を長期に亘り安定に保持できる造粒物を、簡便かつ安全性の高い方法での製造する方法を提供する。
【解決手段】添加剤粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、安定化剤水溶液、結合剤及び生理活性物質粒子を配合した液を噴霧する造粒物の製造法において、噴流流動層装置に仕込まれる添加剤粒子１重量部に対して、水に溶解もしくは懸濁した安定化剤、結合剤および生理活性物質粒子を２重量部〜１８重量部をスプレー添加することにより造粒物を製造する方法。
この方法で製造した造粒物を用いると、高品質の口腔内速崩壊錠を製造することができる。
【解決手段】添加剤粒子を噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、安定化剤水溶液、結合剤及び生理活性物質粒子を配合した液を噴霧する造粒物の製造法において、噴流流動層装置に仕込まれる添加剤粒子１重量部に対して、水に溶解もしくは懸濁した安定化剤、結合剤および生理活性物質粒子を２重量部〜１８重量部をスプレー添加することにより造粒物を製造する方法。
この方法で製造した造粒物を用いると、高品質の口腔内速崩壊錠を製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の造粒法、すなわち生理活性物質含有粒子を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質によっては、水分、液性、温度や他の材料と配合・接触することで化学的に不安定となり、分解、失活等が生じる場合がある（このような生理活性物質を、以下「不安定物質」という。）。このように、ある条件下で不安定となる物質の粒子加工（造粒・コーティング、打錠等）に際し、その安定性に影響を及ぼさない条件の選定に多大の時間、労力、費用を要する。また、その加工粒子の品質を安定に保つためには、更に複雑な製造方法が要求され、その要求を満たすために造粒物の生産性は極めて悪くなり、加工費も高くなる。
【０００３】
従来技術の具体例としては、不安定物質と安定化剤を配合した核物質を定法により製造する方法が開示されている（特許文献１及び２）。
また、後の工程のコーティングに適した核物質の製造に当たり、不安定薬物の品質劣化を防止するために、他の粉粒体を配合しないで不安定物質のみ、又は安定化剤粉末を配合して流動させ、ここに当該不安定物質を溶解した水溶液をスプレー添加することが提案されている（特許文献３）。しかし、不安定物質が水に不安定な場合は、水に溶解すると物質の不安定化が進行するので不都合である。
また、原料中の生理活性物質の配合割合が少ない。例えば、２００ｍｇ錠剤中の薬物含量は５〜３０ｍｇで、添加剤を錠剤全重量の約６５％を配合した造粒操作が行われている。しかし、添加剤を含む粒子の加工は、その処理量も多くなり膜剤、結合剤も多く必要であり、さらには処理装置も大型のものが必要となる。
安定化処理の必要な粒子は、主薬（生理活性物質）であり、高含量で処理を行った後、その後工程において、他の添加剤を配合して最終処理した方が合理的である。
特許文献４では、アセトアミノフェン８００ｇに対して、ＨＰＣ−Ｌを固形分で約５２ｇ（約６．５重量％）使用して一次造粒し、得られた造粒物の一部（３００ｇ）に対して、ＨＰＣ−Ｌ溶液３７１．３ｇでアセトアミノフェン造粒物の表面を湿潤させ、ここにアセトアミノフェン粉末３００ｇを略定量的に供給して一次造粒品の表面に付着させている。しかし、核粒子（一次造粒品）の湿潤状態の制御はやや困難で、乾燥気味では付着効率が悪く、過剰湿潤は核粒子（一次造粒品）相互の付着・凝集による粗大粒子の生成につながる。
原料粉末によっては結合剤液に分散・懸濁しても良いと記述しているが、本発明者らが当該実施例の追試をしたところ、得られた造粒物は、核粒子（一次造粒品）と原料粒子の凝集体であり、幾何標準偏差（非特許文献１）［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］は、１．４程度よりも大きいことが判った。すなわち、粒子径が７５ミクロン以下の微粒子や、３００ミクロンよりも大きい粒子もあり、さらに原料粒子由来の凹凸も認められた。
また、特許文献５には、噴流流動層の実施例等に記述されているが、被覆層の厚みは数ミクロンと薄く、苦味マスク（口腔内で苦味を感じないためには60sec程度の溶出遅延）では有効であるが、酸や水に極めて不安定な物質、例えばラベプラゾールナトリウムは、胃内での滞留中（一般的に２時間と云われている）に耐酸性を保持しなければ失活する。このために粒子表面に腸溶性膜剤を被覆するが、水系の腸溶性膜剤は酸性であるため、被覆操作中に浸透しラベプラゾールナトリウムが失活するので、腸溶性膜剤との中間に、緻密で均質なバリア層の形成が必須である。さらに、表面に凹凸があると被膜に薄い部分ができ耐酸性が不安定になるので、凹凸の少ない滑らかな表面の核粒子が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平７−６８１２５号公報
【特許文献２】特開２０００−３５５５４０号公報
【特許文献３】特開２００６−１３１５４８号公報
【特許文献４】特許第３３５４１７２号公報（高薬物含量粉体の重質造粒）
【特許文献５】特許第３３５２０５９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】粉体工学概論、日本粉体工業技術協会編集、１９９５年４月１０日発行、第３〜５頁（１．１．３粒度分布）
【非特許文献２】鈴木道隆、粉体工学会誌、第２７巻、６９３−６９９頁（１９９０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、化学的に不安定な生理活性物質を、製剤操作上簡便な方法で、長期に亘り安定に保持できる粒状物を製造する方法を提供すること、さらには、その方法により、生理活性物質の溶出速度の制御が容易な固形製剤用造粒物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、噴流流動状態にある安定化剤もしく添加剤の粒子に、安定化剤の水溶液中に不安定物質を溶解して噴霧することにより、安定な造粒物を得ることができることを見い出した。
また、上記造粒物の製造方法により製造した造粒物の幾何標準偏差が１．０〜１．４の範囲にあり、フラクタル次元（非特許文献２）が１．０〜１．２の範囲にあるものを圧縮成型すると、溶出速度を制御しやすい錠剤が得られることを見出した。
そこで、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（１４）の発明に関するものである。
（１）添加剤粒子もしくはこれに生理活性物質粒子を配合して、噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、安定化剤の水溶液もしくは安定化剤水溶液に結合剤を配合した液、又はそれらに生理活性物質を溶解もしくは懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造法において、噴流流動層装置に仕込まれる添加剤粒子もしくはこれと生理活性物質粒子との混合物１重量部に対して、水に溶解もしくは懸濁した安定化剤および固形の生理活性物質粒子を２重量部〜１８重量部をスプレー添加することを特徴とする造粒物の製造方法。
（２）ノズル先端の圧縮ガス体の吐出速度が３００ｍ／秒以上で、かつ、吐出液速が１ｍ／秒以下とすることで均質で微小な液滴径とし、さらにスプレー速度は、添加剤粒子もしくは生理活性物質粒子との混合物の特性、および供給する流動化ガス体の風量、給気温度、外気湿度等に応じた条件とすることにより、ミスト径および前記粒子の湿潤状態を制御することで、平均粒子径が１５０ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする前記（１）に記載の造粒物の製造方法。
（３）前記（１）又は（２）に記載の方法により得られた造粒物の表面に、水系の結合剤もしくは膜剤液中に微粒子を配合した液を用い、単層もしくは複数層のバリア層被膜を施すことにより、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
（４）前記（１）、（２）又は（３）に記載の方法により得られた造粒物の表面に、可塑剤を配合しない溶出制御膜剤液に一種もしくは複数種の水系高分子膜剤を配合した液をスプレー添加することにより、平均粒子径が２００ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．４であり、さらにフラクタル次元が１．０〜１．２の表面が滑らかな粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
（５）安定化剤がアルカリ性物質であり、生理活性物質が中性又は酸性下で不安定な物質である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（６）安定化剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩であり、生理活性物質がプロトン・ポンプ阻害剤である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（７）安定化剤が水酸化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムであり、生理活性物質が、ラベプラゾールナトリウムである前記（１）〜（６）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（８）安定化剤の水溶液中の安定化剤量が造粒物に対して０．０１〜１０重量％である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の造粒物の製造法。
（９）安定化剤の水溶液中の安定化剤の濃度が０．１〜３３重量％である前記（１）〜（８）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１０）添加剤がその表面を安定化剤による安定化処理を施されたものである前記（１）〜（９）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１１）添加剤である賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン（ｃｒ−ＰＶＰ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１２）使用する高分子膜剤の高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＬ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１３）前記（1）〜（１２）のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
（１４）前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合した後、再造粒して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、化学的に不安定な生理活性物質を、製剤操作上簡便な方法で、長期に亘り安定に保持できる粒状物を製造する方法を提供することができる。また、本発明の方法により、生理活性物質の溶出速度の制御が容易な固形製剤用造粒物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の実施例１−Ｃで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図２】本発明の実施例１−Ｄで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図３】本発明の比較例１−Ａで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図４】本発明の比較例１−Ｂで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の実施に当たり、噴流流動層装置に仕込まれた粒子の粒子径や粒子物性に応じた適正な流動状態（特に過大風量は避ける）を確認しながら、粉体物性（粒子径・形状・溶解度等）に応じたスプレーミスト径・液の粘度等を選定する。ノズル先端のガス体（一般的に圧縮空気）の吐出速度が３００ｍ／秒以上で、なおかつ、吐出液速が１ｍ／秒以下とすることで大きめの粒子の付着凝集は抑制しながら、微粒域粒子の付着凝集を促進させる操作（主な要因はミスト径の調節）することで、造粒物の幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．０〜１．５、より好ましくは１．１〜１．５の範囲となるようにする。
すなわち、噴流流動する粒子サイズに対して、付着した結合剤液滴径が大きいと、近傍にある粒子と付着するが、このことは、粒子の運動エネルギーに起因する分離力とスプレー液滴による結合力とのバランスで決まる。すなわち、分離力＞結合力では、粒子の付着・凝集は抑制され、分離力＜結合力では、粒子は付着・凝集する。しかし、同じ液滴径であっても、初期の粒子サイズが小さい時には、付着・凝集に寄与しても、粒子径が有る大きさまで成長すると、質量の増加に伴い分離力が大きくなるので、粒子成長は抑制され、この結果粒度分布のシャープな造粒物が得られる。
このようにスプレーする液の粘度や付着力にもよるが、液滴径を制御することで、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］を制御することができることを見いだした。
【００１２】
本発明において、バリア層を構成する液に配合する微粒子の平均粒子径は、造粒物の平均粒子径の約１／１０程度が好ましい。微粒子を配合することにより、造粒物表面の凹凸が少なくなり滑らかな粒子が得られる。これをフラクタル次元で表すと、１．０〜１．２の滑らかな粒子表面の造粒物が得られる。
粒子の表面に凹凸があると、バリア性や溶出制御に必要な膜剤が多く必要となる。これは、凸部の膜厚は薄くなるので溶出が早くなる、凸部の膜厚を確保するためには、凹部では過剰に添加することになる。このためには表面状態の滑らかな核粒子が重要となる。
そして、本発明のより好ましい造粒物は、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の範囲内であり、かつ、フラクタル次元が１．０〜１．２の範囲内のものである。
【００１３】
本発明における安定化剤とは、一定の条件下では不安定な物質を安定な状態に保持しうる物質で、例えば中性又は酸性領域では不安定な物質に対してアルカリ性物質、アルカリに不安定な物質に対しては酸性物質を挙げることができる。
アルカリ性物質としては、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられる。好ましいものは、水酸化ナトリウムである。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液における安定化剤の使用量は、造粒物の全重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度は、０．１〜３３重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、より好ましくは１〜２０重量％である。
【００１４】
不安定物質が中性又は酸性下で不安定な物質である場合、その中性又は酸性領域では不安定な物質としては、例えばプロトン・ポンプ阻害剤が挙げられ、その代表的なものとしては、ラベプラゾールナトリウムが挙げられる。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁した液における不安定物質の量は、添加剤粒子に、安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁させた液を噴霧し得られた造粒物の全重量に対して０．５〜９５重量％、好ましくは、１〜９０重量％、より好ましくは５〜８５重量％である。
【００１５】
流動層造粒装置は、通常、流動層本体、整流板、送風機、吸気フィルター、熱交換機、スプレー装置、集塵装置、排風機等から構成されている。送風ファンから供給される空気は吸気フィルターで清浄化され、熱交換機で加温されて整流板を通じて装置本体に送入されるが、この熱風は、装置に仕込まれた安定化物質の粉体又は賦形剤を懸濁状態、つまり流動状態に保ち、安定化剤の水溶液に不安定物質を溶解した溶液を結合剤として噴霧することにより、ミストは不安定物質の表面に付着し、その表面を改質（安定化処理）しながら、この結合剤ミストを介して不安定物質微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
【００１６】
添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤溶液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。さらにこれら添加剤は、その表面に安定化剤溶液を噴霧するなどの処理方法で安定化処理（表面改質）した後使用するのが好ましい。
【００１７】
本発明の造粒法においては、安定化剤粉末や添加剤は造粒の際のシードとして用いられる。その場合の粒度は、平均粒子径が０．１〜５０μｍ程度である。
【００１８】
本発明において使用される水系高分子膜剤の高分子化合物としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー等を挙げることができ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。さらに、タルク等の添加剤を配合してもよい。
これらの水系高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは、３〜３０重量％である。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等その他の添加剤が適宜使用できる。
【００１９】
溶出制御のための膜剤としては、たとえばアミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース系水分散液等の公知の溶出制御膜剤を挙げることができる。これらの膜剤は１種もしくは複数配合してもよい。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
【００２０】
粒子表面を安定化剤水溶液ミストで被覆・隠蔽することで、他の添加剤などの添加剤と配合してもその分解・変質を防止することができる。より効果を高めるために安定化剤を配合した中間層被覆を施すことで、大気中の水分の吸着を抑制することができる。次に得られた粒子表面に溶出制御のための膜剤、たとえば腸溶性被膜を施すことで、腸溶性膜剤と薬物が直接に接触することによる不安定物質の変質・失活を防止することもできる。腸溶性膜剤としては、たとえばメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル・セルロースフタレートなど、公知のものが挙げられる。
なお、腸溶性膜剤のｐＨ調整のために安定化剤を添加することもある。
【実施例１】
【００２１】
Ａ）平均粒子径：３１．０μｍのケイ酸カルシウム５６．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、水酸化ナトリウム８０．０ｇを精製水２１６０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８００．０gを溶解した液（固形分濃度：２８．９重量％）をスプレーし、造粒物を得た。
Ｂ：バリア層１）得られた造粒品４６８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム０．２４ｇ及びＨＰＣ−Ｌ２５．２ｇを精製水１４３０．０ｇに溶解した液にタルク７５．５２ｇ酸化チタン１５１．０４ｇを分散・懸濁させた液をスプレーし、造粒物を得た。
Ｃ：バリア層２）前記で得られた造粒物７２０．０ｇに、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）８５３．３ｇ（固形分：２５６．０ｇ）、エチルセルロース水分散液４２６．７ｇ（固形分：１２８．０ｇ）を精製水１０２４．０ｇに加え混合撹拌し、さらに、軽質無水ケイ酸９６．０ｇを加えて混合、撹拌、分散させた液（固形分濃度：２０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｄ：溶出制御層）前記で得られた製品１８０．０ｇを噴流流動層に仕込み、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ−５５）６７０．４ｇ（固形分：２０１．１２ｇ）、及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）６７０．４ｇ（固形分：２０１．１２ｇ）を精製水８６１．４４ｇに加え、緩やかに混合撹拌し、さらにグリセリンモノステアレート４７．７６ｇを加えた液（固形分濃度：２０．１重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
得られた造粒物に他の添加剤を配合し打錠し、耐酸性、安定性に優れ、口腔内崩壊時間約５０秒の口腔内崩壊錠を得た。
【実施例２】
【００２２】
Ａ）平均粒子径：３１．０μｍのケイ酸カルシウム５６．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、水酸化ナトリウム８０．０ｇを精製水２１６０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８００．０ｇを溶解した液（固形分濃度：２８．９％）をスプレーし、造粒物を得た。
Ｂ：バリア層１）得られた造粒品４６８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム０．４８ｇ及びＨＰＣ−Ｌ５０．４ｇを精製水２７８８．０ｇに溶解した液にタルク１１０．２８ｇ、酸化チタン３３０．８４ｇを分散、懸濁させた液をスプレーし、造粒物を得た。
Ｃ：バリア層２）前記で得られた製品４８０．０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）７２０．０ｇ（固形成分２１６．０ｇ）、エチルセルロース水分散液７２０．０ｇ（固形分：２１６．０ｇ）を精製水９１２．０ｇに加え混合撹拌し、さらに、軽質無水ケイ酸４８．０ｇを加えて混合、撹拌、分散させた液（固形分濃度：２０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｄ：溶出制御層）前記で得られた製品２４０．０ｇを噴流流動層に仕込み、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ−５５）７００．０ｇ（固形分：２１０．０ｇ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）７００．０ｇ（固形分：２１０．０ｇ）を精製水１４２０．０ｇに加え、緩やかに混合撹拌し、さらにタルク１８０．０ｇを加えた液（固形分濃度：２０．０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
得られた造粒物に他の添加剤を配合し打錠し、耐酸性、安定性に優れ、口腔内崩壊時間約５０秒の口腔内崩壊錠を得た。
【実施例３】
【００２３】
Ａ）平均粒子径：４４．９μｍのカルボキシメチルスターチナトリウム１６０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、水酸化ナトリウム８０．０ｇを精製水２１６０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８００．０ｇを溶解した液（固形分濃度：２８．９重量％）をスプレーし、造粒物を得た。
Ｂ：バリア層１）得られた造粒品５２０．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム０．２４ｇ及びＨＰＣ−Ｌ２４．０ｇを精製水１７３３．３６ｇに溶解した液にタルク１２７．８８ｇ、酸化チタン１２７．８８ｇを分散、懸濁させた液をスプレーし、造粒物を得た。
Ｃ：バリア層２）前記で得られた製品４００．０ｇに、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）３６０．０ｇ（固形分：１８０．０ｇ）、エチルセルロース水分散液３６０．０ｇ（固形分：１０８．０ｇ）を精製水４５６．０ｇに加え混合撹拌し、さらに、軽質無水ケイ酸２４．０ｇを加えて混合、撹拌、分散させた（固形分濃度：２０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｄ：溶出制御層）前記で得られた製品３２０．０ｇを噴流流動層に仕込み、メタクリル酸コポリマー（Ｌ３０Ｄ−５５）１４００．０ｇ（固形分：４２０．０ｇ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）１４００．０ｇ（固形分：４２０．０ｇ）を精製水１８８０．０ｇに加え、緩やかに混合撹拌し、さらに軽質無水ケイ酸１２０．０ｇを加えた液（固形分濃度：２０．０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
得られた粒子に他の添加剤を配合し打錠し、耐酸性、安定性に優れ、口腔内崩壊時間約５０秒の口腔内崩壊錠を得た。
【比較例１】
【００２４】
Ａ）アセトアミノフェン（タイコヘルスケア社製）８００gを転動流動層装置（パウレック社製：マルチプレックスＭＰ−０１型）に投入し、ＨＰＣ−Ｌ５１．２ｇを精製水５８８．８ｇに溶解した液をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｂ）得られた造粒物３００ｇを転動流動層装置に投入し、アセトアミノフェン３００ｇ、及びＨＰＣ−Ｌ６０．０ｇを精製水１６４０．０ｇに溶解、分散した液（固形分濃度：１８重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
【００２５】
前記実施例１−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄで製造した造粒物と比較例１−Ａ、Ｂで製造した造粒物について粒子径及び形状に関する測定をし、平均粒子径、幾何標準偏差、フラクタル次元及び円形度係数を算出し、表１に示した。
【表１】
【００２６】
表１から、本発明に係る造粒物は、粒度分布がシャープであり、表面の凹凸が少なく、かつ球状に近いことが判る。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明によれば、化学的に不安定な生理活性物質を、製剤操作上簡便な方法で、長期に亘り安定に保持できる粒状物を製造する方法を提供することができる。また、本発明の方法は、生理活性物質の溶出速度の制御が容易な固形製剤用造粒物の製造に適しており、医薬の口腔内速崩壊錠の製造に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の造粒法、すなわち生理活性物質含有粒子を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質によっては、水分、液性、温度や他の材料と配合・接触することで化学的に不安定となり、分解、失活等が生じる場合がある（このような生理活性物質を、以下「不安定物質」という。）。このように、ある条件下で不安定となる物質の粒子加工（造粒・コーティング、打錠等）に際し、その安定性に影響を及ぼさない条件の選定に多大の時間、労力、費用を要する。また、その加工粒子の品質を安定に保つためには、更に複雑な製造方法が要求され、その要求を満たすために造粒物の生産性は極めて悪くなり、加工費も高くなる。
【０００３】
従来技術の具体例としては、不安定物質と安定化剤を配合した核物質を定法により製造する方法が開示されている（特許文献１及び２）。
また、後の工程のコーティングに適した核物質の製造に当たり、不安定薬物の品質劣化を防止するために、他の粉粒体を配合しないで不安定物質のみ、又は安定化剤粉末を配合して流動させ、ここに当該不安定物質を溶解した水溶液をスプレー添加することが提案されている（特許文献３）。しかし、不安定物質が水に不安定な場合は、水に溶解すると物質の不安定化が進行するので不都合である。
また、原料中の生理活性物質の配合割合が少ない。例えば、２００ｍｇ錠剤中の薬物含量は５〜３０ｍｇで、添加剤を錠剤全重量の約６５％を配合した造粒操作が行われている。しかし、添加剤を含む粒子の加工は、その処理量も多くなり膜剤、結合剤も多く必要であり、さらには処理装置も大型のものが必要となる。
安定化処理の必要な粒子は、主薬（生理活性物質）であり、高含量で処理を行った後、その後工程において、他の添加剤を配合して最終処理した方が合理的である。
特許文献４では、アセトアミノフェン８００ｇに対して、ＨＰＣ−Ｌを固形分で約５２ｇ（約６．５重量％）使用して一次造粒し、得られた造粒物の一部（３００ｇ）に対して、ＨＰＣ−Ｌ溶液３７１．３ｇでアセトアミノフェン造粒物の表面を湿潤させ、ここにアセトアミノフェン粉末３００ｇを略定量的に供給して一次造粒品の表面に付着させている。しかし、核粒子（一次造粒品）の湿潤状態の制御はやや困難で、乾燥気味では付着効率が悪く、過剰湿潤は核粒子（一次造粒品）相互の付着・凝集による粗大粒子の生成につながる。
原料粉末によっては結合剤液に分散・懸濁しても良いと記述しているが、本発明者らが当該実施例の追試をしたところ、得られた造粒物は、核粒子（一次造粒品）と原料粒子の凝集体であり、幾何標準偏差（非特許文献１）［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］は、１．４程度よりも大きいことが判った。すなわち、粒子径が７５ミクロン以下の微粒子や、３００ミクロンよりも大きい粒子もあり、さらに原料粒子由来の凹凸も認められた。
また、特許文献５には、噴流流動層の実施例等に記述されているが、被覆層の厚みは数ミクロンと薄く、苦味マスク（口腔内で苦味を感じないためには60sec程度の溶出遅延）では有効であるが、酸や水に極めて不安定な物質、例えばラベプラゾールナトリウムは、胃内での滞留中（一般的に２時間と云われている）に耐酸性を保持しなければ失活する。このために粒子表面に腸溶性膜剤を被覆するが、水系の腸溶性膜剤は酸性であるため、被覆操作中に浸透しラベプラゾールナトリウムが失活するので、腸溶性膜剤との中間に、緻密で均質なバリア層の形成が必須である。さらに、表面に凹凸があると被膜に薄い部分ができ耐酸性が不安定になるので、凹凸の少ない滑らかな表面の核粒子が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平７−６８１２５号公報
【特許文献２】特開２０００−３５５５４０号公報
【特許文献３】特開２００６−１３１５４８号公報
【特許文献４】特許第３３５４１７２号公報（高薬物含量粉体の重質造粒）
【特許文献５】特許第３３５２０５９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】粉体工学概論、日本粉体工業技術協会編集、１９９５年４月１０日発行、第３〜５頁（１．１．３粒度分布）
【非特許文献２】鈴木道隆、粉体工学会誌、第２７巻、６９３−６９９頁（１９９０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、化学的に不安定な生理活性物質を、製剤操作上簡便な方法で、長期に亘り安定に保持できる粒状物を製造する方法を提供すること、さらには、その方法により、生理活性物質の溶出速度の制御が容易な固形製剤用造粒物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、噴流流動状態にある安定化剤もしく添加剤の粒子に、安定化剤の水溶液中に不安定物質を溶解して噴霧することにより、安定な造粒物を得ることができることを見い出した。
また、上記造粒物の製造方法により製造した造粒物の幾何標準偏差が１．０〜１．４の範囲にあり、フラクタル次元（非特許文献２）が１．０〜１．２の範囲にあるものを圧縮成型すると、溶出速度を制御しやすい錠剤が得られることを見出した。
そこで、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（１４）の発明に関するものである。
（１）添加剤粒子もしくはこれに生理活性物質粒子を配合して、噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、安定化剤の水溶液もしくは安定化剤水溶液に結合剤を配合した液、又はそれらに生理活性物質を溶解もしくは懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造法において、噴流流動層装置に仕込まれる添加剤粒子もしくはこれと生理活性物質粒子との混合物１重量部に対して、水に溶解もしくは懸濁した安定化剤および固形の生理活性物質粒子を２重量部〜１８重量部をスプレー添加することを特徴とする造粒物の製造方法。
（２）ノズル先端の圧縮ガス体の吐出速度が３００ｍ／秒以上で、かつ、吐出液速が１ｍ／秒以下とすることで均質で微小な液滴径とし、さらにスプレー速度は、添加剤粒子もしくは生理活性物質粒子との混合物の特性、および供給する流動化ガス体の風量、給気温度、外気湿度等に応じた条件とすることにより、ミスト径および前記粒子の湿潤状態を制御することで、平均粒子径が１５０ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする前記（１）に記載の造粒物の製造方法。
（３）前記（１）又は（２）に記載の方法により得られた造粒物の表面に、水系の結合剤もしくは膜剤液中に微粒子を配合した液を用い、単層もしくは複数層のバリア層被膜を施すことにより、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
（４）前記（１）、（２）又は（３）に記載の方法により得られた造粒物の表面に、可塑剤を配合しない溶出制御膜剤液に一種もしくは複数種の水系高分子膜剤を配合した液をスプレー添加することにより、平均粒子径が２００ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．４であり、さらにフラクタル次元が１．０〜１．２の表面が滑らかな粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
（５）安定化剤がアルカリ性物質であり、生理活性物質が中性又は酸性下で不安定な物質である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（６）安定化剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩であり、生理活性物質がプロトン・ポンプ阻害剤である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（７）安定化剤が水酸化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムであり、生理活性物質が、ラベプラゾールナトリウムである前記（１）〜（６）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（８）安定化剤の水溶液中の安定化剤量が造粒物に対して０．０１〜１０重量％である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の造粒物の製造法。
（９）安定化剤の水溶液中の安定化剤の濃度が０．１〜３３重量％である前記（１）〜（８）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１０）添加剤がその表面を安定化剤による安定化処理を施されたものである前記（１）〜（９）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１１）添加剤である賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン（ｃｒ−ＰＶＰ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１２）使用する高分子膜剤の高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＬ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
（１３）前記（1）〜（１２）のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
（１４）前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合した後、再造粒して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、化学的に不安定な生理活性物質を、製剤操作上簡便な方法で、長期に亘り安定に保持できる粒状物を製造する方法を提供することができる。また、本発明の方法により、生理活性物質の溶出速度の制御が容易な固形製剤用造粒物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の実施例１−Ｃで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図２】本発明の実施例１−Ｄで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図３】本発明の比較例１−Ａで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図４】本発明の比較例１−Ｂで製造した造粒物の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の実施に当たり、噴流流動層装置に仕込まれた粒子の粒子径や粒子物性に応じた適正な流動状態（特に過大風量は避ける）を確認しながら、粉体物性（粒子径・形状・溶解度等）に応じたスプレーミスト径・液の粘度等を選定する。ノズル先端のガス体（一般的に圧縮空気）の吐出速度が３００ｍ／秒以上で、なおかつ、吐出液速が１ｍ／秒以下とすることで大きめの粒子の付着凝集は抑制しながら、微粒域粒子の付着凝集を促進させる操作（主な要因はミスト径の調節）することで、造粒物の幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．０〜１．５、より好ましくは１．１〜１．５の範囲となるようにする。
すなわち、噴流流動する粒子サイズに対して、付着した結合剤液滴径が大きいと、近傍にある粒子と付着するが、このことは、粒子の運動エネルギーに起因する分離力とスプレー液滴による結合力とのバランスで決まる。すなわち、分離力＞結合力では、粒子の付着・凝集は抑制され、分離力＜結合力では、粒子は付着・凝集する。しかし、同じ液滴径であっても、初期の粒子サイズが小さい時には、付着・凝集に寄与しても、粒子径が有る大きさまで成長すると、質量の増加に伴い分離力が大きくなるので、粒子成長は抑制され、この結果粒度分布のシャープな造粒物が得られる。
このようにスプレーする液の粘度や付着力にもよるが、液滴径を制御することで、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］を制御することができることを見いだした。
【００１２】
本発明において、バリア層を構成する液に配合する微粒子の平均粒子径は、造粒物の平均粒子径の約１／１０程度が好ましい。微粒子を配合することにより、造粒物表面の凹凸が少なくなり滑らかな粒子が得られる。これをフラクタル次元で表すと、１．０〜１．２の滑らかな粒子表面の造粒物が得られる。
粒子の表面に凹凸があると、バリア性や溶出制御に必要な膜剤が多く必要となる。これは、凸部の膜厚は薄くなるので溶出が早くなる、凸部の膜厚を確保するためには、凹部では過剰に添加することになる。このためには表面状態の滑らかな核粒子が重要となる。
そして、本発明のより好ましい造粒物は、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の範囲内であり、かつ、フラクタル次元が１．０〜１．２の範囲内のものである。
【００１３】
本発明における安定化剤とは、一定の条件下では不安定な物質を安定な状態に保持しうる物質で、例えば中性又は酸性領域では不安定な物質に対してアルカリ性物質、アルカリに不安定な物質に対しては酸性物質を挙げることができる。
アルカリ性物質としては、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩が挙げられ、具体的には水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられる。好ましいものは、水酸化ナトリウムである。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液における安定化剤の使用量は、造粒物の全重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。安定化剤の水溶液又は水懸濁液中の安定化剤の濃度は、０．１〜３３重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、より好ましくは１〜２０重量％である。
【００１４】
不安定物質が中性又は酸性下で不安定な物質である場合、その中性又は酸性領域では不安定な物質としては、例えばプロトン・ポンプ阻害剤が挙げられ、その代表的なものとしては、ラベプラゾールナトリウムが挙げられる。
安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁した液における不安定物質の量は、添加剤粒子に、安定化剤の水溶液又は水懸濁液に不安定物質を溶解又は懸濁させた液を噴霧し得られた造粒物の全重量に対して０．５〜９５重量％、好ましくは、１〜９０重量％、より好ましくは５〜８５重量％である。
【００１５】
流動層造粒装置は、通常、流動層本体、整流板、送風機、吸気フィルター、熱交換機、スプレー装置、集塵装置、排風機等から構成されている。送風ファンから供給される空気は吸気フィルターで清浄化され、熱交換機で加温されて整流板を通じて装置本体に送入されるが、この熱風は、装置に仕込まれた安定化物質の粉体又は賦形剤を懸濁状態、つまり流動状態に保ち、安定化剤の水溶液に不安定物質を溶解した溶液を結合剤として噴霧することにより、ミストは不安定物質の表面に付着し、その表面を改質（安定化処理）しながら、この結合剤ミストを介して不安定物質微粒子は付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。
【００１６】
添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム等が挙げられる。これら賦形剤はその一部、またはすべてを結合剤溶液中に溶解もしくは分散・懸濁しても良い。さらにこれら添加剤は、その表面に安定化剤溶液を噴霧するなどの処理方法で安定化処理（表面改質）した後使用するのが好ましい。
【００１７】
本発明の造粒法においては、安定化剤粉末や添加剤は造粒の際のシードとして用いられる。その場合の粒度は、平均粒子径が０．１〜５０μｍ程度である。
【００１８】
本発明において使用される水系高分子膜剤の高分子化合物としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー等を挙げることができ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。さらに、タルク等の添加剤を配合してもよい。
これらの水系高分子膜剤の使用量は、錠剤全重量の１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは、３〜３０重量％である。
その他、使用することができる製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等その他の添加剤が適宜使用できる。
【００１９】
溶出制御のための膜剤としては、たとえばアミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース系水分散液等の公知の溶出制御膜剤を挙げることができる。これらの膜剤は１種もしくは複数配合してもよい。
崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等を挙げることができる。
【００２０】
粒子表面を安定化剤水溶液ミストで被覆・隠蔽することで、他の添加剤などの添加剤と配合してもその分解・変質を防止することができる。より効果を高めるために安定化剤を配合した中間層被覆を施すことで、大気中の水分の吸着を抑制することができる。次に得られた粒子表面に溶出制御のための膜剤、たとえば腸溶性被膜を施すことで、腸溶性膜剤と薬物が直接に接触することによる不安定物質の変質・失活を防止することもできる。腸溶性膜剤としては、たとえばメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル・セルロースフタレートなど、公知のものが挙げられる。
なお、腸溶性膜剤のｐＨ調整のために安定化剤を添加することもある。
【実施例１】
【００２１】
Ａ）平均粒子径：３１．０μｍのケイ酸カルシウム５６．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、水酸化ナトリウム８０．０ｇを精製水２１６０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８００．０gを溶解した液（固形分濃度：２８．９重量％）をスプレーし、造粒物を得た。
Ｂ：バリア層１）得られた造粒品４６８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム０．２４ｇ及びＨＰＣ−Ｌ２５．２ｇを精製水１４３０．０ｇに溶解した液にタルク７５．５２ｇ酸化チタン１５１．０４ｇを分散・懸濁させた液をスプレーし、造粒物を得た。
Ｃ：バリア層２）前記で得られた造粒物７２０．０ｇに、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）８５３．３ｇ（固形分：２５６．０ｇ）、エチルセルロース水分散液４２６．７ｇ（固形分：１２８．０ｇ）を精製水１０２４．０ｇに加え混合撹拌し、さらに、軽質無水ケイ酸９６．０ｇを加えて混合、撹拌、分散させた液（固形分濃度：２０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｄ：溶出制御層）前記で得られた製品１８０．０ｇを噴流流動層に仕込み、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ−５５）６７０．４ｇ（固形分：２０１．１２ｇ）、及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）６７０．４ｇ（固形分：２０１．１２ｇ）を精製水８６１．４４ｇに加え、緩やかに混合撹拌し、さらにグリセリンモノステアレート４７．７６ｇを加えた液（固形分濃度：２０．１重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
得られた造粒物に他の添加剤を配合し打錠し、耐酸性、安定性に優れ、口腔内崩壊時間約５０秒の口腔内崩壊錠を得た。
【実施例２】
【００２２】
Ａ）平均粒子径：３１．０μｍのケイ酸カルシウム５６．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、水酸化ナトリウム８０．０ｇを精製水２１６０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８００．０ｇを溶解した液（固形分濃度：２８．９％）をスプレーし、造粒物を得た。
Ｂ：バリア層１）得られた造粒品４６８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム０．４８ｇ及びＨＰＣ−Ｌ５０．４ｇを精製水２７８８．０ｇに溶解した液にタルク１１０．２８ｇ、酸化チタン３３０．８４ｇを分散、懸濁させた液をスプレーし、造粒物を得た。
Ｃ：バリア層２）前記で得られた製品４８０．０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）７２０．０ｇ（固形成分２１６．０ｇ）、エチルセルロース水分散液７２０．０ｇ（固形分：２１６．０ｇ）を精製水９１２．０ｇに加え混合撹拌し、さらに、軽質無水ケイ酸４８．０ｇを加えて混合、撹拌、分散させた液（固形分濃度：２０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｄ：溶出制御層）前記で得られた製品２４０．０ｇを噴流流動層に仕込み、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ−５５）７００．０ｇ（固形分：２１０．０ｇ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）７００．０ｇ（固形分：２１０．０ｇ）を精製水１４２０．０ｇに加え、緩やかに混合撹拌し、さらにタルク１８０．０ｇを加えた液（固形分濃度：２０．０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
得られた造粒物に他の添加剤を配合し打錠し、耐酸性、安定性に優れ、口腔内崩壊時間約５０秒の口腔内崩壊錠を得た。
【実施例３】
【００２３】
Ａ）平均粒子径：４４．９μｍのカルボキシメチルスターチナトリウム１６０．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）に投入し、水酸化ナトリウム８０．０ｇを精製水２１６０ｇに溶解した液に、ラベプラゾールナトリウム８００．０ｇを溶解した液（固形分濃度：２８．９重量％）をスプレーし、造粒物を得た。
Ｂ：バリア層１）得られた造粒品５２０．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、水酸化ナトリウム０．２４ｇ及びＨＰＣ−Ｌ２４．０ｇを精製水１７３３．３６ｇに溶解した液にタルク１２７．８８ｇ、酸化チタン１２７．８８ｇを分散、懸濁させた液をスプレーし、造粒物を得た。
Ｃ：バリア層２）前記で得られた製品４００．０ｇに、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）３６０．０ｇ（固形分：１８０．０ｇ）、エチルセルロース水分散液３６０．０ｇ（固形分：１０８．０ｇ）を精製水４５６．０ｇに加え混合撹拌し、さらに、軽質無水ケイ酸２４．０ｇを加えて混合、撹拌、分散させた（固形分濃度：２０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｄ：溶出制御層）前記で得られた製品３２０．０ｇを噴流流動層に仕込み、メタクリル酸コポリマー（Ｌ３０Ｄ−５５）１４００．０ｇ（固形分：４２０．０ｇ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）１４００．０ｇ（固形分：４２０．０ｇ）を精製水１８８０．０ｇに加え、緩やかに混合撹拌し、さらに軽質無水ケイ酸１２０．０ｇを加えた液（固形分濃度：２０．０重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
得られた粒子に他の添加剤を配合し打錠し、耐酸性、安定性に優れ、口腔内崩壊時間約５０秒の口腔内崩壊錠を得た。
【比較例１】
【００２４】
Ａ）アセトアミノフェン（タイコヘルスケア社製）８００gを転動流動層装置（パウレック社製：マルチプレックスＭＰ−０１型）に投入し、ＨＰＣ−Ｌ５１．２ｇを精製水５８８．８ｇに溶解した液をスプレー添加し、造粒物を得た。
Ｂ）得られた造粒物３００ｇを転動流動層装置に投入し、アセトアミノフェン３００ｇ、及びＨＰＣ−Ｌ６０．０ｇを精製水１６４０．０ｇに溶解、分散した液（固形分濃度：１８重量％）をスプレー添加し、造粒物を得た。
【００２５】
前記実施例１−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄで製造した造粒物と比較例１−Ａ、Ｂで製造した造粒物について粒子径及び形状に関する測定をし、平均粒子径、幾何標準偏差、フラクタル次元及び円形度係数を算出し、表１に示した。
【表１】
【００２６】
表１から、本発明に係る造粒物は、粒度分布がシャープであり、表面の凹凸が少なく、かつ球状に近いことが判る。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明によれば、化学的に不安定な生理活性物質を、製剤操作上簡便な方法で、長期に亘り安定に保持できる粒状物を製造する方法を提供することができる。また、本発明の方法は、生理活性物質の溶出速度の制御が容易な固形製剤用造粒物の製造に適しており、医薬の口腔内速崩壊錠の製造に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
添加剤粒子もしくはこれに生理活性物質粒子を配合して、噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、安定化剤の水溶液もしくは安定化剤水溶液に結合剤を配合した液、又はそれらに生理活性物質を溶解もしくは懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造法において、噴流流動層装置に仕込まれる添加剤粒子もしくはこれと生理活性物質粒子との混合物１重量部に対して、水に溶解もしくは懸濁した安定化剤および固形の生理活性物質粒子を２重量部〜１８重量部をスプレー添加することを特徴とする造粒物の製造方法。
【請求項２】
ノズル先端の圧縮ガス体の吐出速度が３００ｍ／秒以上で、かつ、吐出液速が１ｍ／秒以下とすることで均質で微小な液滴径とし、さらにスプレー速度は、添加剤粒子もしくは生理活性物質粒子との混合物の特性、および供給する流動化ガス体の風量、給気温度、外気湿度等に応じた条件とすることにより、ミスト径および前記粒子の湿潤状態を制御することで、平均粒子径が１５０ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする請求項１に記載の造粒物の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法により得られた造粒物の表面に、水系の結合剤もしくは膜剤液中に微粒子を配合した液を用い、単層もしくは複数層のバリア層被膜を施すことにより、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
【請求項４】
請求項１、２又は３に記載の方法により得られた造粒物の表面に、可塑剤を配合しない溶出制御膜剤液に一種もしくは複数種の水系高分子膜剤を配合した液をスプレー添加することにより、平均粒子径が２００ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．４であり、さらにフラクタル次元が１．０〜１．２の表面が滑らかな粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
【請求項５】
安定化剤がアルカリ性物質であり、生理活性物質が中性又は酸性下で不安定な物質である請求項１〜４のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項６】
安定化剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩であり、生理活性物質がプロトン・ポンプ阻害剤である請求項１〜５のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項７】
安定化剤が水酸化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムであり、生理活性物質が、ラベプラゾールナトリウムである請求項１〜６のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項８】
安定化剤の水溶液中の安定化剤量が造粒物に対して０．０１〜１０重量％である請求項１〜７のいずれかに記載の造粒物の製造法。
【請求項９】
安定化剤の水溶液中の安定化剤の濃度が０．１〜３３重量％である請求項１〜８のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１０】
添加剤がその表面を安定化剤による安定化処理を施されたものである請求項１〜９のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１１】
添加剤である賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン（ｃｒ−ＰＶＰ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である請求項１〜１０のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１２】
使用する高分子膜剤の高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＬ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項１〜１１のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合した後、再造粒して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１】
添加剤粒子もしくはこれに生理活性物質粒子を配合して、噴流流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、安定化剤の水溶液もしくは安定化剤水溶液に結合剤を配合した液、又はそれらに生理活性物質を溶解もしくは懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造法において、噴流流動層装置に仕込まれる添加剤粒子もしくはこれと生理活性物質粒子との混合物１重量部に対して、水に溶解もしくは懸濁した安定化剤および固形の生理活性物質粒子を２重量部〜１８重量部をスプレー添加することを特徴とする造粒物の製造方法。
【請求項２】
ノズル先端の圧縮ガス体の吐出速度が３００ｍ／秒以上で、かつ、吐出液速が１ｍ／秒以下とすることで均質で微小な液滴径とし、さらにスプレー速度は、添加剤粒子もしくは生理活性物質粒子との混合物の特性、および供給する流動化ガス体の風量、給気温度、外気湿度等に応じた条件とすることにより、ミスト径および前記粒子の湿潤状態を制御することで、平均粒子径が１５０ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする請求項１に記載の造粒物の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法により得られた造粒物の表面に、水系の結合剤もしくは膜剤液中に微粒子を配合した液を用い、単層もしくは複数層のバリア層被膜を施すことにより、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．５の粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
【請求項４】
請求項１、２又は３に記載の方法により得られた造粒物の表面に、可塑剤を配合しない溶出制御膜剤液に一種もしくは複数種の水系高分子膜剤を配合した液をスプレー添加することにより、平均粒子径が２００ミクロン以下で、かつ、幾何標準偏差［「Ｄ（８４．１）／Ｄ（５０）」：σｇ］が１．１〜１．４であり、さらにフラクタル次元が１．０〜１．２の表面が滑らかな粒子とすることを特徴とする造粒物の製造方法。
【請求項５】
安定化剤がアルカリ性物質であり、生理活性物質が中性又は酸性下で不安定な物質である請求項１〜４のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項６】
安定化剤がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩であり、生理活性物質がプロトン・ポンプ阻害剤である請求項１〜５のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項７】
安定化剤が水酸化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムであり、生理活性物質が、ラベプラゾールナトリウムである請求項１〜６のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項８】
安定化剤の水溶液中の安定化剤量が造粒物に対して０．０１〜１０重量％である請求項１〜７のいずれかに記載の造粒物の製造法。
【請求項９】
安定化剤の水溶液中の安定化剤の濃度が０．１〜３３重量％である請求項１〜８のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１０】
添加剤がその表面を安定化剤による安定化処理を施されたものである請求項１〜９のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１１】
添加剤である賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボシキメチルスターチナトリウム、クロスポビドン（ｃｒ−ＰＶＰ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である請求項１〜１０のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１２】
使用する高分子膜剤の高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ，ＲＬ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ，ＬＤ、Ｓ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メトローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上である請求項１〜１１のいずれかに記載の造粒物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の造粒物の製造方法により得られた造粒物を他の添加剤と混合した後、再造粒して打錠する通常の錠剤もしくは口腔内崩壊錠の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１０−２８０５８９（Ｐ２０１０−２８０５８９Ａ）
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３３７５３（Ｐ２００９−１３３７５３）
【出願日】平成２１年６月３日（２００９．６．３）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月３日（２００９．６．３）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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