癌の処置のためのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ
本発明は、ＺＤ６４７４のＺＤ１８３９との組み合わせでの投与を含む、所望により電離性放射線により処置されているところであってもよいヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果創出するための方法、特に癌、特に充実性腫瘍を伴う癌の処置方法に関する。本発明また、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む医薬組成物；治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む併用製剤；ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含むキット；所望により電離性放射線により処置されているところであってもよいヒトなどの温血動物における抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において使用される医薬の製造におけるＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、場合によっては電離性放射線で処置されていてもよい、ヒトなどの温血動物において抗血管新生（抗脈管形成、ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）および／または血管透過性減少効果（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）を創出するための方法、特に癌を処置するための方法、特に充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、ＺＤ６４７４をＺＤ１８３９と共に投与することを含む方法；ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む医薬組成物；ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む併用製剤；ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含むキット；場合によっては電離性放射線で処置されていてもよいヒトなどの温血動物において、抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割をもつ。不都合または病的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、リウマチ性関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連づけられている（Ｆａｎら，１９９５年，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１６巻：第５７−６６頁；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５年，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：第２７−３１頁）。血管透過性の変化は、正常および病的な生理学的プロセスの双方において役割を果たすと考えられている （Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ第１３３巻：第８２９−８３７頁；Ｓｅｎｇｅｒら、１９９３年，Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１２巻：第３０３−３２４頁）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めて、インビトロで内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の発現が限定的であることにより、ＦＧＦｓの場合と比べて、比較的に内皮細胞に対して特異的である。最近示された証拠によれば、ＶＥＧＦは、正常および病的な血管新生の双方（Ｊａｋｅｍａｎら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１３３巻：第８４８−８５９頁；Ｋｏｌｃｈら、１９９５年、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、第３６巻：第１３９−１５５頁）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、１９８９年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６４巻：第２００１７−２００２４頁）の重要な刺激因子である。抗体を用いてのＶＥＧＦの補足によるＶＥＧＦ作用の拮抗現象により、腫瘍増殖の阻害が生じうる（Ｋｉｍら、１９９３年、Ｎａｔｕｒｅ第３６２巻：第８４１−８４４頁）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通しての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型の分子は、細胞内のチロシンキナーゼドメインに原形質膜中のセグメントを通して連結する細胞外リガンド結合ドメインから成ることを特徴とする。受容体にリガンドが結合することにより、受容体に付属するチロシン菌キナーゼの活性が刺激され、受容体とその他の細胞内分子の双方のチロシン残基のリン酸化が導かれる。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化により、種々の細胞内応答を導くシグナルカスケードが開始される。現在までに、アミノ酸配列の相同性により定義された、少なくとも１９の区別されるＲＴＫサブファミリーが同定されている。現在のところ、これらのサブグループの１つにｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１、キナーゼ挿入ドメインを含む受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称す）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４が含まれる。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つ、Ｆｌｔ−１およびＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦと結合することが示されている（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓら、１９９２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２５５巻：第９８９−９９１頁；Ｔｅｒｍａｎら、１９９２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２年、第１８７巻：第１５７９−１５８６頁）。異種細胞に発現したこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞のタンパク質のチロシンのリン酸化状態およびカルシウムの流出における変化と関連している。
【０００４】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公報ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１に記載されている。ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１において、化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ ＲＴＫ）に対して活性を有する一方で、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ ＲＴＫ）に対していくらかの活性を有すると記載されている。ＺＤ６４７４は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである：
【０００５】
【化１】
【０００６】
ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４の広い一般的な開示の中に含まれ、ＷＯ０１／３２６５１において例示されている。ＺＤ６４７４はＶＥＧＦ ＲＴＫの潜在的な阻害剤であり、ＥＧＦ ＲＴＫに対していくらかの活性も有している。ＺＤ６４７４は、１日１回の経口投与により様々なモデルにおいて広いスペクトラムの抗腫瘍活性をもたらすことが示されている（Ｗｅｄｇｅ Ｓ．Ｒ．、Ｏｇｉｌｖｉｅ Ｄ．Ｊ．、Ｄｕｋｅｓ Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．２００１年；第４２巻：要約、第３１２６頁）。
【０００７】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１において、それらの発明の化合物は：
「単独の療法として提供されてもよく、または本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質および／または処置を含んでもよい。そのような共同処置は、処置の個別の成分の同時、逐次または別個の投与の手段により達成されうる」
と述べられている。
【０００８】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１は続いて、手術、放射線療法および、成長因子の機能の阻害剤を含む種々の種類の化学療法剤を含む当該共同処置の例示を記載している。
【０００９】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、癌を含む任意の疾病状態の処置のための、当該発明の化合物と上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせは示唆されていない。
【００１０】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の具体的な組み合わせは示唆されていない。
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、当該発明の任意の化合物の他の処置との使用が、驚くべき有益な効果を生み出すことは述べられていない。
【００１１】
予期せぬことにかつ驚くべきことに、我々はここに、ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１に列記された組み合わせ治療の広い記載からの特定の選択物、すなわちＺＤ１８３９、と組み合わせて使用される特定の化合物ＺＤ６４７４が、単独で使用されるＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のいずれか１つと比べて、顕著に優れた効果を創出することを見い出した。特に、ＺＤ１８３９と組み合わせて使用されるＺＤ６４７４は、単独で使用されるＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のいずれか１つと比べて、充実性腫瘍において顕著に優れた効果を創出する。
【００１２】
ＺＤ１８３９は、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンである：
【００１３】
【化２】
【００１４】
ＺＤ１８３９は、ゲフィチニブおよびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ、商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄの商標）としても知られており、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）である。ＺＤ１８３９は国際特許出願公開ＷＯ９６／３３９８０に記載されている。
【００１５】
近年、ある増殖因子受容体チロシンキナーゼ酵素は細胞複製を開始する生化学的信号の伝達に際して重要であることが見いだされた。それらは細胞膜を貫通する大型タンパク質であり、増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、例えば上皮増殖因子（ＥＧＦ）を結合する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、およびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化するキナーゼとして機能するため細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分をもつ。
【００１６】
ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３およびｅｒｂＢ４を含むｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼのメンバーであり、これらの受容体チロシンキナーゼは腫瘍細胞の増殖推進および生存にしばしば関与することが知られている（Ｏｌａｙｉｏｙｅら．、ＥＭＢＯ Ｊ．、２０００年、第１９巻、第３１５９頁に概説）。これが行われる可能性のある機序のひとつは、一般に遺伝子増幅の結果としての、タンパク質レベルでの受容体の過剰発現によるものである。これは多くの一般のヒト癌において観察されている（Ｋｌａｐｐｅｒら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０００年，第７７巻、第２５頁に概説）：例えば乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８８年、第５８巻、第４５８頁；Ｇｕｅｒｉｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．、１９８８年、第３巻、第２１頁；Ｓｌａｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９年，第２４４巻、第７０７頁；Ｋｌｉｊｎら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、１９９４年、第２９巻、第７３頁；概説：Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９５年、第１９巻、第１８３頁）、腺癌を含めた非−小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｃｅｒｎｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８６年、第５４巻、第２６５頁；Ｒｅｕｂｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９０年、第４５巻、第２６９頁；Ｒｕｓｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３年、第５３巻、第２３７９頁；Ｂｒａｂｅｎｄｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、第７巻、第１８５０頁）、ならびに他の肺癌（Ｈｅｎｄｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，１９８９年、第７巻、第３４７頁；Ｏｈｓａｋｉら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．、２０００年、第７巻、第６０３頁）、膀胱癌（Ｎｅａｌら、Ｌａｎｃｅｔ，１９８５年、第３６６頁；Ｃｈｏｗら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、第７巻、第１９５７頁；Ｚｈａｕら、Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ．、第３巻、第２５４頁）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａら、Ｃａｎｃｅｒ、１９９１年、第６８巻、第１４２頁）、消化器癌、例えば結腸癌、直腸癌または胃癌（Ｂｏｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．、１９８７年、第１巻、第１４９頁；Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０００年、第１１２巻、第１１０３頁；Ｒｏｓｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、第１９巻、第５５４頁）、前立腺癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉら、Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９２年、第２４巻、第４８１頁；Ｋｕｍａｒら、２０００年、第３２巻、第７３頁；Ｓｃｈｅｒら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、２０００年、第９２巻、第１８６６頁）、白血病（Ｋｏｎａｋａら、Ｃｅｌｌ、１９８４年、第３７巻、第１０３５頁；Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．、２００１年、第１２７巻、第１７４頁）、卵巣癌（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、第６１巻、第２４２０頁）、頭頚部癌（Ｓｈｉｇａら、Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ、２０００年、第２２巻、第５９９頁）および膵臓癌（Ｏｖｏｔｎｙら、Ｎｅｏｐｌａｓｍａ、２００１年、第４８巻、第１８８頁）。
【００１７】
これらの１以上の受容体の調節機能異常の結果、多くの腫瘍が臨床的にさらに攻撃性になり、これが患者の予後不良に関係すると広く考えられている（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年，第７巻，第１８５０頁；Ｒｏｓｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１年，第１９巻，第５５４頁；Ｙｕら、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２０００年，第２２巻．第７号、第６７３頁）。これらの臨床所見のほか多数の前臨床情報により、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼが細胞のトランスフォーメーションに関与することが示唆される。これには、多数の腫瘍細胞系が１種類以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現し、ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２は非腫瘍細胞にトランスフェクションされると、これらの細胞をトランスフォームする能力をもつという所見が含まれる。このほか多数の前臨床研究で、１種類以上のｅｒｂＢ活性を低分子阻害薬、優性ネガティブ体または阻止抗体によりノックアウトすることによって抗増殖効果を誘発できることが証明された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、第１９巻、第６５５０頁に概説）。したがって、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用なはずであると認識されている（Ｙａｉｓｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８８年、第２４２巻、第９３３頁；Ｋｏｌｉｂａｂａら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１９９７年，第１３３巻，第Ｆ２１７−Ｆ２４８頁；Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉら、２０００年，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，第１９巻，第５６９０−５７０１頁；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、第６５５０−６５６５頁）。この前臨床データのほか、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻止抗体（それぞれｃ−２２５およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））は特定の充実性腫瘍の治療のための臨床に有益であることが証明された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、第６５５０−６５６５頁に概説）。
【００１８】
ｅｒｂＢタイプの受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーは多数の非悪性増殖性障害に関連をもつ可能性があると考えられる。ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの増幅および／または活性が、下記において検出されたからである：乾癬（Ｂｅｎ−Ｂａｓｓａｔ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０００年、第６巻、第９３３頁；Ｅｌｄｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９年、第２４３巻、第８１１頁）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Ｋｕｍａｒら、Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０００年、第３２巻、第７３頁）、アテローム硬化症および再狭窄（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、２０００年、第５８巻、第５４９頁）。したがって、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、過剰の細胞増殖を伴うこれらおよび他の非悪性障害の処置に有用であると期待される。
【００１９】
国際特許出願公開ＷＯ９６／３３９８０から、ＺＤ１８３９がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性をもち（Ｊ Ｒ Ｗｏｏｄｂｕｒｎら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、第３８巻，第６３３頁、およびＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９９９年、第８２巻，第２４１−２５０頁；ならびにＡ．Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第６２巻，第５７４９−５７５４頁）、癌組織の増殖阻害薬であることが知られている。
【００２０】
ＷＯ９６／３３９８０には、ＺＤ１８３９を含めたその発明の化合物を他の癌療法と併用できると述べられている。そこには、下記の記載がある：
「前記に定めた増殖抑制処置を唯一の療法として適用でき、あるいは本発明のキナゾリン誘導体のほか、１種類以上の他の抗腫瘍性物質、例えば細胞傷害性または細胞増殖抑制性の抗腫瘍性物質、例えば下記より選択されるものを伴ってもよい：有糸分裂阻害薬、例えばビンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）およびビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；チューブリン脱集合（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ）阻害薬、例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシル、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば欧州特許出願Ｎｏ．２３９３６２に開示された好ましい代謝拮抗薬のひとつ、例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸；挿入型抗生物質、例えばアドリアマイシン、マイトマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害薬、例えばエトポシドおよびカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）；生物学的応答修飾薬、例えばインターフェロン；抗ホルモン薬、例えば抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、例えば抗アンドロゲン薬、例えば４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、または例えばＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト、例えばゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）またはブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ならびにホルモン合成阻害薬、例えばアロマターゼ阻害薬、例えば欧州特許出願Ｎｏ．０２９６７４９に開示されたもの、例えば２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ビス（２−メチルプロピオニトリル）、および例えば５α−レダクターゼ阻害薬、例えば１７b−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５a−アンドロスト−１−エン−３−オン」。
【００２１】
ＷＯ９６／３３９８０のどこにも、癌を含めたいずれかの疾病状態の処置のためのＶＥＧＦ ＲＴＫ阻害剤とＥＧＦＲ ＥＧＦ ＲＴＫ阻害剤の併用は示唆されていない。
国際特許出願ＷＯ０２／４１８８２は、一般に、ＶＤＧＦ活性を低下させる薬剤とＥＧＦ活性を低下させる薬剤の組み合わせを記載している。ＫＤＲおよびＥＧＦＲに対する抗体の同時投与を試みる研究も行われている（Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００１年、第８５巻、第５８４−５８９頁）。
【００２２】
本発明者らは、予想外かつ意外に、特定の化合物ＺＤ６４７４を特定の化合物ＺＤ１８３９と併用すると、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９それぞれを単独で用いるより有意に良好な抗腫瘍効果が生じることを今回見いだした。
【００２３】
本発明の処置方法の抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行時間および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の処置方法の抗腫瘍効果には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置を停止した際の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴うまたは伴わない癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の処置方法を適用すると、この処置方法は、例えば抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行時間および生存率のうち１以上により判定して効果を生じると期待される。
【００２４】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含む併用製剤が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含むキットが提供される。
本発明の他の態様によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形の、ＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００３３】
本発明のさらなる側面によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー；
ｂ）第２単位剤形の、ＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー；ならびに
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００３４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ同時、逐次または別個に、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与することを含む、併用療法処置が提供される。
【００３８】
そのような療法処置には、抗血管新生および／または血管透過性減少効果、抗癌効果および抗腫瘍効果が含まれる。
本明細書に定める本発明の併用処置は、処置の各成分を同時、逐次または別個に投与することにより達成できる。本明細書に定める併用処置は、唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明の併用処置のほかに外科処置または放射線療法または追加の化学療法剤を伴ってもよい。
【００３９】
外科処置は、本明細書に記載するＺＤ６４７４を含む併用処置の適用の前、途中または後に、部分的または完全な腫瘍切除の工程を含むことができる。
本発明の併用療法と共に任意に使用されるその他の化学療法剤には、参照することにより本明細書に援用されるＷＯ０１／３２６５１に記載されたものが含まれる。当該化学療法は、治療剤の５つの主なカテゴリーを対象にしうる：
（ｉ）血管標的剤を含む他の抗血管新生剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）生物反応修飾物質
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）
（ｖ）臨床腫瘍学において使用される、抗増殖／抗腫瘍剤およびそれらの併用。
【００４０】
ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線の３種類の組合わせの投与が、これら３種類のいずれかの療法を単独で用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６４７４とＺＤ１８３９の組合わせを用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６４７４と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きく、かつＺＤ１８３９と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きな効果、例えば抗腫瘍効果を創出することを見いだした。
【００４１】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００４３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００４５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００４７】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００４８】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００４９】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量の電離性放射線を投与することを含み、ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線は、同時、逐次、または個別に、および任意の順序で投与されうる併用療法処置が提供される。
【００５１】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む医薬または併用処置の適用の前、後、またはそれと同時に、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、ヒトなどの温血動物に、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む医薬または併用処置の適用の１週間前から１週間後までの期間内に、電離性放射線を投与できる。これは、ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線を個別に、すなわち任意の順序で逐次投与してもよく、あるいは同時に投与してもよいことを意味する。温血動物は、ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および放射線それぞれの作用を同時に受けることができる。
【００５２】
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のうち一方の前、またはＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のうち一方の後に投与する。
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の両方の前、またはＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の両方の後に投与する。
【００５３】
本発明の一側面によれば、温血動物を電離性放射線で処置した後にＺＤ６４７４が当該動物に投与する。
本発明の他の側面において、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９は、毎日連続して、電離性放射線を定期的に投与する時間より長い期間、すなわち数日間にわたって、例えば１回に１、２、３、４または５日間投与される。
【００５４】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の各々、またはＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加と少なくとも同等であると予想される。
【００５５】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の各々、またはＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加より大きいと予想される。
【００５６】
本発明の他の態様によれば、本発明の処置方法の効果は相乗効果であると予想される。
本発明によれば、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間によって判定して、併用処置の各成分のいずれかの常用量投与によって達成されるものより療法効果が優れている場合、併用処置は相乗効果を与えると定義されることも理解すべきである。例えば、ＺＤ６４７４またはＺＤ１８３９または電離性放射線を単独で用いて達成される効果より療法効果が優れている場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、単独のＺＤ６４７４またはＺＤ１８３９または電離性放射線に応答しない（または応答が低い）患者群において有益な効果が得られる場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、成分の１つを常用量で投与し、他の成分（１以上）の量を減らして投与して、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間により判定した療法効果が常用量の併用処置成分を投与した際に達成されるものと同等である場合、その併用処置は相乗効果を与えると定義される。特に、応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存データのいずれか１つに対する不利益なしに、特に応答期間に対する不利益なしに、しかも常用量の各成分を用いた場合に起きるものより有害な副作用が少なくおよび／または低い状態で、ＺＤ６４７４またはＺＤ１８３９または電離性放射線の常用量を減らすことができれば、相乗性があるとみなされる。
【００５７】
前記のように、本明細書中に定める本発明の併用処置はそれらの抗血管新生および／または血管透過性減少効果のため重要である。そのような本発明の併用処置は、不適切な血管新生が起きる広範な疾病状態の予防および治療に有用であると期待される。これには癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患、例えば黄斑変性症が含まれる。特に、そのような本発明の併用処置は、例えば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明の併用処置は、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明の併用療法は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含むＶＥＧＦに関連する癌の任意の形態を阻害することが期待される。さらにまた、本発明の併用療法は、例えばＶＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的には結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の特定の腫瘍、特にＮＳＣＬＣを含む、その増殖および拡散がＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することも期待される。
【００５８】
本発明の他の側面によれば、所望により電離性放射線を伴うＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９は、ＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的にはその増殖および拡散がＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【００５９】
本発明の他の側面によれば、所望により電離性放射線を伴うＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９は、ＶＥＧＦおよびＥＧＦの双方に関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的にはその増殖および拡散がＶＥＧＦおよびＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【００６０】
本明細書に記載する組成物は、経口投与に適した形状、例えば錠剤またはカプセル剤、経鼻投与または吸入による投与に適した形状、例えば粉末または溶液、非経口注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した形状、例えば無菌の液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与に適した形状、例えば軟膏剤またはクリーム剤、直腸投与に適した形状、例えば坐剤であってもよく、あるいは投与経路は腫瘍内への直接注射、または局所（ｒｅｇｉｏｎａｌ、ｌｏｃａｌ）送達によるものであってもよい。本発明の他の態様においては、併用処置のＺＤ６４７４を内視鏡下、気管内、病巣内、経皮、静脈内、皮下、腹腔内または腫瘍内送達できる。好ましくは、ＺＤ６４７４を経口投与する。一般に、本明細書に記載する組成物は、一般的な賦形剤を用いて常法により調製できる。本発明の組成物は、有利には単位剤形で提供される。
【００６１】
ＺＤ６４７４は、温血動物に普通は動物の体表面積ｍ２当たり１０〜５００ｍｇ、例えばヒトにおいては約０．３〜１５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与される。例えば０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇの単位用量が考慮され、これが普通は療法有効量である。単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、通常は例えば２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの１日量を用いる。
【００６２】
ＺＤ１８３９については、ヒトに経口投与するために、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの有効成分を含有する一般的な錠剤配合物を使用できる。ＺＤ１８３９の経口１日量は、例えば２５〜７５０ｍｇ、好ましくは５０〜６００ｍｇ、より好ましくは１００〜４００ｍｇであることが好都合できる。
【００６３】
放射線療法は、臨床放射線療法において実施されている既知の方法に従って適用できる。電離性放射線の線量は、臨床放射線療法に使用するものとして既知の量である。用いる放射線療法には、例えばγ線、Ｘ線の使用、および／または放射性同位体からの放射線の指向性送達が含まれる。他の形のＤＮＡ破損因子、例えばマイクロ波および紫外線も本発明に含まれる。例えばＸ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週５日、５〜６週間投与できる。普通は、分割した線量全体が４５〜６０Ｇｙであろう。より大きな１回線量、例えば５〜１０Ｇｙを、放射線療法のコースの一部として投与することができる。少量のＸ線をある期間にわたって規則的に、例えば０．１Ｇｙ／時を数日間にわたって投与する、多分割放射線療法を採用できる。放射性同位体の線量範囲は広範に変更でき、同位体の半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに細胞による取込みに依存する。
【００６４】
前記のように、個々の疾病状態の治療または予防処置に必要な各療法の用量は、処置されるホスト、投与経路、および処置すべき疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量は個々の患者を処置する専門家が決定するであろう。例えば、毒性を減らすために、併用処置の成分の前記量を減らすことが必要または望ましい場合がある。
【００６５】
本発明は、ＺＤ１８３９またはその塩とＺＤ６４７４またはその塩の併用に関する。
医薬組成物中に用いるためのＺＤ１８３９の塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類もＺＤ１８３９およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際しては有用な可能性がある。そのような塩類には、例えばＺＤ１８３９の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸とのモノ−またはジ−酸付加塩が含まれる。
【００６６】
医薬組成物中に用いるためのＺＤ６４７４の塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類もＺＤ６４７４およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際しては有用な可能性がある。そのような塩類は、医薬的に許容できるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。無機塩基または有機塩基とのそのような塩類には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００６７】
ＺＤ６４７４は、ＺＤ６４７４を製造するための既知のいずれかの方法に従って合成できる。例えば、ＺＤ６４７４はＷＯ０１／３２６５１に記載の方法；例えばＷＯ０１／３２６５１の実施例２（ａ）、２（ｂ）および２（ｃ）に記載された方法に従って製造できる。
【００６８】
ＺＤ１８３９は、ＺＤ１８３９を製造するための既知のいずれかの方法に従って合成できる。例えばＺＤ１８３９は、ＷＯ９６／３３９８０に記載の方法に従って製造できる（例１、１０および２４〜３１参照）。
【００６９】
以下の試験法はＺＤ６４７４をＺＤ１８３９と組み合わせたものの活性を証明するために使用できる。
ヌードマウスにおけるヒトＬｏＶｏ結腸腫瘍の異種移植
無血清ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、０．１ｍＬ）中の１０７のＬｏＶｏ腫瘍細胞を無胸腺マウス（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）の各々の脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍容積は両側ノギスにより測定した。すなわち、腫瘍のもっとも長い直径の長さおよび対応する垂線の幅を測り、式：（長さｘ幅）ｘ（（長さｘ幅）の平方根）ｘ（π／６）を使用して計算した。移植の五日後、腫瘍の平均容積が０．３ｃｍ３に達したとき、１５日間（第０〜１４日）毎日経口（ｐ．ｏ．）で、マウスにＺＤ６４７４（６ｍｇ／ｋｇ／投与）、ＺＤ１８３９（５０ｍｇ／ｋｇ／投与）、またはそれらの併用を処置した。ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９またはそれらの併用は、１％ポリソルベート８０（すなわち、脱イオン水中のポリエチレン（２０）ソルビタン モノ−オレート１％（ｖ／ｖ）溶液）中の懸濁液として０．１ｍｇ／１０ｇ体重で投与した。処置の開始からの増殖阻害は、対照と処置群との間の腫瘍の差異の比較により測定した。腫瘍増殖阻害の有意性の評価のために、片側２標本ｔ−検定を使用した。
【００７０】
【表１】
【００７１】
ＺＤ６４７４のＺＤ１８３９との併用により生じた腫瘍増殖阻害は、ＺＤ６４７４単独またはＺＤ１８３９単独より大きかった。
データを図１に図示する。
【００７２】
ヌードマウスにおけるヒトＡ４３１外陰癌腫瘍異種移植
無血清ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、０．１ｍＬ）中の５ｘ１０６のＡ４３１腫瘍細胞を無胸腺マウス（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）の各々の脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。接種の１１日後に腫瘍を切除し、０．５〜１ｍｍ３の立方体の腫瘍の断片を作成するために裁断し、それを治療実験のためにさらなるヌードマウスに移植した。腫瘍容積は両側ノギスにより測定した。すなわち、腫瘍のもっとも長い直径の長さおよび対応する垂線の幅を測り、式：（長さｘ幅）ｘ（（長さｘ幅）の平方根）ｘ（π／６）を使用して計算した。移植の２８日後、腫瘍の平均容積が０．７ｃｍ３に達したとき、３１日間（第２８〜５９日）毎日経口（ｐ．ｏ．）で、マウスにＺＤ６４７４（５０ｍｇ／ｋｇ／投与）、ＺＤ１８３９（５０ｍｇ／ｋｇ／投与）、またはそれらの併用を処置した。ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９またはそれらの併用は、１％ポリソルベート８０（すなわち、脱イオン水中のポリエチレン（２０）ソルビタン モノ−オレート１％（ｖ／ｖ）溶液）中の懸濁液として０．１ｍｇ／１０ｇ体重で投与した。処置の開始からの腫瘍増殖の阻害を第４９日（この時点で、対照の動物が腫瘍の負荷により実験から離脱した）に、対照と処置群との間の腫瘍の差異の比較により測定した。さらに、３１日の処置による腫瘍の退縮数を確認した（第２８日での処置前の値より第５９日での腫瘍容積がより小さい場合は退縮が明らかであるとした）。
【００７３】
【表２】
【００７４】
ＺＤ６４７４のＺＤ１８３９との併用により生じた腫瘍増殖阻害は、第５９日においてＺＤ６４７４単独またはＺＤ１８３９単独より大きかった（ＺＤ６４７４単独に対してＰ＜０．００１、ＺＤ１８３９単独に対してＰ＜０．００１：標本ｔ−検定）。ＺＤ６４７４単独またはＺＤ１８３９単独による処置と比較して、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の併用により処置されたＡ４３１外陰癌異種移植のすべてにおいて退縮が誘引された。併用により誘引された腫瘍退縮の規模（３１日の処置後（第５９日）の容積と処置前の腫瘍容積を比較して計算した）は、実験の終了時点で７１±３％に達した。
【００７５】
データを図２に図示する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９およびそれらの併用が腫瘍容積に及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９およびそれらの併用が腫瘍容積に及ぼす影響を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、場合によっては電離性放射線で処置されていてもよい、ヒトなどの温血動物において抗血管新生（抗脈管形成、ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）および／または血管透過性減少効果（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）を創出するための方法、特に癌を処置するための方法、特に充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、ＺＤ６４７４をＺＤ１８３９と共に投与することを含む方法；ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む医薬組成物；ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む併用製剤；ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含むキット；場合によっては電離性放射線で処置されていてもよいヒトなどの温血動物において、抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割をもつ。不都合または病的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、リウマチ性関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連づけられている（Ｆａｎら，１９９５年，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１６巻：第５７−６６頁；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５年，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：第２７−３１頁）。血管透過性の変化は、正常および病的な生理学的プロセスの双方において役割を果たすと考えられている （Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ第１３３巻：第８２９−８３７頁；Ｓｅｎｇｅｒら、１９９３年，Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１２巻：第３０３−３２４頁）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めて、インビトロで内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の発現が限定的であることにより、ＦＧＦｓの場合と比べて、比較的に内皮細胞に対して特異的である。最近示された証拠によれば、ＶＥＧＦは、正常および病的な血管新生の双方（Ｊａｋｅｍａｎら、１９９３年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１３３巻：第８４８−８５９頁；Ｋｏｌｃｈら、１９９５年、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、第３６巻：第１３９−１５５頁）および血管透過性（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、１９８９年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６４巻：第２００１７−２００２４頁）の重要な刺激因子である。抗体を用いてのＶＥＧＦの補足によるＶＥＧＦ作用の拮抗現象により、腫瘍増殖の阻害が生じうる（Ｋｉｍら、１９９３年、Ｎａｔｕｒｅ第３６２巻：第８４１−８４４頁）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通しての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通型の分子は、細胞内のチロシンキナーゼドメインに原形質膜中のセグメントを通して連結する細胞外リガンド結合ドメインから成ることを特徴とする。受容体にリガンドが結合することにより、受容体に付属するチロシン菌キナーゼの活性が刺激され、受容体とその他の細胞内分子の双方のチロシン残基のリン酸化が導かれる。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化により、種々の細胞内応答を導くシグナルカスケードが開始される。現在までに、アミノ酸配列の相同性により定義された、少なくとも１９の区別されるＲＴＫサブファミリーが同定されている。現在のところ、これらのサブグループの１つにｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１、キナーゼ挿入ドメインを含む受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称す）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４が含まれる。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つ、Ｆｌｔ−１およびＫＤＲは、高い親和性でＶＥＧＦと結合することが示されている（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓら、１９９２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２５５巻：第９８９−９９１頁；Ｔｅｒｍａｎら、１９９２年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２年、第１８７巻：第１５７９−１５８６頁）。異種細胞に発現したこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞のタンパク質のチロシンのリン酸化状態およびカルシウムの流出における変化と関連している。
【０００４】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公報ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１に記載されている。ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１において、化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ ＲＴＫ）に対して活性を有する一方で、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ ＲＴＫ）に対していくらかの活性を有すると記載されている。ＺＤ６４７４は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである：
【０００５】
【化１】
【０００６】
ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４の広い一般的な開示の中に含まれ、ＷＯ０１／３２６５１において例示されている。ＺＤ６４７４はＶＥＧＦ ＲＴＫの潜在的な阻害剤であり、ＥＧＦ ＲＴＫに対していくらかの活性も有している。ＺＤ６４７４は、１日１回の経口投与により様々なモデルにおいて広いスペクトラムの抗腫瘍活性をもたらすことが示されている（Ｗｅｄｇｅ Ｓ．Ｒ．、Ｏｇｉｌｖｉｅ Ｄ．Ｊ．、Ｄｕｋｅｓ Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．２００１年；第４２巻：要約、第３１２６頁）。
【０００７】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１において、それらの発明の化合物は：
「単独の療法として提供されてもよく、または本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質および／または処置を含んでもよい。そのような共同処置は、処置の個別の成分の同時、逐次または別個の投与の手段により達成されうる」
と述べられている。
【０００８】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１は続いて、手術、放射線療法および、成長因子の機能の阻害剤を含む種々の種類の化学療法剤を含む当該共同処置の例示を記載している。
【０００９】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、癌を含む任意の疾病状態の処置のための、当該発明の化合物と上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせは示唆されていない。
【００１０】
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の具体的な組み合わせは示唆されていない。
ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１のどこにも、当該発明の任意の化合物の他の処置との使用が、驚くべき有益な効果を生み出すことは述べられていない。
【００１１】
予期せぬことにかつ驚くべきことに、我々はここに、ＷＯ９８／１３３５４およびＷＯ０１／３２６５１に列記された組み合わせ治療の広い記載からの特定の選択物、すなわちＺＤ１８３９、と組み合わせて使用される特定の化合物ＺＤ６４７４が、単独で使用されるＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のいずれか１つと比べて、顕著に優れた効果を創出することを見い出した。特に、ＺＤ１８３９と組み合わせて使用されるＺＤ６４７４は、単独で使用されるＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のいずれか１つと比べて、充実性腫瘍において顕著に優れた効果を創出する。
【００１２】
ＺＤ１８３９は、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンである：
【００１３】
【化２】
【００１４】
ＺＤ１８３９は、ゲフィチニブおよびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ、商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄの商標）としても知られており、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）である。ＺＤ１８３９は国際特許出願公開ＷＯ９６／３３９８０に記載されている。
【００１５】
近年、ある増殖因子受容体チロシンキナーゼ酵素は細胞複製を開始する生化学的信号の伝達に際して重要であることが見いだされた。それらは細胞膜を貫通する大型タンパク質であり、増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、例えば上皮増殖因子（ＥＧＦ）を結合する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、およびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化するキナーゼとして機能するため細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分をもつ。
【００１６】
ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３およびｅｒｂＢ４を含むｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼのメンバーであり、これらの受容体チロシンキナーゼは腫瘍細胞の増殖推進および生存にしばしば関与することが知られている（Ｏｌａｙｉｏｙｅら．、ＥＭＢＯ Ｊ．、２０００年、第１９巻、第３１５９頁に概説）。これが行われる可能性のある機序のひとつは、一般に遺伝子増幅の結果としての、タンパク質レベルでの受容体の過剰発現によるものである。これは多くの一般のヒト癌において観察されている（Ｋｌａｐｐｅｒら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０００年，第７７巻、第２５頁に概説）：例えば乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８８年、第５８巻、第４５８頁；Ｇｕｅｒｉｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．、１９８８年、第３巻、第２１頁；Ｓｌａｍｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９年，第２４４巻、第７０７頁；Ｋｌｉｊｎら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、１９９４年、第２９巻、第７３頁；概説：Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９５年、第１９巻、第１８３頁）、腺癌を含めた非−小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｃｅｒｎｙら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８６年、第５４巻、第２６５頁；Ｒｅｕｂｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９０年、第４５巻、第２６９頁；Ｒｕｓｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３年、第５３巻、第２３７９頁；Ｂｒａｂｅｎｄｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、第７巻、第１８５０頁）、ならびに他の肺癌（Ｈｅｎｄｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ，１９８９年、第７巻、第３４７頁；Ｏｈｓａｋｉら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．、２０００年、第７巻、第６０３頁）、膀胱癌（Ｎｅａｌら、Ｌａｎｃｅｔ，１９８５年、第３６６頁；Ｃｈｏｗら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、第７巻、第１９５７頁；Ｚｈａｕら、Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ．、第３巻、第２５４頁）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａら、Ｃａｎｃｅｒ、１９９１年、第６８巻、第１４２頁）、消化器癌、例えば結腸癌、直腸癌または胃癌（Ｂｏｌｅｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓ．、１９８７年、第１巻、第１４９頁；Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０００年、第１１２巻、第１１０３頁；Ｒｏｓｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、第１９巻、第５５４頁）、前立腺癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉら、Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９２年、第２４巻、第４８１頁；Ｋｕｍａｒら、２０００年、第３２巻、第７３頁；Ｓｃｈｅｒら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、２０００年、第９２巻、第１８６６頁）、白血病（Ｋｏｎａｋａら、Ｃｅｌｌ、１９８４年、第３７巻、第１０３５頁；Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．、２００１年、第１２７巻、第１７４頁）、卵巣癌（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、第６１巻、第２４２０頁）、頭頚部癌（Ｓｈｉｇａら、Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ、２０００年、第２２巻、第５９９頁）および膵臓癌（Ｏｖｏｔｎｙら、Ｎｅｏｐｌａｓｍａ、２００１年、第４８巻、第１８８頁）。
【００１７】
これらの１以上の受容体の調節機能異常の結果、多くの腫瘍が臨床的にさらに攻撃性になり、これが患者の予後不良に関係すると広く考えられている（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年，第７巻，第１８５０頁；Ｒｏｓｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１年，第１９巻，第５５４頁；Ｙｕら、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２０００年，第２２巻．第７号、第６７３頁）。これらの臨床所見のほか多数の前臨床情報により、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼが細胞のトランスフォーメーションに関与することが示唆される。これには、多数の腫瘍細胞系が１種類以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現し、ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２は非腫瘍細胞にトランスフェクションされると、これらの細胞をトランスフォームする能力をもつという所見が含まれる。このほか多数の前臨床研究で、１種類以上のｅｒｂＢ活性を低分子阻害薬、優性ネガティブ体または阻止抗体によりノックアウトすることによって抗増殖効果を誘発できることが証明された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、第１９巻、第６５５０頁に概説）。したがって、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用なはずであると認識されている（Ｙａｉｓｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８８年、第２４２巻、第９３３頁；Ｋｏｌｉｂａｂａら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１９９７年，第１３３巻，第Ｆ２１７−Ｆ２４８頁；Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉら、２０００年，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，第１９巻，第５６９０−５７０１頁；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、第６５５０−６５６５頁）。この前臨床データのほか、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻止抗体（それぞれｃ−２２５およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））は特定の充実性腫瘍の治療のための臨床に有益であることが証明された（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１９巻、第６５５０−６５６５頁に概説）。
【００１８】
ｅｒｂＢタイプの受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーは多数の非悪性増殖性障害に関連をもつ可能性があると考えられる。ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの増幅および／または活性が、下記において検出されたからである：乾癬（Ｂｅｎ−Ｂａｓｓａｔ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０００年、第６巻、第９３３頁；Ｅｌｄｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９年、第２４３巻、第８１１頁）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Ｋｕｍａｒら、Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０００年、第３２巻、第７３頁）、アテローム硬化症および再狭窄（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、２０００年、第５８巻、第５４９頁）。したがって、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、過剰の細胞増殖を伴うこれらおよび他の非悪性障害の処置に有用であると期待される。
【００１９】
国際特許出願公開ＷＯ９６／３３９８０から、ＺＤ１８３９がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性をもち（Ｊ Ｒ Ｗｏｏｄｂｕｒｎら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７年、第３８巻，第６３３頁、およびＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９９９年、第８２巻，第２４１−２５０頁；ならびにＡ．Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２年、第６２巻，第５７４９−５７５４頁）、癌組織の増殖阻害薬であることが知られている。
【００２０】
ＷＯ９６／３３９８０には、ＺＤ１８３９を含めたその発明の化合物を他の癌療法と併用できると述べられている。そこには、下記の記載がある：
「前記に定めた増殖抑制処置を唯一の療法として適用でき、あるいは本発明のキナゾリン誘導体のほか、１種類以上の他の抗腫瘍性物質、例えば細胞傷害性または細胞増殖抑制性の抗腫瘍性物質、例えば下記より選択されるものを伴ってもよい：有糸分裂阻害薬、例えばビンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）およびビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；チューブリン脱集合（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ）阻害薬、例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシル、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば欧州特許出願Ｎｏ．２３９３６２に開示された好ましい代謝拮抗薬のひとつ、例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸；挿入型抗生物質、例えばアドリアマイシン、マイトマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害薬、例えばエトポシドおよびカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）；生物学的応答修飾薬、例えばインターフェロン；抗ホルモン薬、例えば抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、例えば抗アンドロゲン薬、例えば４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、または例えばＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト、例えばゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）またはブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ならびにホルモン合成阻害薬、例えばアロマターゼ阻害薬、例えば欧州特許出願Ｎｏ．０２９６７４９に開示されたもの、例えば２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ビス（２−メチルプロピオニトリル）、および例えば５α−レダクターゼ阻害薬、例えば１７b−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５a−アンドロスト−１−エン−３−オン」。
【００２１】
ＷＯ９６／３３９８０のどこにも、癌を含めたいずれかの疾病状態の処置のためのＶＥＧＦ ＲＴＫ阻害剤とＥＧＦＲ ＥＧＦ ＲＴＫ阻害剤の併用は示唆されていない。
国際特許出願ＷＯ０２／４１８８２は、一般に、ＶＤＧＦ活性を低下させる薬剤とＥＧＦ活性を低下させる薬剤の組み合わせを記載している。ＫＤＲおよびＥＧＦＲに対する抗体の同時投与を試みる研究も行われている（Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００１年、第８５巻、第５８４−５８９頁）。
【００２２】
本発明者らは、予想外かつ意外に、特定の化合物ＺＤ６４７４を特定の化合物ＺＤ１８３９と併用すると、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９それぞれを単独で用いるより有意に良好な抗腫瘍効果が生じることを今回見いだした。
【００２３】
本発明の処置方法の抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行時間および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の処置方法の抗腫瘍効果には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置を停止した際の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴うまたは伴わない癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の処置方法を適用すると、この処置方法は、例えば抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行時間および生存率のうち１以上により判定して効果を生じると期待される。
【００２４】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００２８】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含む併用製剤が提供される。
【００３２】
本発明のさらなる側面によれば、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含むキットが提供される。
本発明の他の態様によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形の、ＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００３３】
本発明のさらなる側面によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー；
ｂ）第２単位剤形の、ＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー；ならびに
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００３４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ同時、逐次または別個に、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与することを含む、併用療法処置が提供される。
【００３８】
そのような療法処置には、抗血管新生および／または血管透過性減少効果、抗癌効果および抗腫瘍効果が含まれる。
本明細書に定める本発明の併用処置は、処置の各成分を同時、逐次または別個に投与することにより達成できる。本明細書に定める併用処置は、唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明の併用処置のほかに外科処置または放射線療法または追加の化学療法剤を伴ってもよい。
【００３９】
外科処置は、本明細書に記載するＺＤ６４７４を含む併用処置の適用の前、途中または後に、部分的または完全な腫瘍切除の工程を含むことができる。
本発明の併用療法と共に任意に使用されるその他の化学療法剤には、参照することにより本明細書に援用されるＷＯ０１／３２６５１に記載されたものが含まれる。当該化学療法は、治療剤の５つの主なカテゴリーを対象にしうる：
（ｉ）血管標的剤を含む他の抗血管新生剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）生物反応修飾物質
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）
（ｖ）臨床腫瘍学において使用される、抗増殖／抗腫瘍剤およびそれらの併用。
【００４０】
ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線の３種類の組合わせの投与が、これら３種類のいずれかの療法を単独で用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６４７４とＺＤ１８３９の組合わせを用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６４７４と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きく、かつＺＤ１８３９と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きな効果、例えば抗腫瘍効果を創出することを見いだした。
【００４１】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００４３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００４５】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００４７】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００４８】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００４９】
本発明のさらなる側面によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる側面によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量の電離性放射線を投与することを含み、ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線は、同時、逐次、または個別に、および任意の順序で投与されうる併用療法処置が提供される。
【００５１】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む医薬または併用処置の適用の前、後、またはそれと同時に、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、ヒトなどの温血動物に、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９を含む医薬または併用処置の適用の１週間前から１週間後までの期間内に、電離性放射線を投与できる。これは、ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線を個別に、すなわち任意の順序で逐次投与してもよく、あるいは同時に投与してもよいことを意味する。温血動物は、ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および放射線それぞれの作用を同時に受けることができる。
【００５２】
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のうち一方の前、またはＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９のうち一方の後に投与する。
本発明の一側面によれば、電離性放射線をＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の両方の前、またはＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の両方の後に投与する。
【００５３】
本発明の一側面によれば、温血動物を電離性放射線で処置した後にＺＤ６４７４が当該動物に投与する。
本発明の他の側面において、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９は、毎日連続して、電離性放射線を定期的に投与する時間より長い期間、すなわち数日間にわたって、例えば１回に１、２、３、４または５日間投与される。
【００５４】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の各々、またはＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加と少なくとも同等であると予想される。
【００５５】
本発明の他の側面によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の各々、またはＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９および電離性放射線の各々を単独で用いる効果の相加より大きいと予想される。
【００５６】
本発明の他の態様によれば、本発明の処置方法の効果は相乗効果であると予想される。
本発明によれば、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間によって判定して、併用処置の各成分のいずれかの常用量投与によって達成されるものより療法効果が優れている場合、併用処置は相乗効果を与えると定義されることも理解すべきである。例えば、ＺＤ６４７４またはＺＤ１８３９または電離性放射線を単独で用いて達成される効果より療法効果が優れている場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、単独のＺＤ６４７４またはＺＤ１８３９または電離性放射線に応答しない（または応答が低い）患者群において有益な効果が得られる場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、成分の１つを常用量で投与し、他の成分（１以上）の量を減らして投与して、例えば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間により判定した療法効果が常用量の併用処置成分を投与した際に達成されるものと同等である場合、その併用処置は相乗効果を与えると定義される。特に、応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存データのいずれか１つに対する不利益なしに、特に応答期間に対する不利益なしに、しかも常用量の各成分を用いた場合に起きるものより有害な副作用が少なくおよび／または低い状態で、ＺＤ６４７４またはＺＤ１８３９または電離性放射線の常用量を減らすことができれば、相乗性があるとみなされる。
【００５７】
前記のように、本明細書中に定める本発明の併用処置はそれらの抗血管新生および／または血管透過性減少効果のため重要である。そのような本発明の併用処置は、不適切な血管新生が起きる広範な疾病状態の予防および治療に有用であると期待される。これには癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患、例えば黄斑変性症が含まれる。特に、そのような本発明の併用処置は、例えば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明の併用処置は、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、本発明の併用療法は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含むＶＥＧＦに関連する癌の任意の形態を阻害することが期待される。さらにまた、本発明の併用療法は、例えばＶＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的には結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の特定の腫瘍、特にＮＳＣＬＣを含む、その増殖および拡散がＶＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することも期待される。
【００５８】
本発明の他の側面によれば、所望により電離性放射線を伴うＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９は、ＥＧＦに関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的にはその増殖および拡散がＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【００５９】
本発明の他の側面によれば、所望により電離性放射線を伴うＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９は、ＶＥＧＦおよびＥＧＦの双方に関連する原発性のおよび再発性の充実性腫瘍、具体的にはその増殖および拡散がＶＥＧＦおよびＥＧＦに有意に依存する腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【００６０】
本明細書に記載する組成物は、経口投与に適した形状、例えば錠剤またはカプセル剤、経鼻投与または吸入による投与に適した形状、例えば粉末または溶液、非経口注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した形状、例えば無菌の液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与に適した形状、例えば軟膏剤またはクリーム剤、直腸投与に適した形状、例えば坐剤であってもよく、あるいは投与経路は腫瘍内への直接注射、または局所（ｒｅｇｉｏｎａｌ、ｌｏｃａｌ）送達によるものであってもよい。本発明の他の態様においては、併用処置のＺＤ６４７４を内視鏡下、気管内、病巣内、経皮、静脈内、皮下、腹腔内または腫瘍内送達できる。好ましくは、ＺＤ６４７４を経口投与する。一般に、本明細書に記載する組成物は、一般的な賦形剤を用いて常法により調製できる。本発明の組成物は、有利には単位剤形で提供される。
【００６１】
ＺＤ６４７４は、温血動物に普通は動物の体表面積ｍ２当たり１０〜５００ｍｇ、例えばヒトにおいては約０．３〜１５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与される。例えば０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇの単位用量が考慮され、これが普通は療法有効量である。単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、通常は例えば２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの１日量を用いる。
【００６２】
ＺＤ１８３９については、ヒトに経口投与するために、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの有効成分を含有する一般的な錠剤配合物を使用できる。ＺＤ１８３９の経口１日量は、例えば２５〜７５０ｍｇ、好ましくは５０〜６００ｍｇ、より好ましくは１００〜４００ｍｇであることが好都合できる。
【００６３】
放射線療法は、臨床放射線療法において実施されている既知の方法に従って適用できる。電離性放射線の線量は、臨床放射線療法に使用するものとして既知の量である。用いる放射線療法には、例えばγ線、Ｘ線の使用、および／または放射性同位体からの放射線の指向性送達が含まれる。他の形のＤＮＡ破損因子、例えばマイクロ波および紫外線も本発明に含まれる。例えばＸ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週５日、５〜６週間投与できる。普通は、分割した線量全体が４５〜６０Ｇｙであろう。より大きな１回線量、例えば５〜１０Ｇｙを、放射線療法のコースの一部として投与することができる。少量のＸ線をある期間にわたって規則的に、例えば０．１Ｇｙ／時を数日間にわたって投与する、多分割放射線療法を採用できる。放射性同位体の線量範囲は広範に変更でき、同位体の半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに細胞による取込みに依存する。
【００６４】
前記のように、個々の疾病状態の治療または予防処置に必要な各療法の用量は、処置されるホスト、投与経路、および処置すべき疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量は個々の患者を処置する専門家が決定するであろう。例えば、毒性を減らすために、併用処置の成分の前記量を減らすことが必要または望ましい場合がある。
【００６５】
本発明は、ＺＤ１８３９またはその塩とＺＤ６４７４またはその塩の併用に関する。
医薬組成物中に用いるためのＺＤ１８３９の塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類もＺＤ１８３９およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際しては有用な可能性がある。そのような塩類には、例えばＺＤ１８３９の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸とのモノ−またはジ−酸付加塩が含まれる。
【００６６】
医薬組成物中に用いるためのＺＤ６４７４の塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類もＺＤ６４７４およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際しては有用な可能性がある。そのような塩類は、医薬的に許容できるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。無機塩基または有機塩基とのそのような塩類には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００６７】
ＺＤ６４７４は、ＺＤ６４７４を製造するための既知のいずれかの方法に従って合成できる。例えば、ＺＤ６４７４はＷＯ０１／３２６５１に記載の方法；例えばＷＯ０１／３２６５１の実施例２（ａ）、２（ｂ）および２（ｃ）に記載された方法に従って製造できる。
【００６８】
ＺＤ１８３９は、ＺＤ１８３９を製造するための既知のいずれかの方法に従って合成できる。例えばＺＤ１８３９は、ＷＯ９６／３３９８０に記載の方法に従って製造できる（例１、１０および２４〜３１参照）。
【００６９】
以下の試験法はＺＤ６４７４をＺＤ１８３９と組み合わせたものの活性を証明するために使用できる。
ヌードマウスにおけるヒトＬｏＶｏ結腸腫瘍の異種移植
無血清ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、０．１ｍＬ）中の１０７のＬｏＶｏ腫瘍細胞を無胸腺マウス（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）の各々の脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍容積は両側ノギスにより測定した。すなわち、腫瘍のもっとも長い直径の長さおよび対応する垂線の幅を測り、式：（長さｘ幅）ｘ（（長さｘ幅）の平方根）ｘ（π／６）を使用して計算した。移植の五日後、腫瘍の平均容積が０．３ｃｍ３に達したとき、１５日間（第０〜１４日）毎日経口（ｐ．ｏ．）で、マウスにＺＤ６４７４（６ｍｇ／ｋｇ／投与）、ＺＤ１８３９（５０ｍｇ／ｋｇ／投与）、またはそれらの併用を処置した。ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９またはそれらの併用は、１％ポリソルベート８０（すなわち、脱イオン水中のポリエチレン（２０）ソルビタン モノ−オレート１％（ｖ／ｖ）溶液）中の懸濁液として０．１ｍｇ／１０ｇ体重で投与した。処置の開始からの増殖阻害は、対照と処置群との間の腫瘍の差異の比較により測定した。腫瘍増殖阻害の有意性の評価のために、片側２標本ｔ−検定を使用した。
【００７０】
【表１】
【００７１】
ＺＤ６４７４のＺＤ１８３９との併用により生じた腫瘍増殖阻害は、ＺＤ６４７４単独またはＺＤ１８３９単独より大きかった。
データを図１に図示する。
【００７２】
ヌードマウスにおけるヒトＡ４３１外陰癌腫瘍異種移植
無血清ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、０．１ｍＬ）中の５ｘ１０６のＡ４３１腫瘍細胞を無胸腺マウス（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）の各々の脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。接種の１１日後に腫瘍を切除し、０．５〜１ｍｍ３の立方体の腫瘍の断片を作成するために裁断し、それを治療実験のためにさらなるヌードマウスに移植した。腫瘍容積は両側ノギスにより測定した。すなわち、腫瘍のもっとも長い直径の長さおよび対応する垂線の幅を測り、式：（長さｘ幅）ｘ（（長さｘ幅）の平方根）ｘ（π／６）を使用して計算した。移植の２８日後、腫瘍の平均容積が０．７ｃｍ３に達したとき、３１日間（第２８〜５９日）毎日経口（ｐ．ｏ．）で、マウスにＺＤ６４７４（５０ｍｇ／ｋｇ／投与）、ＺＤ１８３９（５０ｍｇ／ｋｇ／投与）、またはそれらの併用を処置した。ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９またはそれらの併用は、１％ポリソルベート８０（すなわち、脱イオン水中のポリエチレン（２０）ソルビタン モノ−オレート１％（ｖ／ｖ）溶液）中の懸濁液として０．１ｍｇ／１０ｇ体重で投与した。処置の開始からの腫瘍増殖の阻害を第４９日（この時点で、対照の動物が腫瘍の負荷により実験から離脱した）に、対照と処置群との間の腫瘍の差異の比較により測定した。さらに、３１日の処置による腫瘍の退縮数を確認した（第２８日での処置前の値より第５９日での腫瘍容積がより小さい場合は退縮が明らかであるとした）。
【００７３】
【表２】
【００７４】
ＺＤ６４７４のＺＤ１８３９との併用により生じた腫瘍増殖阻害は、第５９日においてＺＤ６４７４単独またはＺＤ１８３９単独より大きかった（ＺＤ６４７４単独に対してＰ＜０．００１、ＺＤ１８３９単独に対してＰ＜０．００１：標本ｔ−検定）。ＺＤ６４７４単独またはＺＤ１８３９単独による処置と比較して、ＺＤ６４７４およびＺＤ１８３９の併用により処置されたＡ４３１外陰癌異種移植のすべてにおいて退縮が誘引された。併用により誘引された腫瘍退縮の規模（３１日の処置後（第５９日）の容積と処置前の腫瘍容積を比較して計算した）は、実験の終了時点で７１±３％に達した。
【００７５】
データを図２に図示する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９およびそれらの併用が腫瘍容積に及ぼす影響を示すグラフである。
【図２】ＺＤ６４７４、ＺＤ１８３９およびそれらの併用が腫瘍容積に及ぼす影響を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項４】
ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項５】
ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を含む癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項６】
ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を含む癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項７】
ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【請求項８】
ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含むキット。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１０】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１２】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項４】
ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項５】
ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を含む癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項６】
ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を含む癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項７】
ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【請求項８】
ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含むキット。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１０】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１２】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６４７４またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００６−５００３４６（Ｐ２００６−５００３４６Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２７０１８（Ｐ２００４−５２７０１８）
【出願日】平成１５年８月５日（２００３．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４４２６
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月５日（２００３．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００３３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４４２６
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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