発泡層を含む多層錠剤
本発明は、有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩、及び有機酸を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
利尿剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、血管拡張剤及びアンジオテンシン受容体拮抗剤などの多様な抗高血圧剤が高血圧治療に使われている。また、異なる薬理学的メカニズムを有する抗高血圧剤を同時に含有する薬学組成物が、さらにすぐれた治療効果を得るために開発されている。例えば、アンジオテンシン受容体拮抗剤と利尿剤との組み合わせ、またはアンジオテンシン受容体拮抗剤とカルシウムチャンネル遮断剤との組み合わせを含む薬学的製剤が報告されている。薬学的組み合わせ組成物の設計において、考慮される重要な事項のうち一つは、前記組み合わせに含まれるそれぞれの薬物が、それぞれの単一薬物組成物と類似した生体挙動を示さねばならないということである。
【０００３】
水難溶性のテルミサルタンと、利尿剤またはカルシウムチャンネル遮断剤との異なる放出特性を克服するための先行技術として、例えば、特許文献１及び特許文献２は、二層錠剤を開示している。該特許文献１は、溶解性錠剤マトリックス中に、９０％以上が非晶質であるテルミサルタンを含有する第１層；崩壊性錠剤マトリックス中に、ヒドロクロロチアジドを含有する第２層；を含む二層からなる薬学的錠剤を開示している。また、該特許文献２は、溶解性錠剤マトリックス中にテルミサルタンを含有する第１層、崩壊性または侵食性の錠剤マトリックス中にアムロジピンを含有する第２層を含む薬学的錠剤を開示している。前記特許文献１及び特許文献２に開示された錠剤は、テルミサルタンの即時放出のために製剤化された第１層；速崩壊性錠剤マトリックスから、ヒドロクロロチアジドまたはアムロジピンが、膨脹による崩壊によって即時放出されるように製剤化された第２層；を含む二層錠剤である。
【０００４】
前記特許文献１及び特許文献２に開示された二層錠剤は、それぞれの成分の迅速な放出を示すように製剤化されているが、胃腸管のｐＨ変化または胃腸管の運動性変化（例えば、胃腸管の運動性低下）のような外部環境による溶出パターン偏差を最小化するにあたっては、まだ満足すべきものではない。すなわち、利尿剤またはカルシウムチャンネル遮断剤の薬物放出が、膨潤及び侵食を介してなされる崩壊性錠剤マトリックスの場合、その溶出パターンは、パドルの撹拌速度に影響され、これは、患者の胃腸管運動によって、薬物吸収が変化しうるということを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０５９３２７号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０４８２０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、テルミサルタンと共に、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む薬学的組み合わせ組成物として、環境条件による影響を受けずに、迅速な薬物放出を示す組成物を開発するために、多様な研究を行った。その結果、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩及び有機酸を含む発泡層を含む多層錠剤が、胃腸管内で炭酸ガスを生成する迅速な発泡を介して、薬物を迅速に放出することによって、患者の胃腸管運動に影響されずに、一定の溶出パターンを示すということを発見した。
【０００７】
また、テルミサルタンを、噴霧乾燥器の代わりに、製薬分野で一般的に使われる流動層グラニュレータを使用して流動層造粒により製剤化し、テルミサルタン含有層を形成させる場合、テルミサルタンのすぐれた溶出特性を達成できるだけではなく、高収率での層形成が可能であり、高いプロセス効率が期待されるということを発見した。
【０００８】
従って、本発明は、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によって、有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩、及び有機酸を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤が提供される。
【００１０】
本発明の一実施形態によって、前記発泡層の有効成分がヒドロクロロチアジドであり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のヒドロクロロチアジドの溶出量が、ヒドロクロロチアジド総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。
【００１１】
本発明の他の実施形態によって、前記発泡層の有効成分がアムロジピンまたはその塩であり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のアムロジピンまたはその塩の溶出量が、アムロジピンまたはその塩の総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。前記アムロジピンの塩は、リンゴ酸アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、メシル酸アムロジピンまたはカムシル酸アムロジピンでありうる。
【００１２】
本発明の多層錠剤において、前記炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、炭酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる；また、前記有機酸は、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による多層錠剤は、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層を含有することによって、胃腸管内での炭酸ガス生成を伴う迅速な発泡を介して、薬物を迅速に放出する。従って、本発明による多層錠剤は、胃腸管運動が低下した高齢の患者においても、有効成分の溶出パターン偏差を最小化することができる。すなわち、本発明による多層錠剤は、多様な合併症、患者の年齢または状態などから生じうる胃腸管内の環境変化による影響を最小化することにより、均一な薬物放出パターンを示すことが期待される。また、本発明による多層錠剤のテルミサルタン含有層は、流動層造粒によるテルミサルタン製剤化工程によって形成されるため、テルミサルタンのすぐれた溶出特性だけではなく、高い生産性を期待することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明によって製造された錠剤（実施例２，４−１及び７）及び比較例の錠剤のｐＨ１．２緩衝液中でのテルミサルタンの溶出試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩、及び有機酸を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤を提供する。
【００１６】
ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層を含有する本発明による多層錠剤は、胃腸管内で炭酸ガスを生成しながら迅速に発泡して、薬物を放出する。従って、本発明による多層錠剤は、胃腸管運動が低下した高齢の患者においても、有効成分の溶出パターン偏差を最小化することができる。すなわち、前記発泡層が水性媒体と接触すると、即時に発泡して、発泡層内にマイクロ・キャビティを形成する。前記マイクロ・キャビティを介して、有効成分が迅速に溶出する。特に、本発明による多層錠剤から、ヒドロクロロチアジドまたはアムロジピンの５０％以上が、無撹拌条件下でも、１５分以内に迅速に溶出される。かような迅速な溶出は、従来の製剤が、無撹拌条件では、１２０分後でも２０％以下の薬物放出を示すということを考慮すれば、非常に驚くべきものである。
【００１７】
ヒドロクロロチアジドは、化学名が６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシドであって、浮腫及び高血圧の治療に使われる利尿剤であり、一般的に経口で投与される。本発明による多層錠剤において、前記ヒドロクロロチアジドは、治療学的に有効な量に基づいて、適量を使用することができる。例えば、ヒドロクロロチアジドの含有量は、単位錠剤当たり５ないし５０ｍｇの範囲でありうる。
【００１８】
アムロジピンは、カルシウムチャンネル遮断剤であり、その化学名は、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートである。アムロジピンの塩は、リンゴ酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩またはカムシル酸塩を含み、望ましくは、ベシル酸塩である。本発明による多層錠剤において、前記アムロジピンまたはその塩は、治療学的に有効な量に基づいて、適量を使用することができる。例えば、アムロジピンまたはその塩の含有量は、単位錠剤当たり１ないし２０ｍｇ（アムロジピンとして）の範囲でありうる。
【００１９】
前記発泡層は、（ａ）有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、及び炭酸塩を含有する顆粒を形成する工程、（ｂ）前記顆粒と有機酸とを混合する工程、及び（ｃ）得られた混合物を打錠する工程によって製造される。あるいは、前記発泡層は、（ａ’）前記有効成分及び有機酸を含有する顆粒を形成する工程、（ｂ’）前記顆粒と炭酸塩とを混合する工程、及び（ｃ’）得られた混合物を打錠する工程によって製造することができる。
【００２０】
前記顆粒は、流動層グラニュレータ中で、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、希釈剤、及び炭酸塩または有機酸の混合物を流動させつつ、結合液を噴霧することによって製造される。前記結合液は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上の結合剤を、水、アルコール、またはそれらの混合物中に溶解させて製造される。従って、得られる顆粒は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上の結合剤をさらに含むことができる。
【００２１】
前記希釈剤は、薬学分野で一般的に使われる任意の希釈剤でありうる。前記希釈剤の例としては、グルコース、フラクトース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、マルトール、イソマルトール、キシリトール、及びそれらの混合物が挙げられる。望ましくは、前記希釈剤は、イソマルトール、ラクトース、またはそれらの混合物でありうる。前記希釈剤の量は、発泡層の総重量に対して、４０ないし８０重量％の範囲であるが、これに限定されるものではない。
【００２２】
前記炭酸塩は、人体内で有機酸と反応して炭酸ガスを放出する任意の炭酸塩でありうる。例えば、前記炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム及び炭酸マグネシウムからなる群から少なくとも１種選択され、望ましくは、重炭酸ナトリウムでありうる。また、前記有機酸は、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びフマル酸からなる群から少なくとも１種選択され、望ましくは、クエン酸でありうる。前記炭酸塩の使用量は、得られる発泡層の総重量に対して、０．５ないし３０重量％、望ましくは、１ないし２０重量％、さらに望ましくは、１ないし１５重量％の範囲でありうる。前記有機酸の使用量は、発泡層の総重量に対して、１ないし３０重量％、望ましくは、１ないし１５重量％の範囲でありうる。
【００２３】
有効成分（ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩）、希釈剤、炭酸塩及び有機酸に加えて、前記発泡層は、薬学的に許容可能な一般的な添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムのような滑沢剤をさらに含むことができる。
【００２４】
一方、流動層造粒により得られた顆粒（すなわち、テルミサルタンを、メグルミン及び水酸化ナトリウムと共に、有機溶媒に溶解させて得られたテルミサルタン含有溶液を、糖類に噴霧して得られた顆粒）が、すぐれた溶出特性を示すということが本発明によって明らかになった。また、テルミサルタン含有層が、流動層造粒により高収率で形成されるので、高いプロセス効率が期待される。
【００２５】
前記有機溶媒は、無水エタノール、あるいは無水エタノールと塩化メチレンとの混合溶媒でありうる。前記無水エタノールと塩化メチレンとの混合溶媒において、無水エタノールと塩化メチレンとの重量比は、１：２ないし７、望ましくは、１：３ないし５、さらに望ましくは、およそ１：３である。前記糖類の例は、ソルビトール、マンニトール、イソマルトールなどを含む。必要な場合、前記テルミサルタン含有溶液は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールのような結合剤をさらに含むことができる。前記テルミサルタン含有層において、テルミサルタンは、治療学的に有効な量に基づいて、適量を使用することができ、例えば、単位錠剤（例えば、二層錠剤）当たり２０ないし１６０ｍｇの範囲で使用することができる。また、前記メグルミン及び水酸化ナトリウムの使用量は、それぞれ単位錠剤当たり０．５ないし１０重量％の範囲であるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
本発明の一実施形態によって、前記発泡層の有効成分がヒドロクロロチアジドであり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のヒドロクロロチアジドの溶出量が、ヒドロクロロチアジド総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。本発明の他の実施形態によって、前記発泡層の有効成分がアムロジピンまたはその塩であり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のアムロジピンまたはその塩の溶出量が、アムロジピンまたはその塩の総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。前記アムロジピンの塩は、リンゴ酸アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、メシル酸アムロジピンまたはカムシル酸アムロジピンである。
【００２７】
前記発泡層及びテルミサルタン含有層に加えて、本発明による多層錠剤は、薬学分野で一般的に使われる添加剤を含有した薬物非含有層を、別の層としてさらに含むことができる（例えば、これは、三層錠剤の形態であってもよい）。前記添加剤の例としては、乳糖、微結晶セルロース、イソマルトールなどの糖類あるいはセルロース誘導体が挙げられる。
【００２８】
本発明による多層錠剤は、一般的な多層錠剤の形成方法を使用して製造されうる。例えば、前記多層錠剤を二層錠剤の形態に製造する場合、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩及び炭酸塩を含む顆粒と、有機酸との混合物；またはヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩及び有機酸を含む顆粒と、炭酸塩との混合物；をステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と共に打錠して発泡層を形成する。その後、テルミサルタンを含有する顆粒；あるいは前記テルミサルタンを含有する顆粒と、薬学的に許容可能な添加剤（例えば、希釈剤、滑沢剤）との混合物を打錠して別の層を形成する。
【００２９】
以下、本発明を実施例を参照しつつ、さらに詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明はそれら実施例に限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
テルミサルタン８.００ｋｇ、ポリビニルピロリドン８.００ｋｇ、メグルミン２.４０ｋｇ及び水酸化ナトリウム０.６７ｋｇを、無水エタノール１０６.００ｋｇに溶解させた。流動層グラニュレータ中でソルビトール１４.４０ｋｇを流動させつつ、前記溶液を噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ６０℃及び４０℃であり、噴霧速度は、毎分１００.００ｇであった。前記と同一の方法で、３つのバッチを製造した。各バッチで、上部、中部及び下部に位置した顆粒を取り、それぞれに含まれるテルミサルタンの量を測定し、理論的に計算された量に対する相対的百分率％重量を得た。また、各バッチで、総投入量対比の総製造量を測定して収率を計算した。その結果を、表１及び表２に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
前記表１及び表２の結果から、流動層造粒による顆粒化工程によって、内容量の損失なしに均一性を確保しつつ、高い生産効率でテルミサルタンを含有する顆粒を製造することができるということが分かる。
【００３４】
実施例２．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ヒドロクロロチアジド１.２５ｋｇ、イソマルトール７.１０ｋｇ、無水乳糖７.７５ｋｇ及び重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１８.７０ｋｇを、クエン酸１.００ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ａ）。
【００３５】
テルミサルタン８.００ｋｇ、ポリビニルピロリドン８.００ｋｇ、メグルミン２.４０ｋｇ及び水酸化ナトリウム０.６７ｋｇを、無水エタノール１０６.００ｋｇに溶解させた。流動層グラニュレータ中で、ソルビトール１４.４０ｋｇを流動させつつ、前記溶液を噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ６０℃及び４０℃であり、噴霧速度は、毎分１００.００ｇであった。得られた顆粒３３.４７ｋｇ、ソルビトール１４.０２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.５１ｋｇを混合し、テルミサルタン含有混合物を得た（混合物Ｂ）。
【００３６】
前記混合物Ａと混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００３７】
実施例３．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ヒドロクロロチアジド１.２５ｋｇ、イソマルトール７.１０ｋｇ、無水乳糖７.７５ｋｇ及びクエン酸１.００ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１７.９０ｋｇを、重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ａ’）。
【００３８】
前記混合物Ａ’と実施例２と同一の方法で製造した混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００３９】
実施例４．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
実施例２と同一の方法で製造したヒドロクロロチアジド含有混合物（混合物Ａ）と、テルミサルタン含有混合物（混合物Ｂ）とを利用し、表３のように三層錠剤を製造した。表３は、１錠当たりの各成分の重量を示している。すなわち、混合物Ａを使用して、ヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇを含有する第１層を形成させた後、乳糖、微結晶セルロースまたはイソマルトールと、０.５０％のステアリン酸マグネシウムとを混合して製造された混合粉末（それぞれの混合物は、表３で、「乳糖混合物」、「微結晶セルロース混合物」または「イソマルトール混合物」として示されている）を使用して第２層を形成した。その後、混合物Ｂを使用して、テルミサルタン８０.００ｍｇを含有する第３層を形成させて三層錠剤を製造した。
【００４０】
【表３】
【００４１】
実施例５．ベシル酸アムロジピン及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ベシル酸アムロジピン０.６９ｋｇ、イソマルトール７.００ｋｇ、無水乳糖８.３２ｋｇ及び重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１８.６１ｋｇを、クエン酸１.００ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ｃ）。
【００４２】
前記混合物Ｃと実施例２と同一の方法で製造した混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりアムロジピン５.００ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００４３】
実施例６．ベシル酸アムロジピン及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ベシル酸アムロジピン０.６９ｋｇ、イソマルトール７.００ｋｇ、無水乳糖８.３２ｋｇ及びクエン酸１.００ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１７.８１ｋｇを、重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ｃ’）。
【００４４】
前記混合物Ｃ’と実施例２と同一の方法で製造した混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりアムロジピン５.００ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００４５】
実施例７．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
テルミサルタン２４０.００ｇ、ポリビニルピロリドン７２.００ｇ、メグルミン７２.００ｇ及び水酸化ナトリウム２０.１６ｇを、無水エタノール３２００.００ｇに溶解させた。流動層グラニュレータ中で、イソマルトール６００.００ｇを流動させつつ、前記溶液を噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ６０℃及び４０℃であり、噴霧速度は、毎分６ｇであった。得られた顆粒３３４.７２ｇ、イソマルトール１４０.２７ｇ及びステアリン酸マグネシウム５.０１ｇを混合し、テルミサルタン含有混合物を得た。
【００４６】
前記得られたテルミサルタン含有混合物と実施例２と同一の方法で製造したヒドロクロロチアジド含有混合物（すなわち、混合物Ａ）を利用して、実施例２と同一の方法で打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００４７】
試験例
溶出試験及び分析方法は、次の通りである。
（１）溶出試験
溶出液として、ｐＨ１．２の緩衝液（第９改正大韓薬典一般試験法の崩壊試験法の第１液）９００ｍＬを使用し、第９改正大韓薬典一般試験法の溶出試験第２法（パドル法）によって、３７℃で溶出試験を行った。１５分後、各サンプルについて溶出液５ｍＬを取り、０.４５μｍの孔径を有するメンブレン・フィルタで濾過した。濾液を使用して溶出率を測定した。
【００４８】
（２−１）ヒドロクロロチアジドまたはテルミサルタンに対する分析方法
−カラム：ACQUITY ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.１×５０ｍｍ
−移動相
Ａ：０.０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液１，０００ｍｌに、酸度がｐＨ３．０に達するまでリン酸を加えて調製した溶液
Ｂ：アセトニトリル
【００４９】
【表４】
−検出器：ＵＶ分光測光器（spectrophotometer）（２７１ｎｍ）
−カラム温度：４０℃
【００５０】
（２−２）アムロジピンに対する分析方法
−カラム：ACQUITY ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.１×１００ｍｍ
−移動相：メタノール及び０．０３ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液の混合液（６０：４０）
−流速：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ．
−検出器：ＵＶ分光測光器（２３７ｎｍ）
−カラム温度：４０℃
【００５１】
試験例１．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の溶出試験
実施例２及び３で製造した錠剤（ヒドロクロロチアジド１２.５ｍｇ及びテルミサルタン８０ｍｇ含有）に対して溶出試験を行った。また、比較例として、商業的に販売されているミカルディスプラスＴＭ錠を使用して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ６個の錠剤に対して行った。パドルの撹拌速度による影響を把握するために、パドルの回転速度を、それぞれ０、２５及び５０ｒｐｍに設定し、それぞれの錠剤に対して、各回転速度における溶出率を測定した。回転速度が０ｒｐｍであるときには、１５、３０、４５、６０、９０、１２０分後の溶出率を測定した。パドルの各回転速度におけるヒドロクロロチアジドの溶出率（％）を、表５及び表６に示す。
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】
前記表５の結果から、本発明による錠剤は、回転速度と関係なく、１５分以内に５０重量％以上の溶出率を示すということが分かる。特に、表６から分かるように、比較例の錠剤は、２時間後でも２０％以下の溶出率を示すのに対して、本発明による錠剤は、１５分以内に５０％以上の溶出率を示している。従って、本発明による錠剤は、外部環境に関係なく、いつでも迅速な薬物放出を期待することができ、特に、胃腸管運動が弱まった高齢の患者においても、迅速な薬物放出を期待することができる。
【００５５】
試験例２．ベシル酸アムロジピン及びテルミサルタンを含有する錠剤の溶出試験
実施例５及び６で製造した錠剤（アムロジピン５.００ｍｇ及びテルミサルタン８０ｍｇ含有）に対して溶出試験を行った。また、比較例として、商業的に販売されているノルバスクＴＭ５.００ｍｇ錠（ファイザー株式会社）を使用して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ６個の錠剤に対して行った。パドルの撹拌速度による影響を把握するために、パドルの回転速度を、それぞれ０及び５０ｒｐｍに設定し、それぞれの錠剤に対して、各回転速度における溶出率を測定した。パドルの各回転速度におけるベシル酸アムロジピンの溶出率（％）を、表７及び表８に示す。
【００５６】
【表７】
【００５７】
【表８】
【００５８】
前記表７及び表８の結果から、本発明による二層錠剤は、１５分以内に５０重量％以上の溶出率を示すということが分かる。特に、パドルの回転速度が０ｒｐｍであるとき、本発明による二層錠剤の溶出率は、比較例の錠剤に比べて、はるかにすぐれている。
【００５９】
試験例３．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する三層錠剤の溶出試験
実施例４で製造した錠剤（ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ及びテルミサルタン８０ｍｇ含有）に対して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ６個の錠剤に対して行った。パドルの撹拌速度による影響を把握するために、パドルの回転速度を、それぞれ０及び５０ｒｐｍに設定し、それぞれの錠剤に対して、各回転速度における溶出率を測定した。パドルの各回転速度におけるヒドロクロロチアジドの溶出率（％）を、表９に示す。
【００６０】
【表９】
【００６１】
試験例４．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の溶出試験
実施例２、４−１、及び７で製造した錠剤に対してテルミサルタンの溶出試験を行った。また、比較例として、商業的に販売されているミカルディスプラスＴＭ錠を使用して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ３個の錠剤に対して、５０ｒｐｍのパドルの回転速度で行った。テルミサルタンの溶出試験のために、試験開始から１５、３０、４５、６０、９０、１２０分後に溶出液５ｍＬを取った後、０.４５μｍの孔径を有するメンブレン・フィルタで濾過した。濾液を使用して、テルミサルタンの溶出率を測定した。溶出試験結果を図１に示す。図１から、本発明による錠剤は、比較例の錠剤と同等以上のテルミサルタンの溶出挙動を示すということが分かる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
利尿剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、血管拡張剤及びアンジオテンシン受容体拮抗剤などの多様な抗高血圧剤が高血圧治療に使われている。また、異なる薬理学的メカニズムを有する抗高血圧剤を同時に含有する薬学組成物が、さらにすぐれた治療効果を得るために開発されている。例えば、アンジオテンシン受容体拮抗剤と利尿剤との組み合わせ、またはアンジオテンシン受容体拮抗剤とカルシウムチャンネル遮断剤との組み合わせを含む薬学的製剤が報告されている。薬学的組み合わせ組成物の設計において、考慮される重要な事項のうち一つは、前記組み合わせに含まれるそれぞれの薬物が、それぞれの単一薬物組成物と類似した生体挙動を示さねばならないということである。
【０００３】
水難溶性のテルミサルタンと、利尿剤またはカルシウムチャンネル遮断剤との異なる放出特性を克服するための先行技術として、例えば、特許文献１及び特許文献２は、二層錠剤を開示している。該特許文献１は、溶解性錠剤マトリックス中に、９０％以上が非晶質であるテルミサルタンを含有する第１層；崩壊性錠剤マトリックス中に、ヒドロクロロチアジドを含有する第２層；を含む二層からなる薬学的錠剤を開示している。また、該特許文献２は、溶解性錠剤マトリックス中にテルミサルタンを含有する第１層、崩壊性または侵食性の錠剤マトリックス中にアムロジピンを含有する第２層を含む薬学的錠剤を開示している。前記特許文献１及び特許文献２に開示された錠剤は、テルミサルタンの即時放出のために製剤化された第１層；速崩壊性錠剤マトリックスから、ヒドロクロロチアジドまたはアムロジピンが、膨脹による崩壊によって即時放出されるように製剤化された第２層；を含む二層錠剤である。
【０００４】
前記特許文献１及び特許文献２に開示された二層錠剤は、それぞれの成分の迅速な放出を示すように製剤化されているが、胃腸管のｐＨ変化または胃腸管の運動性変化（例えば、胃腸管の運動性低下）のような外部環境による溶出パターン偏差を最小化するにあたっては、まだ満足すべきものではない。すなわち、利尿剤またはカルシウムチャンネル遮断剤の薬物放出が、膨潤及び侵食を介してなされる崩壊性錠剤マトリックスの場合、その溶出パターンは、パドルの撹拌速度に影響され、これは、患者の胃腸管運動によって、薬物吸収が変化しうるということを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０５９３２７号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０４８２０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、テルミサルタンと共に、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む薬学的組み合わせ組成物として、環境条件による影響を受けずに、迅速な薬物放出を示す組成物を開発するために、多様な研究を行った。その結果、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩及び有機酸を含む発泡層を含む多層錠剤が、胃腸管内で炭酸ガスを生成する迅速な発泡を介して、薬物を迅速に放出することによって、患者の胃腸管運動に影響されずに、一定の溶出パターンを示すということを発見した。
【０００７】
また、テルミサルタンを、噴霧乾燥器の代わりに、製薬分野で一般的に使われる流動層グラニュレータを使用して流動層造粒により製剤化し、テルミサルタン含有層を形成させる場合、テルミサルタンのすぐれた溶出特性を達成できるだけではなく、高収率での層形成が可能であり、高いプロセス効率が期待されるということを発見した。
【０００８】
従って、本発明は、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によって、有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩、及び有機酸を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤が提供される。
【００１０】
本発明の一実施形態によって、前記発泡層の有効成分がヒドロクロロチアジドであり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のヒドロクロロチアジドの溶出量が、ヒドロクロロチアジド総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。
【００１１】
本発明の他の実施形態によって、前記発泡層の有効成分がアムロジピンまたはその塩であり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のアムロジピンまたはその塩の溶出量が、アムロジピンまたはその塩の総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。前記アムロジピンの塩は、リンゴ酸アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、メシル酸アムロジピンまたはカムシル酸アムロジピンでありうる。
【００１２】
本発明の多層錠剤において、前記炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、炭酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる；また、前記有機酸は、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による多層錠剤は、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層を含有することによって、胃腸管内での炭酸ガス生成を伴う迅速な発泡を介して、薬物を迅速に放出する。従って、本発明による多層錠剤は、胃腸管運動が低下した高齢の患者においても、有効成分の溶出パターン偏差を最小化することができる。すなわち、本発明による多層錠剤は、多様な合併症、患者の年齢または状態などから生じうる胃腸管内の環境変化による影響を最小化することにより、均一な薬物放出パターンを示すことが期待される。また、本発明による多層錠剤のテルミサルタン含有層は、流動層造粒によるテルミサルタン製剤化工程によって形成されるため、テルミサルタンのすぐれた溶出特性だけではなく、高い生産性を期待することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明によって製造された錠剤（実施例２，４−１及び７）及び比較例の錠剤のｐＨ１．２緩衝液中でのテルミサルタンの溶出試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩、及び有機酸を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤を提供する。
【００１６】
ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩を含む発泡層を含有する本発明による多層錠剤は、胃腸管内で炭酸ガスを生成しながら迅速に発泡して、薬物を放出する。従って、本発明による多層錠剤は、胃腸管運動が低下した高齢の患者においても、有効成分の溶出パターン偏差を最小化することができる。すなわち、前記発泡層が水性媒体と接触すると、即時に発泡して、発泡層内にマイクロ・キャビティを形成する。前記マイクロ・キャビティを介して、有効成分が迅速に溶出する。特に、本発明による多層錠剤から、ヒドロクロロチアジドまたはアムロジピンの５０％以上が、無撹拌条件下でも、１５分以内に迅速に溶出される。かような迅速な溶出は、従来の製剤が、無撹拌条件では、１２０分後でも２０％以下の薬物放出を示すということを考慮すれば、非常に驚くべきものである。
【００１７】
ヒドロクロロチアジドは、化学名が６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシドであって、浮腫及び高血圧の治療に使われる利尿剤であり、一般的に経口で投与される。本発明による多層錠剤において、前記ヒドロクロロチアジドは、治療学的に有効な量に基づいて、適量を使用することができる。例えば、ヒドロクロロチアジドの含有量は、単位錠剤当たり５ないし５０ｍｇの範囲でありうる。
【００１８】
アムロジピンは、カルシウムチャンネル遮断剤であり、その化学名は、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートである。アムロジピンの塩は、リンゴ酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩またはカムシル酸塩を含み、望ましくは、ベシル酸塩である。本発明による多層錠剤において、前記アムロジピンまたはその塩は、治療学的に有効な量に基づいて、適量を使用することができる。例えば、アムロジピンまたはその塩の含有量は、単位錠剤当たり１ないし２０ｍｇ（アムロジピンとして）の範囲でありうる。
【００１９】
前記発泡層は、（ａ）有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、及び炭酸塩を含有する顆粒を形成する工程、（ｂ）前記顆粒と有機酸とを混合する工程、及び（ｃ）得られた混合物を打錠する工程によって製造される。あるいは、前記発泡層は、（ａ’）前記有効成分及び有機酸を含有する顆粒を形成する工程、（ｂ’）前記顆粒と炭酸塩とを混合する工程、及び（ｃ’）得られた混合物を打錠する工程によって製造することができる。
【００２０】
前記顆粒は、流動層グラニュレータ中で、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、希釈剤、及び炭酸塩または有機酸の混合物を流動させつつ、結合液を噴霧することによって製造される。前記結合液は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上の結合剤を、水、アルコール、またはそれらの混合物中に溶解させて製造される。従って、得られる顆粒は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種以上の結合剤をさらに含むことができる。
【００２１】
前記希釈剤は、薬学分野で一般的に使われる任意の希釈剤でありうる。前記希釈剤の例としては、グルコース、フラクトース、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、マルトール、イソマルトール、キシリトール、及びそれらの混合物が挙げられる。望ましくは、前記希釈剤は、イソマルトール、ラクトース、またはそれらの混合物でありうる。前記希釈剤の量は、発泡層の総重量に対して、４０ないし８０重量％の範囲であるが、これに限定されるものではない。
【００２２】
前記炭酸塩は、人体内で有機酸と反応して炭酸ガスを放出する任意の炭酸塩でありうる。例えば、前記炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム及び炭酸マグネシウムからなる群から少なくとも１種選択され、望ましくは、重炭酸ナトリウムでありうる。また、前記有機酸は、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びフマル酸からなる群から少なくとも１種選択され、望ましくは、クエン酸でありうる。前記炭酸塩の使用量は、得られる発泡層の総重量に対して、０．５ないし３０重量％、望ましくは、１ないし２０重量％、さらに望ましくは、１ないし１５重量％の範囲でありうる。前記有機酸の使用量は、発泡層の総重量に対して、１ないし３０重量％、望ましくは、１ないし１５重量％の範囲でありうる。
【００２３】
有効成分（ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩）、希釈剤、炭酸塩及び有機酸に加えて、前記発泡層は、薬学的に許容可能な一般的な添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムのような滑沢剤をさらに含むことができる。
【００２４】
一方、流動層造粒により得られた顆粒（すなわち、テルミサルタンを、メグルミン及び水酸化ナトリウムと共に、有機溶媒に溶解させて得られたテルミサルタン含有溶液を、糖類に噴霧して得られた顆粒）が、すぐれた溶出特性を示すということが本発明によって明らかになった。また、テルミサルタン含有層が、流動層造粒により高収率で形成されるので、高いプロセス効率が期待される。
【００２５】
前記有機溶媒は、無水エタノール、あるいは無水エタノールと塩化メチレンとの混合溶媒でありうる。前記無水エタノールと塩化メチレンとの混合溶媒において、無水エタノールと塩化メチレンとの重量比は、１：２ないし７、望ましくは、１：３ないし５、さらに望ましくは、およそ１：３である。前記糖類の例は、ソルビトール、マンニトール、イソマルトールなどを含む。必要な場合、前記テルミサルタン含有溶液は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールのような結合剤をさらに含むことができる。前記テルミサルタン含有層において、テルミサルタンは、治療学的に有効な量に基づいて、適量を使用することができ、例えば、単位錠剤（例えば、二層錠剤）当たり２０ないし１６０ｍｇの範囲で使用することができる。また、前記メグルミン及び水酸化ナトリウムの使用量は、それぞれ単位錠剤当たり０．５ないし１０重量％の範囲であるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
本発明の一実施形態によって、前記発泡層の有効成分がヒドロクロロチアジドであり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のヒドロクロロチアジドの溶出量が、ヒドロクロロチアジド総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。本発明の他の実施形態によって、前記発泡層の有効成分がアムロジピンまたはその塩であり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のアムロジピンまたはその塩の溶出量が、アムロジピンまたはその塩の総重量の５０重量％以上である多層錠剤が提供される。前記アムロジピンの塩は、リンゴ酸アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、メシル酸アムロジピンまたはカムシル酸アムロジピンである。
【００２７】
前記発泡層及びテルミサルタン含有層に加えて、本発明による多層錠剤は、薬学分野で一般的に使われる添加剤を含有した薬物非含有層を、別の層としてさらに含むことができる（例えば、これは、三層錠剤の形態であってもよい）。前記添加剤の例としては、乳糖、微結晶セルロース、イソマルトールなどの糖類あるいはセルロース誘導体が挙げられる。
【００２８】
本発明による多層錠剤は、一般的な多層錠剤の形成方法を使用して製造されうる。例えば、前記多層錠剤を二層錠剤の形態に製造する場合、ヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩及び炭酸塩を含む顆粒と、有機酸との混合物；またはヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩及び有機酸を含む顆粒と、炭酸塩との混合物；をステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と共に打錠して発泡層を形成する。その後、テルミサルタンを含有する顆粒；あるいは前記テルミサルタンを含有する顆粒と、薬学的に許容可能な添加剤（例えば、希釈剤、滑沢剤）との混合物を打錠して別の層を形成する。
【００２９】
以下、本発明を実施例を参照しつつ、さらに詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明はそれら実施例に限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
テルミサルタン８.００ｋｇ、ポリビニルピロリドン８.００ｋｇ、メグルミン２.４０ｋｇ及び水酸化ナトリウム０.６７ｋｇを、無水エタノール１０６.００ｋｇに溶解させた。流動層グラニュレータ中でソルビトール１４.４０ｋｇを流動させつつ、前記溶液を噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ６０℃及び４０℃であり、噴霧速度は、毎分１００.００ｇであった。前記と同一の方法で、３つのバッチを製造した。各バッチで、上部、中部及び下部に位置した顆粒を取り、それぞれに含まれるテルミサルタンの量を測定し、理論的に計算された量に対する相対的百分率％重量を得た。また、各バッチで、総投入量対比の総製造量を測定して収率を計算した。その結果を、表１及び表２に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
前記表１及び表２の結果から、流動層造粒による顆粒化工程によって、内容量の損失なしに均一性を確保しつつ、高い生産効率でテルミサルタンを含有する顆粒を製造することができるということが分かる。
【００３４】
実施例２．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ヒドロクロロチアジド１.２５ｋｇ、イソマルトール７.１０ｋｇ、無水乳糖７.７５ｋｇ及び重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１８.７０ｋｇを、クエン酸１.００ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ａ）。
【００３５】
テルミサルタン８.００ｋｇ、ポリビニルピロリドン８.００ｋｇ、メグルミン２.４０ｋｇ及び水酸化ナトリウム０.６７ｋｇを、無水エタノール１０６.００ｋｇに溶解させた。流動層グラニュレータ中で、ソルビトール１４.４０ｋｇを流動させつつ、前記溶液を噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ６０℃及び４０℃であり、噴霧速度は、毎分１００.００ｇであった。得られた顆粒３３.４７ｋｇ、ソルビトール１４.０２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.５１ｋｇを混合し、テルミサルタン含有混合物を得た（混合物Ｂ）。
【００３６】
前記混合物Ａと混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００３７】
実施例３．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ヒドロクロロチアジド１.２５ｋｇ、イソマルトール７.１０ｋｇ、無水乳糖７.７５ｋｇ及びクエン酸１.００ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１７.９０ｋｇを、重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ａ’）。
【００３８】
前記混合物Ａ’と実施例２と同一の方法で製造した混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００３９】
実施例４．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
実施例２と同一の方法で製造したヒドロクロロチアジド含有混合物（混合物Ａ）と、テルミサルタン含有混合物（混合物Ｂ）とを利用し、表３のように三層錠剤を製造した。表３は、１錠当たりの各成分の重量を示している。すなわち、混合物Ａを使用して、ヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇを含有する第１層を形成させた後、乳糖、微結晶セルロースまたはイソマルトールと、０.５０％のステアリン酸マグネシウムとを混合して製造された混合粉末（それぞれの混合物は、表３で、「乳糖混合物」、「微結晶セルロース混合物」または「イソマルトール混合物」として示されている）を使用して第２層を形成した。その後、混合物Ｂを使用して、テルミサルタン８０.００ｍｇを含有する第３層を形成させて三層錠剤を製造した。
【００４０】
【表３】
【００４１】
実施例５．ベシル酸アムロジピン及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ベシル酸アムロジピン０.６９ｋｇ、イソマルトール７.００ｋｇ、無水乳糖８.３２ｋｇ及び重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１８.６１ｋｇを、クエン酸１.００ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ｃ）。
【００４２】
前記混合物Ｃと実施例２と同一の方法で製造した混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりアムロジピン５.００ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００４３】
実施例６．ベシル酸アムロジピン及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
ポリビニルピロリドン０.８０ｋｇをエタノール１０.００ｋｇに完全に溶解させて結合液を得た。流動層グラニュレータ中で、ベシル酸アムロジピン０.６９ｋｇ、イソマルトール７.００ｋｇ、無水乳糖８.３２ｋｇ及びクエン酸１.００ｋｇの混合物を流動させつつ、前記結合液を、毎分６０.００ｇで噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ５０℃及び３０℃であった。得られた顆粒１７.８１ｋｇを、重炭酸ナトリウム１.８０ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０.３０ｋｇと混合させて混合物を得た（混合物Ｃ’）。
【００４４】
前記混合物Ｃ’と実施例２と同一の方法で製造した混合物Ｂとを二層錠用打錠機（製造会社：Gisan機械（株）、モデル名：Rotary Tablet Press ＳＰＴ／ＴＰ５００／４１）を利用して打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりアムロジピン５.００ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００４５】
実施例７．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の製造
テルミサルタン２４０.００ｇ、ポリビニルピロリドン７２.００ｇ、メグルミン７２.００ｇ及び水酸化ナトリウム２０.１６ｇを、無水エタノール３２００.００ｇに溶解させた。流動層グラニュレータ中で、イソマルトール６００.００ｇを流動させつつ、前記溶液を噴霧して顆粒化を行った。流動層グラニュレータの吸気温度及び排気温度は、それぞれ６０℃及び４０℃であり、噴霧速度は、毎分６ｇであった。得られた顆粒３３４.７２ｇ、イソマルトール１４０.２７ｇ及びステアリン酸マグネシウム５.０１ｇを混合し、テルミサルタン含有混合物を得た。
【００４６】
前記得られたテルミサルタン含有混合物と実施例２と同一の方法で製造したヒドロクロロチアジド含有混合物（すなわち、混合物Ａ）を利用して、実施例２と同一の方法で打錠し、二層錠剤を製造した。得られた二層錠剤は、単位錠剤当たりヒドロクロロチアジド１２.５０ｍｇ及びテルミサルタン８０．００ｍｇを含有していた。
【００４７】
試験例
溶出試験及び分析方法は、次の通りである。
（１）溶出試験
溶出液として、ｐＨ１．２の緩衝液（第９改正大韓薬典一般試験法の崩壊試験法の第１液）９００ｍＬを使用し、第９改正大韓薬典一般試験法の溶出試験第２法（パドル法）によって、３７℃で溶出試験を行った。１５分後、各サンプルについて溶出液５ｍＬを取り、０.４５μｍの孔径を有するメンブレン・フィルタで濾過した。濾液を使用して溶出率を測定した。
【００４８】
（２−１）ヒドロクロロチアジドまたはテルミサルタンに対する分析方法
−カラム：ACQUITY ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.１×５０ｍｍ
−移動相
Ａ：０.０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液１，０００ｍｌに、酸度がｐＨ３．０に達するまでリン酸を加えて調製した溶液
Ｂ：アセトニトリル
【００４９】
【表４】
−検出器：ＵＶ分光測光器（spectrophotometer）（２７１ｎｍ）
−カラム温度：４０℃
【００５０】
（２−２）アムロジピンに対する分析方法
−カラム：ACQUITY ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.１×１００ｍｍ
−移動相：メタノール及び０．０３ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液の混合液（６０：４０）
−流速：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ．
−検出器：ＵＶ分光測光器（２３７ｎｍ）
−カラム温度：４０℃
【００５１】
試験例１．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の溶出試験
実施例２及び３で製造した錠剤（ヒドロクロロチアジド１２.５ｍｇ及びテルミサルタン８０ｍｇ含有）に対して溶出試験を行った。また、比較例として、商業的に販売されているミカルディスプラスＴＭ錠を使用して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ６個の錠剤に対して行った。パドルの撹拌速度による影響を把握するために、パドルの回転速度を、それぞれ０、２５及び５０ｒｐｍに設定し、それぞれの錠剤に対して、各回転速度における溶出率を測定した。回転速度が０ｒｐｍであるときには、１５、３０、４５、６０、９０、１２０分後の溶出率を測定した。パドルの各回転速度におけるヒドロクロロチアジドの溶出率（％）を、表５及び表６に示す。
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】
前記表５の結果から、本発明による錠剤は、回転速度と関係なく、１５分以内に５０重量％以上の溶出率を示すということが分かる。特に、表６から分かるように、比較例の錠剤は、２時間後でも２０％以下の溶出率を示すのに対して、本発明による錠剤は、１５分以内に５０％以上の溶出率を示している。従って、本発明による錠剤は、外部環境に関係なく、いつでも迅速な薬物放出を期待することができ、特に、胃腸管運動が弱まった高齢の患者においても、迅速な薬物放出を期待することができる。
【００５５】
試験例２．ベシル酸アムロジピン及びテルミサルタンを含有する錠剤の溶出試験
実施例５及び６で製造した錠剤（アムロジピン５.００ｍｇ及びテルミサルタン８０ｍｇ含有）に対して溶出試験を行った。また、比較例として、商業的に販売されているノルバスクＴＭ５.００ｍｇ錠（ファイザー株式会社）を使用して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ６個の錠剤に対して行った。パドルの撹拌速度による影響を把握するために、パドルの回転速度を、それぞれ０及び５０ｒｐｍに設定し、それぞれの錠剤に対して、各回転速度における溶出率を測定した。パドルの各回転速度におけるベシル酸アムロジピンの溶出率（％）を、表７及び表８に示す。
【００５６】
【表７】
【００５７】
【表８】
【００５８】
前記表７及び表８の結果から、本発明による二層錠剤は、１５分以内に５０重量％以上の溶出率を示すということが分かる。特に、パドルの回転速度が０ｒｐｍであるとき、本発明による二層錠剤の溶出率は、比較例の錠剤に比べて、はるかにすぐれている。
【００５９】
試験例３．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する三層錠剤の溶出試験
実施例４で製造した錠剤（ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ及びテルミサルタン８０ｍｇ含有）に対して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ６個の錠剤に対して行った。パドルの撹拌速度による影響を把握するために、パドルの回転速度を、それぞれ０及び５０ｒｐｍに設定し、それぞれの錠剤に対して、各回転速度における溶出率を測定した。パドルの各回転速度におけるヒドロクロロチアジドの溶出率（％）を、表９に示す。
【００６０】
【表９】
【００６１】
試験例４．ヒドロクロロチアジド及びテルミサルタンを含有する錠剤の溶出試験
実施例２、４−１、及び７で製造した錠剤に対してテルミサルタンの溶出試験を行った。また、比較例として、商業的に販売されているミカルディスプラスＴＭ錠を使用して溶出試験を行った。溶出試験は、それぞれ３個の錠剤に対して、５０ｒｐｍのパドルの回転速度で行った。テルミサルタンの溶出試験のために、試験開始から１５、３０、４５、６０、９０、１２０分後に溶出液５ｍＬを取った後、０.４５μｍの孔径を有するメンブレン・フィルタで濾過した。濾液を使用して、テルミサルタンの溶出率を測定した。溶出試験結果を図１に示す。図１から、本発明による錠剤は、比較例の錠剤と同等以上のテルミサルタンの溶出挙動を示すということが分かる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩、及び有機酸を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤。
【請求項２】
前記発泡層の有効成分がヒドロクロロチアジドであり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のヒドロクロロチアジドの溶出量が、ヒドロクロロチアジド総重量の５０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の多層錠剤。
【請求項３】
前記発泡層の有効成分がアムロジピンまたはその塩であり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のアムロジピンまたはその塩の溶出量が、アムロジピンまたはその塩の総重量の５０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の多層錠剤。
【請求項４】
前記アムロジピンの塩が、リンゴ酸アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、メシル酸アムロジピンまたはカムシル酸アムロジピンであることを特徴とする請求項３に記載の多層錠剤。
【請求項５】
前記炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、炭酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし請求項４のうち、いずれか１項に記載の多層錠剤。
【請求項６】
前記有機酸が、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし請求項４のうち、いずれか１項に記載の多層錠剤。
【請求項１】
有効成分としてヒドロクロロチアジドあるいはアムロジピンまたはその塩、炭酸塩、及び有機酸を含む発泡層と、テルミサルタン含有層とを含む多層錠剤。
【請求項２】
前記発泡層の有効成分がヒドロクロロチアジドであり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のヒドロクロロチアジドの溶出量が、ヒドロクロロチアジド総重量の５０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の多層錠剤。
【請求項３】
前記発泡層の有効成分がアムロジピンまたはその塩であり、ｐＨ１．２で、パドルの回転なしにパドル法で溶出試験を行ったとき、０分ないし１５分間のアムロジピンまたはその塩の溶出量が、アムロジピンまたはその塩の総重量の５０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の多層錠剤。
【請求項４】
前記アムロジピンの塩が、リンゴ酸アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、メシル酸アムロジピンまたはカムシル酸アムロジピンであることを特徴とする請求項３に記載の多層錠剤。
【請求項５】
前記炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、炭酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし請求項４のうち、いずれか１項に記載の多層錠剤。
【請求項６】
前記有機酸が、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１ないし請求項４のうち、いずれか１項に記載の多層錠剤。
【図１】
【公表番号】特表２０１２−５２８１４５（Ｐ２０１２−５２８１４５Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２９６１（Ｐ２０１２−５１２９６１）
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００３３０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３７８５５
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５１１２５８３１８）ダサン メディケム カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００３３０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３７８５５
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（５１１２５８３１８）ダサン メディケム カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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