白血病の治療のための新規な治療のための使用
本発明は、白血病、特に骨髄性白血病を治療するための新規治療用途に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白血病、特に骨髄性白血病の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
白血病は、骨髄および血液の癌性疾患である。４つのタイプの白血病：慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および急性リンパ性白血病が識別可能である。
【０００３】
進行の速い急性型の骨髄性白血病は、ＡＭＬまたは急性骨髄性白血病と呼ばれる。進行が漸進的で攻撃性の低い慢性型の骨髄性白血病は、ＣＭＬまたは慢性骨髄性白血病と呼ばれる。これらは、正常に分化することができずに骨髄および血液中に蓄積する骨髄細胞のクローン増殖を特徴とする、骨髄のクローン性疾患である。
【０００４】
米国癌協会の研究によれば、２００６年には、１１，９３０例のＡＭＬの新たな症例および４，５００例のＣＭＬの新たな症例が米国において診断されると推定される。２００２年から２００６の期間にわたって、５年生存率はＡＭＬについて２０．４％、ＣＭＬについて４２．３％である（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００６年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｗｗｗ．ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｌｙｍｐｈｏｍａ．ｏｒｇ／）。
【０００５】
１９７６年のＦｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類によれば、白血病が発生する細胞の種類によって、Ｍ０からＭ７と呼ばれるＡＭＬの８つのサブタイプがある（Ｂｅｎｎｅｔｔら、１９７６年、「Ｐｒｏｐｏｓａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋａｅｍｉａｓ．Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ」、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ、３３（４）：４５１−８頁）。
【０００６】
ＣＭＬに罹患している患者の約９５％が、白血病細胞の９番染色体と２２番染色体の間の遺伝子転座を有する。フィラデルフィア染色体（Ｐｈ１）として知られるこの異常は、すべてのタイプの白血球および血小板の増殖および未制御の増大を引き起こす。
【０００７】
現在、数種の薬物が白血病の治療のために利用可能である。しかしながら、白血病に罹患している患者の治療戦略の改善のためまたは既知の治療法の代替療法の開発のための新しい治療用活性化合物がなお必要とされている（Ｐｌｏら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２年、６２：３０４−３１２頁）。
【０００８】
生成物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素が、ＷＯ２００７／００３７６５中に記載されている。その化学式を以下に示す。
【０００９】
【化１】
【００１０】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素の調製方法も記載されている。
【００１１】
この化合物がインビトロの試験において細胞に対して顕著な抗腫瘍活性を示すことができるにもかかわらず、該化合物の組織分布、血清中の生成物量、薬物動態および代謝などの新しいパラメータが、インビボでの効果の獲得に関与し、インビトロ試験に基づいて予想可能なものではない。さらに、インビトロの抗腫瘍活性は常にインビボの活性を予測するものではないことが実証されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８８年１０月１日；４８（１９）：５４４７−５４頁、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６年、３８：５４８−５５２頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／００３７６５号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００６年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｗｗｗ．ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｌｙｍｐｈｏｍａ．ｏｒｇ／
【非特許文献２】Ｂｅｎｎｅｔｔら、１９７６年、「Ｐｒｏｐｏｓａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋａｅｍｉａｓ．Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ」、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ、３３（４）：４５１−８頁
【非特許文献３】Ｐｌｏら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２年、６２：３０４−３１２頁
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８８年１０月１日；４８（１９）：５４４７−５４頁
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６年、３８：５４８−５５２頁
【発明の概要】
【００１４】
インビボ試験により、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素が、ヒト白血病を有する動物において顕著なインビボの抗腫瘍活性を示すことが示された。
【００１５】
本発明の目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用である。白血病は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病などの白血病および様々な骨髄増殖性症候群を意味すると解される。
【００１６】
特に、本発明は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、骨髄性白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用に関する。より特に、本発明は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用に関する。より特に、本発明は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用に関する。
【００１７】
本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトの治療のための上記利用に関する。
【００１８】
本発明において、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、経口経路、静脈内経路、腹腔内経路さらにまたは腹腔内経路がその後に続く静脈内経路さらにまたは経口経路がその後に続く静脈内経路によって、被験動物に投与されうる。ヒトにおいて、従来の投与経路は静脈内経路および／または経口経路である。
【００１９】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２０】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２１】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２２】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２３】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２４】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２５】
本発明において、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は典型的に、医薬レベルで許容可能な組成物の形態での投与のために製剤される。これらの医薬組成物は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素または該化合物の医薬として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量、ならびに少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含有する。
【００２６】
上記賦形剤は、当業者に知られた通常の賦形剤から、所望の医薬品形態および投与様式に応じて選ばれる。
【００２７】
経口または静脈内投与のための本発明の医薬組成物において、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素または場合によりこの塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬賦形剤と混合されて単位投与量剤形で動物およびヒトに投与され得る。
【００２８】
ＰＥＧ４００ ２２％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／Ｇ５ ７３％製剤は、Ｋａｓｕｍｉ１腫瘍を有するマウスの静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００２９】
Ｌａｂｒａｓｏｌ ２１％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／ＨＣｌ ０．００１Ｎ ７４％製剤は、Ｋａｓｕｍｉ１またはＫＧ１腫瘍を有するマウスの経口経路による治療のために好ましく使用される。
【００３０】
ＰＥＧ４００ ２２％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／Ｇ５ ７３％製剤は、ＥＯＬ−１腫瘍を有するマウスの腹腔内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３１】
ＰＥＧ４００ ２２％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／Ｇ５ ７３％製剤は、ＣＴＶ１腫瘍を有するマウスの腹腔内経路がその後に続く静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３２】
ＤＭＳＯ ５％／Ｔｗｅｅｎ８０ １０％／Ｈ２Ｏ ８５％製剤は、ＫＧ１ａ腫瘍を有するマウスの経口経路によるまたは腹腔内経路がその後に続く静脈内経路によるさらにまたは経口経路がその後に続く静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３３】
ＤＭＳＯ ５％／Ｔｗｅｅｎ８０ １０％／Ｈ２Ｏ ８５％製剤は、Ｋ５６２またはＣＭＬＴ１腫瘍を有するマウスの腹腔内経路がその後に続く静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３４】
ＤＭＳＯ ５％／Ｔｗｅｅｎ８０ １０％／Ｈ２Ｏ ８５％製剤は、ＫＧ１腫瘍を有するマウスの静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３５】
適切な単位投与量剤形は、錠剤、ソフトもしくはハードジェルカプセル、散剤、顆粒および経口液剤または懸濁剤などの経口経路による形態および静脈内投与形態を含む。
【００３６】
より高いまたはより低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。かかる投与量は本発明の範囲外のものではない。通常の慣行によれば、各患者に適した投与量は投与様式、該患者の体重および応答に応じて、医者によって決定される。
【００３７】
本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素による治療は、他の治療と同時に利用可能である。特に、本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、１つ（または複数）の抗癌有効成分、特に、
アルキルスルホネート（ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ））ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、クロレタジン（ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ））、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎｅ）およびアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）などのニトロソ尿素などのアルキル化剤；
ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）およびビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）などの抗悪性腫瘍性アルカロイド；
パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはタキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）などのタキサン；
アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）などの抗悪性腫瘍性抗生物質；
ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）などの挿入剤；
抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤：葉酸アンタゴニスト、メトトレキセート；プリン合成阻害剤；メルカプトプリンおよび６−チオグアニンなどのプリンアナログ；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）およびシトシンアラビノシドなどのピリミジンアナログ；ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）およびネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）；
イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、カンプトセチン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）またはエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）を含む、抗癌ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト；
イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、およびダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ミダウストリン（ｍｉｄａｕｓｔｏｒｉｎ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）およびタンヅチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）などのキナーゼ阻害剤；
成長因子阻害剤；
ペントサンポリスルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）などの抗炎症剤；
セプレン（ｃｅｐｌｅｎｅ）（ヒスタミン二塩酸塩）；
ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）およびメスラマイシン（ｍｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）などのアントラサイクリン；
抗癌金属錯体、プラチナ錯体、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）およびサトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）；
アルファインターフェロン；
トリフェニルチオホスホラミド；
抗血管新生薬；
サリドマイド；
ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ＭＧ９８などのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）およびＨｕＭ １９５などの免疫療法アジュバント；
ＣＴ３８８−ＩＬ３などの生物療法剤；
ＧＴＩ−２０４０などのアンチセンス作用物質；
ワクチン
などの抗腫瘍化合物と共に投与されることができる。
【００３８】
より特に、本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、アントラサイクリンファミリーの１つまたは複数の化合物と共に投与されることができる。
【００３９】
より特に、本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、ダウノルビシンと共にまたはシトシンアラビノシドと共にまたは特にダウノルビシンおよびシトシンアラビノシドと共に投与されることができる。
【００４０】
本発明によれば、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、上記の病理のうちの１つにおいて有用な１つまたは複数の他の有効成分、例えば制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤または抗悪液質剤と共に投与されることもできる。
【００４１】
本発明の化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。
【００４２】
これらの治療は、同時に、別個に、連続的に、および／または時間をあけて投与され得る。治療は、治療される患者に応じて医師によって適合させられる。
【００４３】
本発明において、生成物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、白血病の治療を可能とする投与計画にしたがって投与される。投与計画は投与経路に依存し、そして患者の身体特性に依存して異なる。この目的に適した投与計画は、異常な細胞増殖に起因する障害の治療のための治療有効性を示すものを含む。生成物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、目的の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与され得る。
【００４４】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素の白血病に対する有効性は、本発明を例解する以下の実施例におけるように実験によって決定され得る。
【実施例】
【００４５】
材料および方法
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｌｙｏｎ、Ｆｒａｎｃｅにより提供された）Ｓｃｉｄ ＣＢ−１７マウスを使用する。無作為化の時点で、動物は平均体重２０−２２ｇであり、６から９週齢である。
【００４６】
完全に環境順化させるために、実験の少なくとも１カ月前に動物を受け入れる。健康な動物のみが実験に使用されることを確実にするために、腫瘍の埋め込みおよび無作為化の前日に動物の健康を検査する。すべての汚染を回避するために空気が継続的にろ過される滅菌室内のフィルタリングフード付きＩＩＩ型マクロロン（ｍａｃｒｏｌｏｎ）ケージ中に動物を入れる（ケージあたり最大８匹のマウス）。部屋の滅菌性を月に１回チェックする。ケージを、使用前に１２１℃で滅菌し、週に２回交換する。部屋の温度を２２℃に、相対湿度を６０±１０％に維持する。動物を自然の光サイクル条件下におく。水は１２１℃で３０分滅菌する。水の摂取を毎日視覚的に追跡し、ボトルを週に２回交換する。食餌および水は自由に与える。木屑は１２１℃で３０分滅菌し、週に２回交換する。
【００４７】
化合物の最初の投与の前日に、腫瘍を有する動物を数個の群に分類する。触知可能であるまたは所定の重量を有する２つの腫瘍を有する動物のみを選び、治療群および対照群に無作為に分配する。各群は５から１０匹のマウスからなる。試験の開始時に、腫瘍の埋め込み日、腫瘍のタイプ、被験化合物および投与様式を示すカードで各ケージを標識する。
【００４８】
腫瘍の埋め込みは、以下のように実施する：ドナーマウスから腫瘍を摘出した後、腫瘍を直径２から３ｍｍの断片に分割し、リン酸緩衝生理食塩水中に入れ、適合した外套針によって両側に埋め込む。
【００４９】
抗腫瘍活性の測定
腫瘍の体積およびその重量への変換は、以下の式：ｍｇで表した重量＝（ａ×ｂ２）／２により推定される（ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅（ｍｍ）である。）。腫瘍をノギスで週に２回測定する。以下の表において、Ｐは治療開始時の腫瘍重量を示す。
【００５０】
抗腫瘍活性の推定のための２つのパラメータ：死滅細胞のｌｏｇ１０（Ｌｏｇ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌ）およびＴ／Ｃを使用する。
【００５１】
−死滅細胞のｌｏｇ１０の計算＝（Ｔ−Ｃ）／３．３２×Ｔｄ（ここで、（Ｔ−Ｃ）は腫瘍成長の遅れであり、そしてＴｄは（日数で表した）腫瘍体積（および重量）倍増時間である。Ｔは、治療群における所定の値（例えば１０００ｍｇ）に達するまでの時間の日数で表した中央値であり、Ｃは、対照群における同一の値に達するまで時間の日数で表した中央値である。）０．７を超える死滅細胞のｌｏｇ１０値は、分子の抗腫瘍活性の指標である。２．８を超える死滅細胞のｌｏｇ１０値は、分子の非常に高い抗腫瘍活性の指標である（Ｊ Ｌｉａｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、２００５年；２３（３）：２１３−２４頁）。
【００５２】
−Ｔ／Ｃの計算：対照群の腫瘍がおよそ１０００ｍｇ（群の中央値）に達したときに、治療群および対照群を評価する。次いで、各治療群の腫瘍重量の中央値を測定する。パーセントで表したＴ／Ｃ値（（治療群の腫瘍重量／対照群の腫瘍重量）×１００）は、抗腫瘍効果の指標である：４２％以下のＴ／Ｃ値は、米国国立癌研究所（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）による抗腫瘍活性の指標である。１０％未満のＴ／Ｃ値は、非常に高い抗腫瘍活性を表す。
【００５３】
−最後の投与後の長期間もはや腫瘍を示さず（ＴＦＳ＝腫瘍消失生存）、治癒したと考えられるマウスの数も分子の活性のパラメータを構成することができる。
【００５４】
−被験化合物の毒性の評価：化合物と関係のある２０％以上の体重減少または任意の致死の出現は、過度の毒性を有する治療であると考える。
【００５５】
実施例として、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素によって得られた結果を以下の表１から７に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白血病、特に骨髄性白血病の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
白血病は、骨髄および血液の癌性疾患である。４つのタイプの白血病：慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および急性リンパ性白血病が識別可能である。
【０００３】
進行の速い急性型の骨髄性白血病は、ＡＭＬまたは急性骨髄性白血病と呼ばれる。進行が漸進的で攻撃性の低い慢性型の骨髄性白血病は、ＣＭＬまたは慢性骨髄性白血病と呼ばれる。これらは、正常に分化することができずに骨髄および血液中に蓄積する骨髄細胞のクローン増殖を特徴とする、骨髄のクローン性疾患である。
【０００４】
米国癌協会の研究によれば、２００６年には、１１，９３０例のＡＭＬの新たな症例および４，５００例のＣＭＬの新たな症例が米国において診断されると推定される。２００２年から２００６の期間にわたって、５年生存率はＡＭＬについて２０．４％、ＣＭＬについて４２．３％である（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００６年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｗｗｗ．ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｌｙｍｐｈｏｍａ．ｏｒｇ／）。
【０００５】
１９７６年のＦｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類によれば、白血病が発生する細胞の種類によって、Ｍ０からＭ７と呼ばれるＡＭＬの８つのサブタイプがある（Ｂｅｎｎｅｔｔら、１９７６年、「Ｐｒｏｐｏｓａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋａｅｍｉａｓ．Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ」、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ、３３（４）：４５１−８頁）。
【０００６】
ＣＭＬに罹患している患者の約９５％が、白血病細胞の９番染色体と２２番染色体の間の遺伝子転座を有する。フィラデルフィア染色体（Ｐｈ１）として知られるこの異常は、すべてのタイプの白血球および血小板の増殖および未制御の増大を引き起こす。
【０００７】
現在、数種の薬物が白血病の治療のために利用可能である。しかしながら、白血病に罹患している患者の治療戦略の改善のためまたは既知の治療法の代替療法の開発のための新しい治療用活性化合物がなお必要とされている（Ｐｌｏら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２年、６２：３０４−３１２頁）。
【０００８】
生成物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素が、ＷＯ２００７／００３７６５中に記載されている。その化学式を以下に示す。
【０００９】
【化１】
【００１０】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素の調製方法も記載されている。
【００１１】
この化合物がインビトロの試験において細胞に対して顕著な抗腫瘍活性を示すことができるにもかかわらず、該化合物の組織分布、血清中の生成物量、薬物動態および代謝などの新しいパラメータが、インビボでの効果の獲得に関与し、インビトロ試験に基づいて予想可能なものではない。さらに、インビトロの抗腫瘍活性は常にインビボの活性を予測するものではないことが実証されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８８年１０月１日；４８（１９）：５４４７−５４頁、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６年、３８：５４８−５５２頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／００３７６５号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２００６年、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ｗｗｗ．ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｌｙｍｐｈｏｍａ．ｏｒｇ／
【非特許文献２】Ｂｅｎｎｅｔｔら、１９７６年、「Ｐｒｏｐｏｓａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋａｅｍｉａｓ．Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ」、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ、３３（４）：４５１−８頁
【非特許文献３】Ｐｌｏら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２年、６２：３０４−３１２頁
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８８年１０月１日；４８（１９）：５４４７−５４頁
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６年、３８：５４８−５５２頁
【発明の概要】
【００１４】
インビボ試験により、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素が、ヒト白血病を有する動物において顕著なインビボの抗腫瘍活性を示すことが示された。
【００１５】
本発明の目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用である。白血病は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病などの白血病および様々な骨髄増殖性症候群を意味すると解される。
【００１６】
特に、本発明は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、骨髄性白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用に関する。より特に、本発明は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用に関する。より特に、本発明は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用に関する。
【００１７】
本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトの治療のための上記利用に関する。
【００１８】
本発明において、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、経口経路、静脈内経路、腹腔内経路さらにまたは腹腔内経路がその後に続く静脈内経路さらにまたは経口経路がその後に続く静脈内経路によって、被験動物に投与されうる。ヒトにおいて、従来の投与経路は静脈内経路および／または経口経路である。
【００１９】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２０】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２１】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２２】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２３】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２４】
本発明の１つの目的は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用であり、ここで、該薬物は静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される。
【００２５】
本発明において、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は典型的に、医薬レベルで許容可能な組成物の形態での投与のために製剤される。これらの医薬組成物は、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素または該化合物の医薬として許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量、ならびに少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤を含有する。
【００２６】
上記賦形剤は、当業者に知られた通常の賦形剤から、所望の医薬品形態および投与様式に応じて選ばれる。
【００２７】
経口または静脈内投与のための本発明の医薬組成物において、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素または場合によりこの塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬賦形剤と混合されて単位投与量剤形で動物およびヒトに投与され得る。
【００２８】
ＰＥＧ４００ ２２％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／Ｇ５ ７３％製剤は、Ｋａｓｕｍｉ１腫瘍を有するマウスの静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００２９】
Ｌａｂｒａｓｏｌ ２１％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／ＨＣｌ ０．００１Ｎ ７４％製剤は、Ｋａｓｕｍｉ１またはＫＧ１腫瘍を有するマウスの経口経路による治療のために好ましく使用される。
【００３０】
ＰＥＧ４００ ２２％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／Ｇ５ ７３％製剤は、ＥＯＬ−１腫瘍を有するマウスの腹腔内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３１】
ＰＥＧ４００ ２２％／Ｓｏｌｕｔｏｌ ５％／Ｇ５ ７３％製剤は、ＣＴＶ１腫瘍を有するマウスの腹腔内経路がその後に続く静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３２】
ＤＭＳＯ ５％／Ｔｗｅｅｎ８０ １０％／Ｈ２Ｏ ８５％製剤は、ＫＧ１ａ腫瘍を有するマウスの経口経路によるまたは腹腔内経路がその後に続く静脈内経路によるさらにまたは経口経路がその後に続く静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３３】
ＤＭＳＯ ５％／Ｔｗｅｅｎ８０ １０％／Ｈ２Ｏ ８５％製剤は、Ｋ５６２またはＣＭＬＴ１腫瘍を有するマウスの腹腔内経路がその後に続く静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３４】
ＤＭＳＯ ５％／Ｔｗｅｅｎ８０ １０％／Ｈ２Ｏ ８５％製剤は、ＫＧ１腫瘍を有するマウスの静脈内経路による治療のために好ましく使用される。
【００３５】
適切な単位投与量剤形は、錠剤、ソフトもしくはハードジェルカプセル、散剤、顆粒および経口液剤または懸濁剤などの経口経路による形態および静脈内投与形態を含む。
【００３６】
より高いまたはより低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。かかる投与量は本発明の範囲外のものではない。通常の慣行によれば、各患者に適した投与量は投与様式、該患者の体重および応答に応じて、医者によって決定される。
【００３７】
本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素による治療は、他の治療と同時に利用可能である。特に、本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、１つ（または複数）の抗癌有効成分、特に、
アルキルスルホネート（ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ））ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、クロレタジン（ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ））、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎｅ）およびアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）などのニトロソ尿素などのアルキル化剤；
ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）およびビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）などの抗悪性腫瘍性アルカロイド；
パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはタキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）などのタキサン；
アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）などの抗悪性腫瘍性抗生物質；
ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）などの挿入剤；
抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤：葉酸アンタゴニスト、メトトレキセート；プリン合成阻害剤；メルカプトプリンおよび６−チオグアニンなどのプリンアナログ；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）およびシトシンアラビノシドなどのピリミジンアナログ；ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）およびネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）；
イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、カンプトセチン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）またはエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）を含む、抗癌ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト；
イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、およびダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ミダウストリン（ｍｉｄａｕｓｔｏｒｉｎ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）およびタンヅチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）などのキナーゼ阻害剤；
成長因子阻害剤；
ペントサンポリスルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）などの抗炎症剤；
セプレン（ｃｅｐｌｅｎｅ）（ヒスタミン二塩酸塩）；
ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）およびメスラマイシン（ｍｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）などのアントラサイクリン；
抗癌金属錯体、プラチナ錯体、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）およびサトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）；
アルファインターフェロン；
トリフェニルチオホスホラミド；
抗血管新生薬；
サリドマイド；
ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ＭＧ９８などのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）およびＨｕＭ １９５などの免疫療法アジュバント；
ＣＴ３８８−ＩＬ３などの生物療法剤；
ＧＴＩ−２０４０などのアンチセンス作用物質；
ワクチン
などの抗腫瘍化合物と共に投与されることができる。
【００３８】
より特に、本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、アントラサイクリンファミリーの１つまたは複数の化合物と共に投与されることができる。
【００３９】
より特に、本発明による化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、ダウノルビシンと共にまたはシトシンアラビノシドと共にまたは特にダウノルビシンおよびシトシンアラビノシドと共に投与されることができる。
【００４０】
本発明によれば、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、上記の病理のうちの１つにおいて有用な１つまたは複数の他の有効成分、例えば制吐剤、鎮痛剤、抗炎症剤または抗悪液質剤と共に投与されることもできる。
【００４１】
本発明の化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。
【００４２】
これらの治療は、同時に、別個に、連続的に、および／または時間をあけて投与され得る。治療は、治療される患者に応じて医師によって適合させられる。
【００４３】
本発明において、生成物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、白血病の治療を可能とする投与計画にしたがって投与される。投与計画は投与経路に依存し、そして患者の身体特性に依存して異なる。この目的に適した投与計画は、異常な細胞増殖に起因する障害の治療のための治療有効性を示すものを含む。生成物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素は、目的の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与され得る。
【００４４】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素の白血病に対する有効性は、本発明を例解する以下の実施例におけるように実験によって決定され得る。
【実施例】
【００４５】
材料および方法
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｌｙｏｎ、Ｆｒａｎｃｅにより提供された）Ｓｃｉｄ ＣＢ−１７マウスを使用する。無作為化の時点で、動物は平均体重２０−２２ｇであり、６から９週齢である。
【００４６】
完全に環境順化させるために、実験の少なくとも１カ月前に動物を受け入れる。健康な動物のみが実験に使用されることを確実にするために、腫瘍の埋め込みおよび無作為化の前日に動物の健康を検査する。すべての汚染を回避するために空気が継続的にろ過される滅菌室内のフィルタリングフード付きＩＩＩ型マクロロン（ｍａｃｒｏｌｏｎ）ケージ中に動物を入れる（ケージあたり最大８匹のマウス）。部屋の滅菌性を月に１回チェックする。ケージを、使用前に１２１℃で滅菌し、週に２回交換する。部屋の温度を２２℃に、相対湿度を６０±１０％に維持する。動物を自然の光サイクル条件下におく。水は１２１℃で３０分滅菌する。水の摂取を毎日視覚的に追跡し、ボトルを週に２回交換する。食餌および水は自由に与える。木屑は１２１℃で３０分滅菌し、週に２回交換する。
【００４７】
化合物の最初の投与の前日に、腫瘍を有する動物を数個の群に分類する。触知可能であるまたは所定の重量を有する２つの腫瘍を有する動物のみを選び、治療群および対照群に無作為に分配する。各群は５から１０匹のマウスからなる。試験の開始時に、腫瘍の埋め込み日、腫瘍のタイプ、被験化合物および投与様式を示すカードで各ケージを標識する。
【００４８】
腫瘍の埋め込みは、以下のように実施する：ドナーマウスから腫瘍を摘出した後、腫瘍を直径２から３ｍｍの断片に分割し、リン酸緩衝生理食塩水中に入れ、適合した外套針によって両側に埋め込む。
【００４９】
抗腫瘍活性の測定
腫瘍の体積およびその重量への変換は、以下の式：ｍｇで表した重量＝（ａ×ｂ２）／２により推定される（ここで、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅（ｍｍ）である。）。腫瘍をノギスで週に２回測定する。以下の表において、Ｐは治療開始時の腫瘍重量を示す。
【００５０】
抗腫瘍活性の推定のための２つのパラメータ：死滅細胞のｌｏｇ１０（Ｌｏｇ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌ）およびＴ／Ｃを使用する。
【００５１】
−死滅細胞のｌｏｇ１０の計算＝（Ｔ−Ｃ）／３．３２×Ｔｄ（ここで、（Ｔ−Ｃ）は腫瘍成長の遅れであり、そしてＴｄは（日数で表した）腫瘍体積（および重量）倍増時間である。Ｔは、治療群における所定の値（例えば１０００ｍｇ）に達するまでの時間の日数で表した中央値であり、Ｃは、対照群における同一の値に達するまで時間の日数で表した中央値である。）０．７を超える死滅細胞のｌｏｇ１０値は、分子の抗腫瘍活性の指標である。２．８を超える死滅細胞のｌｏｇ１０値は、分子の非常に高い抗腫瘍活性の指標である（Ｊ Ｌｉａｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、２００５年；２３（３）：２１３−２４頁）。
【００５２】
−Ｔ／Ｃの計算：対照群の腫瘍がおよそ１０００ｍｇ（群の中央値）に達したときに、治療群および対照群を評価する。次いで、各治療群の腫瘍重量の中央値を測定する。パーセントで表したＴ／Ｃ値（（治療群の腫瘍重量／対照群の腫瘍重量）×１００）は、抗腫瘍効果の指標である：４２％以下のＴ／Ｃ値は、米国国立癌研究所（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）による抗腫瘍活性の指標である。１０％未満のＴ／Ｃ値は、非常に高い抗腫瘍活性を表す。
【００５３】
−最後の投与後の長期間もはや腫瘍を示さず（ＴＦＳ＝腫瘍消失生存）、治癒したと考えられるマウスの数も分子の活性のパラメータを構成することができる。
【００５４】
−被験化合物の毒性の評価：化合物と関係のある２０％以上の体重減少または任意の致死の出現は、過度の毒性を有する治療であると考える。
【００５５】
実施例として、化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素によって得られた結果を以下の表１から７に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用。
【請求項２】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、骨髄性白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用。
【請求項３】
ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項２に記載の利用。
【請求項４】
静脈内経路による投与によって使用されることが意図される、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項３に記載の利用。
【請求項５】
経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項３に記載の利用。
【請求項６】
静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項３に記載の利用。
【請求項７】
ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項２に記載の利用。
【請求項８】
静脈内経路による投与によって使用されることが意図される、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項７に記載の利用。
【請求項９】
経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項７に記載の利用。
【請求項１０】
静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項７に記載の利用。
【請求項１１】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素がアントラサイクリンファミリーの１つまたは複数の化合物と共に投与可能であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の利用。
【請求項１２】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素が、ダウノルビシンと共にまたはシトシンアラビノシドと共にまたは特にダウノルビシンおよびシトシンアラビノシドと共に投与し得ることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の利用。
【請求項１】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用。
【請求項２】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素またはこの水和物、塩もしくは溶媒和物の、骨髄性白血病の治療を目的とする薬物の調製のための利用。
【請求項３】
ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項２に記載の利用。
【請求項４】
静脈内経路による投与によって使用されることが意図される、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項３に記載の利用。
【請求項５】
経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項３に記載の利用。
【請求項６】
静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＡＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項３に記載の利用。
【請求項７】
ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項２に記載の利用。
【請求項８】
静脈内経路による投与によって使用されることが意図される、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項７に記載の利用。
【請求項９】
経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項７に記載の利用。
【請求項１０】
静脈内経路および経口経路による投与によって使用されることが意図される、ＣＭＬ型の白血病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項７に記載の利用。
【請求項１１】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素がアントラサイクリンファミリーの１つまたは複数の化合物と共に投与可能であることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の利用。
【請求項１２】
化合物Ｎ−［２−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ’−（１，１−ジメチルエチル）−尿素が、ダウノルビシンと共にまたはシトシンアラビノシドと共にまたは特にダウノルビシンおよびシトシンアラビノシドと共に投与し得ることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の利用。
【公表番号】特表２０１０−５１４７４３（Ｐ２０１０−５１４７４３Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４３５０１（Ｐ２００９−５４３５０１）
【出願日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００２１７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０２０７５
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００２１７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０２０７５
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]