眼科用剤
【課題】製剤の着色を抑制し、かつｐＨの安定化を図ったケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤の提供。
【解決手段】ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム配合系に、ホウ酸及びマンニトール、ソルビトール又はキシリトールから選ばれる糖アルコールを眼科用剤全体の１．０ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％含有させた眼科用剤。
【解決手段】ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム配合系に、ホウ酸及びマンニトール、ソルビトール又はキシリトールから選ばれる糖アルコールを眼科用剤全体の１．０ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％含有させた眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用剤の分野に関する。さらに詳しくは、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制し、さらに緩衝能を改善して製剤安定化を図る技術である。
【背景技術】
【０００２】
ケトチフェンフマル酸塩はヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離抑制作用や抗ヒスタミン作用、好中球・好酸球などの炎症細胞の遊走・浸潤抑制作用、活性酸素生産抑制作用、ロイコトリエンの産生・遊離抑制作用及びロイコトリエン拮抗作用を有する抗アレルギー薬の一つである。ケトチフェンフマル酸塩は、上記作用機序に基づき、アレルギー症状を改善することから、アレルギー症状の予防・改善を目的とした点眼剤や点鼻剤等の有効成分として臨床的に広く用いられている（非特許文献１参照）。
【０００３】
アレルギー症状では、好酸球などの組織障害性炎症細胞の局所への浸潤とそれに伴う組織障害が生じ、強い炎症を伴うことが知られている。そこで、ケトチフェンフマル酸塩単独では不十分な抗炎症作用を他の成分によって補うことが望ましい。そのような成分の１つとして、グリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。グリチルリチン酸二カリウムは、生薬の１種である甘草から得られる化合物であり、抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有することが知られている（非特許文献２参照）。また粘膜に対する刺激性も比較的弱く、点眼薬や洗眼薬等の眼科用組成物をはじめ、点鼻剤などの粘膜に対する外用剤の有効成分として繁用されている。
【０００４】
本発明者らは、抗アレルギー成分としてケトチフェンフマル酸塩を配合し、抗炎症作用を補完する成分としてグリチルリチン酸二カリウムを配合した眼科用剤の開発を行っていた。しかしながら、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤は経時的に着色が生じることが分かった。さらにケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において、ｐＨが変動した場合、これら成分の不安定化や析出、刺激発生等の問題が生じることが予想される。ここで、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合した眼科用剤において、着色を抑制する公知の技術はない。また、従来製剤のｐＨ低下を抑制する方法として、リン酸塩緩衝剤（例えば、リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム等）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）などを添加する方法が知られているが、その抑制効果は十分なものではなかった（非特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「医薬品インタビューフォーム、ザジテン点眼液（登録商標）０．０５％」
【非特許文献２】「医薬品インタビューフォーム、ノイボルミチン点眼液（登録商標）１％」
【非特許文献３】「緩衝液の選択と応用」Ｄ．Ｄ．ペリン著 講談社サイエンティフィック
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において製剤の着色を抑制し、かつｐＨの安定化を図ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討した結果、ホウ酸と糖アルコールの配合によりケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制できることを見出した。さらに、ホウ酸と糖アルコールの配合により、優れた緩衝能が得られ、眼科用剤のｐＨ安定化を図れることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、糖アルコールが眼科用剤全体の１．０ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％である眼科用剤、
（２）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールから選ばれる１種以上である、（１）記載の眼科用剤、及び
（３）ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤の着色を抑制し、緩衝能を改善する方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制でき、さらに緩衝能の高い眼科用剤を提供することが可能になった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の眼科用剤におけるケトチフェンフマル酸塩の配合濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、眼科用剤全体の０．００５〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、治療効果の点から０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。０．００５ｗ／ｖ％未満であると治療効果の点から不十分になる恐れがあり、０．５ｗ／ｖ％を超えて配合すると、刺激が生じる恐れがあるからである。
【００１０】
また、本発明のグリチルリチン酸二カリウムの配合濃度は必要に応じて適宜増減することができるが、眼科用剤全体の０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、治療効果の点から０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００１１】
さらに、本発明のホウ酸の配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．０１〜２．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．１〜２．０ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００１２】
本発明における好ましい糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである。本発明で用いる糖アルコールは、眼科用剤において本来等張化剤として用いられる成分であるが、ホウ酸と組み合わせて使用することで、ケトチフェンフマル酸塩及びグリチルリチン酸二カリウムを含有する眼科用剤の着色を抑制すること、また眼科用剤の緩衝能を改善することが可能である。他の等張化成分ではホウ酸と組み合わせて使用しても眼科用剤の着色抑制効果と緩衝能の改善によるｐＨの安定化効果の両方は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。
【００１３】
さらに、本発明の糖アルコールの配合濃度は、眼科用剤全体の１．０〜５．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。１．０ｗ／ｖ％未満であると着色抑制効果及び緩衝能が不十分になる恐れがあるからである。
【００１４】
本発明の眼科用剤には、さらにホウ酸以外の緩衝剤、糖アルコール以外の等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
【００１５】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム等）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）、トロメタモール等が挙げられる。
【００１６】
等張化剤としては、グルコース等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類が挙げられる。
【００１７】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００１８】
防腐剤としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１９】
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。
【００２０】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２１】
本発明の眼科用剤を点眼剤とした場合、１日１回〜数回、１回１滴〜数滴を投与することができる。
【００２２】
以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２４】
（実施例２）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２５】
（実施例３）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １４００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２６】
（実施例４）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １６００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２７】
（実施例５）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １８００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２８】
（実施例６）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２９】
（実施例７）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ４０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３０】
（実施例８）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール ８００ｍｇ
ソルビトール ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３１】
（実施例９）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
ソルビトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３２】
（実施例１０）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３３】
（比較例１）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３４】
（比較例２）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３５】
（比較例３）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール ５００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３６】
（比較例４）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３７】
（比較例５）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
ホウ砂 ４００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３８】
（比較例６）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
グリセリン ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３９】
（比較例７）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４０】
（比較例８）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ソルビトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４１】
（比較例９）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４２】
（試験例１）
実施例及び比較例で得た点眼剤を６５℃で１４日間保存した時の波長４００ｎｍの吸光度を測定した。評価基準として、着色の認められない０．０５未満を○とし、微黄色に着色する０．０５以上を×とした。また、製剤の緩衝能を評価する為、実施例及び比較例で得た点眼剤５ｍＬを攪拌しながら、０．０５Ｎ ＨＣｌを５００μＬ滴下し、攪拌を止めてｐＨの値を確認した。評価基準として、ｐＨの低下が１．０未満を○とし、ｐＨの低下が１．０以上を×とした。結果を表１−１から１−４に示した。処方の数値は「ｍｇ／１００ｍＬ」で示した。
【００４３】
【表１−１】
【００４４】
【表１−２】
【００４５】
【表１−３】
【００４６】
【表１−４】
【００４７】
本発明にかかる実施例１〜１０の眼科用剤は、比較例の眼科用剤と比較して着色が抑制され、さらにｐＨの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分（グリセリン、塩化ナトリウム）では着色抑制効果及びｐＨの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。また、本発明の眼科用剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）と比較してｐＨを安定化する効果が高かった。
【００４８】
（実施例１１）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４９】
（試験例２）
試験例１と同様に実施例１１で得た点眼剤を６５℃で１４日間保存した時の波長４００ｎｍの吸光度を測定した。また、製剤の緩衝能を評価する為、実施例１１で得た点眼剤５ｍＬを攪拌しながら、０．０５Ｎ ＨＣｌを５００μＬ滴下し、攪拌を止めてｐＨの値を確認した。いずれの評価基準も試験例１と同一であり、結果を表２に示した。処方の数値は「ｍｇ／１００ｍＬ」で示した。
【００５０】
【表２】
【００５１】
（実施例１２）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
トロメタモール ５００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
ソルビトール １０００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００５２】
（実施例１３）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
トロメタモール ５００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００５３】
（実施例１４）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
トロメタモール ５００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明により、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制でき、緩衝能が高くｐＨの安定化を図ることができる極めて有用な眼科用剤を提供することが可能となった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用剤の分野に関する。さらに詳しくは、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制し、さらに緩衝能を改善して製剤安定化を図る技術である。
【背景技術】
【０００２】
ケトチフェンフマル酸塩はヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離抑制作用や抗ヒスタミン作用、好中球・好酸球などの炎症細胞の遊走・浸潤抑制作用、活性酸素生産抑制作用、ロイコトリエンの産生・遊離抑制作用及びロイコトリエン拮抗作用を有する抗アレルギー薬の一つである。ケトチフェンフマル酸塩は、上記作用機序に基づき、アレルギー症状を改善することから、アレルギー症状の予防・改善を目的とした点眼剤や点鼻剤等の有効成分として臨床的に広く用いられている（非特許文献１参照）。
【０００３】
アレルギー症状では、好酸球などの組織障害性炎症細胞の局所への浸潤とそれに伴う組織障害が生じ、強い炎症を伴うことが知られている。そこで、ケトチフェンフマル酸塩単独では不十分な抗炎症作用を他の成分によって補うことが望ましい。そのような成分の１つとして、グリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。グリチルリチン酸二カリウムは、生薬の１種である甘草から得られる化合物であり、抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有することが知られている（非特許文献２参照）。また粘膜に対する刺激性も比較的弱く、点眼薬や洗眼薬等の眼科用組成物をはじめ、点鼻剤などの粘膜に対する外用剤の有効成分として繁用されている。
【０００４】
本発明者らは、抗アレルギー成分としてケトチフェンフマル酸塩を配合し、抗炎症作用を補完する成分としてグリチルリチン酸二カリウムを配合した眼科用剤の開発を行っていた。しかしながら、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤は経時的に着色が生じることが分かった。さらにケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において、ｐＨが変動した場合、これら成分の不安定化や析出、刺激発生等の問題が生じることが予想される。ここで、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合した眼科用剤において、着色を抑制する公知の技術はない。また、従来製剤のｐＨ低下を抑制する方法として、リン酸塩緩衝剤（例えば、リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム等）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）などを添加する方法が知られているが、その抑制効果は十分なものではなかった（非特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「医薬品インタビューフォーム、ザジテン点眼液（登録商標）０．０５％」
【非特許文献２】「医薬品インタビューフォーム、ノイボルミチン点眼液（登録商標）１％」
【非特許文献３】「緩衝液の選択と応用」Ｄ．Ｄ．ペリン著 講談社サイエンティフィック
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において製剤の着色を抑制し、かつｐＨの安定化を図ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討した結果、ホウ酸と糖アルコールの配合によりケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制できることを見出した。さらに、ホウ酸と糖アルコールの配合により、優れた緩衝能が得られ、眼科用剤のｐＨ安定化を図れることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、糖アルコールが眼科用剤全体の１．０ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％である眼科用剤、
（２）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールから選ばれる１種以上である、（１）記載の眼科用剤、及び
（３）ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤の着色を抑制し、緩衝能を改善する方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制でき、さらに緩衝能の高い眼科用剤を提供することが可能になった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の眼科用剤におけるケトチフェンフマル酸塩の配合濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、眼科用剤全体の０．００５〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、治療効果の点から０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。０．００５ｗ／ｖ％未満であると治療効果の点から不十分になる恐れがあり、０．５ｗ／ｖ％を超えて配合すると、刺激が生じる恐れがあるからである。
【００１０】
また、本発明のグリチルリチン酸二カリウムの配合濃度は必要に応じて適宜増減することができるが、眼科用剤全体の０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、治療効果の点から０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００１１】
さらに、本発明のホウ酸の配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．０１〜２．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．１〜２．０ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
【００１２】
本発明における好ましい糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである。本発明で用いる糖アルコールは、眼科用剤において本来等張化剤として用いられる成分であるが、ホウ酸と組み合わせて使用することで、ケトチフェンフマル酸塩及びグリチルリチン酸二カリウムを含有する眼科用剤の着色を抑制すること、また眼科用剤の緩衝能を改善することが可能である。他の等張化成分ではホウ酸と組み合わせて使用しても眼科用剤の着色抑制効果と緩衝能の改善によるｐＨの安定化効果の両方は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。
【００１３】
さらに、本発明の糖アルコールの配合濃度は、眼科用剤全体の１．０〜５．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。１．０ｗ／ｖ％未満であると着色抑制効果及び緩衝能が不十分になる恐れがあるからである。
【００１４】
本発明の眼科用剤には、さらにホウ酸以外の緩衝剤、糖アルコール以外の等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
【００１５】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム等）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）、トロメタモール等が挙げられる。
【００１６】
等張化剤としては、グルコース等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類が挙げられる。
【００１７】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００１８】
防腐剤としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１９】
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。
【００２０】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２１】
本発明の眼科用剤を点眼剤とした場合、１日１回〜数回、１回１滴〜数滴を投与することができる。
【００２２】
以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２４】
（実施例２）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２５】
（実施例３）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １４００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２６】
（実施例４）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １６００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２７】
（実施例５）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール １８００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２８】
（実施例６）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２９】
（実施例７）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ４０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３０】
（実施例８）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール ８００ｍｇ
ソルビトール ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３１】
（実施例９）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
ソルビトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３２】
（実施例１０）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 １０００ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３３】
（比較例１）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３４】
（比較例２）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３５】
（比較例３）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
マンニトール ５００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３６】
（比較例４）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３７】
（比較例５）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ４００ｍｇ
ホウ砂 ４００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３８】
（比較例６）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
グリセリン ２０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３９】
（比較例７）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４０】
（比較例８）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ソルビトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４１】
（比較例９）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４２】
（試験例１）
実施例及び比較例で得た点眼剤を６５℃で１４日間保存した時の波長４００ｎｍの吸光度を測定した。評価基準として、着色の認められない０．０５未満を○とし、微黄色に着色する０．０５以上を×とした。また、製剤の緩衝能を評価する為、実施例及び比較例で得た点眼剤５ｍＬを攪拌しながら、０．０５Ｎ ＨＣｌを５００μＬ滴下し、攪拌を止めてｐＨの値を確認した。評価基準として、ｐＨの低下が１．０未満を○とし、ｐＨの低下が１．０以上を×とした。結果を表１−１から１−４に示した。処方の数値は「ｍｇ／１００ｍＬ」で示した。
【００４３】
【表１−１】
【００４４】
【表１−２】
【００４５】
【表１−３】
【００４６】
【表１−４】
【００４７】
本発明にかかる実施例１〜１０の眼科用剤は、比較例の眼科用剤と比較して着色が抑制され、さらにｐＨの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分（グリセリン、塩化ナトリウム）では着色抑制効果及びｐＨの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。また、本発明の眼科用剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）と比較してｐＨを安定化する効果が高かった。
【００４８】
（実施例１１）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
ホウ酸 ２０００ｍｇ
マンニトール ５０００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４９】
（試験例２）
試験例１と同様に実施例１１で得た点眼剤を６５℃で１４日間保存した時の波長４００ｎｍの吸光度を測定した。また、製剤の緩衝能を評価する為、実施例１１で得た点眼剤５ｍＬを攪拌しながら、０．０５Ｎ ＨＣｌを５００μＬ滴下し、攪拌を止めてｐＨの値を確認した。いずれの評価基準も試験例１と同一であり、結果を表２に示した。処方の数値は「ｍｇ／１００ｍＬ」で示した。
【００５０】
【表２】
【００５１】
（実施例１２）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
トロメタモール ５００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
ソルビトール １０００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００５２】
（実施例１３）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
トロメタモール ５００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
キシリトール １０００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００５３】
（実施例１４）
処方 １００ｍＬ中
ケトチフェンフマル酸塩 ６９ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ２５０ｍｇ
トロメタモール ５００ｍｇ
ホウ酸 ５００ｍｇ
マンニトール １０００ｍｇ
塩酸 適量
精製水 全１００ｍＬ
精製水（約８０ｍＬ）に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しｐＨを５．３に調整後、精製水で全量を正確に１００ｍＬとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明により、ケトチフェンフマル酸塩とグリチルリチン酸二カリウムを配合する眼科用剤において生じる着色を抑制でき、緩衝能が高くｐＨの安定化を図ることができる極めて有用な眼科用剤を提供することが可能となった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、糖アルコールが眼科用剤全体の１．０ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％である眼科用剤。
【請求項２】
糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールから選ばれる１種以上である、請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤の着色を抑制し、緩衝能を改善する方法。
【請求項１】
ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、糖アルコールが眼科用剤全体の１．０ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％である眼科用剤。
【請求項２】
糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールから選ばれる１種以上である、請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
ケトチフェンフマル酸塩、グリチルリチン酸二カリウム含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤の着色を抑制し、緩衝能を改善する方法。
【公開番号】特開２０１１−１０５７０７（Ｐ２０１１−１０５７０７Ａ）
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３５３１４（Ｐ２０１０−２３５３１４）
【出願日】平成２２年１０月２０日（２０１０．１０．２０）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２０日（２０１０．１０．２０）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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