神経賦活性化合物としての環式ヒドロキシルアミン
【化１】
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２を表し；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；ｐが、０又は１を表し；そしてＲが：式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和環を表すか；或いはＲが：Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表すか、或いはＲ１及びＲ２が、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２が、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を形成する（Ｖ）及び（ＶＩ）から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表する；式（Ｉ）の化合物：又はその塩は、不安症及び鬱病の治療のために適している。
Ｘが、Ｏ又はＣＨ２を表し；Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；ｐが、０又は１を表し；そしてＲが：式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和環を表すか；或いはＲが：Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表すか、或いはＲ１及びＲ２が、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２が、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を形成する（Ｖ）及び（ＶＩ）から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表する；式（Ｉ）の化合物：又はその塩は、不安症及び鬱病の治療のために適している。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、不安症及び鬱病の治療のために適した神経賦活性化合物（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）に関する。特に、本発明は、イソオキサゾール化合物の開環された誘導体のような新規なヒドロキシルアミン化合物、並びにその類似体、その調製、その医薬製剤及び医薬中のその使用に関する。
【０００２】
多くの神経賦活性化合物が、不安症及び鬱病の治療において使用するために知られている。ジアゼパム（ベンゾジアゼピンの一つ）は公知であり、そして抗不安剤及び抗鬱剤として広く使用されている。他の既知の神経賦活性化合物は、米国特許第５ ７０７ ９８８号（Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．／Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）中に開示されているような、以下の式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
に示す構造を有するある種の三環式縮合ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール化合物、又はその塩を含み、式中、Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ又はＮＲ’であり、ここにおいてＲ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はＣ７−１２フェニルアルキルであり、Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ水素を表すか、又はいっしょにオキソ基を表し、そしてＲ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ水素を表すか、又はＲ１’は水素を表し、そしてＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の二つは、いっしょに７及び８、８及び９又は９及び１０位を結合する二重結合の二番目の結合を表し、残りのＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の二つは、水素を表す。
【０００５】
式（Ａ）の化合物が抗不安剤として良好な効力を証明するが、鬱病の治療におけるその効力は、理想より低いことが見出されている。従って、不安症及び鬱病の両方の治療において、特に両方の症状が起こった病態の治療に対して有効である新しい化合物に対する必要性が存在する。本発明は、この必要性に取り組む。
【０００６】
以下の式
【０００７】
【化２】
【０００８】
の化合物は、合成の中間体として知られている。
２−フェニルピペリジン−１−オールは、以下の文献に記述されている：
・ “Ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｍｅｒｃｕｒｙ（ＩＩ）ｏｘｉｄｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ｎ，Ｎ−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅｓ．（非対称性Ｎ，Ｎ−二置換ヒドロキシルアミンの酸化水銀（ＩＩ）酸化の位置化学）”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２（４７），１４９１７−２８（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．）；
・ “Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｐｈｅｎｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ．（ピリジン及びキノリンＮ−オキシドの臭化フェニルマグネシウムによる反応）”Ｙ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），３０（３），９１０−１３（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．）；
・ “Ｃｙｃｌｉｃ ｎｉｔｒｏｎｅｓ（Ｉ）：ｄｉｍｅｒｉｃ ２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ．（環式ニトロン（Ｉ）：二量体の２，３，４，５−テトラヒドロピリジンＮ−オキシド）”Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，ｖｏｌ．８９，２１５９−６７（１９５６）（Ｔｈｅｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．）。
【０００９】
２−ベンジルピペリジン−１−オールは、以下の文献に記述されている：
・ “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｎ ｏｆ ６−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３，４，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅｓ．（６−置換３，４，５，６−テトラヒドロピリジン１−オキシドの合成及び付加環化）”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１９９４），（２），５４−５（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．）；
・ “Ｍｅｒｃｕｒｙ（ＩＩ）ｏｘｉｄｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ２−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ：ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｂｌｅｍ．（２−置換Ｎ−ヒドロキシピペリジンの酸化水銀（ＩＩ）酸化：位置化学の問題に対する一つの答え）”Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９３），３４（３３），５３２５−６（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．）。
【００１０】
然しながら、医薬剤として使用するための化合物の開示は無い。
従って、本発明は、第１の側面において医薬として使用するための以下の式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩を提供し、
式中−
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【００１３】
【化４】
【００１４】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【００１５】
【化５】
【００１６】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す。
【００１７】
Ｒが、以下の式：
【００１８】
【化６】
【００１９】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基、又はＲ１及びＲ２がそれぞれメトキシ若しくはエトキシを表すそのアセタールを表すか、或いはＲ１及びＲ２が、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す場合、好ましくはｐは０を表す。従って本発明は、好ましくは以下の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）：
【００２０】
【化７】
【００２１】
の化合物、並びに以下の式（ＩＧ）及び（ＩＨ）：
【００２２】
【化８】
【００２３】
のケトン、並びに式（ＩＧ）又は（ＩＨ）のケトンの、メタノール又はエタノール；或いは一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する、エタン−１，２−ジオール又はプロパン−１，２−ジオールとのアセタールを包含する。
【００２４】
Ｒ１及びＲ２が、介在する炭素原子といっしょに、一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す場合、好ましくは一つのメチル又はエチル基は、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン環の酸素原子のそれぞれに隣接して位置する。好ましくはこれらは、以下の式：
【００２５】
【化９】
【００２６】
のような化合物を与えるｔｒａｎｓ配向にある。
このような化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解されて、Ｒ１及びＲ２がいっしょにオキソ基を表す式（Ｉ）の対応する化合物を生じることができる。従って３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン環を有する化合物は、潜在的なプロドラッグを表す。
【００２７】
然しながら、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表す。
Ｒが、以下の式：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表す場合；
好ましくはＸはＯである。
複素環式環がある対称性を示す場合、合成は容易になる。従って、好ましくはＲ３及びＲ４は同一である。好ましくはＲ３及びＲ４は、それぞれ水素を表す。
【００３０】
第２の側面において、本発明は、以下の式（ＩＩ）：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩を提供し、
式中−
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【００３５】
【化１３】
【００３６】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す。
【００３７】
本発明の更なる好ましい態様は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
の化合物又はその塩であり、
式中−
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素を表すか、或いはいっしょにオキソ基を表す。
【００４０】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖基の両方、ならびに飽和及び不飽和基を含む。
Ｒ１及びＲ２がいっしょにオキソ基を表す場合、本発明のある種の化合物は、互変異性体として存在することができ、ここでＮ−ヒドロキシル基は、カルボニル基と反応して、以下の式（ＩＶ）又は（Ｖ）：
【００４１】
【化１５】
【００４２】
のヘミアセタールを形成する。
従って式（ＩＶ）又は（Ｖ）のヘミアセタールは、本発明の範囲内である。
先に示したように、本発明の化合物は、塩、好ましくはアミン塩の形態で存在することができる。このような塩は、生理学的に受容可能な無機又は有機酸により形成することができる。生理学的に受容可能な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、イセチオン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸を含む。塩酸が好ましい。然しながら、一般的に塩よりも遊離塩基の使用が好ましい。
【００４３】
本発明の化合物は、Ｎ−ＯＨ基の窒素に隣接する炭素原子においてキラル中心（＊で示す）を保有する。本発明の化合物が、その鏡像異性体の形態に分割することができるか、又はラセミ体として存在することは認識されるであろう。置換基の特質にもよるが、多くのジアステレオ異性体も更に可能である。
【００４４】
ｐが０を表し、そしてＲが以下の式：
【００４５】
【化１６】
【００４６】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環である場合、本発明の化合物は、以下の式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の化合物の、以下の式（ＶＩＩ）：
【００４７】
【化１７】
【００４８】
の化合物との反応によって調製することができ、
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。これは、Ｒ１及びＲ２がいっしょにオキソ基を表す場合、次いで式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の二重結合化合物が、カルボニル基の存在によって活性化されるものであるために、最も明白であるものであることは認識されるものである。他の電子求引性基も更に反応を容易にする。
【００４９】
反応は、好ましくは式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）及び（ＶＩＩ）の化合物を、室温ないし１００℃の範囲の温度で混合し、そして次いで反応混合物を５０ないし１５０℃、更に好ましくは５５ないし６５℃の範囲の温度で数時間、適した溶媒中で加熱することによって行われる。周囲圧力を使用することができるが、しかし好ましくは反応は、密封容器中で超高圧で行われる。式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の化合物は、それ自体反応のために適した溶媒であり；例えば、Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表す場合、得られる２−シクロヘキセノン及び２−シクロペンテノンは、両方とも容易に利用可能である。
【００５０】
これによって、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩＡ）：
【００５１】
【化１８】
【００５２】
の三環式中間体の形成によって製造され、これは、単離されるか、又はｉｎ ｓｉｔｕに（反応系中に；現位置に）残すことができる。中間体（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩＡ）のプロトン化、或いは対応する塩基で触媒される反応は、化合物（Ｉ）の形成に導く。開環は、恐らくＥ１ｃｂ脱離（“ｃｂ”は“共役塩基”を示す）、或いは対応する酸で触媒された、好ましくは高温における反応によるように見受けられる。
【００５３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、好ましくは以下の式（ＩＸ）：
【００５４】
【化１９】
【００５５】
の化合物から酸化、好ましくは過タングステン酸塩で触媒された酸化によってｉｎ ｓｉｔｕで形成される。ニトロン（ＶＩＩ）は、重合する傾向を有し、そして単離することが必要な場合、冷凍庫（ｆｒｅｅｚｅｒ）内に保存することによって、重合が起こることを回避するために注意を払わなければならない。
【００５６】
本発明の化合物のいずれかは、更に式Ｒ（ＣＨ２）ｐＭｇＨａｌのグリニャール試薬の、以下の式（ＶＩＩ）：
【００５７】
【化２０】
【００５８】
の化合物との反応によって調製することができ、
式中、Ｈａｌは、ハロゲン化物を表し、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。本発明者は、塩化物アニオンを使用して調製したグリニャール試薬が、完全に満足すべきものであることを見出した。
【００５９】
反応は、好ましくは式Ｒ（ＣＨ２）ｐＭｇＨａｌのグリニャール試薬を、式（ＶＩＩ）の化合物と−１０℃の温度で混合し、そして次いで反応混合物を、０℃の温度で適した溶媒中で保持することによって行われる。テトラヒドロフランは、反応のために適した溶媒である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物が、更にこれらの方法の改変及び当業者にとって明白であるものである他の別の方法によって調製することもできることは認識されるものである。
本発明の化合物は、不安症及び鬱病の両方の治療のために有効であることが見出されている。これらは、ベンゾジアゼピンからの離脱によって（これらは、例えばそれを示さないブスピロンと比較して、これらのベンゾジアゼピンと交差耐性を示すため）起こる不安形成（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の治療のために特に有用である。化合物は、更にニコチン、アルコール及びコカインのような濫用している薬物の投与の突然の停止によって起こる不安形成の治療においても有用である。
【００６１】
有効な抗不安剤又は抗鬱剤活性を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の投与量水準は、治療される哺乳動物によって変化するものであり、そして哺乳動物の体重、その表面積、年齢及び一般的な健康状態のような因子に依存するものである。これは、更に投与の様式にも依存するものである。０．０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ、特に１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの投与量水準が適している。治療される症状の特質及び重度にもよるが、投与量は、治療の期間中、一日当り２又は３回まで繰返すことができる。これらの範囲外の投与量は、適当である場合、投与することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸、非経口、皮下又は局所経路を使用して投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは賦形剤又は希釈剤のような医薬的に受容可能な担体といっしょに投与することができる。従って、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物を、医薬的に受容可能なその担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。組成物は、更に付加的な治療剤（類）又は成分（類）を含んでなることができる。
【００６３】
本発明の化合物及び組成物は、当業者にとって公知である技術を使用して調製される単位剤形として都合よく投与することができる。一般的に、単位剤形の調製は、一つ又はそれより多い治療的に活性な化合物を担体といっしょにする工程を含む。活性化合物（類）及び／又は担体成分（類）は、好ましくは微細に分割された固体又は液体の形態である。
【００６４】
経口投与のために適した組成物は、それぞれ所定の量の治療性化合物を含有する錠剤、カプセル、カプレット、カシェ又はロゼンジのような別個の単位を含む。治療性化合物の水性又は非水性液体中の治療性化合物の溶液及び懸濁液も、更に経口投与のために適し、そしてシロップ、エリキシル及び乳剤を含む。化合物は、更に巨丸剤、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【００６５】
化合物の非経口経路による投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内及び関節内投与を含む。非経口投与のために適した組成物は、都合よくは注射又は注入のために適した活性化合物の滅菌水性製剤を含む。
【００６６】
局所投与のために適した組成物は、ローション、クリーム及びペーストを含む。本発明の組成物は、更にエアゾール又は座薬の形態で投与することもできる。
従って、本発明は、更に不安症及び／又は鬱病の徴候を予防又は緩和するための方法も提供し、この方法は、このような治療を必要とする患者、特にヒトのような温血動物に、非毒性の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、或いはこのような化合物を含有する組成物を投与することを含んでなる。
【００６７】
本発明は、更に医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、及び不安症及び鬱病の両方の治療、特にベンゾジアゼピンからの離脱、或いはニコチン、アルコール及びコカインのような濫用する薬物の投与の突然の停止によって起こる不安形成の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、又はその塩の使用も含む。
【００６８】
本発明は、ここに以下の実施例を参照することによって説明される。本発明の範囲内に入るこれらの実施例の変更は、当業者によって明白であるものである。
実施例
実施例１ ２−（４−ヒドロキシ−３−モルホリニル）−２−シクロヘキセノンの調製
【００６９】
【化２１】
【００７０】
モルホリン（１０．９７ｇ；０．１２６Ｍ）及びタングステン酸ナトリウム水和物（１．５４ｇ；４．６７ｍＭ）を２５０ｍＬのフラスコ中で０℃に冷却した。過酸化水素（３２．５ｍＬ（３０％水溶液）；０．２８６ｍＭ）を反応温度を０℃に保ちながらゆっくりと加えた。反応混合物を更に１．５時間撹拌し、そして過剰の過酸化水素を重硫酸ナトリウムを使用して破壊した。２−シクロヘキセノン（１２．１ｍＬ；０．１２５ｍＭ）をフラスコにゆっくりと加え、そして反応混合物を更に４８時間撹拌した。反応混合物を５５℃で２時間、そして次いで６５℃で更に２時間加熱した。次いで反応混合物を塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、明るい褐色の油状物を得て、これを真空下のＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留に５０−６０℃でかけ、暗色の油状物（３．５ｇ；１４％）を製造した。この化合物を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）：アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）溶出剤（５：１；０．２７）を使用するシリカのクロマトグラフィーによって、更に精製した。
【００７１】
【化２２】
【００７２】
実施例２ ３−フェニルモルホリン−４−オールの調製
【００７３】
【化２３】
【００７４】
活性化されたＭｎＯ２（０．６５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．２５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、２．４７ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の２５％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．０４５ｇ、１１％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００７５】
【化２４】
【００７６】
実施例３ ３−ベンジルモルホリン−４−オール［Ｐ２］の調製
【００７７】
【化２５】
【００７８】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化ベンジルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の２５％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．３２６ｇ、３４％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００７９】
【化２６】
【００８０】
実施例４ ３−シクロヘキシルモルホリン−４−オールの調製
【００８１】
【化２７】
【００８２】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化シクロヘキシルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の５０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．２２０ｇ、２４％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００８３】
【化２８】
【００８４】
実施例５ ３−シクロペンチルモルホリン−４−オールの調製
【００８５】
【化２９】
【００８６】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の７０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．２４６ｇ、２９％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００８７】
【化３０】
【００８８】
実施例６ ２−フェニルピペリジン−１−オールの調製
【００８９】
【化３１】
【００９０】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシピペリジン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の３０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．３３０ｇ、３８％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００９１】
【化３２】
【００９２】
実施例７ ２−ベンジルピペリジン−１−オールの調製
【００９３】
【化３３】
【００９４】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシピペリジン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化ベンジルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の６０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．３０９ｇ、３３％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００９５】
【化３４】
【００９６】
実施例８ ２−シクロヘキシルピペリジン−１−オールの調製
【００９７】
【化３５】
【００９８】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−ピペリジン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化シクロヘキシルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の４０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．２４１ｇ、２７％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００９９】
【化３６】
【０１００】
実施例９ ２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン−４−オール
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】
９．１． １−ヒドロキシ−２，６−ジメチルモルホリンの調製
２，６−ジメチルモルホリン（２６．７４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、そして過酸化水素（３２．２ｍＬ、２７．５％、０．２６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら液滴として加えた。溶液を０℃で６時間保存した（発熱の危険性）。生成物をエーテルで抽出し、そして有機相を分離し 乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。エーテル 石油（７：３）を溶出剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（１７％）を、ｓｙｎ及びａｎｔｉジアステレオ異性体の混合物として得て、これを直ちにニトロンの調製に使用した。
【０１０３】
９．２． ２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン−４−オールの調製
活性化されたＭｎＯ２（０．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−２，６−ジメチルモルホリン（０．２５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化フェニル−マグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、１．９１ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の６０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．１１ｇ、２８％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【０１０４】
【化３８】
【０１０５】
実施例１０ 抗不安症活性−黒と白の箱試験
実施例１の化合物（Ａｂｉｏ ０９／０１）の抗不安症効果を、市販されている抗不安剤、ジアゼパム、及び対応する式（Ａ）の化合物、即ちｃｉｓ−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，９，１０ａ，１０ｂ−ドデカ−１，４−オキサジノ−［３’，４’：２，３］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オン（本明細書中で以下、「比較化合物Ａ」と呼ぶ）のそれと比較した。この試験モデルにおいて、対照又は治療的量の表１において言及する化合物の一つを投与されたマウスの探索行動に対するストレス性の刺激の影響を研究した。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
黒と白の箱は、暗く、そして静かな部屋の床面から８６．５ｃｍ上のベンチ上に置かれたＰｌｅｘｉｇｌａｓの天井のない箱（４５×２７×２７ｃｍ高さ）で構成されていた。試験箱は、仕切り（高さ６０ｃｍ）によって二つの区画（２：３の比）に分割されていた。箱の五分の二（２／５）は、ラック（ｌａｃｋ）に塗られ、そして赤色灯（４×１５Ｗ；１０ルックス）で照明され；箱の残りは、白色に塗られ、そして６０Ｗ（４００ルクス）の光源で照明されていた。赤色及び白色の照明は、箱の１７ｃｍ上に位置している。仕切りは、黒色の区画に面する側面は黒色であり、そして白色の区画に面する側面は白色である。区画は、仕切りの底部の中心の７．５ｃｍ×７．５ｃｍの開口部によって接続される。白色の区画の床は、９個の領域に分割され、そして黒色の区域の床は、６個の領域に分割される。試験室は、黒色のカーテンによって二つの部分に分離される。薬物処置は、最小の赤色照明をして部屋の一つの部分で行われ；照明のない部屋の他の部分は、試験装置を含有している。
【０１０８】
この試験装置において、正常なマウスは、立上がり行動、線の交差及び明るく照明された白色の部分の嫌悪特性の結果としての暗黒部分で過ごす時間として測定される、探索に対する選択を示す。ベンゾジアゼピン系の抗不安剤の特徴的作用は、抑制された行動を脱抑制し、白色部分における探索活動の再分布を起こす。黒と白の箱試験は、この手順に対して更に適した種のマウスにおいて確認されている（Ｃｏｓｔａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，３２，７７７−７８５（１９８９））。
【０１０９】
３０ないし３５ｇの未処置のＢＫＷオスのアルビノマウスを、全ての実験で使用した。通常１０匹のマウスをそれぞれの籠に収容し、そして少なくとも２週間、０７．００時に消灯される１２時間の明／暗サイクルに保った。行動性試験は、赤色灯で照明された暗室中で１３．００ないし１８．００時の間に行われた。マウスを、暗い保管部屋から試験部屋へ囲われたトロリーで運び、そして少なくとも１時間新しい環境に慣らさせた。
【０１１０】
マウスは、それぞれ対照又は活性薬剤を、試験の４０分前に腹腔内に投与される。試験の開始時に、マウスは箱の白色部分に、仕切りの反対の壁に面して置かれ、そしてその行動は、５分間の実験期間にわたって遠隔ビデオによって記録する。
【０１１１】
結果を以下の表２に示し、表中、ＴＢ＝白色部分にいた時間；ＦＩ＝初期能力；ＰＴ＝仕切りを通る全通過数；Ａｔｏｔ＝全探索活動；Ｃｔｏｔ＝交差の全数；Ｒｔｏｔ＝立上がりの全数；ＲＢ／ＴＢ＝白色区画中の立上がり／白色中の時間；ＣＢ／ＴＢ＝白色区画中の交差／白色中の時間；ＲＮ／ＴＮ＝黒色区画中の立上がり／黒色中の時間；ＣＮ／ＴＮ＝黒色区画中の交差／黒色中の時間である。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
実施例１１ 抗不安症活性−ラットの高所プラス型迷路
Ｘ−迷路は、Ｐｅｒｓｐｅｘ（登録商標）で構築され、そして中心の四角（９．５×９．５）によって接続された、それぞれ５０ｃｍ長さ、９．５幅及び４０高さ（閉鎖腕のみ）の４本の腕（２本の開放及び２本の閉鎖）から構成されている。開放腕は、小さい縁（３ｍｍ）を有して、ラットが腕に留まるのを補助する。装置は、弱められた照明条件下の部屋に収容された。
【０１１４】
このモデルは、高さ及びしばしば空間によって生じる嫌悪環境におかれたラットの自発的活動の観察に基づいている。開放腕は、より多い恐れを起こし、そしてこれはより少ない探索となる。抗不安剤は、探索活動及び開放腕への進入の数を増加する。ラットは、試験開始前に少なくとも１時間環境に慣らされた。薬物処置は、行動性試験の４０分前に、偽無作為のブラインド設計でＩＰで適宜に与えられた。ラットは、規定された開放腕に面して、Ｘ−迷路の中心の四角部に置かれ、そしてその行動は、５分間の実験期間にわたって遠隔ビデオによって記録された。行動性のパラメータは、ビデオテープを検討する技術者によってその後評価され、そして：それぞれの種類の腕への進入、それぞれの種類の腕上で過した時間、立上がり、伸身待機姿勢及び前傾を含んでいた。結果を以下の表３に示す。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
実施例１２ 抗鬱病活性
Ｍｅｌｏｎｉ等によってＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４６，４２３−６（１９９３）、並びにＢｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，６６−７３（１９９５）及びＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１，２４７−５７（１９９９）にＧａｍｂａｒａｎａ等によって記載されているような、“学習した無力さ”の古典的パラダイムから誘導された“逃避消失”試験を使用した。不可避なストレスへの暴露は、機能亢進性の行動を誘発し、これは、２４時間後、ラットを侵害受容性の刺激から逃避することが不可能にする。不可避なストレスに暴露されたラットは、３０回の試行で０−５回の逃避を行い、一方未処置のラットは、２６−３０回の逃避を実現する。古典的抗鬱病剤は、長期の治療（１５日）後に、逃避消失の発生を防止する。
【０１１７】
ラットを、腹腔内（ＩＰ）的に１５日間処置し、そして次いで不可避なストレス（最後の投与の１６時間後）にかけてから、逃避試験（最後の投与の２４時間後）にかけた。結果を以下の表４に示す。
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
実施例１０−１２ 結論
これらの結果から、本発明の化合物及び比較の従来の技術の化合物（同じ群の化合物である）の抗不安症効果は同様であるが、抗鬱病活性に対する試験における本発明の化合物の結果が、比較の従来の技術の化合物のそれより有意に大きいことを知ることができる。ここに報告された結果において、本発明の化合物は、ラットの行動を、未処置のラット（不可避なストレスにかけられていない）の水準に戻すこととなる。
【０１２０】
実施例１３ 抗鬱病活性−断念及び開放広場試験
実施例１の化合物で処置されたラットを、古典的な抗鬱剤、クロミプラミン又は対照で処置されたいずれかのラットと、断念試験（強制遊泳）で比較した。同じグループを更に解放広場行動におけるレセルピンで誘発された変化に対しても試験した。
【０１２１】
１３．１．動物
体重２２０−２４０ｇのＷｉｓｔａｒ系のオスのラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｉｔａｌｙから購入）を全ての実験を通して使用した。実験の少なくとも１週間前に、２１℃の一定温度及び１２時間の明／暗サイクル（０８：００ないし２０：００の間点燈）下の、食餌及び水を制約無く利用可能な籠に４匹収容した。
【０１２２】
１３．２．薬物及び処置
ラットのグループは、クロミプラミン塩酸塩（５０及び１００ｍｇ／ｋｇ）の処置を受けた。Ｓｉｇｍａ（ＵＳＡ）によって購入された薬物を、生理学的食塩水中に新しく希釈し、そして腹腔内（ＩＰ）に注射した。断念試験にかけられるラットは、このような注射を、行動性試験の２４、５及び１時間前の３回投与された。生理学的食塩水（生理食塩水）を、対照ラットにＩＰで注射した。実施例１の化合物（０．２及び０．５ｍｇ／ｋｇ）を、ラットのグループにＩＰで注射した。
【０１２３】
クロミプラミン塩酸塩（５０ｍｇ／ｋｇ）又は実施例１の化合物（０．２及び０．５ｍｇ／ｋｇ）或いは生理学的食塩水の急性ＩＰ注射を、開放広場試験におけるレセルピンで誘発された変化にかけられるラットに行った（注射は最後のレセルピンの投与といっしょに、例えば開放広場試験の１時間前に行った）。
【０１２４】
全てのラットは、経験のある施設の管理者によって、いずれもの環境的又は物理的ストレスを回避するように穏やかに取扱われた。薬物又は生理学的食塩水の投与にかけられるラットは、３１ｍｍの長さ（ＩＰ注射に対して）又は２１ｍｍの長さ（ＳＣ注射に対して）の２３番ゲージのステンレス鋼の針による１ｍＬの標準体積の溶液の注射を受けた。ラットは、いずれもの処置グループに無作為に割当てられ、そして行動性実験にただ１回のみ使用された。
【０１２５】
１３．３．行動性試験
断念試験のために、ラットを、２５℃に維持された１５ｃｍの水を含有する縦型のＰｌｅｘｉｇｌａｓの円筒内で、個別に泳ぐことを強制された（Ｎａｔｕｒｅ ２６６：７３０−７３２，Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，１９７７）。水中での１５分後、ラットを取出し、そして加熱した容器内で１５分間乾燥させてから、保管籠に戻した。ラットは、２４時間後に円筒に再び入れられ、そして５分の試験中の全不動期間を測定した。ラットは、わずかに背を曲げ、しかし直立の位置で、その頭を表面にわずかに出して、水中に受動的に浮かんだままであるときに、不動であると判定された。
【０１２６】
開放広場行動のレセルピンで誘発された変化は、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９３：１０９−１１４（Ｖｅｔｕｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９７６）に記載されている方法によって研究した。レセルピン（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）を、生理学的食塩水中に溶解し、そして１４日間毎日０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下（ＳＣ）注射した。レセルピンの最後の注射の１時間後の期間に、ラットを開放広場試験にかけた。これは、１７の等しい部分に分割され、そして中心に吊下げられた電灯によって照明された円形の領域中のラットの歩行行動及び立上がりの測定からなっていた。５分間の試験中に、ラットによって少なくとも前足で探索された領域を記録した。５分間の試験中の、中心又は壁に対する立上がりのエピソードも更に記録した。
【０１２７】
１３．４．統計的分析
全てのデータを、一変量無作為設計分散分析（一元配置ＡＮＯＶＡ）及び多重比較のための事後的Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を使用して分析した。０．０５又はそれより小さいＰ値を、有意差の表示と考えた。示されていない場合、一元配置ＡＮＯＶＡは、分散の有意な水準を明らかにしない。
【０１２８】
偽薬としての生理学的食塩水、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミン又は実施例１の化合物（０．２及び０５ｍｇ／ｋｇ）を注射されたラットの、断念試験（強制遊泳）における不動の期間を表５に示す。
【０１２９】
【表５】
【０１３０】
値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。括弧内に、それぞれのグループ当りのラットの数を示す。
＊偽薬で処置された対照と比較して有意に異なる（ｐ＜０．０５、多重比較に対するＤｕｎｎｅｔｔ検定）。
【０１３１】
偽薬としての生理学的食塩水、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミン又は実施例１の化合物（０．２及び０５ｍｇ／ｋｇ）を注射されたラットの、床単位の数及び立上がりエピソード。
【０１３２】
偽薬としての生理学的食塩水、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミン又は実施例１の化合物（０．２及び０５ｍｇ／ｋｇ）を注射されたラットの、床単位の数及び立上がりエピソードを、表６に示す。
【０１３３】
【表６】
【０１３４】
値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。括弧内に、それぞれのグループ当りのラットの数を示す。一元配置ＡＮＯＶＡは、“床単位の数”［Ｆ（３，２９）＝２．２７（ｐ＜０．１０）］及び“立上がりエピソード”［Ｆ（３，２９）＝２．１０（ｐ＜０．１０）］に対する処置に対する分散の有意な水準を明らかにしなかった。
【０１３５】
＊レセルピン＋偽薬対照と比較して有意に異なる（ｐ＜０．０５、多重比較に対するＤｕｎｎｅｔｔ検定）。
１３．５．結果及び結論
これらの結果は、０．５ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物で処置されたラットが、対照グループと比較して、断念試験における不動時間の有意な減少を示すことを示す。この効果は、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミンで処置されたラットのそれと同様であった。
【０１３６】
レセルピン試験の開放広場の成績は、０．５ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物で処置されたラットの、対照と比較した歩行行動（進入した床単位の数）及び立上がり（エピソードの数）の減少を明らかにした。これらの効果は、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミンで処置したラットのそれと同様であった。
【０１３７】
実施例１４ 抗不安症活性−黒と白の箱試験
更なる研究を、実施例１の化合物及び実施例２−７の化合物［化合物Ｐ１−Ｐ６］の抗不安症効果を、市販の抗不安症剤、ジアゼパム、及び対応する式（Ａ）の化合物（比較化合物Ａ）のそれと比較して行った。
【０１３８】
黒／白試験装置（Ｂ／Ｗ箱）において、正常なマウスは、明るい照明の嫌悪特性の結果として、黒色の部分で過す時間によって測定されるより嫌悪感の少ない区画に残ること、並びに立上がり行動及び線交差によって測定される探索に対する選択を示した。抗不安剤の特徴的作用は、探索活動及び白色部分で過ごす時間の再分布を起こすことである。
【０１３９】
それぞれのマウスを、白色の明るく照明された領域の中心に、Ｂ／Ｗ区画間の開口部に背を向けて置いた。マウスの行動は、遠隔ビデオカメラによって５分間記録された。記録は、その後、薬物治療を知らない二人の操作員によってＴＶ上で評価された。以下の行動性のパラメータが記録された：
ａ）白色から黒色領域への最初の移動の潜伏期：Ｌ（秒）；
ｂ）白色領域で過ごした時間ＴＷ（秒）；黒色領域で過ごした時間は、差によって計算した：５−ＴＷ＝ＴＢ（秒）；
ｃ）二つの区画間の移行の数Ｔ（回／５分）；
ｄ）白色及び黒色の区画中の全活動、Ａｔｏｔ（回／５分）；
ｅ）白色領域で過ごした時間中の白色領域中の全活動：ＡｔｏｔＷ／ＴＷ（回／秒）；
ｆ）黒色領域で過ごした時間中の黒色領域中の全活動：ＡｔｏｔＢ／ＴＢ（回／秒）；
ｇ）探索性立上がりの全数：Ｒｔｏｔ（回／５分）；
ｈ）線交差の全数：Ｃｔｏｔ（回／５分）；
ｉ）白色部分における探索性立上がりの数ＲＷ／ＴＷ（回／秒）；
ｊ）白色部分における線交差の数ＣＷ／ＴＷ（回／秒）。
【０１４０】
処置は、
１．ベヒクル ０
２．ジアゼパム １．２５ｍｇ／ｋｇ
３．比較化合物Ａ ０．１ｍｇ／ｋｇ
４．実施例１の化合物、０．１ｍｇ／ｋｇ
５．Ｐ１ ０．１ｍｇ／ｋｇ
６．Ｐ２ ０．１ｍｇ／ｋｇ
７．Ｐ３ ０．１ｍｇ／ｋｇ
８．Ｐ４ ０．１ｍｇ／ｋｇ
９．Ｐ５ ０．１ｍｇ／ｋｇ
１０．Ｐ６ ０．１ｍｇ／ｋｇ
であった。
【０１４１】
それぞれのグループは、８匹のマウスから構成されていた。
結果を以下の表に示す。
【０１４２】
【表７】
【０１４３】
Ｌ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
【表９ａ】
【０１４６】
【表９ｂ】
【０１４７】
【表１０】
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
【表１２】
【０１５０】
【表１３】
【０１５１】
【表１４】
【０１５２】
ＡｔｏｔＷ／ＴＷ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【０１５３】
【表１５】
【０１５４】
【表１６ａ】
【０１５５】
【表１６ｂ】
【０１５６】
【表１７】
【０１５７】
【表１８】
【０１５８】
【表１９】
【０１５９】
【表２０】
【０１６０】
【表２１】
【０１６１】
ＲＷ／ＴＷ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【０１６２】
【表２２】
【０１６３】
ＣＷ／ＴＷ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、不安症及び鬱病の治療のために適した神経賦活性化合物（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）に関する。特に、本発明は、イソオキサゾール化合物の開環された誘導体のような新規なヒドロキシルアミン化合物、並びにその類似体、その調製、その医薬製剤及び医薬中のその使用に関する。
【０００２】
多くの神経賦活性化合物が、不安症及び鬱病の治療において使用するために知られている。ジアゼパム（ベンゾジアゼピンの一つ）は公知であり、そして抗不安剤及び抗鬱剤として広く使用されている。他の既知の神経賦活性化合物は、米国特許第５ ７０７ ９８８号（Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．／Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）中に開示されているような、以下の式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
に示す構造を有するある種の三環式縮合ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール化合物、又はその塩を含み、式中、Ｘ’は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ又はＮＲ’であり、ここにおいてＲ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はＣ７−１２フェニルアルキルであり、Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ水素を表すか、又はいっしょにオキソ基を表し、そしてＲ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、それぞれ水素を表すか、又はＲ１’は水素を表し、そしてＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の二つは、いっしょに７及び８、８及び９又は９及び１０位を結合する二重結合の二番目の結合を表し、残りのＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の二つは、水素を表す。
【０００５】
式（Ａ）の化合物が抗不安剤として良好な効力を証明するが、鬱病の治療におけるその効力は、理想より低いことが見出されている。従って、不安症及び鬱病の両方の治療において、特に両方の症状が起こった病態の治療に対して有効である新しい化合物に対する必要性が存在する。本発明は、この必要性に取り組む。
【０００６】
以下の式
【０００７】
【化２】
【０００８】
の化合物は、合成の中間体として知られている。
２−フェニルピペリジン−１−オールは、以下の文献に記述されている：
・ “Ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｍｅｒｃｕｒｙ（ＩＩ）ｏｘｉｄｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ｎ，Ｎ−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅｓ．（非対称性Ｎ，Ｎ−二置換ヒドロキシルアミンの酸化水銀（ＩＩ）酸化の位置化学）”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２（４７），１４９１７−２８（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．）；
・ “Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｐｈｅｎｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ．（ピリジン及びキノリンＮ−オキシドの臭化フェニルマグネシウムによる反応）”Ｙ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），３０（３），９１０−１３（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．）；
・ “Ｃｙｃｌｉｃ ｎｉｔｒｏｎｅｓ（Ｉ）：ｄｉｍｅｒｉｃ ２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ．（環式ニトロン（Ｉ）：二量体の２，３，４，５−テトラヒドロピリジンＮ−オキシド）”Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，ｖｏｌ．８９，２１５９−６７（１９５６）（Ｔｈｅｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．）。
【０００９】
２−ベンジルピペリジン−１−オールは、以下の文献に記述されている：
・ “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｎ ｏｆ ６−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３，４，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ １−ｏｘｉｄｅｓ．（６−置換３，４，５，６−テトラヒドロピリジン１−オキシドの合成及び付加環化）”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１９９４），（２），５４−５（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．）；
・ “Ｍｅｒｃｕｒｙ（ＩＩ）ｏｘｉｄｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ２−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ：ａ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｂｌｅｍ．（２−置換Ｎ−ヒドロキシピペリジンの酸化水銀（ＩＩ）酸化：位置化学の問題に対する一つの答え）”Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９３），３４（３３），５３２５−６（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．）。
【００１０】
然しながら、医薬剤として使用するための化合物の開示は無い。
従って、本発明は、第１の側面において医薬として使用するための以下の式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩を提供し、
式中−
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【００１３】
【化４】
【００１４】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【００１５】
【化５】
【００１６】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す。
【００１７】
Ｒが、以下の式：
【００１８】
【化６】
【００１９】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基、又はＲ１及びＲ２がそれぞれメトキシ若しくはエトキシを表すそのアセタールを表すか、或いはＲ１及びＲ２が、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す場合、好ましくはｐは０を表す。従って本発明は、好ましくは以下の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）及び（ＩＦ）：
【００２０】
【化７】
【００２１】
の化合物、並びに以下の式（ＩＧ）及び（ＩＨ）：
【００２２】
【化８】
【００２３】
のケトン、並びに式（ＩＧ）又は（ＩＨ）のケトンの、メタノール又はエタノール；或いは一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する、エタン−１，２−ジオール又はプロパン−１，２−ジオールとのアセタールを包含する。
【００２４】
Ｒ１及びＲ２が、介在する炭素原子といっしょに、一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す場合、好ましくは一つのメチル又はエチル基は、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン環の酸素原子のそれぞれに隣接して位置する。好ましくはこれらは、以下の式：
【００２５】
【化９】
【００２６】
のような化合物を与えるｔｒａｎｓ配向にある。
このような化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解されて、Ｒ１及びＲ２がいっしょにオキソ基を表す式（Ｉ）の対応する化合物を生じることができる。従って３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン環を有する化合物は、潜在的なプロドラッグを表す。
【００２７】
然しながら、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表す。
Ｒが、以下の式：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表す場合；
好ましくはＸはＯである。
複素環式環がある対称性を示す場合、合成は容易になる。従って、好ましくはＲ３及びＲ４は同一である。好ましくはＲ３及びＲ４は、それぞれ水素を表す。
【００３０】
第２の側面において、本発明は、以下の式（ＩＩ）：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩を提供し、
式中−
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【００３５】
【化１３】
【００３６】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す。
【００３７】
本発明の更なる好ましい態様は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
の化合物又はその塩であり、
式中−
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素を表すか、或いはいっしょにオキソ基を表す。
【００４０】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖基の両方、ならびに飽和及び不飽和基を含む。
Ｒ１及びＲ２がいっしょにオキソ基を表す場合、本発明のある種の化合物は、互変異性体として存在することができ、ここでＮ−ヒドロキシル基は、カルボニル基と反応して、以下の式（ＩＶ）又は（Ｖ）：
【００４１】
【化１５】
【００４２】
のヘミアセタールを形成する。
従って式（ＩＶ）又は（Ｖ）のヘミアセタールは、本発明の範囲内である。
先に示したように、本発明の化合物は、塩、好ましくはアミン塩の形態で存在することができる。このような塩は、生理学的に受容可能な無機又は有機酸により形成することができる。生理学的に受容可能な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、イセチオン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸を含む。塩酸が好ましい。然しながら、一般的に塩よりも遊離塩基の使用が好ましい。
【００４３】
本発明の化合物は、Ｎ−ＯＨ基の窒素に隣接する炭素原子においてキラル中心（＊で示す）を保有する。本発明の化合物が、その鏡像異性体の形態に分割することができるか、又はラセミ体として存在することは認識されるであろう。置換基の特質にもよるが、多くのジアステレオ異性体も更に可能である。
【００４４】
ｐが０を表し、そしてＲが以下の式：
【００４５】
【化１６】
【００４６】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環である場合、本発明の化合物は、以下の式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の化合物の、以下の式（ＶＩＩ）：
【００４７】
【化１７】
【００４８】
の化合物との反応によって調製することができ、
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。これは、Ｒ１及びＲ２がいっしょにオキソ基を表す場合、次いで式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の二重結合化合物が、カルボニル基の存在によって活性化されるものであるために、最も明白であるものであることは認識されるものである。他の電子求引性基も更に反応を容易にする。
【００４９】
反応は、好ましくは式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）及び（ＶＩＩ）の化合物を、室温ないし１００℃の範囲の温度で混合し、そして次いで反応混合物を５０ないし１５０℃、更に好ましくは５５ないし６５℃の範囲の温度で数時間、適した溶媒中で加熱することによって行われる。周囲圧力を使用することができるが、しかし好ましくは反応は、密封容器中で超高圧で行われる。式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の化合物は、それ自体反応のために適した溶媒であり；例えば、Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表す場合、得られる２−シクロヘキセノン及び２−シクロペンテノンは、両方とも容易に利用可能である。
【００５０】
これによって、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩＡ）：
【００５１】
【化１８】
【００５２】
の三環式中間体の形成によって製造され、これは、単離されるか、又はｉｎ ｓｉｔｕに（反応系中に；現位置に）残すことができる。中間体（ＶＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩＡ）のプロトン化、或いは対応する塩基で触媒される反応は、化合物（Ｉ）の形成に導く。開環は、恐らくＥ１ｃｂ脱離（“ｃｂ”は“共役塩基”を示す）、或いは対応する酸で触媒された、好ましくは高温における反応によるように見受けられる。
【００５３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、好ましくは以下の式（ＩＸ）：
【００５４】
【化１９】
【００５５】
の化合物から酸化、好ましくは過タングステン酸塩で触媒された酸化によってｉｎ ｓｉｔｕで形成される。ニトロン（ＶＩＩ）は、重合する傾向を有し、そして単離することが必要な場合、冷凍庫（ｆｒｅｅｚｅｒ）内に保存することによって、重合が起こることを回避するために注意を払わなければならない。
【００５６】
本発明の化合物のいずれかは、更に式Ｒ（ＣＨ２）ｐＭｇＨａｌのグリニャール試薬の、以下の式（ＶＩＩ）：
【００５７】
【化２０】
【００５８】
の化合物との反応によって調製することができ、
式中、Ｈａｌは、ハロゲン化物を表し、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである。本発明者は、塩化物アニオンを使用して調製したグリニャール試薬が、完全に満足すべきものであることを見出した。
【００５９】
反応は、好ましくは式Ｒ（ＣＨ２）ｐＭｇＨａｌのグリニャール試薬を、式（ＶＩＩ）の化合物と−１０℃の温度で混合し、そして次いで反応混合物を、０℃の温度で適した溶媒中で保持することによって行われる。テトラヒドロフランは、反応のために適した溶媒である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物が、更にこれらの方法の改変及び当業者にとって明白であるものである他の別の方法によって調製することもできることは認識されるものである。
本発明の化合物は、不安症及び鬱病の両方の治療のために有効であることが見出されている。これらは、ベンゾジアゼピンからの離脱によって（これらは、例えばそれを示さないブスピロンと比較して、これらのベンゾジアゼピンと交差耐性を示すため）起こる不安形成（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の治療のために特に有用である。化合物は、更にニコチン、アルコール及びコカインのような濫用している薬物の投与の突然の停止によって起こる不安形成の治療においても有用である。
【００６１】
有効な抗不安剤又は抗鬱剤活性を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の投与量水準は、治療される哺乳動物によって変化するものであり、そして哺乳動物の体重、その表面積、年齢及び一般的な健康状態のような因子に依存するものである。これは、更に投与の様式にも依存するものである。０．０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇ、特に１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの投与量水準が適している。治療される症状の特質及び重度にもよるが、投与量は、治療の期間中、一日当り２又は３回まで繰返すことができる。これらの範囲外の投与量は、適当である場合、投与することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸、非経口、皮下又は局所経路を使用して投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは賦形剤又は希釈剤のような医薬的に受容可能な担体といっしょに投与することができる。従って、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物を、医薬的に受容可能なその担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。組成物は、更に付加的な治療剤（類）又は成分（類）を含んでなることができる。
【００６３】
本発明の化合物及び組成物は、当業者にとって公知である技術を使用して調製される単位剤形として都合よく投与することができる。一般的に、単位剤形の調製は、一つ又はそれより多い治療的に活性な化合物を担体といっしょにする工程を含む。活性化合物（類）及び／又は担体成分（類）は、好ましくは微細に分割された固体又は液体の形態である。
【００６４】
経口投与のために適した組成物は、それぞれ所定の量の治療性化合物を含有する錠剤、カプセル、カプレット、カシェ又はロゼンジのような別個の単位を含む。治療性化合物の水性又は非水性液体中の治療性化合物の溶液及び懸濁液も、更に経口投与のために適し、そしてシロップ、エリキシル及び乳剤を含む。化合物は、更に巨丸剤、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【００６５】
化合物の非経口経路による投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内及び関節内投与を含む。非経口投与のために適した組成物は、都合よくは注射又は注入のために適した活性化合物の滅菌水性製剤を含む。
【００６６】
局所投与のために適した組成物は、ローション、クリーム及びペーストを含む。本発明の組成物は、更にエアゾール又は座薬の形態で投与することもできる。
従って、本発明は、更に不安症及び／又は鬱病の徴候を予防又は緩和するための方法も提供し、この方法は、このような治療を必要とする患者、特にヒトのような温血動物に、非毒性の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、或いはこのような化合物を含有する組成物を投与することを含んでなる。
【００６７】
本発明は、更に医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、及び不安症及び鬱病の両方の治療、特にベンゾジアゼピンからの離脱、或いはニコチン、アルコール及びコカインのような濫用する薬物の投与の突然の停止によって起こる不安形成の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、又はその塩の使用も含む。
【００６８】
本発明は、ここに以下の実施例を参照することによって説明される。本発明の範囲内に入るこれらの実施例の変更は、当業者によって明白であるものである。
実施例
実施例１ ２−（４−ヒドロキシ−３−モルホリニル）−２−シクロヘキセノンの調製
【００６９】
【化２１】
【００７０】
モルホリン（１０．９７ｇ；０．１２６Ｍ）及びタングステン酸ナトリウム水和物（１．５４ｇ；４．６７ｍＭ）を２５０ｍＬのフラスコ中で０℃に冷却した。過酸化水素（３２．５ｍＬ（３０％水溶液）；０．２８６ｍＭ）を反応温度を０℃に保ちながらゆっくりと加えた。反応混合物を更に１．５時間撹拌し、そして過剰の過酸化水素を重硫酸ナトリウムを使用して破壊した。２−シクロヘキセノン（１２．１ｍＬ；０．１２５ｍＭ）をフラスコにゆっくりと加え、そして反応混合物を更に４８時間撹拌した。反応混合物を５５℃で２時間、そして次いで６５℃で更に２時間加熱した。次いで反応混合物を塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により、明るい褐色の油状物を得て、これを真空下のＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留に５０−６０℃でかけ、暗色の油状物（３．５ｇ；１４％）を製造した。この化合物を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）：アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）溶出剤（５：１；０．２７）を使用するシリカのクロマトグラフィーによって、更に精製した。
【００７１】
【化２２】
【００７２】
実施例２ ３−フェニルモルホリン−４−オールの調製
【００７３】
【化２３】
【００７４】
活性化されたＭｎＯ２（０．６５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．２５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、２．４７ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の２５％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．０４５ｇ、１１％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００７５】
【化２４】
【００７６】
実施例３ ３−ベンジルモルホリン−４−オール［Ｐ２］の調製
【００７７】
【化２５】
【００７８】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化ベンジルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の２５％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．３２６ｇ、３４％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００７９】
【化２６】
【００８０】
実施例４ ３−シクロヘキシルモルホリン−４−オールの調製
【００８１】
【化２７】
【００８２】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化シクロヘキシルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の５０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．２２０ｇ、２４％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００８３】
【化２８】
【００８４】
実施例５ ３−シクロペンチルモルホリン−４−オールの調製
【００８５】
【化２９】
【００８６】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシモルホリン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化シクロペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の７０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．２４６ｇ、２９％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００８７】
【化３０】
【００８８】
実施例６ ２−フェニルピペリジン−１−オールの調製
【００８９】
【化３１】
【００９０】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシピペリジン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化フェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の３０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．３３０ｇ、３８％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００９１】
【化３２】
【００９２】
実施例７ ２−ベンジルピペリジン−１−オールの調製
【００９３】
【化３３】
【００９４】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシピペリジン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化ベンジルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の６０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．３０９ｇ、３３％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００９５】
【化３４】
【００９６】
実施例８ ２−シクロヘキシルピペリジン−１−オールの調製
【００９７】
【化３５】
【００９８】
活性化されたＭｎＯ２（１．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−ピペリジン（０．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化シクロヘキシルマグネシウム（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ、４．９５ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の４０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．２４１ｇ、２７％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【００９９】
【化３６】
【０１００】
実施例９ ２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン−４−オール
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】
９．１． １−ヒドロキシ−２，６−ジメチルモルホリンの調製
２，６−ジメチルモルホリン（２６．７４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、そして過酸化水素（３２．２ｍＬ、２７．５％、０．２６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら液滴として加えた。溶液を０℃で６時間保存した（発熱の危険性）。生成物をエーテルで抽出し、そして有機相を分離し 乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮した。エーテル 石油（７：３）を溶出剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物（１７％）を、ｓｙｎ及びａｎｔｉジアステレオ異性体の混合物として得て、これを直ちにニトロンの調製に使用した。
【０１０３】
９．２． ２，６−ジメチル−３−フェニルモルホリン−４−オールの調製
活性化されたＭｎＯ２（０．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−２，６−ジメチルモルホリン（０．２５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭ及びＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。濾液を塩化フェニル−マグネシウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、１．９１ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の６０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．１１ｇ、２８％）を、白色の結晶質の固体として得た。
【０１０４】
【化３８】
【０１０５】
実施例１０ 抗不安症活性−黒と白の箱試験
実施例１の化合物（Ａｂｉｏ ０９／０１）の抗不安症効果を、市販されている抗不安剤、ジアゼパム、及び対応する式（Ａ）の化合物、即ちｃｉｓ−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，９，１０ａ，１０ｂ−ドデカ−１，４−オキサジノ−［３’，４’：２，３］ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オン（本明細書中で以下、「比較化合物Ａ」と呼ぶ）のそれと比較した。この試験モデルにおいて、対照又は治療的量の表１において言及する化合物の一つを投与されたマウスの探索行動に対するストレス性の刺激の影響を研究した。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
黒と白の箱は、暗く、そして静かな部屋の床面から８６．５ｃｍ上のベンチ上に置かれたＰｌｅｘｉｇｌａｓの天井のない箱（４５×２７×２７ｃｍ高さ）で構成されていた。試験箱は、仕切り（高さ６０ｃｍ）によって二つの区画（２：３の比）に分割されていた。箱の五分の二（２／５）は、ラック（ｌａｃｋ）に塗られ、そして赤色灯（４×１５Ｗ；１０ルックス）で照明され；箱の残りは、白色に塗られ、そして６０Ｗ（４００ルクス）の光源で照明されていた。赤色及び白色の照明は、箱の１７ｃｍ上に位置している。仕切りは、黒色の区画に面する側面は黒色であり、そして白色の区画に面する側面は白色である。区画は、仕切りの底部の中心の７．５ｃｍ×７．５ｃｍの開口部によって接続される。白色の区画の床は、９個の領域に分割され、そして黒色の区域の床は、６個の領域に分割される。試験室は、黒色のカーテンによって二つの部分に分離される。薬物処置は、最小の赤色照明をして部屋の一つの部分で行われ；照明のない部屋の他の部分は、試験装置を含有している。
【０１０８】
この試験装置において、正常なマウスは、立上がり行動、線の交差及び明るく照明された白色の部分の嫌悪特性の結果としての暗黒部分で過ごす時間として測定される、探索に対する選択を示す。ベンゾジアゼピン系の抗不安剤の特徴的作用は、抑制された行動を脱抑制し、白色部分における探索活動の再分布を起こす。黒と白の箱試験は、この手順に対して更に適した種のマウスにおいて確認されている（Ｃｏｓｔａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，３２，７７７−７８５（１９８９））。
【０１０９】
３０ないし３５ｇの未処置のＢＫＷオスのアルビノマウスを、全ての実験で使用した。通常１０匹のマウスをそれぞれの籠に収容し、そして少なくとも２週間、０７．００時に消灯される１２時間の明／暗サイクルに保った。行動性試験は、赤色灯で照明された暗室中で１３．００ないし１８．００時の間に行われた。マウスを、暗い保管部屋から試験部屋へ囲われたトロリーで運び、そして少なくとも１時間新しい環境に慣らさせた。
【０１１０】
マウスは、それぞれ対照又は活性薬剤を、試験の４０分前に腹腔内に投与される。試験の開始時に、マウスは箱の白色部分に、仕切りの反対の壁に面して置かれ、そしてその行動は、５分間の実験期間にわたって遠隔ビデオによって記録する。
【０１１１】
結果を以下の表２に示し、表中、ＴＢ＝白色部分にいた時間；ＦＩ＝初期能力；ＰＴ＝仕切りを通る全通過数；Ａｔｏｔ＝全探索活動；Ｃｔｏｔ＝交差の全数；Ｒｔｏｔ＝立上がりの全数；ＲＢ／ＴＢ＝白色区画中の立上がり／白色中の時間；ＣＢ／ＴＢ＝白色区画中の交差／白色中の時間；ＲＮ／ＴＮ＝黒色区画中の立上がり／黒色中の時間；ＣＮ／ＴＮ＝黒色区画中の交差／黒色中の時間である。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
実施例１１ 抗不安症活性−ラットの高所プラス型迷路
Ｘ−迷路は、Ｐｅｒｓｐｅｘ（登録商標）で構築され、そして中心の四角（９．５×９．５）によって接続された、それぞれ５０ｃｍ長さ、９．５幅及び４０高さ（閉鎖腕のみ）の４本の腕（２本の開放及び２本の閉鎖）から構成されている。開放腕は、小さい縁（３ｍｍ）を有して、ラットが腕に留まるのを補助する。装置は、弱められた照明条件下の部屋に収容された。
【０１１４】
このモデルは、高さ及びしばしば空間によって生じる嫌悪環境におかれたラットの自発的活動の観察に基づいている。開放腕は、より多い恐れを起こし、そしてこれはより少ない探索となる。抗不安剤は、探索活動及び開放腕への進入の数を増加する。ラットは、試験開始前に少なくとも１時間環境に慣らされた。薬物処置は、行動性試験の４０分前に、偽無作為のブラインド設計でＩＰで適宜に与えられた。ラットは、規定された開放腕に面して、Ｘ−迷路の中心の四角部に置かれ、そしてその行動は、５分間の実験期間にわたって遠隔ビデオによって記録された。行動性のパラメータは、ビデオテープを検討する技術者によってその後評価され、そして：それぞれの種類の腕への進入、それぞれの種類の腕上で過した時間、立上がり、伸身待機姿勢及び前傾を含んでいた。結果を以下の表３に示す。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
実施例１２ 抗鬱病活性
Ｍｅｌｏｎｉ等によってＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４６，４２３−６（１９９３）、並びにＢｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，６６−７３（１９９５）及びＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１，２４７−５７（１９９９）にＧａｍｂａｒａｎａ等によって記載されているような、“学習した無力さ”の古典的パラダイムから誘導された“逃避消失”試験を使用した。不可避なストレスへの暴露は、機能亢進性の行動を誘発し、これは、２４時間後、ラットを侵害受容性の刺激から逃避することが不可能にする。不可避なストレスに暴露されたラットは、３０回の試行で０−５回の逃避を行い、一方未処置のラットは、２６−３０回の逃避を実現する。古典的抗鬱病剤は、長期の治療（１５日）後に、逃避消失の発生を防止する。
【０１１７】
ラットを、腹腔内（ＩＰ）的に１５日間処置し、そして次いで不可避なストレス（最後の投与の１６時間後）にかけてから、逃避試験（最後の投与の２４時間後）にかけた。結果を以下の表４に示す。
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
実施例１０−１２ 結論
これらの結果から、本発明の化合物及び比較の従来の技術の化合物（同じ群の化合物である）の抗不安症効果は同様であるが、抗鬱病活性に対する試験における本発明の化合物の結果が、比較の従来の技術の化合物のそれより有意に大きいことを知ることができる。ここに報告された結果において、本発明の化合物は、ラットの行動を、未処置のラット（不可避なストレスにかけられていない）の水準に戻すこととなる。
【０１２０】
実施例１３ 抗鬱病活性−断念及び開放広場試験
実施例１の化合物で処置されたラットを、古典的な抗鬱剤、クロミプラミン又は対照で処置されたいずれかのラットと、断念試験（強制遊泳）で比較した。同じグループを更に解放広場行動におけるレセルピンで誘発された変化に対しても試験した。
【０１２１】
１３．１．動物
体重２２０−２４０ｇのＷｉｓｔａｒ系のオスのラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｉｔａｌｙから購入）を全ての実験を通して使用した。実験の少なくとも１週間前に、２１℃の一定温度及び１２時間の明／暗サイクル（０８：００ないし２０：００の間点燈）下の、食餌及び水を制約無く利用可能な籠に４匹収容した。
【０１２２】
１３．２．薬物及び処置
ラットのグループは、クロミプラミン塩酸塩（５０及び１００ｍｇ／ｋｇ）の処置を受けた。Ｓｉｇｍａ（ＵＳＡ）によって購入された薬物を、生理学的食塩水中に新しく希釈し、そして腹腔内（ＩＰ）に注射した。断念試験にかけられるラットは、このような注射を、行動性試験の２４、５及び１時間前の３回投与された。生理学的食塩水（生理食塩水）を、対照ラットにＩＰで注射した。実施例１の化合物（０．２及び０．５ｍｇ／ｋｇ）を、ラットのグループにＩＰで注射した。
【０１２３】
クロミプラミン塩酸塩（５０ｍｇ／ｋｇ）又は実施例１の化合物（０．２及び０．５ｍｇ／ｋｇ）或いは生理学的食塩水の急性ＩＰ注射を、開放広場試験におけるレセルピンで誘発された変化にかけられるラットに行った（注射は最後のレセルピンの投与といっしょに、例えば開放広場試験の１時間前に行った）。
【０１２４】
全てのラットは、経験のある施設の管理者によって、いずれもの環境的又は物理的ストレスを回避するように穏やかに取扱われた。薬物又は生理学的食塩水の投与にかけられるラットは、３１ｍｍの長さ（ＩＰ注射に対して）又は２１ｍｍの長さ（ＳＣ注射に対して）の２３番ゲージのステンレス鋼の針による１ｍＬの標準体積の溶液の注射を受けた。ラットは、いずれもの処置グループに無作為に割当てられ、そして行動性実験にただ１回のみ使用された。
【０１２５】
１３．３．行動性試験
断念試験のために、ラットを、２５℃に維持された１５ｃｍの水を含有する縦型のＰｌｅｘｉｇｌａｓの円筒内で、個別に泳ぐことを強制された（Ｎａｔｕｒｅ ２６６：７３０−７３２，Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，１９７７）。水中での１５分後、ラットを取出し、そして加熱した容器内で１５分間乾燥させてから、保管籠に戻した。ラットは、２４時間後に円筒に再び入れられ、そして５分の試験中の全不動期間を測定した。ラットは、わずかに背を曲げ、しかし直立の位置で、その頭を表面にわずかに出して、水中に受動的に浮かんだままであるときに、不動であると判定された。
【０１２６】
開放広場行動のレセルピンで誘発された変化は、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９３：１０９−１１４（Ｖｅｔｕｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９７６）に記載されている方法によって研究した。レセルピン（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）を、生理学的食塩水中に溶解し、そして１４日間毎日０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下（ＳＣ）注射した。レセルピンの最後の注射の１時間後の期間に、ラットを開放広場試験にかけた。これは、１７の等しい部分に分割され、そして中心に吊下げられた電灯によって照明された円形の領域中のラットの歩行行動及び立上がりの測定からなっていた。５分間の試験中に、ラットによって少なくとも前足で探索された領域を記録した。５分間の試験中の、中心又は壁に対する立上がりのエピソードも更に記録した。
【０１２７】
１３．４．統計的分析
全てのデータを、一変量無作為設計分散分析（一元配置ＡＮＯＶＡ）及び多重比較のための事後的Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を使用して分析した。０．０５又はそれより小さいＰ値を、有意差の表示と考えた。示されていない場合、一元配置ＡＮＯＶＡは、分散の有意な水準を明らかにしない。
【０１２８】
偽薬としての生理学的食塩水、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミン又は実施例１の化合物（０．２及び０５ｍｇ／ｋｇ）を注射されたラットの、断念試験（強制遊泳）における不動の期間を表５に示す。
【０１２９】
【表５】
【０１３０】
値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。括弧内に、それぞれのグループ当りのラットの数を示す。
＊偽薬で処置された対照と比較して有意に異なる（ｐ＜０．０５、多重比較に対するＤｕｎｎｅｔｔ検定）。
【０１３１】
偽薬としての生理学的食塩水、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミン又は実施例１の化合物（０．２及び０５ｍｇ／ｋｇ）を注射されたラットの、床単位の数及び立上がりエピソード。
【０１３２】
偽薬としての生理学的食塩水、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミン又は実施例１の化合物（０．２及び０５ｍｇ／ｋｇ）を注射されたラットの、床単位の数及び立上がりエピソードを、表６に示す。
【０１３３】
【表６】
【０１３４】
値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。括弧内に、それぞれのグループ当りのラットの数を示す。一元配置ＡＮＯＶＡは、“床単位の数”［Ｆ（３，２９）＝２．２７（ｐ＜０．１０）］及び“立上がりエピソード”［Ｆ（３，２９）＝２．１０（ｐ＜０．１０）］に対する処置に対する分散の有意な水準を明らかにしなかった。
【０１３５】
＊レセルピン＋偽薬対照と比較して有意に異なる（ｐ＜０．０５、多重比較に対するＤｕｎｎｅｔｔ検定）。
１３．５．結果及び結論
これらの結果は、０．５ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物で処置されたラットが、対照グループと比較して、断念試験における不動時間の有意な減少を示すことを示す。この効果は、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミンで処置されたラットのそれと同様であった。
【０１３６】
レセルピン試験の開放広場の成績は、０．５ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物で処置されたラットの、対照と比較した歩行行動（進入した床単位の数）及び立上がり（エピソードの数）の減少を明らかにした。これらの効果は、５０ｍｇ／ｋｇのクロミプラミンで処置したラットのそれと同様であった。
【０１３７】
実施例１４ 抗不安症活性−黒と白の箱試験
更なる研究を、実施例１の化合物及び実施例２−７の化合物［化合物Ｐ１−Ｐ６］の抗不安症効果を、市販の抗不安症剤、ジアゼパム、及び対応する式（Ａ）の化合物（比較化合物Ａ）のそれと比較して行った。
【０１３８】
黒／白試験装置（Ｂ／Ｗ箱）において、正常なマウスは、明るい照明の嫌悪特性の結果として、黒色の部分で過す時間によって測定されるより嫌悪感の少ない区画に残ること、並びに立上がり行動及び線交差によって測定される探索に対する選択を示した。抗不安剤の特徴的作用は、探索活動及び白色部分で過ごす時間の再分布を起こすことである。
【０１３９】
それぞれのマウスを、白色の明るく照明された領域の中心に、Ｂ／Ｗ区画間の開口部に背を向けて置いた。マウスの行動は、遠隔ビデオカメラによって５分間記録された。記録は、その後、薬物治療を知らない二人の操作員によってＴＶ上で評価された。以下の行動性のパラメータが記録された：
ａ）白色から黒色領域への最初の移動の潜伏期：Ｌ（秒）；
ｂ）白色領域で過ごした時間ＴＷ（秒）；黒色領域で過ごした時間は、差によって計算した：５−ＴＷ＝ＴＢ（秒）；
ｃ）二つの区画間の移行の数Ｔ（回／５分）；
ｄ）白色及び黒色の区画中の全活動、Ａｔｏｔ（回／５分）；
ｅ）白色領域で過ごした時間中の白色領域中の全活動：ＡｔｏｔＷ／ＴＷ（回／秒）；
ｆ）黒色領域で過ごした時間中の黒色領域中の全活動：ＡｔｏｔＢ／ＴＢ（回／秒）；
ｇ）探索性立上がりの全数：Ｒｔｏｔ（回／５分）；
ｈ）線交差の全数：Ｃｔｏｔ（回／５分）；
ｉ）白色部分における探索性立上がりの数ＲＷ／ＴＷ（回／秒）；
ｊ）白色部分における線交差の数ＣＷ／ＴＷ（回／秒）。
【０１４０】
処置は、
１．ベヒクル ０
２．ジアゼパム １．２５ｍｇ／ｋｇ
３．比較化合物Ａ ０．１ｍｇ／ｋｇ
４．実施例１の化合物、０．１ｍｇ／ｋｇ
５．Ｐ１ ０．１ｍｇ／ｋｇ
６．Ｐ２ ０．１ｍｇ／ｋｇ
７．Ｐ３ ０．１ｍｇ／ｋｇ
８．Ｐ４ ０．１ｍｇ／ｋｇ
９．Ｐ５ ０．１ｍｇ／ｋｇ
１０．Ｐ６ ０．１ｍｇ／ｋｇ
であった。
【０１４１】
それぞれのグループは、８匹のマウスから構成されていた。
結果を以下の表に示す。
【０１４２】
【表７】
【０１４３】
Ｌ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
【表９ａ】
【０１４６】
【表９ｂ】
【０１４７】
【表１０】
【０１４８】
【表１１】
【０１４９】
【表１２】
【０１５０】
【表１３】
【０１５１】
【表１４】
【０１５２】
ＡｔｏｔＷ／ＴＷ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【０１５３】
【表１５】
【０１５４】
【表１６ａ】
【０１５５】
【表１６ｂ】
【０１５６】
【表１７】
【０１５７】
【表１８】
【０１５８】
【表１９】
【０１５９】
【表２０】
【０１６０】
【表２１】
【０１６１】
ＲＷ／ＴＷ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【０１６２】
【表２２】
【０１６３】
ＣＷ／ＴＷ：ＡＮＯＶＡ比較は、有意ではなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中−
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【化２】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【化３】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す］
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩。
【請求項２】
Ｒが、以下の式：
【化４】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれメトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表し、そしてｐは０を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表す、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、以下の式：
【化５】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環であり；そしてＸがＯである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、同一である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ水素を表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
［式中−
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【化７】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【化８】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す］
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩。
【請求項８】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化９】
の化合物であり、
式中−Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素を表すか、或いはいっしょにオキソ基を表す、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
ｐが０を表し、そしてＲが、以下の式：
【化１０】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表す請求項７又は８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法であって、ＸがＯであり、そしてＲ１及びＲ２が、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである以下の式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の化合物と、以下の式（ＶＩＩ）：
【化１１】
の化合物との反応による、前記方法。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＸ）：
【化１２】
の化合物からｉｎ ｓｉｔｕで酸化により形成される、請求項９又は１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｒ（ＣＨ２）ｐＭｇＨａｌのグリニャール試薬と、ＸがＯであり、Ｈａｌがハロゲン化物を表し、そしてＲ、Ｒ１及びＲ２が、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである以下の式（ＶＩＩ）：
【化１３】
の化合物との反応による、請求項７又は８に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
【請求項１３】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩を、医薬的に受容可能なその担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
不安症又は鬱病の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩の使用。
【請求項１５】
ベンゾジアゼピンからの離脱によって、又は濫用している薬物の投与の突然の中断によって起こる、不安形成（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の治療のための医薬の製造における、請求項１４に記載の使用。
【請求項１】
医薬として使用するための以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中−
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【化２】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【化３】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す］
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩。
【請求項２】
Ｒが、以下の式：
【化４】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれメトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表し、そしてｐは０を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表す、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、以下の式：
【化５】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環であり；そしてＸがＯである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、同一である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ水素を表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
［式中−
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１−６アルキルを表し；
ｐは、０又は１を表し；そして
Ｒは、以下の式：
【化７】
から選択される５−若しくは６−員の飽和又は不飽和の環を表し；或いは
Ｒは、以下の式：
【化８】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表し；
式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょにオキソ基を表すか、又はＲ１及びＲ２は、それぞれ水素、メトキシ又はエトキシを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、介在する炭素原子といっしょに、２位を介して接続し、そして一つ若しくはそれより多いメチル又はエチル基を所望により保有する１，３−ジオキソラン或いは１，３−ジオキサン環を表す］
の化合物；
又はその互変異性体；
或いはその塩。
【請求項８】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化９】
の化合物であり、
式中−Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素を表すか、或いはいっしょにオキソ基を表す、請求項７に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
ｐが０を表し、そしてＲが、以下の式：
【化１０】
から選択される５−又は６−員のオキソで置換された不飽和環を表す請求項７又は８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法であって、ＸがＯであり、そしてＲ１及びＲ２が、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである以下の式（ＶＩ）又は（ＶＩＡ）の化合物と、以下の式（ＶＩＩ）：
【化１１】
の化合物との反応による、前記方法。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、いっしょにオキソ基を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＸ）：
【化１２】
の化合物からｉｎ ｓｉｔｕで酸化により形成される、請求項９又は１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｒ（ＣＨ２）ｐＭｇＨａｌのグリニャール試薬と、ＸがＯであり、Ｈａｌがハロゲン化物を表し、そしてＲ、Ｒ１及びＲ２が、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである以下の式（ＶＩＩ）：
【化１３】
の化合物との反応による、請求項７又は８に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法。
【請求項１３】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩を、医薬的に受容可能なその担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
不安症又は鬱病の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩の使用。
【請求項１５】
ベンゾジアゼピンからの離脱によって、又は濫用している薬物の投与の突然の中断によって起こる、不安形成（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の治療のための医薬の製造における、請求項１４に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５２７２４２（Ｐ２００６−５２７２４２Ａ）
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６３７０（Ｐ２００６−５１６３７０）
【出願日】平成１６年６月１日（２００４．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２３２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１１０２１
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５００４３１５０８）ビーティージー・インターナショナル・リミテッド (41)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１日（２００４．６．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２３２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１１０２１
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５００４３１５０８）ビーティージー・インターナショナル・リミテッド (41)
【Ｆターム（参考）】
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