粘膜過粘稠の治療のためのオリゴウロン酸の使用
本発明は、呼吸器管における粘膜の過粘稠（hyperviscosity）に対処するためのヒト対象又は非ヒト対象の治療方法であって、生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩を該対象の該呼吸器管粘膜表面へ有効量適用することを含む治療方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
オリゴウロン酸塩治療
本発明は、オリゴウロン酸塩を用いたヒト又はヒト以外の動物、特に哺乳類の治療方法であって、粘膜の上昇した粘性に対処するための治療方法、例えば、とりわけ嚢胞性線維症（ＣＦ）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び副鼻腔炎の治療において、ＣＯＰＤの場合のような呼吸器管、特に鼻腔及び肺からの粘液クリアランスを促進するための治療方法関する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（cystic fibrosis）はヨーロッパ集団における最も一般的な致死性の遺伝性疾患である。この疾患は、身体における分泌細胞及び他の細胞に存在する塩素チャネルである嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）をコードする遺伝子中の変異によって引き起こされる。この疾患は、肺疾患、消化疾患及び不妊をもたらし得る、身体における高粘度で扱いにくい粘液分泌物の存在によって特徴づけられる。肺の粘液繊毛クリアランス（mucociliary clearance）の正常パターンによっては、微生物コロニーが形成されるようになる過度に粘性の高い粘液を取り除くことができず、その次には粘液の粘性の増加並びに慢性な肺の炎症及び閉塞に結びつく。したがって肺疾患は、大多数のＣＦ患者に対する最も大きな健康問題であり、主要な死因である。
【０００３】
粘液は、肺を含む呼吸器管全体の正常な分泌物である。その主要な機能は、肺を清浄に保ち、感染に対して防御する粘液繊毛クリアランスシステムの一部としてのものである。粘液繊毛クリアランスシステムには、粘液；繊毛；及び気道表面液の３つの主要な構成要素がある。したがって上皮表面は、粘液を分泌する杯細胞（goblet cell）及び繊毛上皮細胞を含み、その上を気道表面液層が覆い、さらにその上に粘液層を備え、これらから繊毛の先端が突き出る。粘液は、主として水（約９５％の重量）と、粘液の物理的特性に関わるゲル形成分子であるムチンとからなる粘性の高いゲル物質である。繊毛は、上皮細胞の表面からの小さな毛様の突出であり、粘液層中に埋没した先端で、水様非粘性の気道表面液中で規則的に繊毛打（beat）を行う。粘液層は、細菌、ウイルス、吸入した粒子、環境汚染物及び細胞残屑を捕らえる粘着性の毛布（blanket）を肺表面上に形成する。繊毛打（beating）は、この粘液の毛布（blanket）及びその中に捕らえられたものすべてを口に向かって及び肺から外へ推し進める役目をする。通常の条件の下では、粘液繊毛クリアランスシステムは効果的に機能し、肺は清浄かつ感染の無い状態に保たれる。このシステムが機能しなくなった場合の第２の防衛線が「咳」である。したがって粘液レベルが（例えば吸入した粒子又は感染に起因する）刺激又は炎症に反応して増加して分泌される場合、粘液は咳反射（cough reflex）によって肺から外へ放出される。
【０００４】
ＣＦ患者の肺中の粘液は、正常人より高粘度でより粘性が高い。そして、このより高粘度な粘液は繊毛によってそれほど容易には輸送されない。その結果、粘液繊毛クリアランスシステムが損なわれ、肺は感染に対してより攻撃され易くなる。さらに、ＣＦ患者の肺は、持続的な低レベルの炎症と、正常であれば炎症を生じる薬剤に対する増加反応とをともなう過剰炎症性の状態であると思われる。炎症に対する反応の一部が粘液の増産であるので、これは問題である。粘液が濃すぎるために粘液繊毛クリアランスシステム又は咳によって取り除くことができないと、増加した粘液が蓄積し、肺活量は減少し、粘膜を介した酸素交換が減少する。このことが細菌のコロニー形成に理想的な環境と、ＣＦ患者に対して深刻な問題を提供する。なぜなら、それもまた炎症を引き起こし、免疫反応を活性化するからある。これが、粘液分泌の増加だけでなく、マクロファージやリゾチームのような免疫応答細胞及び物質の存在の増加にもつながる。細菌及びマクロファージが死ぬとき、それらの細胞内容物は粘液の中へ放出されるのであるが、その細胞内容物にはＤＮＡのような粘性の高い分子が含まれる。さらに、細菌のなかには、例えばバークホルデリア属の種（Burkholderia sp.）及び緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のように、粘性の高いポリサッカライド（後者の場合ではアルギン酸塩）を分泌するものもある。これらの分子が、粘液の粘性をさらに増加させるのであるが、この増加は、アルギン酸塩の場合には、粘液のムチンマトリックスとの相互作用によるようであり、ＤＮＡの場合には、ムチンマトリックス中のゾル相の粘性の増加によるようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって粘液を繊毛によって輸送可能な形態に維持することが、ＣＦの重要な治療目的である。単にゲル様の構造を分解する物質は、ＣＦ患者の過粘稠（hyperviscosity）粘液と同様に輸送可能でない液体を結果として生じるだろう。したがって、いかなる治療薬剤も糖タンパク質ムチンによって形成されたゲルマトリックスを分解しないことが重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
我々はここで、オリゴウロン酸塩、すなわち、オリゴマーに担持される多価水酸基、とりわけ、２〜３０のモノマー残基を含んでいるものを使用すれば、上記を達成できることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
呼吸器管のどの部分でも、特に鼻腔、とりわけ副鼻腔では、過度に粘性の高い粘液は問題となる。オリゴウロン酸塩はこれらの問題に取り組むためにも使用できる。
【０００８】
したがって、一つの態様として、本発明は、呼吸器管の粘膜過粘稠に対処するための、例えば、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary diseases）、副鼻腔炎（sinusitis）又は嚢胞性線維症の患者を治療するための、ヒト対象又は非ヒト（例えば哺乳類）対象の治療方法であって、生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩ポリオールを前記対象の前記呼吸器管粘膜表面へ有効量適用することを含む治療方法である。
【０００９】
さらなる態様として、本発明は、呼吸器管の粘膜過粘稠の治療において使用される医薬品の製造のための生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の使用を提供する。
【００１０】
オリゴウロン酸塩の適用は、粘液を分泌又は粘液を保有する患者の呼吸器管表面、例えば副鼻腔又はより好ましくは肺に対して送達する任意の手段によってもよい。導入は典型的には、例えば液滴（例えばエアロゾル）又は粉末の吸入によるだろう。
【００１１】
オリゴウロン酸塩に対するカウンターイオンは、荷電した製剤原料に一般に使用される生理学的に許容されるイオン（例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、塩素、メシラート、メグルミンなど）のうちの任意のものであってもよい。しかしながら、アルギン酸塩ゲル化を促進するイオン（例えば第２群金属）は好ましくは使用されない。
【００１２】
オリゴウロン酸塩は合成物質であってもよいが、天然に存在するポリサッカライドの１０００００Ｄａ未満の重量平均分子量を有する誘導体であることが好ましい。オリゴウロン酸塩は、３量体〜２８量体が好ましく、４量体〜２５量体がより好ましく、６量体〜２２量体がさらに好ましく、８量体〜１５量体がさらにより好ましく、１０量体が特に好ましい。また、オリゴウロン酸塩の分子量は、例えば３５０Ｄａ〜６０００Ｄａであって、とりわけ７５０Ｄａ〜４５００Ｄａの範囲中の分子量を有することが好ましい。オリゴウロン酸塩は単一の化合物であってもよく、例えばある範囲の重合度のオリゴウロン酸塩化合物の混合物であってもよい。さらに、オリゴウロン酸塩中のモノマー残基、例えば単糖基は同じ又は異なってもよく、すべてが帯電した荷電基を保有する必要があるとは限らないが、大多数（例えば少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％）が保有することが好ましい。荷電基の実質的な大多数、例えば少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％は同じ極性を有していることが好ましい。オリゴウロン酸塩において、荷電基に対する水酸基の比率（水酸基：荷電基）は、好ましくは少なくとも２：１、さらに好ましくは少なくとも３：１である。
【００１３】
多くの天然のポリサッカライドが荷電したウロン酸塩残基（例えばグルロン酸残基及びガラクツロン酸残基のような残基）を含んでいるので、オリゴウロン酸塩は天然ソースから容易に入手可能である。
【００１４】
本発明に使用可能なオリゴスロン酸塩を産生するためのポリサッカライドからオリゴサッカライドへの切断は、酵素による消化及び酸水解のような通常のポリサッカライド溶解技術を使用して行うことができる。そして、オリゴウロン酸塩は、ポリサッカライド分解産物から、クロマトグラフィーによるイオン交換樹脂を使用して、或いは、沈殿又は可溶化の分画によって分離することができる。
【００１５】
オリゴウロン酸塩は、また化学的に修飾されてもよい。例えば、これらに限られないが、荷電基（カルボキシル化多糖類又はカルボキシメチル化多糖類のような）を付加するように修飾してもよいし、オリゴウロン酸塩は、柔軟性を変更するように修飾されてもよい（例えば過ヨウ素酸酸化による）。
【００１６】
適切なポリサッカライドは、例えば「ハイドロコロイドのハンドブック（Handbook of Hydrocolloids）」Phillips and Williams編、ＣＲＣ、ボカラトン、アメリカ、フロリダ、２０００年の中に論じられる。しかしながら、アルギン酸塩のソース材料から、マンヌロン酸（Ｍ）及びグルロン酸（Ｇ）並びにＧ−ブロックオリゴマーのブロック共重合体を容易に産生することができるので、天然のアルギン酸塩を用いることが特に好ましい。実際一般的には、オリゴウロン酸塩は、オリゴグルロン酸が好ましく、又は、それよりも好ましさが劣るものとしてオリゴガラクツロン酸がある。
【００１７】
アルギン酸塩がオリゴウロン酸塩の調製に出発物質として使用される場合には、所望するならば、グルロン酸含有量はアゾトバクター・ビネランディ（A. vinelandii）由来のマンノウロンナン（mannouronan）Ｃ−５エピメラーゼによるエピマー化によって増加されてもよい。
【００１８】
本発明に従う用途に適切なオリゴグルロン酸は、簡便には、ラミナリア・ヒペルボレア（Laminaria hyperborea）由来のアルギン酸の酸加水分解、中性ｐＨでの溶解、オリゴグルロン酸を沈殿させるためにｐＨ３．４に下げる鉱酸の追加、弱酸による洗浄、中性ｐＨでの再懸濁及び凍結乾燥によってもたらされてもよい。
【００１９】
さらなる態様として、本発明は、医薬組成物、とりわけ吸入可能な組成物、例えば生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩を含む溶液、懸濁液、分散液又は粉末を提供する。本発明の医薬組成物は、さらに、例えば核酸切断酵素（例えばＤＮａｓｅＩのようなＤＮａｓｅ）、ゲルゾリン、チオール還元剤、アセチルシステイン、塩化ナトリウム、非荷電低分子量ポリサッカライド（例えばデキストラン）、アルギニン（又は他の一酸化窒素前駆物質若しくは一酸化窒素合成刺激因子）、又は陰イオンポリアミノ酸（例えばポリＡＳＰ若しくはポリＧＬＵ）などのような、生理学的に許容される粘膜粘性降下剤を含むことが好ましい。ＤＮａｓｅの使用はとりわけ好ましい。オリゴウロン酸塩は、成人ヒトに対して１〜１００００ｍｇ、典型的にはとりわけ１０〜１０００ｍｇの用量で投与されてもよい。最適の用量は、容易にはルーチンの投薬量測定実験によって、場合によっては動物モデル（例えば犬モデル）の予備検査の後に決定されてもよい。
【００２０】
本発明の組成は、従来の薬学的担体及び賦形剤、例えば、溶媒（水など）、浸透圧調整剤、香料、ｐＨ調節剤などを使用して産生されてもよい。これらは付加的な活性成分、例えば粘液のムチンマトリックスに関与しない生体高分子を分解する薬剤（例えばＤＮａｓｅ、特にｒｈＤＮａｓｅ）、抗菌剤、抗炎症剤を含んでもよい。このようなさらなる薬剤とオリゴウロン酸塩とを使用し、これらを別々に又は一緒に投与する併用療法は、本発明の方法の特に好ましい態様である。そのようなさらなる薬剤は、通常の用量で、又はより低用量（例えば通常の用量の５０％）ででさえ使用されてもよい。
【００２１】
オリゴウロン酸塩は、スプレーとして、好ましくは水溶液から作製されたエアゾルスプレーとして、又は、粉末の形態で投与されることが望ましい。前記粉末としては、例えば、容積サイズでおよそナノメーターからマイクロメートル（例えば１０〜５００００ｎｍ）モードの粒子サイズの粉末が挙げられる。
【００２２】
さらなる態様として、本発明は、リザーバ及び液滴ジェネレータを含むスプレーアプリケータを提供する。前記リザーバは生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の水溶液を含む。そのようなスプレーアプリケータ、実際にはオリゴウロン酸塩は、風邪又は他の理由に起因する鼻腔若しくは鼻の閉塞若しくは充血（sinus/nasal blockage/congestion）の治療において使用されてもよい。
【００２３】
以下の非限定的実施例及び添付の図面を参照して、以下に本発明についてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）
ムチン−アルギン酸塩ゲルモデルに対する５つのオリゴマー材料；
ａ）低分子デキストラン（６０００Ｄａ）
ｂ）低分子量ＰＥＧ（３３５０Ｄａ）
ｃ）低分子量ＤＮＡ
ｄ）ガラクツロン酸ナトリウムオリゴマー
ｅ）グルロン酸ナトリウムオリゴマー（Ｇブロック）
の効果を検査した。
【００２５】
グルロン酸ナトリウムオリゴマーは上述のように調製され、以下の特性を有するものであった。
ＦG ０．８７、ＦM ０．１３、ＦGG ０．８３、ＦGM＝ＦMG ０．０５、ＦMM ０．０８、ＦGGM＝ＦMMG ０．０４、ＦMGM ０．０２、ＦGGG ０．７９、ＤＰ１９。
【００２６】
材料
対照ゲルは、０．０５Ｍ ＮａＣｌ中、１８ｍｇ／ｍｌムチン＋０．６ｍｇ／ｍｌアルギン酸塩からなるものであった。
検査ゲルは、０．０５Ｍ ＮａＣｌ中、１８ｍｇ／ｍｌムチン＋０．６ｍｇ／ｍｌアルギン酸塩＋４ｍｇ／ｍｌ試験材料からなるものであった。
【００２７】
レオロジー検査
ゲル化： サンプルを混合直後に３７℃でレオメーターへロードした。温度は１０℃（０．５℃／分）まで冷却し、次に１８時間１０℃で保持した。サンプルの挙動及びゲル化の様子（gel development）を継続的に測定した。
周波数掃引（frequency sweep）： ゲル化後にサンプルの温度を３７℃まで上げ、レオロジーの挙動を周波数の関数としてモニターした。
応力掃引（stress sweep）： ３７℃におけるゲルの挙動を増加負荷応力の関数としてモニターした。
【００２８】
ゲル化
この実験は、グルロン酸ナトリウムオリゴマー（Ｇブロック）が、ムチンアルギン酸塩相互作用におけるアルギン酸塩に取って代わることができることを、ゲル化開始後に経時的にゲルの複素弾性率（complex modulus）（Ｇ＊）が減少すること示すことで、実証した。５つの検査ゲル及び対照ゲルについての結果を、図１ａ〜１ｆにそれぞれ示す。
【００２９】
検査された他のオリゴマーの材料のうち、ガラクツロン酸ナトリウムオリゴマーのみが同様の効果があり、経時的な複素弾性率値の減少を示した。他の材料（ＤＮＡ、ＰＥＧ、デキストラン）は、ゲル化の遅れを引き起こしたが、ゲルは経時的な複素弾性率の増加によって示されるようにゲル化し続けた。
【００３０】
ゲル化期間の終了時のゲルの複素弾性率及び位相角を、図２及び図３にプロットする。複素弾性率は、システムの反応又は強度の合計の測定値であり、位相角は液体様挙動と固形様挙動の間のバランスに関し、位相角が高いほど液体様挙動が大きい。グルロン酸ナトリウムオリゴマー（Ｇブロック）は、Ｇ＊の最大の低下及び位相角の最大の増加を引き起こした。
【００３１】
周波数掃引からのゲル挙動
ゲルはすべて、弱い粘弾性ゲルに典型的な周波数掃引挙動を示した。
【００３２】
応力掃引からの流動応力
応力掃引は、このシステムにおいて流れ（flow）を誘導するために必要とされる応力を決定するために使用した。これは、対照ゲルに流れを誘導するために必要とされる応力の％として図４においてプロットする。これは、加えられた材料がどれほどゲルマトリックスを弱めたかの目安（indication）となる。Ｇブロック（グルロン酸ナトリウムオリゴマー）が、流動応力に対して最も顕著な効果があり、その次がガラクツロン酸ナトリウムオリゴマーであった。
【００３３】
（実施例２）
喀痰（Sputum）に対する効果
喀痰サンプルは、緑膿菌感染について陽性診断された嚢胞性線維症患者から回収された。サンプルを穏やかに撹拌し、小分けにし、冷凍し、−４０℃で保存した。
【００３４】
検査前の手順：
喀痰サンプルを冷凍庫から取り出し、検査の前に冷蔵庫（４℃）中に１時間置き、約１０分間磁気撹拌機上で撹拌し、０．５ｇの小分けにした。検査媒質を、１つのサンプル（純粋な喀痰サンプル）以外のすべてに加えた。生じるサンプルは次のとおりであった。
Ａ：0.5g喀痰（純粋）、
Ｂ：0.5g喀痰＋65μl 350mM ＮａＣｌ溶液（加えられたグルロン酸塩オリゴマーのイオン強度）、
Ｃ：0.5g喀痰＋75μl 150mg/mlグルロン酸ナトリウムオリゴマーＤｐ１９、
Ｄ：0.5g喀痰＋75μl 150mg/mlグルロン酸ナトリウムオリゴマーＤｐ１０。
【００３５】
グルロン酸ナトリウムオリゴマーＤｐ１０（重合度）には以下の特性があった。
ＦG ０．７９、ＦM ０．１１、ＦGG ０．７６、ＦGM＝ＦMG ０．０３、ＦMM ０．０７、ＦMGG＝ＦGGM ０．０２、ＦMGM ０．０１、ＦGGG ０．７４、ＦG（ｒｅｄ）０．１０、ＦG（ｔｏｔ）０．８９、ＮG>1 ３７、Ｄｐ１０。
【００３６】
次に混合試料を１分間穏やかに撹拌し、続いて検査のためにレオメーターに移す前に５分間冷蔵庫に置いた。
【００３７】
レオロジー検査：
純粋な喀痰及び混合した喀痰のレオロジーの測定は、タンパク質分解酵素の影響を最小限にするために１０℃で、レオロジカ社のストレステック（Rheologica Stress-Tech）多目的レオメーターを使用して、プレート／コーン（４０ｍｍ／１0）に対して実行された。
【００３８】
純粋な喀痰及び検査媒質と混合された喀痰のレオロジーの特性解析は、以下の異なる４工程で行なわれた。
・定ひずみ０．０３及び１Ｈｚの周波数による２分間のひずみ制御の振動。
・０．０３の定ひずみ及び１Ｈｚの周波数による６０分間の前剪断（２０ｓ-1の煎断速度で１分）後のひずみ制御の振動。
・定ひずみ０．０３、０．０１〜５Ｈｚの範囲の周波数掃引。
・１Ｈｚ、０．０２〜２０Ｐａの範囲の応力掃引。
【００３９】
図５ａは、６０分後の検査終了時の喀痰サンプルに対する複素弾性率（Ｇ＊）を示す棒グラフである。図５ｂは、図５ａ中のような同じ喀痰サンプル、しかし対照（純粋な喀痰）のパーセンテージとしてのものを示す棒グラフである。
【００４０】
図５ｃ〜５ｆは、喀痰サンプルＡ〜Ｄに対する経時的な複素弾性率のプロットである。
【００４１】
図６ａは、６０分後の検査の終了時の喀痰サンプルに対する複素粘性率（complex viscosity）（η＊）を示す棒グラフである。図６ｂは、図６ａと同じ喀痰サンプルであるが、対照に対するパーセンテージを示す棒グラフである。
【００４２】
図７ａは、６０分後の検査の終了時の喀痰サンプルに対する位相角（δ）を示す棒グラフである。図７ｂは、図３ａと同じ喀痰サンプルであるが、対照に対するパーセンテージを示す棒グラフである。
【００４３】
グルロン酸塩オリゴマーを加えることにより、ＣＦの喀痰の機械的特性は生体外（ex vivo）において明らかに減少する。複素動粘性率及び複素動的弾性率はいずれも、かなり減少し、５分の１にまで減少する場合もある。Ｄｐ１０は、平均Ｄｐが１９であるサンプルよりも効果があるようである。上記のような喀痰サンプルの調製から得られた結果は、他の成分の存在下よりも、Ｄｐ１０Ｇブロックの存在下においてＣＦの喀痰が平衡状態様機械的特質をより速く得ることもまた示唆する（Ｇ＊及びη＊は時間に依存しない）。しかしながら、位相角の変化はＧ＊及びη＊のような程度には起こらない。ムチンネットワークの機械的特質が保存されており、従って浮遊汚染物質に対する防御の最前線としてまだ機能することができることを明らかに示すので、これは非常に重要である。
【００４４】
（実施例３）
エアロゾル
噴霧器の補助により投与される無菌のエアゾルスプレーは、少なくとも７５％のグルロン酸塩の純度及び５〜２０の重合度を有するグルロン酸ブロックのナトリウム塩を３〜１０％並びに必要に応じてエアロゾル液滴サイズを安定させる界面活性化合物を含む液体から作製される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１ａ〜図１ｆは、ムチン−アルギン酸塩ゲル、並びにデキストラン、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ガラクツロン酸ナトリウムオリゴマー及びグルロン酸ナトリウムオリゴマーがそれぞれ投与された同ゲルの複素弾性率（complex modulus）（Ｇ＊）についての経時的プロットである。
【図２】図２は、図１のゲルについて、ゲル化の終了時での複素弾性率（Ｇ＊）を対照に対するパーセンテージとして示す棒グラフである。
【図３】図３は、図１のゲルについて、ゲル化の終了時での位相角を対照に対するパーセンテージとして示す棒グラフである。
【図４】図４は、図１のゲルについて、ゲルの流動応力を対照に対するパーセンテージとして示す棒グラフである。
【図５】図５ａ及び図５ｂは、処理された及び未処理のＣＦ患者喀痰サンプルの複素弾性率Ｇ＊を示し、図５ｂは対照（非処理喀痰）に対するパーセンテージとしてのＧ＊を示す。図５ｃ〜図５ｆは、経時的なＧ＊のプロットを示す。
【図６】図６ａ及び図６ｂは、処理された及び未処理の喀痰サンプルに対する複素粘性率（complex viscosity）（η＊）を示す。図６ｂは対照に対するパーセンテージとしてのη＊を示す。
【図７】図７ａ及び図７ｂは、処理された及び未処理の喀痰サンプルに対する位相角δを示す。図７ｂは対照に対するパーセンテージとしてのδを示す。
【技術分野】
【０００１】
オリゴウロン酸塩治療
本発明は、オリゴウロン酸塩を用いたヒト又はヒト以外の動物、特に哺乳類の治療方法であって、粘膜の上昇した粘性に対処するための治療方法、例えば、とりわけ嚢胞性線維症（ＣＦ）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び副鼻腔炎の治療において、ＣＯＰＤの場合のような呼吸器管、特に鼻腔及び肺からの粘液クリアランスを促進するための治療方法関する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（cystic fibrosis）はヨーロッパ集団における最も一般的な致死性の遺伝性疾患である。この疾患は、身体における分泌細胞及び他の細胞に存在する塩素チャネルである嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）をコードする遺伝子中の変異によって引き起こされる。この疾患は、肺疾患、消化疾患及び不妊をもたらし得る、身体における高粘度で扱いにくい粘液分泌物の存在によって特徴づけられる。肺の粘液繊毛クリアランス（mucociliary clearance）の正常パターンによっては、微生物コロニーが形成されるようになる過度に粘性の高い粘液を取り除くことができず、その次には粘液の粘性の増加並びに慢性な肺の炎症及び閉塞に結びつく。したがって肺疾患は、大多数のＣＦ患者に対する最も大きな健康問題であり、主要な死因である。
【０００３】
粘液は、肺を含む呼吸器管全体の正常な分泌物である。その主要な機能は、肺を清浄に保ち、感染に対して防御する粘液繊毛クリアランスシステムの一部としてのものである。粘液繊毛クリアランスシステムには、粘液；繊毛；及び気道表面液の３つの主要な構成要素がある。したがって上皮表面は、粘液を分泌する杯細胞（goblet cell）及び繊毛上皮細胞を含み、その上を気道表面液層が覆い、さらにその上に粘液層を備え、これらから繊毛の先端が突き出る。粘液は、主として水（約９５％の重量）と、粘液の物理的特性に関わるゲル形成分子であるムチンとからなる粘性の高いゲル物質である。繊毛は、上皮細胞の表面からの小さな毛様の突出であり、粘液層中に埋没した先端で、水様非粘性の気道表面液中で規則的に繊毛打（beat）を行う。粘液層は、細菌、ウイルス、吸入した粒子、環境汚染物及び細胞残屑を捕らえる粘着性の毛布（blanket）を肺表面上に形成する。繊毛打（beating）は、この粘液の毛布（blanket）及びその中に捕らえられたものすべてを口に向かって及び肺から外へ推し進める役目をする。通常の条件の下では、粘液繊毛クリアランスシステムは効果的に機能し、肺は清浄かつ感染の無い状態に保たれる。このシステムが機能しなくなった場合の第２の防衛線が「咳」である。したがって粘液レベルが（例えば吸入した粒子又は感染に起因する）刺激又は炎症に反応して増加して分泌される場合、粘液は咳反射（cough reflex）によって肺から外へ放出される。
【０００４】
ＣＦ患者の肺中の粘液は、正常人より高粘度でより粘性が高い。そして、このより高粘度な粘液は繊毛によってそれほど容易には輸送されない。その結果、粘液繊毛クリアランスシステムが損なわれ、肺は感染に対してより攻撃され易くなる。さらに、ＣＦ患者の肺は、持続的な低レベルの炎症と、正常であれば炎症を生じる薬剤に対する増加反応とをともなう過剰炎症性の状態であると思われる。炎症に対する反応の一部が粘液の増産であるので、これは問題である。粘液が濃すぎるために粘液繊毛クリアランスシステム又は咳によって取り除くことができないと、増加した粘液が蓄積し、肺活量は減少し、粘膜を介した酸素交換が減少する。このことが細菌のコロニー形成に理想的な環境と、ＣＦ患者に対して深刻な問題を提供する。なぜなら、それもまた炎症を引き起こし、免疫反応を活性化するからある。これが、粘液分泌の増加だけでなく、マクロファージやリゾチームのような免疫応答細胞及び物質の存在の増加にもつながる。細菌及びマクロファージが死ぬとき、それらの細胞内容物は粘液の中へ放出されるのであるが、その細胞内容物にはＤＮＡのような粘性の高い分子が含まれる。さらに、細菌のなかには、例えばバークホルデリア属の種（Burkholderia sp.）及び緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のように、粘性の高いポリサッカライド（後者の場合ではアルギン酸塩）を分泌するものもある。これらの分子が、粘液の粘性をさらに増加させるのであるが、この増加は、アルギン酸塩の場合には、粘液のムチンマトリックスとの相互作用によるようであり、ＤＮＡの場合には、ムチンマトリックス中のゾル相の粘性の増加によるようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって粘液を繊毛によって輸送可能な形態に維持することが、ＣＦの重要な治療目的である。単にゲル様の構造を分解する物質は、ＣＦ患者の過粘稠（hyperviscosity）粘液と同様に輸送可能でない液体を結果として生じるだろう。したがって、いかなる治療薬剤も糖タンパク質ムチンによって形成されたゲルマトリックスを分解しないことが重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
我々はここで、オリゴウロン酸塩、すなわち、オリゴマーに担持される多価水酸基、とりわけ、２〜３０のモノマー残基を含んでいるものを使用すれば、上記を達成できることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
呼吸器管のどの部分でも、特に鼻腔、とりわけ副鼻腔では、過度に粘性の高い粘液は問題となる。オリゴウロン酸塩はこれらの問題に取り組むためにも使用できる。
【０００８】
したがって、一つの態様として、本発明は、呼吸器管の粘膜過粘稠に対処するための、例えば、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary diseases）、副鼻腔炎（sinusitis）又は嚢胞性線維症の患者を治療するための、ヒト対象又は非ヒト（例えば哺乳類）対象の治療方法であって、生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩ポリオールを前記対象の前記呼吸器管粘膜表面へ有効量適用することを含む治療方法である。
【０００９】
さらなる態様として、本発明は、呼吸器管の粘膜過粘稠の治療において使用される医薬品の製造のための生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の使用を提供する。
【００１０】
オリゴウロン酸塩の適用は、粘液を分泌又は粘液を保有する患者の呼吸器管表面、例えば副鼻腔又はより好ましくは肺に対して送達する任意の手段によってもよい。導入は典型的には、例えば液滴（例えばエアロゾル）又は粉末の吸入によるだろう。
【００１１】
オリゴウロン酸塩に対するカウンターイオンは、荷電した製剤原料に一般に使用される生理学的に許容されるイオン（例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、塩素、メシラート、メグルミンなど）のうちの任意のものであってもよい。しかしながら、アルギン酸塩ゲル化を促進するイオン（例えば第２群金属）は好ましくは使用されない。
【００１２】
オリゴウロン酸塩は合成物質であってもよいが、天然に存在するポリサッカライドの１０００００Ｄａ未満の重量平均分子量を有する誘導体であることが好ましい。オリゴウロン酸塩は、３量体〜２８量体が好ましく、４量体〜２５量体がより好ましく、６量体〜２２量体がさらに好ましく、８量体〜１５量体がさらにより好ましく、１０量体が特に好ましい。また、オリゴウロン酸塩の分子量は、例えば３５０Ｄａ〜６０００Ｄａであって、とりわけ７５０Ｄａ〜４５００Ｄａの範囲中の分子量を有することが好ましい。オリゴウロン酸塩は単一の化合物であってもよく、例えばある範囲の重合度のオリゴウロン酸塩化合物の混合物であってもよい。さらに、オリゴウロン酸塩中のモノマー残基、例えば単糖基は同じ又は異なってもよく、すべてが帯電した荷電基を保有する必要があるとは限らないが、大多数（例えば少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％）が保有することが好ましい。荷電基の実質的な大多数、例えば少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％は同じ極性を有していることが好ましい。オリゴウロン酸塩において、荷電基に対する水酸基の比率（水酸基：荷電基）は、好ましくは少なくとも２：１、さらに好ましくは少なくとも３：１である。
【００１３】
多くの天然のポリサッカライドが荷電したウロン酸塩残基（例えばグルロン酸残基及びガラクツロン酸残基のような残基）を含んでいるので、オリゴウロン酸塩は天然ソースから容易に入手可能である。
【００１４】
本発明に使用可能なオリゴスロン酸塩を産生するためのポリサッカライドからオリゴサッカライドへの切断は、酵素による消化及び酸水解のような通常のポリサッカライド溶解技術を使用して行うことができる。そして、オリゴウロン酸塩は、ポリサッカライド分解産物から、クロマトグラフィーによるイオン交換樹脂を使用して、或いは、沈殿又は可溶化の分画によって分離することができる。
【００１５】
オリゴウロン酸塩は、また化学的に修飾されてもよい。例えば、これらに限られないが、荷電基（カルボキシル化多糖類又はカルボキシメチル化多糖類のような）を付加するように修飾してもよいし、オリゴウロン酸塩は、柔軟性を変更するように修飾されてもよい（例えば過ヨウ素酸酸化による）。
【００１６】
適切なポリサッカライドは、例えば「ハイドロコロイドのハンドブック（Handbook of Hydrocolloids）」Phillips and Williams編、ＣＲＣ、ボカラトン、アメリカ、フロリダ、２０００年の中に論じられる。しかしながら、アルギン酸塩のソース材料から、マンヌロン酸（Ｍ）及びグルロン酸（Ｇ）並びにＧ−ブロックオリゴマーのブロック共重合体を容易に産生することができるので、天然のアルギン酸塩を用いることが特に好ましい。実際一般的には、オリゴウロン酸塩は、オリゴグルロン酸が好ましく、又は、それよりも好ましさが劣るものとしてオリゴガラクツロン酸がある。
【００１７】
アルギン酸塩がオリゴウロン酸塩の調製に出発物質として使用される場合には、所望するならば、グルロン酸含有量はアゾトバクター・ビネランディ（A. vinelandii）由来のマンノウロンナン（mannouronan）Ｃ−５エピメラーゼによるエピマー化によって増加されてもよい。
【００１８】
本発明に従う用途に適切なオリゴグルロン酸は、簡便には、ラミナリア・ヒペルボレア（Laminaria hyperborea）由来のアルギン酸の酸加水分解、中性ｐＨでの溶解、オリゴグルロン酸を沈殿させるためにｐＨ３．４に下げる鉱酸の追加、弱酸による洗浄、中性ｐＨでの再懸濁及び凍結乾燥によってもたらされてもよい。
【００１９】
さらなる態様として、本発明は、医薬組成物、とりわけ吸入可能な組成物、例えば生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩を含む溶液、懸濁液、分散液又は粉末を提供する。本発明の医薬組成物は、さらに、例えば核酸切断酵素（例えばＤＮａｓｅＩのようなＤＮａｓｅ）、ゲルゾリン、チオール還元剤、アセチルシステイン、塩化ナトリウム、非荷電低分子量ポリサッカライド（例えばデキストラン）、アルギニン（又は他の一酸化窒素前駆物質若しくは一酸化窒素合成刺激因子）、又は陰イオンポリアミノ酸（例えばポリＡＳＰ若しくはポリＧＬＵ）などのような、生理学的に許容される粘膜粘性降下剤を含むことが好ましい。ＤＮａｓｅの使用はとりわけ好ましい。オリゴウロン酸塩は、成人ヒトに対して１〜１００００ｍｇ、典型的にはとりわけ１０〜１０００ｍｇの用量で投与されてもよい。最適の用量は、容易にはルーチンの投薬量測定実験によって、場合によっては動物モデル（例えば犬モデル）の予備検査の後に決定されてもよい。
【００２０】
本発明の組成は、従来の薬学的担体及び賦形剤、例えば、溶媒（水など）、浸透圧調整剤、香料、ｐＨ調節剤などを使用して産生されてもよい。これらは付加的な活性成分、例えば粘液のムチンマトリックスに関与しない生体高分子を分解する薬剤（例えばＤＮａｓｅ、特にｒｈＤＮａｓｅ）、抗菌剤、抗炎症剤を含んでもよい。このようなさらなる薬剤とオリゴウロン酸塩とを使用し、これらを別々に又は一緒に投与する併用療法は、本発明の方法の特に好ましい態様である。そのようなさらなる薬剤は、通常の用量で、又はより低用量（例えば通常の用量の５０％）ででさえ使用されてもよい。
【００２１】
オリゴウロン酸塩は、スプレーとして、好ましくは水溶液から作製されたエアゾルスプレーとして、又は、粉末の形態で投与されることが望ましい。前記粉末としては、例えば、容積サイズでおよそナノメーターからマイクロメートル（例えば１０〜５００００ｎｍ）モードの粒子サイズの粉末が挙げられる。
【００２２】
さらなる態様として、本発明は、リザーバ及び液滴ジェネレータを含むスプレーアプリケータを提供する。前記リザーバは生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の水溶液を含む。そのようなスプレーアプリケータ、実際にはオリゴウロン酸塩は、風邪又は他の理由に起因する鼻腔若しくは鼻の閉塞若しくは充血（sinus/nasal blockage/congestion）の治療において使用されてもよい。
【００２３】
以下の非限定的実施例及び添付の図面を参照して、以下に本発明についてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）
ムチン−アルギン酸塩ゲルモデルに対する５つのオリゴマー材料；
ａ）低分子デキストラン（６０００Ｄａ）
ｂ）低分子量ＰＥＧ（３３５０Ｄａ）
ｃ）低分子量ＤＮＡ
ｄ）ガラクツロン酸ナトリウムオリゴマー
ｅ）グルロン酸ナトリウムオリゴマー（Ｇブロック）
の効果を検査した。
【００２５】
グルロン酸ナトリウムオリゴマーは上述のように調製され、以下の特性を有するものであった。
ＦG ０．８７、ＦM ０．１３、ＦGG ０．８３、ＦGM＝ＦMG ０．０５、ＦMM ０．０８、ＦGGM＝ＦMMG ０．０４、ＦMGM ０．０２、ＦGGG ０．７９、ＤＰ１９。
【００２６】
材料
対照ゲルは、０．０５Ｍ ＮａＣｌ中、１８ｍｇ／ｍｌムチン＋０．６ｍｇ／ｍｌアルギン酸塩からなるものであった。
検査ゲルは、０．０５Ｍ ＮａＣｌ中、１８ｍｇ／ｍｌムチン＋０．６ｍｇ／ｍｌアルギン酸塩＋４ｍｇ／ｍｌ試験材料からなるものであった。
【００２７】
レオロジー検査
ゲル化： サンプルを混合直後に３７℃でレオメーターへロードした。温度は１０℃（０．５℃／分）まで冷却し、次に１８時間１０℃で保持した。サンプルの挙動及びゲル化の様子（gel development）を継続的に測定した。
周波数掃引（frequency sweep）： ゲル化後にサンプルの温度を３７℃まで上げ、レオロジーの挙動を周波数の関数としてモニターした。
応力掃引（stress sweep）： ３７℃におけるゲルの挙動を増加負荷応力の関数としてモニターした。
【００２８】
ゲル化
この実験は、グルロン酸ナトリウムオリゴマー（Ｇブロック）が、ムチンアルギン酸塩相互作用におけるアルギン酸塩に取って代わることができることを、ゲル化開始後に経時的にゲルの複素弾性率（complex modulus）（Ｇ＊）が減少すること示すことで、実証した。５つの検査ゲル及び対照ゲルについての結果を、図１ａ〜１ｆにそれぞれ示す。
【００２９】
検査された他のオリゴマーの材料のうち、ガラクツロン酸ナトリウムオリゴマーのみが同様の効果があり、経時的な複素弾性率値の減少を示した。他の材料（ＤＮＡ、ＰＥＧ、デキストラン）は、ゲル化の遅れを引き起こしたが、ゲルは経時的な複素弾性率の増加によって示されるようにゲル化し続けた。
【００３０】
ゲル化期間の終了時のゲルの複素弾性率及び位相角を、図２及び図３にプロットする。複素弾性率は、システムの反応又は強度の合計の測定値であり、位相角は液体様挙動と固形様挙動の間のバランスに関し、位相角が高いほど液体様挙動が大きい。グルロン酸ナトリウムオリゴマー（Ｇブロック）は、Ｇ＊の最大の低下及び位相角の最大の増加を引き起こした。
【００３１】
周波数掃引からのゲル挙動
ゲルはすべて、弱い粘弾性ゲルに典型的な周波数掃引挙動を示した。
【００３２】
応力掃引からの流動応力
応力掃引は、このシステムにおいて流れ（flow）を誘導するために必要とされる応力を決定するために使用した。これは、対照ゲルに流れを誘導するために必要とされる応力の％として図４においてプロットする。これは、加えられた材料がどれほどゲルマトリックスを弱めたかの目安（indication）となる。Ｇブロック（グルロン酸ナトリウムオリゴマー）が、流動応力に対して最も顕著な効果があり、その次がガラクツロン酸ナトリウムオリゴマーであった。
【００３３】
（実施例２）
喀痰（Sputum）に対する効果
喀痰サンプルは、緑膿菌感染について陽性診断された嚢胞性線維症患者から回収された。サンプルを穏やかに撹拌し、小分けにし、冷凍し、−４０℃で保存した。
【００３４】
検査前の手順：
喀痰サンプルを冷凍庫から取り出し、検査の前に冷蔵庫（４℃）中に１時間置き、約１０分間磁気撹拌機上で撹拌し、０．５ｇの小分けにした。検査媒質を、１つのサンプル（純粋な喀痰サンプル）以外のすべてに加えた。生じるサンプルは次のとおりであった。
Ａ：0.5g喀痰（純粋）、
Ｂ：0.5g喀痰＋65μl 350mM ＮａＣｌ溶液（加えられたグルロン酸塩オリゴマーのイオン強度）、
Ｃ：0.5g喀痰＋75μl 150mg/mlグルロン酸ナトリウムオリゴマーＤｐ１９、
Ｄ：0.5g喀痰＋75μl 150mg/mlグルロン酸ナトリウムオリゴマーＤｐ１０。
【００３５】
グルロン酸ナトリウムオリゴマーＤｐ１０（重合度）には以下の特性があった。
ＦG ０．７９、ＦM ０．１１、ＦGG ０．７６、ＦGM＝ＦMG ０．０３、ＦMM ０．０７、ＦMGG＝ＦGGM ０．０２、ＦMGM ０．０１、ＦGGG ０．７４、ＦG（ｒｅｄ）０．１０、ＦG（ｔｏｔ）０．８９、ＮG>1 ３７、Ｄｐ１０。
【００３６】
次に混合試料を１分間穏やかに撹拌し、続いて検査のためにレオメーターに移す前に５分間冷蔵庫に置いた。
【００３７】
レオロジー検査：
純粋な喀痰及び混合した喀痰のレオロジーの測定は、タンパク質分解酵素の影響を最小限にするために１０℃で、レオロジカ社のストレステック（Rheologica Stress-Tech）多目的レオメーターを使用して、プレート／コーン（４０ｍｍ／１0）に対して実行された。
【００３８】
純粋な喀痰及び検査媒質と混合された喀痰のレオロジーの特性解析は、以下の異なる４工程で行なわれた。
・定ひずみ０．０３及び１Ｈｚの周波数による２分間のひずみ制御の振動。
・０．０３の定ひずみ及び１Ｈｚの周波数による６０分間の前剪断（２０ｓ-1の煎断速度で１分）後のひずみ制御の振動。
・定ひずみ０．０３、０．０１〜５Ｈｚの範囲の周波数掃引。
・１Ｈｚ、０．０２〜２０Ｐａの範囲の応力掃引。
【００３９】
図５ａは、６０分後の検査終了時の喀痰サンプルに対する複素弾性率（Ｇ＊）を示す棒グラフである。図５ｂは、図５ａ中のような同じ喀痰サンプル、しかし対照（純粋な喀痰）のパーセンテージとしてのものを示す棒グラフである。
【００４０】
図５ｃ〜５ｆは、喀痰サンプルＡ〜Ｄに対する経時的な複素弾性率のプロットである。
【００４１】
図６ａは、６０分後の検査の終了時の喀痰サンプルに対する複素粘性率（complex viscosity）（η＊）を示す棒グラフである。図６ｂは、図６ａと同じ喀痰サンプルであるが、対照に対するパーセンテージを示す棒グラフである。
【００４２】
図７ａは、６０分後の検査の終了時の喀痰サンプルに対する位相角（δ）を示す棒グラフである。図７ｂは、図３ａと同じ喀痰サンプルであるが、対照に対するパーセンテージを示す棒グラフである。
【００４３】
グルロン酸塩オリゴマーを加えることにより、ＣＦの喀痰の機械的特性は生体外（ex vivo）において明らかに減少する。複素動粘性率及び複素動的弾性率はいずれも、かなり減少し、５分の１にまで減少する場合もある。Ｄｐ１０は、平均Ｄｐが１９であるサンプルよりも効果があるようである。上記のような喀痰サンプルの調製から得られた結果は、他の成分の存在下よりも、Ｄｐ１０Ｇブロックの存在下においてＣＦの喀痰が平衡状態様機械的特質をより速く得ることもまた示唆する（Ｇ＊及びη＊は時間に依存しない）。しかしながら、位相角の変化はＧ＊及びη＊のような程度には起こらない。ムチンネットワークの機械的特質が保存されており、従って浮遊汚染物質に対する防御の最前線としてまだ機能することができることを明らかに示すので、これは非常に重要である。
【００４４】
（実施例３）
エアロゾル
噴霧器の補助により投与される無菌のエアゾルスプレーは、少なくとも７５％のグルロン酸塩の純度及び５〜２０の重合度を有するグルロン酸ブロックのナトリウム塩を３〜１０％並びに必要に応じてエアロゾル液滴サイズを安定させる界面活性化合物を含む液体から作製される。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１ａ〜図１ｆは、ムチン−アルギン酸塩ゲル、並びにデキストラン、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ガラクツロン酸ナトリウムオリゴマー及びグルロン酸ナトリウムオリゴマーがそれぞれ投与された同ゲルの複素弾性率（complex modulus）（Ｇ＊）についての経時的プロットである。
【図２】図２は、図１のゲルについて、ゲル化の終了時での複素弾性率（Ｇ＊）を対照に対するパーセンテージとして示す棒グラフである。
【図３】図３は、図１のゲルについて、ゲル化の終了時での位相角を対照に対するパーセンテージとして示す棒グラフである。
【図４】図４は、図１のゲルについて、ゲルの流動応力を対照に対するパーセンテージとして示す棒グラフである。
【図５】図５ａ及び図５ｂは、処理された及び未処理のＣＦ患者喀痰サンプルの複素弾性率Ｇ＊を示し、図５ｂは対照（非処理喀痰）に対するパーセンテージとしてのＧ＊を示す。図５ｃ〜図５ｆは、経時的なＧ＊のプロットを示す。
【図６】図６ａ及び図６ｂは、処理された及び未処理の喀痰サンプルに対する複素粘性率（complex viscosity）（η＊）を示す。図６ｂは対照に対するパーセンテージとしてのη＊を示す。
【図７】図７ａ及び図７ｂは、処理された及び未処理の喀痰サンプルに対する位相角δを示す。図７ｂは対照に対するパーセンテージとしてのδを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器管における粘膜の過粘稠（hyperviscosity）に対処するためのヒト対象又は非ヒト対象の治療方法であって、生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩を前記対象の前記呼吸器管粘膜表面へ有効量適用することを含む、治療方法。
【請求項２】
嚢胞性線維症（cystic fibrosis）の治療のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
副鼻腔炎（sinusitis）の治療のための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary diseases）の治療のための、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記オリゴウロン酸塩が患者の気道へ投与される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記オリゴウロン酸塩がモノマーとしてグルロン酸を含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記オリゴウロン酸塩が４量体〜２５量体である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
呼吸器管の粘膜過粘稠の治療において使用される医薬品の製造のための、生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の使用。
【請求項９】
請求項６又は７に定義されるオリゴウロン酸塩の、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
嚢胞性線維症の治療において使用される吸入可能な医薬品の製造のための、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
副鼻腔炎の治療において使用される吸入可能な医薬品の製造のための、請求項８から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患の治療において使用される吸入可能な医薬品の製造のための、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１３】
生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩を含む、吸入可能な医薬組成物。
【請求項１４】
さらに生理学的に許容される粘膜の粘性降下剤を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項６又は７に定義されるオリゴウロン酸塩を含む、請求項１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＤＮａｓｅを含む、請求項１３から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
リザーバ及び液滴ジェネレータを備えるスプレーアプリケータであって、前記リザーバが生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の水溶液を含む、スプレーアプリケータ。
【請求項１】
呼吸器管における粘膜の過粘稠（hyperviscosity）に対処するためのヒト対象又は非ヒト対象の治療方法であって、生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩を前記対象の前記呼吸器管粘膜表面へ有効量適用することを含む、治療方法。
【請求項２】
嚢胞性線維症（cystic fibrosis）の治療のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
副鼻腔炎（sinusitis）の治療のための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary diseases）の治療のための、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記オリゴウロン酸塩が患者の気道へ投与される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記オリゴウロン酸塩がモノマーとしてグルロン酸を含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記オリゴウロン酸塩が４量体〜２５量体である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
呼吸器管の粘膜過粘稠の治療において使用される医薬品の製造のための、生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の使用。
【請求項９】
請求項６又は７に定義されるオリゴウロン酸塩の、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
嚢胞性線維症の治療において使用される吸入可能な医薬品の製造のための、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
副鼻腔炎の治療において使用される吸入可能な医薬品の製造のための、請求項８から１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患の治療において使用される吸入可能な医薬品の製造のための、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１３】
生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩を含む、吸入可能な医薬組成物。
【請求項１４】
さらに生理学的に許容される粘膜の粘性降下剤を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項６又は７に定義されるオリゴウロン酸塩を含む、請求項１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＤＮａｓｅを含む、請求項１３から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
リザーバ及び液滴ジェネレータを備えるスプレーアプリケータであって、前記リザーバが生理学的に許容されるオリゴウロン酸塩の水溶液を含む、スプレーアプリケータ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００９−５１１４５５（Ｐ２００９−５１１４５５Ａ）
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３４０７５（Ｐ２００８−５３４０７５）
【出願日】平成１８年１０月６日（２００６．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３７２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９７５４
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０６１４５０５０）エヌティーエヌユー テクノロジー トランスファー エーエス (8)
【氏名又は名称原語表記】ＮＴＮＵ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＴＲＡＮＳＦＥＲ ＡＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月６日（２００６．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３７２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９７５４
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０６１４５０５０）エヌティーエヌユー テクノロジー トランスファー エーエス (8)
【氏名又は名称原語表記】ＮＴＮＵ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＴＲＡＮＳＦＥＲ ＡＳ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]