統合失調症の診断および治療のための標的、方法、ならびに試薬
本発明は、統合失調症および関連症状の診断および治療のための標的、方法、および試薬を提供する。本発明は、カルシニュリン遺伝子またはカルシニュリン相互作用遺伝子での多形性現象、突然変異、変異、発現の変化等、もしくはそのような遺伝子に連鎖した多形性現象を検出することで、統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法を提供する。本発明は、多形性現象および変異体を検出するための抗体およびオリゴヌクレオチド・アレイを提供する。本発明は、そのような遺伝子の変化を有するトランスジェニック・マウスを提供する。また、本発明は、それらの遺伝子を標的とした化合物を投与することで、統合失調症を治療する方法も提供する。さらに、本発明は、そのような化合物を同定するためのスクリーニング方法と、スクーリニングを実施することによって得られた化合物とを提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法であって、
（ｉ）統合失調症または統合失調症について試験すべき被験体から得た試料を提供するステップと、
（ｉｉ）該試料中で、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディング領域または非コーディング部位での多形性現象の多形性変異体を検出、または該遺伝子に連鎖したゲノム領域内での多形性現象の多形性変異体を検出するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法。
【請求項２】
前記遺伝子または該遺伝子の一部が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝子座が、遺伝学的に同定された遺伝子座である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記多形性現象が、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部位で生ずる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記多形性現象が前記遺伝子のコーディング部位で生ずる請求項４に記載方法。
【請求項６】
前記多形性変異体によって、前記遺伝子によってコードされた前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子のアミノ酸配列に変化が生ずる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記多形性現象が、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子に連鎖したゲノム領域で、生ずる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記多形性が、前記遺伝子に遺伝学的に連鎖している請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記遺伝子が、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択されるポリペプチドをコードする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記遺伝子がＣＮＡγをコードする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記多形性現象がＣＣ−５をコードする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする、前記試料中の１つ以上の遺伝子または該遺伝子に連鎖したゲノム領域のコーディングまたは非コーディング部位での複数の多形性現象の多形変異体を、個々に又は平行して検出するようにして実行される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記検出ステップは前記試料をオリゴヌクレオチド・アレイと接触させることを含み、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする、前記試料中の１つ以上の遺伝子または該遺伝子に連鎖したゲノム領域のコーディングまたは非コーディング部位での複数の多形性現象の多形変異体を、特異的に検出するように設計された複数のオリゴヌクレオチドを、前記オリゴヌクレオチド・アレイが含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記複数の多形性現象が統合失調症に対するリスク・ハプロタイプを含む請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記リスク・ハプロタイプがＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３；Ｇ、Ｃ、Ａ多形性変異体の１つ以上を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記リスク・ハプロタイプが、前記ＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３；Ｇ、Ｃ、Ａ多形性変異体を１つ、２つ、または３つ含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＮＡγをコードする遺伝子内の、または該遺伝子に連鎖した１つ以上の多形性現象が検出される請求項１の方法。
【請求項１８】
前記検出ステップは、前記試料をオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチドが、前記多形性現象の多形性変異体を特異的に検出または増幅するように設計されている請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記検出ステップは、前記試料をオリゴヌクレオチド・アレイと接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチド・アレイが前記多形性現象の多形性変異体を特異的に検出するように設計された１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む請求項１の方法。
【請求項２０】
前記多形性変異体が統合失調症のリスク増加に関連する場合、被験体が統合失調症にかかりやすい、またはかかっているかを判断するステップを、さらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法であって、
（ｉ）統合失調症または統合失調症について試験すべき被験体から得た試料を提供するステップと、
（ｉｉ）正常な被験体から得た試料中に期待されるカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の発現または活性に関連して、前記試料中のカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の発現または活性の変化または変異を検出するステップと、
を含むことを特徴とする統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法。
【請求項２２】
前記変化または変異が、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子をコードするｍＲＮＡの存在量もしくは前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子の存在量の増加または減少を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子がＣＮＡγである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記変化または変異がホスファターゼ活性の増加または減少を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法であって、
（ｉ） 統合失調症または統合失調症について試験すべき被験体から得た試料を提供するステップと、
（ｉｉ） 前記試料中のカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の変化または変異を検出するステップと、
を有することを特徴とする統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法。
【請求項２７】
前記変化または変異が、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子のアミノ酸配列、サイズ、または組織あるいは細胞内分布に変化または変異を有する請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンド（ＣＡＭＬ）からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子がＣＮＡγである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記検出のステップが、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子に特異的に結合する抗体を用いることを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記検出のステップが、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子の変異体に特異的に結合する抗体を用いることを含み、該変異体の存在が統合失調症の感受性または存在を示す請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
統合失調症または該統合失調症の感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を調節する化合物を被験体に投与するステップと、
を有することを特徴とする統合失調症または該統合失調症の感受性を治療するための方法。
【請求項３３】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を高める請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を減少させる請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性を高める請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子を減少させる請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の発現を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の発現を高める請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の発現を減少させる請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子に結合する請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子と第２の分子との結合を妨げる請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の分子がカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物がカルシニュリンとカルモジュリンとの結合を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、カルシニュリンまたはカルシニュリン・サブユニットとカルシニュリン阻害剤との結合を妨げる請求項３２の方法。
【請求項４６】
前記カルシニュリン阻害剤がＣａｂｉｎ１またはＣＨＰである請求項４５の方法。
【請求項４７】
前記カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット，またはカルシニュリン相互作用分子が、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＡγである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
カルシニュリンの活性化または阻害に関与するメカニズムによって、前記化合物が作用する請求項３２に記載の方法。
【請求項５０】
カルシニュリンの活性化または阻害に関与しないメカニズムによって、前記化合物が作用する請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物がＮＦ−ＡＴ転写因子ファミリーのメンバーを活性化または抑制する請求項３２に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物がＤＡＲＰＰ−３２または阻害剤１を不活性化させる請求項３２に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物がＤＡＲＰＰ−３２または阻害剤１のタンパク質ホスファターゼ１への結合を阻害または抑制する請求項３２の方法。
【請求項５４】
前記化合物がリアノジン受容体３型に結合または該リアノジン受容体３型の活性化を調節する請求項３２の方法、
【請求項５５】
前記化合物がリアノジン受容体３型の活性化を高める請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物がリアノジン受容体３型の活性化を減少させる請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物がイノシトール・トリホスフェート受容体１型に結合し、またはイノシトール・トリホスフェート受容体１の活性化を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物がイノシトール・トリホスフェート受容体１型の活性を高める請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物がイノシトール・トリホスフェート受容体１型の活性化を低下させる請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与のステップが遺伝子治療用ベクターを被験体に導入することを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項６１】
前記遺伝子治療用ベクターが、カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン分子もしくはカルシニュリンの基質または阻害剤をコードする核酸を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
前記被験体に対して細胞内カルシウム濃度を調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項６３】
前記化合物は、リアノジン受容体、ＩＰ３受容体、ＰＡＣＡＰ受容体、ホスホリパーゼＣを活性化する受容体、カルシウム・ポンプ、カルシウム・チャンネル、ホスホリパーゼＣ、およびＣＡＭＬＧからなる群から選択される分子に結合または該分子を調節する請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
前記被験体に対して海馬または皮質ＬＴＤを調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項６５】
前記化合物の作用が、神経ペプチドまたは神経ペプチド受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである請求項６２または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物がイオン・チャンネルを調整する請求項６２または６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記イオン・チャンネルがカルシウム・チャンネルである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記カルシウム・チャンネルがＬ型カルシウム・チャンネルである請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記カルシウム・チャンネルが電気容量調節活性化チャンネルである請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
１種類以上のＮＦＡＴ−調節タンパク質の発現または活性を調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項７１】
統合失調症または統合失調症感受性である被験体の免疫系症状を治療する方法であって、
免疫異常のリスクまたは罹患状態にある被験体もしくは統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
前記被験体に対してカルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項７２】
前記免疫系異常は、変成サイトカイン産生、変成Ｔ細胞サブセット比、または自己抗体の産生、もしくはこれらの組み合わせである請求項７１の方法。
【請求項７３】
請求項１または任意の他の適当な方法を用いて、統合失調症のリスクまたは罹患状態にあるものとして被験体を同定するステップを、さらに含む請求項３２、６２、６４、７０、または７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
統合失調症または統合失調症感受性の診断に有用な多形性現象を同定する方法であって、
ＣＮサブユニットまたはＣＮ相互作用タンパク質をコードする遺伝子に存在または連鎖した１つ以上の多形性現象を同定するステップと、
統合失調症にかかった被験体から得た試料を含む一連の試料を提供するステップと、
統合失調症による前記多形性現象の１つ以上の変異体の連鎖または結合について前記試料を試験するステップと、
前記多形性現象および統合失調症感受性の１つ以上の変異体間の結合が連鎖している場合、統合失調症の診断に有用なものとして多形性現象を同定するステップと、
を有することを特徴とする、多形性現象を同定する方法。
【請求項７５】
統合失調症または統合失調症感受性に貢献または寄与する突然変異を同定する方法であって、
ＣＮサブユニットまたはＣＮ相互作用タンパク質をコードする遺伝子内または該遺伝子に連鎖した多形性現象を同定するステップと、
前記多形性現象の多形性現象が結合失調症感受性と連鎖または関連していることを判断するステップと、
統合失調症にかかった１つ以上の被験体から得た試料中の前記遺伝子および任意に該遺伝子の調節領域の塩基配列決定をおこなうステップと、
得られた配列を同一遺伝子の正常型または野生型配列と比較するステップと、
前記塩基配列決定のステップで得られた前記配列が前記正常または野生型配列とは異なる場合、統合失調症を引き起こす、または該統合失調症に貢献する突然変異を示すものとして前記多形性変異体を同定するステップと、
を有することを特徴とする、突然変異体を同定する方法。
【請求項７６】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＮＦ−ＡＴ、カルシニュリン、およびＮＦ−ＡＴレポーターを含む生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記化合物存在下での前記レポーターの転写応答を前記化合物の非存在下での応答または予想応答と比較するステップと、
前記化合物の存在下での前記転写応答が前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる前記転写応答とは異なる場合、前記化合物を統合失調症または統合失調症感受性の治療用候補化合物として同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項７７】
前記生物学的系が細胞または細胞群である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項７６の方法。
【請求項７９】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
リン酸化カルシニュリン基質およびカルシニュリンを含む生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記基質の脱リン酸化の程度または率を、前記化合物の非存在下で起こる、あるいは見込まれる脱リン酸化の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での前記脱リン酸化の程度または率が、前記化合物の非存在下で起こる、あるいは見込まれる脱リン酸化の程度または率と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性の治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項８１】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
リアノジン受容体３型を含む細胞膜を持つ生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記細胞膜をリアノジンと接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記細胞膜に対するリアノジンの結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での結合の程度または度合いが、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれるものと異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項８４】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＩＰ３受容体１型を含む細胞膜を持つ生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記細胞膜をＩＰ３と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記細胞膜に対するＩＰ３の結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での結合の程度または度合いが、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれるものと異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項８７】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＰＰ１応答調節因子を含む転写レポーター構成体を持つ生物学的系を提供するステップと、
前記化合物を前記生物学的系と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記レポーターの転写応答を、前記化合物の非存在下での応答または予測応答と比較するステップと、
前記化合物の存在での転写応答が、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる転写応答と異なる場合、ＰＰ１活性の修飾因子として前記化合物を同定するステップと、
を含むことを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９０】
前記生物学的系が細胞または細胞群である請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
カルシニュリンおよび内因性カルシニュリン阻害剤を含む生物学的系を提供するステップと、
前記化合物を前記生物学的系と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記カルシニュリンおよび前記内因性カルシニュリン阻害剤の結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での前記カルシニュリンおよび前記内因性カルシニュリン阻害剤の結合の程度または率が、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９４】
前記比較のステップが、２−または３−ハイブリッド・スクリーンを実施することを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
カルシニュリンおよびカルモジュリンを含む生物学的系を提供するステップと、
前記化合物を前記生物学的系と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記カルシニュリンおよび前記カルモジュリンの結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下でのカルシニュリンおよびカルモジュリンの結合の程度または率が、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９６】
前記比較のステップが、２−または３−ハイブリッド・スクリーン法を実施することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
異なるカルシウム範囲を試験する請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＬＴＤの測定に適した生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を前記候補化合物と接触させるステップと、
前記生物学的系のＬＴＤを測定するステップと、
前記生物学的系のＬＴＤの範囲が、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれるＬＴＤの範囲と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９９】
前記生物学的系が海馬切片を含む請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
細胞内カルシウムを測定するのに適した生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を前記候補化合物と接触させるステップと、
前記生物学的系の細胞内カルシウムまたはカルシウム・フラックスを測定するステップと、
前記生物学的系の細胞内カルシウムまたはカルシウム・フラックスのレベルが、前記化合物の非存在で生ずる、または生ずると予測される細胞内カルシウムまたはカルシウム・フラックスのレベルと異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項１０１】
前記生物学的系が細胞または細胞群である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記測定のステップが、カルシウム感受性分子のフラックスまたはカルシウム・センサー・タンパク質の活性のレベルを測定することを含む請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＣＮまたはＣＮ複合体の分子構造を提供するステップと、
ＣＮまたはＣＮ複合体に結合する、またはＣＮサブユニットあるいはＣＮ相互作用分子のいずれかに対するＣＮまたはＣＮサブユニットの結合を防ぐと考えられる構造を同定するステップと、
統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物としてそのような構造を有する化合物を選択するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項１０４】
統合失調症の動物モデルで、または統合失調症のリスクのある、あるいはかかっているヒト被験体で、前記化合物を試験するステップを、さらに含む請求項７６、８０、８３、８６、８９、９３、９５、９８、１００、または１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
統合失調症を治療するための化合物を同定する方法であって、
一被験体または複数の被験体を提供するステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体に対して、候補化合物を投与するステップであり、前記候補化合物がカルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を調節するステップと、
前記表現型の重症度または発生率に対する前記一被験体または前記複数の被験体での前記表現型の重症度または発生率を、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものと比較するステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体の表現型の発生率または重症度が、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものよりも少ない場合、統合失調症または統合失調症感受性の治療のための化合物として前記候補化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、化合物を同定する方法。
【請求項１０６】
統合失調症を治療するための化合物を同定する方法であって、
統合失調症のリスクまたは該統合失調症を思わせる１種類以上の表現型を示す一被験体または複数の被験体を提供するステップであり、前記一被験体または前記複数の被験体が、少なくとも１つのカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子に、またはそのような分子をコードする遺伝子に変化を持つステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体に候補化合物を投与するステップと、
前記表現型の重症度または発生率に対する前記一被験体または前記複数の被験体での前記表現型の重症度または発生率を、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものと比較するステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体の表現型の発生率または重症度が、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものよりも少ない場合、統合失調症または統合失調症感受性の治療のための化合物として前記候補化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、化合物を同定する方法。
【請求項１０７】
前記変化が発現レベルまたは発現パターンの変化である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記変化がアミノ酸配列の変化である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
前記一被験体または前記複数の被験体は、カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子の多形性変異体を示し、該変異体の存在が統合失調症を思わせる１種類以上の表現型に関連している請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
前記一被験体または前記複数の被験体がヒト以外の動物であり、カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子の多形性変異体を示し、ヒトの相同部位での前記変異体の存在が、統合失調症を与えるか、または統合失調症の存在を示す請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
前記一被験体または前記複数の被験体がマウスである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
前記一被験体または前記複数の被験体がヒトである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１３】
前記一被験体または前記複数の被験体が遺伝子操作されている請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１４】
前記一被験体または前記複数の被験体が、カルシニュリン・サブユニットおよびカルシニュリン相互作用分子からなる群から選択される少なくとも２つの分子に変化を有する請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１５】
前記一被験体または前記複数の被験体が少なくとも１つのカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の発現が不十分である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１６】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＢである請求項１０６または１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＡγである請求項１０６または１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
請求項７６、８０、８３、８６、８９、９３、９５、９８、１００、１０３、および１１７のいずれかに記載の方法にもとづいて同定された化合物。
【請求項１１９】
請求項１１８の化合物のいずれかの誘導体。
【請求項１２０】
前記誘導体が、生物学的利用能、血液脳関門を横断する高められた能力、または改善された安全プロフィールを示す請求項１１９に記載の誘導体。
【請求項１２１】
請求項１１８または１１９の化合物のいずれかと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１２２】
統合失調症または統合失調症感受性を治療する方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
請求項１２１の前記医薬組成物のいずれかを、単独で、もしくは統合失調症あるいは統合失調症感受性を治療するための第２の化合物または該化合物の副作用を減少させる化合物を同時に、被験体に投与するステップと、
を有することを特徴とする、 統合失調症または統合失調症感受性を治療する方法。
【請求項１２３】
請求項１の方法にもとづいて、統合失調症のリスクがある、または該統合失調症にかかっているものとして、前記被験体を同定するステップを、さらに有する請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部位にある多形性現象の自然発生的な多形性変異体、もしくは前記遺伝子に連鎖した被験体にある多形性現象の多形性変異体を特異的に検出または増幅するように設計されたオリゴヌクレオチドであって、
前記遺伝子または該遺伝子の一部が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１２５】
前記遺伝子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；ａ カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１２４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２６】
前記遺伝子がＣＮＡγである請求項１２５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２７】
前記多形性現象がＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３、またはＣＣ５多形性現象である請求項１２６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２８】
自然発生的な核酸領域を特異的に検出または増幅するように設計されたオリゴヌクレオチドであって、
カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部位にある多形性部位、もしくは前記遺伝子に連鎖した被験体での多形性現象の多形性変異体を含み、
前記遺伝子または該遺伝子の一部が統合失調症感受性の遺伝子座に一致することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１２９】
前記統合失調症感受性の遺伝子座が遺伝学的に同定される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記遺伝子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１２８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３１】
前記遺伝子がＣＮＡγである請求項１３０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３２】
前記多形性現象がＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３、またはＣＣ−５多形性現象である請求項１３１のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３３】
前記オリゴヌクレオチドが、前記多形性部位のいずれかの側にある正反対のＤＮＡ鎖とハイブリダイズする請求項１２４または１２８に記載どおりの一対のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３４】
キットであって、請求項１２４または１２８のオリゴヌクレオチドと、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、ヌクレオチド、ポリメラーゼ、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照プライマーまたはプローブとからなる請求項１２４または１２８のオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とするキット。
【請求項１３５】
請求項１２４または１２８に記載どおりの複数の異なる多形性部位で多形性変異体を検出するオリゴヌクレオチド・アレイ。
【請求項１３６】
前記オリゴヌクレオチドが、複数の異なる多形性部位で多形性変異体を検出する請求項１３５のオリゴヌクレオチド・アレイ。
【請求項１３７】
キットであって、請求項１３５のオリゴヌクレオチド・アレイと、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、ヌクレオチド、ポリメラーゼ、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照プライマーまたはプローブからなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１３８】
３’側にある自然発生的な多形性部位に直に隣接したヌクレオチド位置で終了し、かつこの部位から５’方向に少なくとも８個で１００個未満のヌクレオチドが延びているプライマーであって、
前記多形性部位が、 カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部分にある多形性現象の部位、もしくは前記遺伝子に連鎖した被験体にある多形性現象の部位であることを特徴とするプライマー。
【請求項１３９】
前記遺伝子または該遺伝子の一部が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致する請求項１３８に記載のプライマー。
【請求項１４０】
前記統合失調症感受性遺伝子座が遺伝的に同定される請求項１３９に記載のプライマー。
【請求項１４１】
前記遺伝子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１３９に記載のプライマー。
【請求項１４２】
前記遺伝子がＣＮＡγである請求項１４１に記載のプライマー。
【請求項１４３】
前記多形性現象がＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３、またはＣＣ−５多形性現象である請求項１４２に記載のプライマー。
【請求項１４４】
前記プライマーが前記多形性部位の位置に隣接した正反対のＤＮＡ鎖とハイブリダイズする請求項１３８に記載どおりのプライマー対。
【請求項１４５】
キットであって、請求項１３８のプライマーと、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、ヌクレオチド、ポリメラーゼ、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照プライマーまたはプローブからなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１４６】
カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする転写産物を標的とするｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１４７】
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致する遺伝子によってコードされる請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１４８】
前記統合失調症感受性の遺伝子座が遺伝学的に同定される請求項１４７に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１４９】
前記ｓｉＲＮＡ分子が、前記転写産物の多形性変異体をコードする転写産物を選択的または特異的に標的し、被験体での前記多形性変異体の存在が統合失調症感受性または統合失調症の存在を示す請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１５０】
前記転写産物は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される分子をコードする請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１５１】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＡγである請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１５２】
キットであって、請求項１４６のｓｉＲＮＡ分子と、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、陽性対照試料、および陰性対照ｓｉＲＮＡ分子からなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１５３】
カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の変異体に特異的に結合する抗体であって、
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、多形性変異体を含む遺伝子によってコードされ、被験体での前記多形性変異体の存在が統合失調症感受性または統合失調症の存在を示すことを特徴とする抗体。
【請求項１５４】
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １； カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン； ＤＳＣＲ−１； カルサルシン−１； カルサルシン−３； Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１５３に記載の抗体。
【請求項１５５】
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子がＣＮＡγである請求項１５３に記載の抗体。
【請求項１５６】
前記多形性変異体がＣＣ−５多形性現象の変異体である請求項１５５に記載の抗体。
【請求項１５７】
前記多形性変異体がＣＮＡγでのアルギニンからグルタミンへのアミノ酸変化を生ずる請求項１５６に記載の抗体。
【請求項１５８】
キットであって、請求項１５３の抗体と、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、基質、第２抗体、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照抗体からなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１５９】
ＣＮＡｒの発現に変化が生じたトランスジェニック動物。
【請求項１６０】
前記動物がマウスである請求項１６０に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１６１】
前記マウスがＣＮＡγ低次形態である請求項１５９に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６２】
前記マウスが組織特異的または組織限定的な様式でＣＮＡγを発現する請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６３】
前記マウスが、１種類以上の細胞型、器官、組織、またはそれらの領域でＣＮＡγを過剰発現する請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６４】
前記マウスが、１種類以上の細胞型、器官、組織、またはそれらの領域でＣＮＡγを過少発現する請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６５】
前記マウスが、検出可能なＣＮＡγ発現に欠けている請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６６】
前記マウスがＣＮＡγの変異体を発現し、該変異体はＧｅｎｂａｎｋに定めたようにＣＮＡγの野生型配列と配列が異なる請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６７】
前記動物が、統合失調症を思わせる１種類以上の表現型を示す請求項１５９に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１６８】
ＣＮＢ低次形態であることを特徴とするトランスジェニック・マウス。
【請求項１６９】
ＣＮＡγまたはＣＮＢの発現に変化が生じたマウスを、ＣＮサブユニットまたはＣＮ相互作用分子の発現に変化が生じた第２のマウスと交配させて得られたことを特徴とするマウス。
【請求項１７０】
コンピュータ読み取り可能媒体に格納された多形性配列のリストを含むデータベースであって、
前記多形性配列が、 カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコードまたは非コード部位もしくは該遺伝子に連鎖したゲノム領域で生じ、さらに前記リストが、大きくまたは全体的に多形性現象に限定されており、統合失調症または統合失調症感受性の遺伝子診断を実施する際に、もしくは統合失調症または統合失調症感受性の遺伝学的研究を実施する上で、有用なものとして同定されていることを特徴とするデータベース。
【請求項１】
統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法であって、
（ｉ）統合失調症または統合失調症について試験すべき被験体から得た試料を提供するステップと、
（ｉｉ）該試料中で、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディング領域または非コーディング部位での多形性現象の多形性変異体を検出、または該遺伝子に連鎖したゲノム領域内での多形性現象の多形性変異体を検出するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法。
【請求項２】
前記遺伝子または該遺伝子の一部が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝子座が、遺伝学的に同定された遺伝子座である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記多形性現象が、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部位で生ずる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記多形性現象が前記遺伝子のコーディング部位で生ずる請求項４に記載方法。
【請求項６】
前記多形性変異体によって、前記遺伝子によってコードされた前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子のアミノ酸配列に変化が生ずる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記多形性現象が、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子に連鎖したゲノム領域で、生ずる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記多形性が、前記遺伝子に遺伝学的に連鎖している請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記遺伝子が、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択されるポリペプチドをコードする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記遺伝子がＣＮＡγをコードする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記多形性現象がＣＣ−５をコードする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする、前記試料中の１つ以上の遺伝子または該遺伝子に連鎖したゲノム領域のコーディングまたは非コーディング部位での複数の多形性現象の多形変異体を、個々に又は平行して検出するようにして実行される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記検出ステップは前記試料をオリゴヌクレオチド・アレイと接触させることを含み、カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする、前記試料中の１つ以上の遺伝子または該遺伝子に連鎖したゲノム領域のコーディングまたは非コーディング部位での複数の多形性現象の多形変異体を、特異的に検出するように設計された複数のオリゴヌクレオチドを、前記オリゴヌクレオチド・アレイが含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記複数の多形性現象が統合失調症に対するリスク・ハプロタイプを含む請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記リスク・ハプロタイプがＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３；Ｇ、Ｃ、Ａ多形性変異体の１つ以上を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記リスク・ハプロタイプが、前記ＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３；Ｇ、Ｃ、Ａ多形性変異体を１つ、２つ、または３つ含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＮＡγをコードする遺伝子内の、または該遺伝子に連鎖した１つ以上の多形性現象が検出される請求項１の方法。
【請求項１８】
前記検出ステップは、前記試料をオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチドが、前記多形性現象の多形性変異体を特異的に検出または増幅するように設計されている請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記検出ステップは、前記試料をオリゴヌクレオチド・アレイと接触させることを含み、前記オリゴヌクレオチド・アレイが前記多形性現象の多形性変異体を特異的に検出するように設計された１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む請求項１の方法。
【請求項２０】
前記多形性変異体が統合失調症のリスク増加に関連する場合、被験体が統合失調症にかかりやすい、またはかかっているかを判断するステップを、さらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法であって、
（ｉ）統合失調症または統合失調症について試験すべき被験体から得た試料を提供するステップと、
（ｉｉ）正常な被験体から得た試料中に期待されるカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の発現または活性に関連して、前記試料中のカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の発現または活性の変化または変異を検出するステップと、
を含むことを特徴とする統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法。
【請求項２２】
前記変化または変異が、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子をコードするｍＲＮＡの存在量もしくは前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子の存在量の増加または減少を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子がＣＮＡγである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記変化または変異がホスファターゼ活性の増加または減少を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法であって、
（ｉ） 統合失調症または統合失調症について試験すべき被験体から得た試料を提供するステップと、
（ｉｉ） 前記試料中のカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の変化または変異を検出するステップと、
を有することを特徴とする統合失調症または統合失調症感受性を診断するための方法。
【請求項２７】
前記変化または変異が、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子のアミノ酸配列、サイズ、または組織あるいは細胞内分布に変化または変異を有する請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンド（ＣＡＭＬ）からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子がＣＮＡγである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記検出のステップが、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子に特異的に結合する抗体を用いることを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記検出のステップが、前記カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子の変異体に特異的に結合する抗体を用いることを含み、該変異体の存在が統合失調症の感受性または存在を示す請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
統合失調症または該統合失調症の感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を調節する化合物を被験体に投与するステップと、
を有することを特徴とする統合失調症または該統合失調症の感受性を治療するための方法。
【請求項３３】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を高める請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を減少させる請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性を高める請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子を減少させる請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の発現を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の発現を高める請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の発現を減少させる請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子に結合する請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子と第２の分子との結合を妨げる請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の分子がカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物がカルシニュリンとカルモジュリンとの結合を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、カルシニュリンまたはカルシニュリン・サブユニットとカルシニュリン阻害剤との結合を妨げる請求項３２の方法。
【請求項４６】
前記カルシニュリン阻害剤がＣａｂｉｎ１またはＣＨＰである請求項４５の方法。
【請求項４７】
前記カルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット，またはカルシニュリン相互作用分子が、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＡγである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
カルシニュリンの活性化または阻害に関与するメカニズムによって、前記化合物が作用する請求項３２に記載の方法。
【請求項５０】
カルシニュリンの活性化または阻害に関与しないメカニズムによって、前記化合物が作用する請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物がＮＦ−ＡＴ転写因子ファミリーのメンバーを活性化または抑制する請求項３２に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物がＤＡＲＰＰ−３２または阻害剤１を不活性化させる請求項３２に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物がＤＡＲＰＰ−３２または阻害剤１のタンパク質ホスファターゼ１への結合を阻害または抑制する請求項３２の方法。
【請求項５４】
前記化合物がリアノジン受容体３型に結合または該リアノジン受容体３型の活性化を調節する請求項３２の方法、
【請求項５５】
前記化合物がリアノジン受容体３型の活性化を高める請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物がリアノジン受容体３型の活性化を減少させる請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物がイノシトール・トリホスフェート受容体１型に結合し、またはイノシトール・トリホスフェート受容体１の活性化を調節する請求項３２に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物がイノシトール・トリホスフェート受容体１型の活性を高める請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物がイノシトール・トリホスフェート受容体１型の活性化を低下させる請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与のステップが遺伝子治療用ベクターを被験体に導入することを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項６１】
前記遺伝子治療用ベクターが、カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン分子もしくはカルシニュリンの基質または阻害剤をコードする核酸を含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
前記被験体に対して細胞内カルシウム濃度を調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項６３】
前記化合物は、リアノジン受容体、ＩＰ３受容体、ＰＡＣＡＰ受容体、ホスホリパーゼＣを活性化する受容体、カルシウム・ポンプ、カルシウム・チャンネル、ホスホリパーゼＣ、およびＣＡＭＬＧからなる群から選択される分子に結合または該分子を調節する請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
前記被験体に対して海馬または皮質ＬＴＤを調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項６５】
前記化合物の作用が、神経ペプチドまたは神経ペプチド受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである請求項６２または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物がイオン・チャンネルを調整する請求項６２または６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記イオン・チャンネルがカルシウム・チャンネルである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記カルシウム・チャンネルがＬ型カルシウム・チャンネルである請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記カルシウム・チャンネルが電気容量調節活性化チャンネルである請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
１種類以上のＮＦＡＴ−調節タンパク質の発現または活性を調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項７１】
統合失調症または統合失調症感受性である被験体の免疫系症状を治療する方法であって、
免疫異常のリスクまたは罹患状態にある被験体もしくは統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
前記被験体に対してカルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を調節する化合物を投与するステップと、
を有することを特徴とする、統合失調症または統合失調症感受性を治療するための方法。
【請求項７２】
前記免疫系異常は、変成サイトカイン産生、変成Ｔ細胞サブセット比、または自己抗体の産生、もしくはこれらの組み合わせである請求項７１の方法。
【請求項７３】
請求項１または任意の他の適当な方法を用いて、統合失調症のリスクまたは罹患状態にあるものとして被験体を同定するステップを、さらに含む請求項３２、６２、６４、７０、または７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
統合失調症または統合失調症感受性の診断に有用な多形性現象を同定する方法であって、
ＣＮサブユニットまたはＣＮ相互作用タンパク質をコードする遺伝子に存在または連鎖した１つ以上の多形性現象を同定するステップと、
統合失調症にかかった被験体から得た試料を含む一連の試料を提供するステップと、
統合失調症による前記多形性現象の１つ以上の変異体の連鎖または結合について前記試料を試験するステップと、
前記多形性現象および統合失調症感受性の１つ以上の変異体間の結合が連鎖している場合、統合失調症の診断に有用なものとして多形性現象を同定するステップと、
を有することを特徴とする、多形性現象を同定する方法。
【請求項７５】
統合失調症または統合失調症感受性に貢献または寄与する突然変異を同定する方法であって、
ＣＮサブユニットまたはＣＮ相互作用タンパク質をコードする遺伝子内または該遺伝子に連鎖した多形性現象を同定するステップと、
前記多形性現象の多形性現象が結合失調症感受性と連鎖または関連していることを判断するステップと、
統合失調症にかかった１つ以上の被験体から得た試料中の前記遺伝子および任意に該遺伝子の調節領域の塩基配列決定をおこなうステップと、
得られた配列を同一遺伝子の正常型または野生型配列と比較するステップと、
前記塩基配列決定のステップで得られた前記配列が前記正常または野生型配列とは異なる場合、統合失調症を引き起こす、または該統合失調症に貢献する突然変異を示すものとして前記多形性変異体を同定するステップと、
を有することを特徴とする、突然変異体を同定する方法。
【請求項７６】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＮＦ−ＡＴ、カルシニュリン、およびＮＦ−ＡＴレポーターを含む生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記化合物存在下での前記レポーターの転写応答を前記化合物の非存在下での応答または予想応答と比較するステップと、
前記化合物の存在下での前記転写応答が前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる前記転写応答とは異なる場合、前記化合物を統合失調症または統合失調症感受性の治療用候補化合物として同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項７７】
前記生物学的系が細胞または細胞群である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項７６の方法。
【請求項７９】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
リン酸化カルシニュリン基質およびカルシニュリンを含む生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記基質の脱リン酸化の程度または率を、前記化合物の非存在下で起こる、あるいは見込まれる脱リン酸化の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での前記脱リン酸化の程度または率が、前記化合物の非存在下で起こる、あるいは見込まれる脱リン酸化の程度または率と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性の治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項８１】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
リアノジン受容体３型を含む細胞膜を持つ生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記細胞膜をリアノジンと接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記細胞膜に対するリアノジンの結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での結合の程度または度合いが、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれるものと異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項８４】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＩＰ３受容体１型を含む細胞膜を持つ生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を化合物と接触させるステップと、
前記細胞膜をＩＰ３と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記細胞膜に対するＩＰ３の結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での結合の程度または度合いが、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれるものと異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項８７】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＰＰ１応答調節因子を含む転写レポーター構成体を持つ生物学的系を提供するステップと、
前記化合物を前記生物学的系と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記レポーターの転写応答を、前記化合物の非存在下での応答または予測応答と比較するステップと、
前記化合物の存在での転写応答が、前記化合物の非存在下で生ずる、または見込まれる転写応答と異なる場合、ＰＰ１活性の修飾因子として前記化合物を同定するステップと、
を含むことを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９０】
前記生物学的系が細胞または細胞群である請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記生物学的系がＣＮＡγを含み、かつＣＮＡαとＣＮＡβとを欠如している請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
前記生物学的系がカルシニュリン阻害剤をさらに含む請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
カルシニュリンおよび内因性カルシニュリン阻害剤を含む生物学的系を提供するステップと、
前記化合物を前記生物学的系と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記カルシニュリンおよび前記内因性カルシニュリン阻害剤の結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下での前記カルシニュリンおよび前記内因性カルシニュリン阻害剤の結合の程度または率が、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９４】
前記比較のステップが、２−または３−ハイブリッド・スクリーンを実施することを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
カルシニュリンおよびカルモジュリンを含む生物学的系を提供するステップと、
前記化合物を前記生物学的系と接触させるステップと、
前記化合物の存在下での前記カルシニュリンおよび前記カルモジュリンの結合の程度または率を、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と比較するステップと、
前記化合物の存在下でのカルシニュリンおよびカルモジュリンの結合の程度または率が、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれる結合の程度または率と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９６】
前記比較のステップが、２−または３−ハイブリッド・スクリーン法を実施することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
異なるカルシウム範囲を試験する請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＬＴＤの測定に適した生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を前記候補化合物と接触させるステップと、
前記生物学的系のＬＴＤを測定するステップと、
前記生物学的系のＬＴＤの範囲が、前記化合物の非存在下で生ずる、または生ずると見込まれるＬＴＤの範囲と異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項９９】
前記生物学的系が海馬切片を含む請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
細胞内カルシウムを測定するのに適した生物学的系を提供するステップと、
前記生物学的系を前記候補化合物と接触させるステップと、
前記生物学的系の細胞内カルシウムまたはカルシウム・フラックスを測定するステップと、
前記生物学的系の細胞内カルシウムまたはカルシウム・フラックスのレベルが、前記化合物の非存在で生ずる、または生ずると予測される細胞内カルシウムまたはカルシウム・フラックスのレベルと異なる場合、統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物として前記化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項１０１】
前記生物学的系が細胞または細胞群である請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記測定のステップが、カルシウム感受性分子のフラックスまたはカルシウム・センサー・タンパク質の活性のレベルを測定することを含む請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
統合失調症または統合失調症感受性を治療するための候補化合物を同定する方法であって、
ＣＮまたはＣＮ複合体の分子構造を提供するステップと、
ＣＮまたはＣＮ複合体に結合する、またはＣＮサブユニットあるいはＣＮ相互作用分子のいずれかに対するＣＮまたはＣＮサブユニットの結合を防ぐと考えられる構造を同定するステップと、
統合失調症または統合失調症感受性治療用候補化合物としてそのような構造を有する化合物を選択するステップと、
を有することを特徴とする、候補化合物を同定する方法。
【請求項１０４】
統合失調症の動物モデルで、または統合失調症のリスクのある、あるいはかかっているヒト被験体で、前記化合物を試験するステップを、さらに含む請求項７６、８０、８３、８６、８９、９３、９５、９８、１００、または１０３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
統合失調症を治療するための化合物を同定する方法であって、
一被験体または複数の被験体を提供するステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体に対して、候補化合物を投与するステップであり、前記候補化合物がカルシニュリン、カルシニュリン・サブユニット、またはカルシニュリン相互作用分子の活性または存在量を調節するステップと、
前記表現型の重症度または発生率に対する前記一被験体または前記複数の被験体での前記表現型の重症度または発生率を、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものと比較するステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体の表現型の発生率または重症度が、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものよりも少ない場合、統合失調症または統合失調症感受性の治療のための化合物として前記候補化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、化合物を同定する方法。
【請求項１０６】
統合失調症を治療するための化合物を同定する方法であって、
統合失調症のリスクまたは該統合失調症を思わせる１種類以上の表現型を示す一被験体または複数の被験体を提供するステップであり、前記一被験体または前記複数の被験体が、少なくとも１つのカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子に、またはそのような分子をコードする遺伝子に変化を持つステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体に候補化合物を投与するステップと、
前記表現型の重症度または発生率に対する前記一被験体または前記複数の被験体での前記表現型の重症度または発生率を、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものと比較するステップと、
前記一被験体または前記複数の被験体の表現型の発生率または重症度が、前記候補化合物が投与されていない一被験体または複数の被験体に存在する、または存在すると見込まれるものよりも少ない場合、統合失調症または統合失調症感受性の治療のための化合物として前記候補化合物を同定するステップと、
を有することを特徴とする、化合物を同定する方法。
【請求項１０７】
前記変化が発現レベルまたは発現パターンの変化である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記変化がアミノ酸配列の変化である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
前記一被験体または前記複数の被験体は、カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子の多形性変異体を示し、該変異体の存在が統合失調症を思わせる１種類以上の表現型に関連している請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１０】
前記一被験体または前記複数の被験体がヒト以外の動物であり、カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子の多形性変異体を示し、ヒトの相同部位での前記変異体の存在が、統合失調症を与えるか、または統合失調症の存在を示す請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１１】
前記一被験体または前記複数の被験体がマウスである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１２】
前記一被験体または前記複数の被験体がヒトである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１３】
前記一被験体または前記複数の被験体が遺伝子操作されている請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１４】
前記一被験体または前記複数の被験体が、カルシニュリン・サブユニットおよびカルシニュリン相互作用分子からなる群から選択される少なくとも２つの分子に変化を有する請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１５】
前記一被験体または前記複数の被験体が少なくとも１つのカルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の発現が不十分である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１６】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＢである請求項１０６または１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＡγである請求項１０６または１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
請求項７６、８０、８３、８６、８９、９３、９５、９８、１００、１０３、および１１７のいずれかに記載の方法にもとづいて同定された化合物。
【請求項１１９】
請求項１１８の化合物のいずれかの誘導体。
【請求項１２０】
前記誘導体が、生物学的利用能、血液脳関門を横断する高められた能力、または改善された安全プロフィールを示す請求項１１９に記載の誘導体。
【請求項１２１】
請求項１１８または１１９の化合物のいずれかと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項１２２】
統合失調症または統合失調症感受性を治療する方法であって、
統合失調症のリスクまたは罹患状態にある被験体を提供するステップと、
請求項１２１の前記医薬組成物のいずれかを、単独で、もしくは統合失調症あるいは統合失調症感受性を治療するための第２の化合物または該化合物の副作用を減少させる化合物を同時に、被験体に投与するステップと、
を有することを特徴とする、 統合失調症または統合失調症感受性を治療する方法。
【請求項１２３】
請求項１の方法にもとづいて、統合失調症のリスクがある、または該統合失調症にかかっているものとして、前記被験体を同定するステップを、さらに有する請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部位にある多形性現象の自然発生的な多形性変異体、もしくは前記遺伝子に連鎖した被験体にある多形性現象の多形性変異体を特異的に検出または増幅するように設計されたオリゴヌクレオチドであって、
前記遺伝子または該遺伝子の一部が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１２５】
前記遺伝子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；ａ カルシプレシン類；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１２４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２６】
前記遺伝子がＣＮＡγである請求項１２５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２７】
前記多形性現象がＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３、またはＣＣ５多形性現象である請求項１２６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２８】
自然発生的な核酸領域を特異的に検出または増幅するように設計されたオリゴヌクレオチドであって、
カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部位にある多形性部位、もしくは前記遺伝子に連鎖した被験体での多形性現象の多形性変異体を含み、
前記遺伝子または該遺伝子の一部が統合失調症感受性の遺伝子座に一致することを特徴とするオリゴヌクレオチド。
【請求項１２９】
前記統合失調症感受性の遺伝子座が遺伝学的に同定される請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記遺伝子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１２８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３１】
前記遺伝子がＣＮＡγである請求項１３０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３２】
前記多形性現象がＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３、またはＣＣ−５多形性現象である請求項１３１のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３３】
前記オリゴヌクレオチドが、前記多形性部位のいずれかの側にある正反対のＤＮＡ鎖とハイブリダイズする請求項１２４または１２８に記載どおりの一対のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３４】
キットであって、請求項１２４または１２８のオリゴヌクレオチドと、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、ヌクレオチド、ポリメラーゼ、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照プライマーまたはプローブとからなる請求項１２４または１２８のオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とするキット。
【請求項１３５】
請求項１２４または１２８に記載どおりの複数の異なる多形性部位で多形性変異体を検出するオリゴヌクレオチド・アレイ。
【請求項１３６】
前記オリゴヌクレオチドが、複数の異なる多形性部位で多形性変異体を検出する請求項１３５のオリゴヌクレオチド・アレイ。
【請求項１３７】
キットであって、請求項１３５のオリゴヌクレオチド・アレイと、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、ヌクレオチド、ポリメラーゼ、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照プライマーまたはプローブからなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１３８】
３’側にある自然発生的な多形性部位に直に隣接したヌクレオチド位置で終了し、かつこの部位から５’方向に少なくとも８個で１００個未満のヌクレオチドが延びているプライマーであって、
前記多形性部位が、 カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコーディングまたは非コーディング部分にある多形性現象の部位、もしくは前記遺伝子に連鎖した被験体にある多形性現象の部位であることを特徴とするプライマー。
【請求項１３９】
前記遺伝子または該遺伝子の一部が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致する請求項１３８に記載のプライマー。
【請求項１４０】
前記統合失調症感受性遺伝子座が遺伝的に同定される請求項１３９に記載のプライマー。
【請求項１４１】
前記遺伝子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１３９に記載のプライマー。
【請求項１４２】
前記遺伝子がＣＮＡγである請求項１４１に記載のプライマー。
【請求項１４３】
前記多形性現象がＣＣ−２１、ＣＣ−３３、ＣＣ−Ｓ３、またはＣＣ−５多形性現象である請求項１４２に記載のプライマー。
【請求項１４４】
前記プライマーが前記多形性部位の位置に隣接した正反対のＤＮＡ鎖とハイブリダイズする請求項１３８に記載どおりのプライマー対。
【請求項１４５】
キットであって、請求項１３８のプライマーと、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、ヌクレオチド、ポリメラーゼ、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照プライマーまたはプローブからなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１４６】
カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする転写産物を標的とするｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１４７】
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子が、統合失調症感受性の遺伝子座に一致する遺伝子によってコードされる請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１４８】
前記統合失調症感受性の遺伝子座が遺伝学的に同定される請求項１４７に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１４９】
前記ｓｉＲＮＡ分子が、前記転写産物の多形性変異体をコードする転写産物を選択的または特異的に標的し、被験体での前記多形性変異体の存在が統合失調症感受性または統合失調症の存在を示す請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１５０】
前記転写産物は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １；カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン；ＤＳＣＲ−１；カルサルシン−１；カルサルシン−３；Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される分子をコードする請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１５１】
前記カルシニュリン・サブユニットがＣＮＡγである請求項１４６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
【請求項１５２】
キットであって、請求項１４６のｓｉＲＮＡ分子と、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、陽性対照試料、および陰性対照ｓｉＲＮＡ分子からなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１５３】
カルシニュリン・サブユニットまたはカルシニュリン相互作用分子の変異体に特異的に結合する抗体であって、
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、多形性変異体を含む遺伝子によってコードされ、被験体での前記多形性変異体の存在が統合失調症感受性または統合失調症の存在を示すことを特徴とする抗体。
【請求項１５４】
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子は、ＣＮＢ；ＣＮＡα；ＣＮＡβ；ＣＮＡγ；Ｃａｂｉｎ １； カルシニュリンＢ相同タンパク質；カルシプレシン； ＤＳＣＲ−１； カルサルシン−１； カルサルシン−３； Ａキナーゼ・アンカー・タンパク質５；ＦＫ５０６結合タンパク質５；インターロイキン・エンハンサー結合因子２（活性Ｔ細胞核因子のＩＬＦ２サブユニット）；活性Ｔ細胞、細胞質、カルシニュリン依存２の核因子；リアノジン受容体３型；ＩＰ３（イノシトール・トリホスフェート）受容体１型；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）；およびカルシウム・シグナル修飾シクロフィリン・リガンドからなる群から選択される請求項１５３に記載の抗体。
【請求項１５５】
前記 カルシニュリン・サブユニットまたは前記カルシニュリン相互作用分子がＣＮＡγである請求項１５３に記載の抗体。
【請求項１５６】
前記多形性変異体がＣＣ−５多形性現象の変異体である請求項１５５に記載の抗体。
【請求項１５７】
前記多形性変異体がＣＮＡγでのアルギニンからグルタミンへのアミノ酸変化を生ずる請求項１５６に記載の抗体。
【請求項１５８】
キットであって、請求項１５３の抗体と、パッケージングおよび取り扱い説明書、緩衝液、基質、第２抗体、酵素、陽性対照試料、陰性対照試料、ならびに陰性対照抗体からなる群から選択される１つ以上のアイテムとを含むことを特徴とするキット。
【請求項１５９】
ＣＮＡｒの発現に変化が生じたトランスジェニック動物。
【請求項１６０】
前記動物がマウスである請求項１６０に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１６１】
前記マウスがＣＮＡγ低次形態である請求項１５９に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６２】
前記マウスが組織特異的または組織限定的な様式でＣＮＡγを発現する請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６３】
前記マウスが、１種類以上の細胞型、器官、組織、またはそれらの領域でＣＮＡγを過剰発現する請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６４】
前記マウスが、１種類以上の細胞型、器官、組織、またはそれらの領域でＣＮＡγを過少発現する請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６５】
前記マウスが、検出可能なＣＮＡγ発現に欠けている請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６６】
前記マウスがＣＮＡγの変異体を発現し、該変異体はＧｅｎｂａｎｋに定めたようにＣＮＡγの野生型配列と配列が異なる請求項１６０に記載のトランスジェニック・マウス。
【請求項１６７】
前記動物が、統合失調症を思わせる１種類以上の表現型を示す請求項１５９に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１６８】
ＣＮＢ低次形態であることを特徴とするトランスジェニック・マウス。
【請求項１６９】
ＣＮＡγまたはＣＮＢの発現に変化が生じたマウスを、ＣＮサブユニットまたはＣＮ相互作用分子の発現に変化が生じた第２のマウスと交配させて得られたことを特徴とするマウス。
【請求項１７０】
コンピュータ読み取り可能媒体に格納された多形性配列のリストを含むデータベースであって、
前記多形性配列が、 カルシニュリン・サブユニットをコードまたはカルシニュリン相互作用分子をコードする遺伝子のコードまたは非コード部位もしくは該遺伝子に連鎖したゲノム領域で生じ、さらに前記リストが、大きくまたは全体的に多形性現象に限定されており、統合失調症または統合失調症感受性の遺伝子診断を実施する際に、もしくは統合失調症または統合失調症感受性の遺伝学的研究を実施する上で、有用なものとして同定されていることを特徴とするデータベース。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００６−５０７７９５（Ｐ２００６−５０７７９５Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００３−５７９７５３（Ｐ２００３−５７９７５３）
【出願日】平成１５年３月２６日（２００３．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００９５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０８２２１０
【国際公開日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
マッキントッシュ
【出願人】（５０４３４８９９８）マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー (10)
【出願人】（５０４３６２１０１）ロックフェラー ユニバーシティ (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年３月２６日（２００３．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００９５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０８２２１０
【国際公開日】平成１５年１０月９日（２００３．１０．９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
マッキントッシュ
【出願人】（５０４３４８９９８）マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー (10)
【出願人】（５０４３６２１０１）ロックフェラー ユニバーシティ (3)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]