網膜および黄斑の疾患の治療のための新規なＮＯ放出性ステロイド
本発明は、一般式（I）の化合物および医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関する。
【化１】
これらの化合物は、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患の治療に有用である。
【化１】
これらの化合物は、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患、特に糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患を治療するための、ステロイドのニトロオキシ誘導体、それらの製造方法、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜は、目の一部であり、光を感知する。黄斑は、網膜の一領域であり、我々が顔を読み取り、認識するのを可能にする。黄斑の疾患、例えば加齢性黄斑変性症および糖尿病性黄斑浮腫は、失明の主な原因となる。
【０００３】
これらの疾患と戦うために、様々な薬剤が、盲目性の異常に対するそれらの効果について調査されてきた。現在、これらの薬剤は、硝子体内注射もしくは眼窩周囲注射のような外科的方法を経て、または全身性経路を経て、黄斑および網膜に運ばれる。
【０００４】
外科的な方法は、しばしば繰り返しの注射を必要とし、眼内炎、網膜剥離および硝子体出血を含む深刻な眼の合併症をもたらし得る。同様に、全身性投与は、様々な全身性の副作用の可能性と、網膜に療法的なレベルの薬剤を運ぶのが困難であることとを伴う。
【０００５】
近年、レーザー治療に難治性の広汎性黄斑浮腫の治療のための、硝子体内トリアムシノロンアセトニドの有効性について、多くの報告がなされている。しかしながら、硝子体内へのトリアムシノロンの注射は、多くの眼の合併症を伴う。硝子体内トリアムシノロン療法の合併症は、ステロイド誘発性眼圧亢進、白内障発生、術後の感染性および非感染性眼内炎、ならびに擬似的な眼内炎を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在の化学療法では、主な効力としてステロイドおよび炭酸脱水酵素インヒビターが対症療法に用いられるが、それらの有効性は確立されておらず、それらの長期間の投与は、白内障、ステロイド誘発性眼圧亢進、緑内障および感染症のような副作用の発生をもたらす。したがって、真性糖尿病のような慢性疾患におけるこれらの薬剤の継続的な使用は、このようないきさつから難しい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
EP 0929565は、一般式B‐X1‐NO2の化合物を開示しており、ここで、Bはステロイド残基、特にヒドロコルチゾンを含み、X1は２価の連結ブリッジであり、ベンジル環、アルキル鎖またはエーテルである。この化合物は、眼の異常の治療に用いられ得る。
【０００８】
EP 1 475 386は、式A‐B‐C‐NO2の化合物を開示しており、ここで、Aはステロイド残基を含み、B‐Cは抗酸化剤残基を含む２価の連結ブリッジである。この化合物は、酸化的ストレスおよび/または内皮機能不全の処置に用いられ得る。
【０００９】
開示された化合物において、抗酸化剤リンカーは、エステル結合を形成しているカルボキシ基を通して、ステロイドの21‐OHに結合している。
【００１０】
WO 03/64443は、一般式B‐X1‐NO2の化合物を開示しており、ここで、Bはステロイド残基を含み、X1はベンジル環リンカーまたは複素環リンカーである２価の結合ブリッジである。この化合物は、眼疾患の治療に用いられ得る。
【００１１】
WO 07/025632は、式R‐Z‐X‐ONO2の化合物を開示しており、ここで、R‐Xはトリアムシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾンまたは炭酸エチルプレドニゾロン残基を含み、X1は２価の連結ブリッジであり、芳香環、アルキル鎖、エーテル、フェルラ酸、バニリン酸または複素環である。この化合物は、皮膜または粘膜の疾患の治療ならびに特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および乾癬の治療に用いられ得る。
【００１２】
F. Galassiら（Br J Ophthalmology 2006、90、1414‐1419）は、ウサギの実験的なコルチコステロイド誘発性緑内障のモデルにおいて、デキサメタゾン 21‐[(4‐ニトロオキシメチル)] ベンゾエートの効果を開示している。NO放出性デキサメタゾンは、１日２回局所的に投与され、その結果は、化合物がことによるとコルチコステロイドでの局所的な処置によって誘導される眼圧の増加、眼球後の血行障害および毛様体の形態変化を妨げることを示している。
【００１３】
EP 1336602は、全般に、ステロイドのナイトレートプロドラッグを含むナイトレートプロドラッグ、並びに筋骨格、外皮、呼吸器、胃腸、泌尿生殖器および中枢神経系の炎症性、虚血性、変性および増殖性疾患の予防および治療のためのそれらの使用を開示している。
EP 1336602は、生体膜を通した受動的拡散によるこれらの化合物の吸収が、既知のナイトレート血管拡張剤の吸収よりも遅いことを示している。
【００１４】
WO 97/34871は、ステロイド部分の11位および/または21位に、直接的または間接的に結合した少なくとも１つのニトロソ基および/または硝酸基を有する、ニトロソ化、またはニトロシル化されたステロイドを開示している。これらの化合物は、呼吸器の異常の予防または治療に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の目的は、炎症性疾患の治療のための、ステロイドのニトロオキシ誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明のもう１つの目的は、眼疾患、特に糖尿病性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患の治療のための、ステロイドのニトロオキシ誘導体を提供することである。
【００１７】
本発明のある観点では、１つ以上のこれらの化合物は、ステロイドを用いた標準的な治療に伴う副作用を軽減する。
さらなる実施態様では、１つ以上のこれらの化合物は、現行の標準的な治療と比べて、改善された薬理活性を有する。
【００１８】
本発明の１つの目的は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【化１】
［式中：
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3は炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHは炭素原子16にα位で結合している）；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は‐Hであるか、またはR4は次のものから選択される：
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化２】
（H）
【化３】
（I）
【化４】
【００１９】
（ここで、
R1は：
R1a）
【化５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化６】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００２０】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００２１】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００２２】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化７】
（H）
【化８】
（I）
【化９】
から選択され、ここで、
【００２３】
R1は：
R1a）
【化１０】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化１１】
であり、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００２４】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００２５】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００２６】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、
R2はFであり、
R3はFであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化１２】
（H）
【化１３】
（I）
【化１４】
から選択され、ここで：
【００２７】
R1は：
R1a）
【化１５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化１６】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され：
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり、好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００２８】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり、好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００２９】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり；
R2はClであり；
R3はHであり；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化１７】
（H）
【化１８】
（I）
【化１９】
から選択され、ここで
【００３１】
R1は、
R1a）
【化２０】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化２１】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００３２】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００３３】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００３４】
本発明のもう１つの実施態様では、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にα位で結合している‐OHであり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化２２】
（H）
【化２３】
（I）
【化２４】
から選択され、ここで：
【００３５】
R1は、
R1a）
【化２５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化２６】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００３６】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり、
【００３７】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００３８】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくは、R5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくは、R6はHまたは‐CH3であり、より好ましくは、R6はHである。
【００３９】
本発明のもう１つの実施態様では、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1はOHであり、それは炭素原子16にα位で結合しており、
R2はFであり、
R3はFであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり、
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHである。
【００４０】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物に関するものであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2はClであり、
R3はHであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり、
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHである。
【００４１】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1はステロイドの炭素原子16にα位で結合しているOHであり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHである。
【００４２】
本発明のもう１つの実施態様は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
【化２７】
［式中：
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり；
R1がCH3であるとき、該CH3はステロイド構造の炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHはステロイド構造の炭素原子16にα位で結合しており；
好ましくは、式（I）において、R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、R2はFであるか、または
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、R3はFであり；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（F）‐(Z)‐Y
であり、ここで、
【００４３】
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００４４】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００４５】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００４６】
本発明のもう１つの実施態様は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
【化２８】
［式中：
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3はステロイド構造の炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHはステロイド構造の炭素原子16にα位で結合しており、
好ましくは、式（I）において、R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、R2はFであるか、または
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、R3はFであり；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は、
（G）
【化２９】
（H）
【化３０】
（I）
【化３１】
から選択され、ここで：
【００４７】
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００４８】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは２〜４の整数であり、より好ましくはoおよびrは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり、
【００４９】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００５０】
本発明のもう１つの実施態様は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
【化３２】
［式中
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3はステロイド構造の炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHはステロイド構造の炭素原子16にα位で結合している）
好ましくは、式（I）において、R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、R2はFであるか、または
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、R3はFであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は、
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
から選択され、ここで：
【００５１】
R1は：
R1a）
【化３３】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化３４】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００５２】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり、
【００５３】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
tは０または１である］。
【００５４】
本発明のもう１つの実施態様は、以下の群から選択される化合物を提供する：
【００５５】
【化３５】
【００５６】
【化３６】
【００５７】
【化３７】
【００５８】
【化３８】
【００５９】
【化３９】
【００６０】
【化４０】
【００６１】
【化４１】
【００６２】
【化４２】
【００６３】
【化４３】
【００６４】
【化４４】
【００６５】
【化４５】
【００６６】
【化４６】
【００６７】
【化４７】
【００６８】
【化４８】
【００６９】
【化４９】
【００７０】
【化５０】
【００７１】
【化５１】
【００７２】
【化５２】
【００７３】
【化５３】
【００７４】
【化５４】
【００７５】
【化５５】
【００７６】
本発明のもう１つの観点では、炎症性疾患の治療のための、式（I）の化合物が提供される。
【００７７】
本発明のもう１つの観点では、眼疾患、特に糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびに他の網膜および黄斑の疾患、特に糖尿病性黄斑浮腫の予防または治療への使用のための、式（I）の化合物が提供される。
【００７８】
本発明のさらにもう１つの観点では、医薬的に有効な量の式（I）の化合物、および/またはその塩もしくは立体異性体、ならびに硝子体内または眼窩周囲への投与に適した形態の、少なくとも１つの眼科的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７９】
用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために、本明細書で用いられる。賦形剤の選択は、具体的な投与形式、安定性への賦形剤の効果、および投与形態の性質のような要因に、かなりの程度まで依存する。
【００８０】
本発明のさらなるもう１つの観点では、本発明の化合物が、眼科的に許容される賦形剤中の懸濁剤または乳剤として投与される医薬組成物が提供される。
【００８１】
医薬的な使用を意図した本発明の化合物は、結晶またはアモルファスの生成物として投与され得る。医薬的な使用を意図した本発明の化合物は、単独で、または本発明の１以上の他の化合物と組み合わせて投与され得る。
【００８２】
糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびに他の網膜および黄斑の疾患の治療または予防のための、薬剤としての本発明の化合物の有用性は、慣用の試験において、化合物の活性によって示される。
【００８３】
合成方法
一般的に、本明細書で用いられる用語「アミノ保護基」は、Boc、Fmoc、またはT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「カルボキシ保護基」は、tert‐ブチルエステル、およびT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８５】
本明細書で用いられる用語「ジオール保護基」は、アセタール、例えばp‐メトキシベンジリデン、ブチリデン、およびT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ保護基」は、シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、tert‐ブチルジメチルシリルまたはトリチル、およびT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８７】
１） R4がHであり、R1、R2、R3、R5およびR6が上記に定義されたとおりである一般式（I）の化合物は、次のようにして得られる。
【００８８】
１．１） 式（IIa）：
【化５６】
［式中、R1、R2およびR3は、上記で定義されたとおりである］
の化合物、すなわちコルチコステロイド前駆体を、式（IIIa）：
【化５７】
［式中：
RAは直鎖状のC1‐C10アルキルであり、
R5およびR6は、上記で定義されたとおりであり、
QはONO2またはQ1であり、ここで
Q1は塩素原子、臭素原子、ヨー素原子、メシル基またはトシル基である］
の化合物と反応させる。
この反応は、p‐トルエンスルホン酸のような有機酸の存在下に、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中で、‐20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間の範囲内で完了する。
【００８９】
１．２） １．１）で得られた式（IIb）：
【化５８】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6、RAおよびQは、上記で定義されたとおりである］
のオルトエステルを、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような水性有機溶媒中、AlCl3、酢酸、シュウ酸のような有機酸で、‐20℃〜40℃の温度で加水分解する（この反応は、30分〜36時間の範囲内で完了する）。
【００９０】
１．３） QがQ1であるとき、工程１．２）で得られた化合物を、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛またはテトラアルキルアンモニウムナイトレート（ここで、アルキルはC1‐C10アルキルである）のようなナイトレート源と、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、DMFのような適切な有機溶媒中で反応させる。この反応は、暗所において、室温〜溶媒の沸点の温度で行われる。
あるいは、AgNO3との反応は、マイクロ波照射下に、アセトニトリルまたはTHFのような溶媒中、約100〜180℃の範囲の温度で、約１〜60分間で行われ得る。好ましいナイトレート源は、硝酸銀である。
式（IIa）の化合物は、市場で入手可能である。
【００９１】
２） 一般式（I）の化合物（ここで、R1、R2、R3、R5およびR6は上記で定義されたとおりであり、R4は：
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化５９】
（H）
【化６０】
（I）
【化６１】
から選択され、ここで
R1は上記で定義された基R1a）から選択され、
R2は上記で定義されたとおりであり、
Zは‐C(O)O‐であり、
Yは上記で定義されたとおりである）は、次のようにして合成され得る。
【００９２】
２．１） 式（IIc）：
【化６２】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6は上記で定義されたとおりであり、WはHまたはCOClである。］
の化合物を、以下の式：
（A1）W1‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B1）W1‐R1a'‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C1）W1‐R1a'‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（F1）W1‐O‐Y'
（G1）
【化６３】
（H1）
【化６４】
（I1）
【化６５】
［式中、
W1は‐HまたはRBOC(O)‐であり、ここで
RBはペンタフルオロフェニル、4‐ニトロフェニルであり、
R1a'）は
【化６６】
‐S‐CH2‐、‐O‐CH(CH3)‐、‐O‐CH2‐から選択され；
R2aは‐Hまたは‐C(O)CH3またはP2であり、ここで
P2はアミノ保護基であり、
Pはカルボキシ保護基であり、
P1はジオール保護基であり、
Y'は：
‐R7‐CH(Q)R8、
‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
であり、ここで
R7、R8、R9、R10、X、o、p、q、r、sおよびtは上記で定義されたとおりであり、
QはONO2またはQ1であり、ここで
Q1はCl、Br、I、メシル基またはトシル基から選択される］
の化合物と反応させる。
【００９３】
２．１．a） WがHである式（IIc）の化合物と、W1がRBOC(O)‐である式（A1）、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)または(I1)の化合物との反応は、DMAPのような触媒の存在下に、またはDMAPとSc(OTf)3またはBi(OTf)3のようなルイス酸との存在下に、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機触媒中で、‐20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間の時間範囲内で完了する；
【００９４】
２．１．b） WがCOClである式（IIc）の化合物と、W1がHである式（A1）、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)または(I1)の化合物との反応は、N,N‐ジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在下に行われ得る。この反応は、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機触媒中、‐20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間で完了する；
【００９５】
２．２） QがQ1であるときは、工程２．１）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法に従ってナイトレート源と反応させる。
【００９６】
２．３） 工程２．１）または２．２）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のように任意に脱保護する。トリフルオロ酢酸または無水の無機酸はBoc保護基を除去するのに好ましい手段（method）であり、ピペリジンのような有機塩基はFmoc保護基を除去するのに好ましい手段である。水性もしくは無水の有機酸または無機酸は、t‐ブチルエステル保護基を除去するのに好ましい手段である。テトラヒドロフラン中の塩酸は、アセタール保護基を除去するのに好ましい手段である。
【００９７】
あるいは、２）に定義された一般式（I）の化合物は、次のようにして合成することができる。
３．１） R1、R2、R3、R5、R6およびWが上記で定義されたとおりである式（IIc）の化合物を、式：
（A2）W1‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐P
（B2）W1‐R1a'‐CH(COOP)‐NH‐R2a
（C2）
【化６７】
（G2）
【化６８】
（H2）
【化６９】
（I2）
【化７０】
［式中、
W1は‐HまたはRBOC(O)‐であり、ここで
RBはペンタフルオロフェニル、4‐ニトロフェニルであり、
R1a'、R2a、R3、R4、P、P1は上記で定義されたとおりであり、P3は、4‐オキソ‐1,3‐ジオキソランのようなα‐ヒドロキシ酸保護基である］
の化合物と反応させる。
【００９８】
３．１．a） WがHである式（IIc）の化合物と、W1がRBOC(O)‐である式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【００９９】
３．１．b） WがCOClである式（IIc）の化合物と、W1がHである式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行われる。
【０１００】
３．２） 工程３．１．a）‐３．１．b）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のように脱保護する。塩酸または無水の無機酸は、α‐ヒドロキシ酸保護基を除去するのに好ましい手段である。
【０１０１】
３．３） 工程３．２）で得られる式（IId）の化合物を、
【化７１】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6は上記で定義されたとおりであり、R4cは以下の
（A3）‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)OH
（B3）‐R1‐CH(COOP)‐NH2
（C3）‐R1‐CH(COOH)‐OH
（G3）
【化７２】
（H3）
【化７３】
（I3）
【化７４】
（ここで、
R1は上記で定義された基R1a）から選択され、R2aは上記で定義されたとおりである）
から選択される基である］
の化合物を、式
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、W2はHO‐、Cl、Br、I、‐COOH、‐COCl、‐C(O)ORBから選択され、ここで
RBは上記に定義されたとおりであり；
R4cが（A3）、（G3）、（H3）、（I3）から選択されるとき、W2は‐OH、Cl、Br、Iであり、
R4cが（B3）、（C3）から選択されるとき、W2は‐COOH、‐C(O)ORB、‐CO‐Clである］
の化合物と反応させる。
【０１０２】
３．３．a） R4cが（A3）、（G3）、（H3）、（I3）から選択される式（IId）の化合物と、W2がCl、Br、Iである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0] ‐7‐ウンデセン（DBU）、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基の存在下、またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、‐20℃〜40℃、好ましくは５℃〜25℃の温度で行われる。この反応は、１〜８時間で完了する。W3が塩素または臭素から選択されるとき、この反応はKIのようなヨード塩の存在下に行われる。
【０１０３】
３．３．b） R4cが（A3）、（G3）、（H3）、（I3）から選択される基である式（IId）の化合物と、W2が‐OHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N'‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐N‐エチルカルボジイミド塩酸塩（EDAC）、N,N'‐カルボニルジイミダゾール（CDI）のような縮合剤の存在下に、任意に塩基、例えばDMAPの存在下に、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性な無水有機溶媒中で、‐20℃〜50℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間で完了する。
【０１０４】
３．３．c） R4cが（B3）または（C3）である式（IId）の化合物と、W2が‐COOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、３．３．b）に記載の方法に従って、またはO‐(7‐アザベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N',N'‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）のような他の縮合剤の存在下に行われる。
【０１０５】
３．３．d） R4cが（B3）または（C3）である式（IId）の化合物と、W2が‐COClである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行うことができる。
【０１０６】
３．３．e） R4cが（B3）または（C3）である式（IId）の化合物と、W2がRBOC(O)‐である式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１０７】
３．４） QがQ1であるとき、工程３．３．a）〜３．３．e）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法に従って反応させる。
【０１０８】
３．５） 工程３．３）または３．４）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして脱保護する。
【０１０９】
４） R1、R2、R3、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、R4が：
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（ここで、
R1は上記に定義されたような基R1b）から選択され、
R2、R3、R4およびYは上記に定義されたとおりであり、
Zは‐C(O)‐である）
から選択される一般式（I）の化合物は、次のようにして合成することができる。
【０１１０】
４．１） R1、R2、R3、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、WがHである、上記で定義された式（IIc）の化合物を、式：
（A4）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B4）W3‐R1‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C4）W3‐R1‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（D1）W3‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y'
（E1）W3‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y'
（F2）W3‐(Z)‐Y'
［式中、W3はHO‐またはRBO‐であり、ここで
RBは上記で定義されたとおりであり、
R1、R2a、R3、R4、PおよびY'は、上記で定義されたとおりである］
の化合物と反応させる。
【０１１１】
４．１．a） WがHである式（IIc）の化合物と、W3がRBO‐である式（A4）、（B4）、（C4）、（D1）、（E1）または（F2）の化合物との反応は、２．１．a）に記載のようにして行われる。
【０１１２】
４．１．b） WがHである式（IIc）の化合物と、W3がHO‐である式（A4）、（B4）、（C4）、（D1）、（E1）または（F2）の化合物との反応は、３．３．b）に記載のようにして行われる。
【０１１３】
４．２） QがQ1であるとき、工程４．１）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法によりナイトレート源と反応させる。
【０１１４】
４．３） 工程４．１）または４．２）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして、任意に脱保護する。
【０１１５】
あるいは、４）で定義された一般式（I）の化合物は、次のようにして合成することができる。
４．４） 上記で定義された式（IIc）の化合物を、式：
（A5）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐P
（B5）W3‐R1‐CH(COOH)‐NH‐ R2a
（C5）
【化７５】
（D2）W3‐C(O)‐CH(R3)‐NH‐ R2a
（E2）W3‐C(O)‐CH2‐CH(R4)‐NH‐R2a
［式中：W3、R1、R2a、R3、R4、PおよびP3は、上記で定義されたとおりである］
の化合物と反応させる。
【０１１６】
４．４．a） 式（IIc）の化合物と、W3がHO‐である式（A5）、（B5）、（C5）、（D2）または（E2）の化合物との反応は、４．１．b）に記載の方法に従って行われる。
【０１１７】
４．４．b） WがHである式（IIc）の化合物と、W3がRBO‐である式（A5）、（B5）、（C5）、（D2）または（E2）の化合物との反応は、４．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１１８】
４．５） 工程４．４．a）または４．４．b）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のように脱保護する。
【０１１９】
４．６） 工程４．５）で得られる式（IIe）：
【化７６】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6は上記で定義されたとおりであり、R4fは：
（A6）‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐OH
（B6）‐R1‐CH(COOP)‐NH2
（C6）‐R1‐CH(COOH)‐OH
（D3）‐C(O)‐CH(R3)‐NH2
（E3）‐C(O)‐CH2‐CH(R4)‐NH2
から選択される基であり、ここで、
R1は、上記で定義された基R1b）から選択され、
R2a、R3、R4およびPは、上記で定義されたとおりである］
の化合物を、式：
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、R4fが（A6）であるとき、W2はHO‐、Cl、Br、Iであり、R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）であるとき、W2は‐COOH、‐C(O)ORBまたは‐COClである］
の化合物と反応させる。
【０１２０】
４．６．a） R4fが（A6）である式（IIe）の化合物と、W2がCl、Br、Iである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１２１】
４．６．b） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2がOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１２２】
４．６．c） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2がCOOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１２３】
４．６．d） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2がCOClである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行うことができる。
【０１２４】
４．６．e） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2が‐C(O)ORBである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１２５】
４．７） QがQ1であるとき、工程４．６．a）〜４．６．e）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法に従って反応させる。
【０１２６】
４．８） 工程４．６）または４．７）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして脱保護する。
【０１２７】
５） 化合物（IIc）の製造
R1、R2、R3、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、Wが‐COClである式（IIc）の化合物は、文献で公知の方法に従って、１．３）で得られた化合物から開始して製造される。
【０１２８】
６） 化合物（IIIa）の製造
RA、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、QがQ1である式（IIIa）の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献で公知の方法に従って得ることができる。
RA、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、QがONO2である式（IIIa）の化合物は、QがQ1である式（IIIa）の化合物を、上記で定義されたナイトレート源と反応させることによって得ることができる。
【０１２９】
７） 以下の化合物の製造
（A1）W1‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B1）W1‐R1a'‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C1）W1‐R1a'‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（A4）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B4）W3‐R1‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C4）W3‐R1‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（D1）W3‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y'
（E1）W3‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y'
【化７７】
［式中、W1はHであり、
W3は‐OHであり、
R1a'、R2a、R3、R4、PおよびY'は上記で定義されたとおりであり、
R1は上記で定義された基R1b）から選択される］
は、次のようにして得られる。
【０１３０】
７．１） 式
（A7）P4‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐OH
（A8）PO‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐OH
【化７８】
［式中、
P、P1、R1a'、R2aは上記で定義されたとおりであり、
R1は上記で定義された基R1b）から選択され、
P4はヒドロキシ保護基である］
の化合物を、
式
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、Q、X、o、p、r、s、t、R7、R8、R9、R10は上記で定義されたとおりであり、W2はHO‐、Cl、Br、Iである］
の化合物と反応させる。
【０１３１】
７．１．a） 式（A7）、（A8）、（G4）、（H4）、（I4）の化合物と、W2がCl、Br、Iである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１３２】
７．１．b） 式（A7）、（A8）、（G4）、（H4）、（I4）の化合物と、W2がOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１３３】
７．２） あるいは、式
（B7）P4‐R1a'‐CH(COOP)‐NH2
（C7）P4‐R1a'‐CH(COOH)‐OH
（D4）POC(O)‐CH(R3)‐NH2
（E4）POC(O)‐CH2‐CH(R4)‐NH2
（B8）PO‐R1‐CH(COOP)‐NH2
（C8）PO‐R1‐CH(COOH)‐OH
［式中、
P、R1a'、R3、R4およびPは上記で定義されたとおりであり、
P4はヒドロキシ保護基であり、
R1は上記で定義された基R1bから選択される］
の化合物を、式
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、Q、X、o、p、r、s、t、R7、R8、R9、R10は上記で定義されたとおりであり、W2は‐COOH、‐COClまたはRBOC(O)‐であり、ここでRBは上記で定義されたとおりである］
の化合物と反応させる。
【０１３４】
７．２．a） 式（B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）の化合物と、W2がCOOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１３５】
７．２．b） 式B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）の化合物と、W2が‐COClである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行われる。
【０１３６】
７．２．c） 式B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）の化合物と、W2がRBOC(O)‐である式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１３７】
７．３） QがQ1であるとき、工程６．１．a）、６．１．b）、６．２．a）〜６．２．c）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法によりナイトレート源と反応させる。
【０１３８】
７．４） 工程６．１）および６．２）または６．３）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして脱保護する。フッ素イオンは、シリルエーテル基を除去するのに好ましい手段である。
式（A7）、（A8）、（B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）、（G4）、（H4）、（I4）の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献で公知の方法に従って得ることができる。
【０１３９】
８） 式
（A4）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B4）W3‐R1‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C4）W3‐R1‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（D1）W3‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y'
（E1）W3‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y'
［式中、W3はRBO‐であり、
R1は、基R1b）、R2a、R3、R4から選択され、
PおよびY'は上記で定義されたとおりである］
の化合物は、W3が‐OHである式（A4）、（B4）、（C4）、（D1）、（E1）の対応する化合物から、文献で公知の方法に従って合成できる。
【０１４０】
９） 式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献で公知の方法に従って得ることができる。
【実施例】
【０１４１】
実施例１（化合物（１））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐17‐(2‐ヒドロキシアセチル)‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化７９】
【０１４２】
A） (4'R,9R,10S,11S,13S,16S)‐2'‐(3‐ブロモプロピル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐2'‐メトキシ‐10,13,16‐トリメチル‐7,8,9,10,11,12,13,14,15,16‐デカヒドロスピロ[シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17,4'‐[1,3]ジオキサン]‐3,5'(6H)‐ジオン
【化８０】
【０１４３】
トルエン（14ml）およびN,N‐ジメチルホルムアミド（2ml）中のベタメタゾン（1.0g、2.54mmol）の溶液に、p‐トルエンスルホン酸（触媒量）およびトリメチル‐4‐ブロモ‐オルトブチレート（0.88ml、5.09mmol）を加えた。反応液を室温で25時間撹拌した。混合物を水（30ml）に注ぎ、酢酸エチル（40 ml×4）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、カラムFLASH 40+M（商標） KP‐Sil、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1400ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（200ml））で精製した。生成物（1.08g）を得た。
【０１４４】
B） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐17‐(2‐ヒドロキシアセチル)‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ブロモ)ブタノエート
【化８１】
【０１４５】
メタノール（35ml）中の化合物A（1.08g、1.94mmol）の溶液に、AcOH５％水溶液（6.9ml）を加えた。反応液を還流で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。混合物をジクロロメタン（25ml）で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（2×30ml）、水（2×30ml）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物（0.95g）を得た。
【０１４６】
C） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐17‐(2‐ヒドロキシアセチル)‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【化８２】
【０１４７】
アセトニトリル（18ml）中の化合物B（0.42g、0.78mmol）の溶液に、硝酸銀（0.39g、2.35mmol）を加えた。反応液を120℃まで10分間マイクロ波照射下に加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1200ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（600ml））によって精製した。生成物（0.56g）を得た。
【０１４８】
1H-NMR: (DMSO), δ:; 7.28 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.43 (1H, s); 4.96 (1H, s); 4.52 (2H, t), 4.20 (1H, m); 3.91 (2H, m); 2.80-2.30 (4H, m); 2.30-2.07 (2H, m); 1.89-1.75 (4H, m); 1.59-1.49 (1H, m); 1.49 (3H, s); 1.37-1.06 (4H, m); 1.27 (3H, d); 0.85 (3H, s).
【０１４９】
実施例２（化合物（２））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐17‐(2‐(4‐(ニトロオキシ)ブタノイルオキシ)アセチル)‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化８３】
【０１５０】
ジクロロメタン（50ml）中の化合物C（1.0g、1.91mmol）の溶液に、DMAP（0.34g、2.86mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、4‐ニトロオキシブタン酸ペンタフルオロフェノールエステル（0.60g、1.91mmol）を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1200ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（600ml））によって精製した。生成物（1.16g）を得た。
【０１５１】
1H-NMR: (DMSO), δ: 7.29 (1H, d); 6.22 (1H, dd); 6.03 (1H, s); 5.55 (1H, d); 4.80-4.49 (6H, m); 4.22 (1H, bs); 2.70-1.65 (17H, m); 1.49 (3H, s); 1.50-1.30 (1H, m); 1.22 (3H, d); 1.29-1.05 (1H, m); 0.86 (3H, s).
【０１５２】
実施例３（化合物（３））
4‐(ニトロオキシ)ブチル 4‐((2‐((9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐17‐(4‐(ニトロオキシ)ブタノイルオキシ)‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル)‐2‐オキソエトキシ)カルボニルオキシ)‐3‐メトキシベンゾエートの合成
【化８４】
【０１５３】
D） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐(クロロカルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐ヒドロキシブタノエート
【化８５】
【０１５４】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（12ml）中の化合物C（1.0g、1.91mmol）の溶液を、ホスゲン（6.08ml、11.46mmol）の20％トルエン溶液を、N2下に加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、室温で21時間撹拌した。過剰なホスゲンを、40℃で45分間加熱することによって除去した。溶媒を真空下に蒸発させた。混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈し、水（3×25ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物（1.09g）を得た。
【０１５５】
E） 4‐(ニトロオキシ)ブチル 4‐((2‐((9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐17‐(4‐(ニトロオキシ)ブタノイルオキシ)‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル)‐2‐オキソエトキシ)カルボニルオキシ)‐3‐メトキシベンゾエート
【化８６】
【０１５６】
ジクロロメタン（19ml）中の化合物D（1.09g、1.86mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.35ml、2.04mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、バニリン酸4‐(ニトロオキシ)ブチルエステル（0.58g、2.04mmol）を加えた。反応液を室温で65時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 85/15（200ml））によって精製した。生成物（0.91g）を得た。
【０１５７】
1H-NMR: (DMSO), δ: 7.63 (2H,dd); 7.40 (1H, d); 7.26 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.49 (1H, d); 4.78 (2H, m); 4.60 (2H, t); 4.53 (2H, t); 4.31 (2H, m); 4.20(1H, bs); 3.88 (3H, s); 3.48 (3H, s); 2.80-2.30 (4H, m); 2.30-2.07 (2H, m); 1.99 (3H, m); 1.89-1.75 (4H, m); 1.59-1.49 (1H, m); 1.37-1.06 (4H, m); 1.13 (3H, d); 0.87 (3H, s).
【０１５８】
実施例４（化合物（４））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アセトアミド‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化８７】
【０１５９】
F） (S)‐4‐(ニトロオキシ)ブチル 2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化８８】
【０１６０】
N,N‐ジメチルホルムアミド（34ml）中のBoc‐L‐チロシン（4.2g、15.07mmol）の溶液に、炭酸セシウム（4.92g、15.07mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（14.96g）中の1‐ブロモ‐4‐(ニトロオキシ)ブタンの20％溶液を加えた。反応液を室温で22時間撹拌した。混合物を５％NaH2PO4水溶液に注ぎ、ジエチルエーテル（3×50ml）で抽出した。有機層を水（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、カートリッジカラムFLASH 40+M（商標） KP‐Sil、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1200ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 7/3（200ml））によって精製した。生成物（5.32g）を得た。
【０１６１】
G） (S)‐4‐(ニトロオキシ)ブチル 2‐アミノ‐3‐(4‐ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化８９】
【０１６２】
ジクロロメタン（55ml）中の化合物F（3.16g、7.89mmol）の溶液に、HClガスを20分間バブリングした。混合物をNaHCO3飽和水溶液（50ml）に注いだ。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物（2.76g）を、精製しないで、次の工程に用いた。
【０１６３】
H） (S)‐4‐(ニトロオキシ)ブチル 2‐アセチルアミノ‐3‐(4‐ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化９０】
【０１６４】
０℃に冷却したジクロロメタン（35ml）中の化合物G）（2.35g、7.89mmol）の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン（1.39ml、7.89mmol）およびアセチルクロライド（0.617ml、8.68mmol）を加えた。反応液を室温で17時間撹拌した。混合物を水（3×50ml）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配ジクロロメタン/アセトン 9/1（200ml）〜ジクロロメタン/アセトン 8/2の間（1400ml）、ジクロロメタン/アセトン 8/2（500ml））で精製した。生成物（0.786g）を得た。
【０１６５】
I） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アセトアミド‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10, 13, 16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【０１６６】
ジクロロメタン（15ml）中の化合物D（0.569g、0.97mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml、1.06mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（3ml）中の化合物H（0.36g、1.06mmol）の溶液を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配ジクロロメタン/アセトン 9/1（200ml）〜ジクロロメタン/アセトン 8/2の間（1000ml）、ジクロロメタン/アセトン 8/2（1000ml））によって精製した。生成物（0.477g）を得た。
【０１６７】
1H-NMR: (DMSO), δ: 8.36 (1H, d); 7.29 (3H, m); 7.15 (2H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.52 (1H, d); 4.75 (2H, m); 4.49 (4H, m); 4.39 (1H, m); 4.20(1H, bs); 4.04 (2H, t); 3.03-2.88 (2H, m); 2.70-1.00 (19H, m); 1.81 (3H, s); 1.48 (3H, s); 1.32 (3H, d); 0.88 (3H, s).
【０１６８】
実施例５（化合物（５））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アミノ‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化９１】
【０１６９】
L） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐ (tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【化９２】
【０１７０】
ジクロロメタン（15ml）中の化合物D（0.569g、0.97mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml、1.06mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（3ml）中の化合物F（0.42g、1.06mmol）の溶液を加えた。反応液を室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間1000 ml、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（500ml））によって精製した。生成物（0.7g）を得た。
【０１７１】
M） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アミノ‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【０１７２】
ジクロロメタン（15ml）中の化合物F（0.7g、0.73mmol）の溶液に、HClガスを20分間バブリングした。混合物をNaHCO3飽和水溶液（30ml）中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、カートリッジカラム FLASH 25+M（商標） KP‐Sil、溶離液：勾配 ジクロロメタン/アセトン 9/1（200ml）〜ジクロロメタン/アセトン 1/1の間1400 ml）によって精製した。生成物（0.554g）を、遊離塩基として得た。
【０１７３】
1H-NMR: (DMSO), δ: 7.27 (3H, m); 7.13 (2H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.51 (1H, d); 4.74 (2H, m); 4.49 (4H, m); 4.32 (1H, m); 4.20 (1H, bs); 4.02 (2H, t); 2.83-2.75 (2H, m); 2.70-1.00 (19H, m); 1.48 (3H, s); 1.32 (3H, d); 0.88 (3H, s).
【０１７４】
血管緊張についての試験
試験化合物：
‐実施例２に記載の化合物（２）
‐実施例３に記載の化合物（３）
対照化合物：ベタメタゾン
【０１７５】
前駆体化合物と比べて、本発明の化合物の血管緊張低下を誘導する能力を、単離されたウサギの胸部大動脈組織標本（Wanstall J.C.ら、 Br. J. Phamacol.、134:463‐472、2001）において、インビトロで試験した。
【０１７６】
オスのニュージーランドウサギ（1.8〜2kg）を用いた。動物をチオペンタールナトリウム（50mg/kg、iv）で麻酔し、全採血によって犠牲にし、その後胸部を切開し、大動脈を解剖した。大動脈を、即座にKrebs‐HEPESバッファ（pH 7.4; 組成物 mM: NaCl 130.0、KCl 3.7、NaHCO3 14.9、KH2PO4 1.2、MgSO4・7H2O 1.2、グルコース 11.0、HEPES 10.0、CaCl2・2H2O 1.6）中に配置し、リング状のセグメント（長さ4〜5mm）に切断した。
【０１７７】
各々のリングを、Krebs‐HEPESバッファ（37℃）で満たされた5mlの組織溶液に配置し、95％O2および5％CO2で曝気し、その後フォーストランスデューサ（Grass FT03）に取り付け、強縮張力の測定のために、BIOPAC MP150 Systemに繋げた2。
【０１７８】
組織標本を、１時間2gの静止張力で、15分毎のバッファ交換で平衡させ、その後90ｍMのKCl（３回）に、介在洗浄でさらすことによって刺激した。
【０１７９】
平衡後、リングをメトキシアミン（3μM）で最大下に収縮させ、収縮が定常状態に到達したとき、試験化合物への累加的濃度‐応答曲線を得た。投与の間の時間間隔は、完全に定常状態の応答に到達するために必要とされる時間に基づいた。
【０１８０】
試験化合物への応答は、残りの収縮のパーセンテージとして表され、試験化合物の濃度に対してプロットされた。EC50値（ここで、EC50値は、試験化合物への最大緊張低下の50％を生じる濃度である）は、これらのプロットから書き入れた。
【０１８１】
表１に示されるように、試験化合物は、濃度依存的に緊張低下を誘導できた。
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患、特に糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患を治療するための、ステロイドのニトロオキシ誘導体、それらの製造方法、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜は、目の一部であり、光を感知する。黄斑は、網膜の一領域であり、我々が顔を読み取り、認識するのを可能にする。黄斑の疾患、例えば加齢性黄斑変性症および糖尿病性黄斑浮腫は、失明の主な原因となる。
【０００３】
これらの疾患と戦うために、様々な薬剤が、盲目性の異常に対するそれらの効果について調査されてきた。現在、これらの薬剤は、硝子体内注射もしくは眼窩周囲注射のような外科的方法を経て、または全身性経路を経て、黄斑および網膜に運ばれる。
【０００４】
外科的な方法は、しばしば繰り返しの注射を必要とし、眼内炎、網膜剥離および硝子体出血を含む深刻な眼の合併症をもたらし得る。同様に、全身性投与は、様々な全身性の副作用の可能性と、網膜に療法的なレベルの薬剤を運ぶのが困難であることとを伴う。
【０００５】
近年、レーザー治療に難治性の広汎性黄斑浮腫の治療のための、硝子体内トリアムシノロンアセトニドの有効性について、多くの報告がなされている。しかしながら、硝子体内へのトリアムシノロンの注射は、多くの眼の合併症を伴う。硝子体内トリアムシノロン療法の合併症は、ステロイド誘発性眼圧亢進、白内障発生、術後の感染性および非感染性眼内炎、ならびに擬似的な眼内炎を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在の化学療法では、主な効力としてステロイドおよび炭酸脱水酵素インヒビターが対症療法に用いられるが、それらの有効性は確立されておらず、それらの長期間の投与は、白内障、ステロイド誘発性眼圧亢進、緑内障および感染症のような副作用の発生をもたらす。したがって、真性糖尿病のような慢性疾患におけるこれらの薬剤の継続的な使用は、このようないきさつから難しい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
EP 0929565は、一般式B‐X1‐NO2の化合物を開示しており、ここで、Bはステロイド残基、特にヒドロコルチゾンを含み、X1は２価の連結ブリッジであり、ベンジル環、アルキル鎖またはエーテルである。この化合物は、眼の異常の治療に用いられ得る。
【０００８】
EP 1 475 386は、式A‐B‐C‐NO2の化合物を開示しており、ここで、Aはステロイド残基を含み、B‐Cは抗酸化剤残基を含む２価の連結ブリッジである。この化合物は、酸化的ストレスおよび/または内皮機能不全の処置に用いられ得る。
【０００９】
開示された化合物において、抗酸化剤リンカーは、エステル結合を形成しているカルボキシ基を通して、ステロイドの21‐OHに結合している。
【００１０】
WO 03/64443は、一般式B‐X1‐NO2の化合物を開示しており、ここで、Bはステロイド残基を含み、X1はベンジル環リンカーまたは複素環リンカーである２価の結合ブリッジである。この化合物は、眼疾患の治療に用いられ得る。
【００１１】
WO 07/025632は、式R‐Z‐X‐ONO2の化合物を開示しており、ここで、R‐Xはトリアムシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾンまたは炭酸エチルプレドニゾロン残基を含み、X1は２価の連結ブリッジであり、芳香環、アルキル鎖、エーテル、フェルラ酸、バニリン酸または複素環である。この化合物は、皮膜または粘膜の疾患の治療ならびに特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および乾癬の治療に用いられ得る。
【００１２】
F. Galassiら（Br J Ophthalmology 2006、90、1414‐1419）は、ウサギの実験的なコルチコステロイド誘発性緑内障のモデルにおいて、デキサメタゾン 21‐[(4‐ニトロオキシメチル)] ベンゾエートの効果を開示している。NO放出性デキサメタゾンは、１日２回局所的に投与され、その結果は、化合物がことによるとコルチコステロイドでの局所的な処置によって誘導される眼圧の増加、眼球後の血行障害および毛様体の形態変化を妨げることを示している。
【００１３】
EP 1336602は、全般に、ステロイドのナイトレートプロドラッグを含むナイトレートプロドラッグ、並びに筋骨格、外皮、呼吸器、胃腸、泌尿生殖器および中枢神経系の炎症性、虚血性、変性および増殖性疾患の予防および治療のためのそれらの使用を開示している。
EP 1336602は、生体膜を通した受動的拡散によるこれらの化合物の吸収が、既知のナイトレート血管拡張剤の吸収よりも遅いことを示している。
【００１４】
WO 97/34871は、ステロイド部分の11位および/または21位に、直接的または間接的に結合した少なくとも１つのニトロソ基および/または硝酸基を有する、ニトロソ化、またはニトロシル化されたステロイドを開示している。これらの化合物は、呼吸器の異常の予防または治療に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の目的は、炎症性疾患の治療のための、ステロイドのニトロオキシ誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明のもう１つの目的は、眼疾患、特に糖尿病性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患の治療のための、ステロイドのニトロオキシ誘導体を提供することである。
【００１７】
本発明のある観点では、１つ以上のこれらの化合物は、ステロイドを用いた標準的な治療に伴う副作用を軽減する。
さらなる実施態様では、１つ以上のこれらの化合物は、現行の標準的な治療と比べて、改善された薬理活性を有する。
【００１８】
本発明の１つの目的は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体である。
【化１】
［式中：
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3は炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHは炭素原子16にα位で結合している）；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は‐Hであるか、またはR4は次のものから選択される：
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化２】
（H）
【化３】
（I）
【化４】
【００１９】
（ここで、
R1は：
R1a）
【化５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化６】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００２０】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００２１】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００２２】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化７】
（H）
【化８】
（I）
【化９】
から選択され、ここで、
【００２３】
R1は：
R1a）
【化１０】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化１１】
であり、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００２４】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００２５】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００２６】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、
R2はFであり、
R3はFであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化１２】
（H）
【化１３】
（I）
【化１４】
から選択され、ここで：
【００２７】
R1は：
R1a）
【化１５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化１６】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され：
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり、好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００２８】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり、好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００２９】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり；
R2はClであり；
R3はHであり；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化１７】
（H）
【化１８】
（I）
【化１９】
から選択され、ここで
【００３１】
R1は、
R1a）
【化２０】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化２１】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００３２】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００３３】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００３４】
本発明のもう１つの実施態様では、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にα位で結合している‐OHであり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化２２】
（H）
【化２３】
（I）
【化２４】
から選択され、ここで：
【００３５】
R1は、
R1a）
【化２５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化２６】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００３６】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり、
【００３７】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００３８】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくは、R5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくは、R6はHまたは‐CH3であり、より好ましくは、R6はHである。
【００３９】
本発明のもう１つの実施態様では、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1はOHであり、それは炭素原子16にα位で結合しており、
R2はFであり、
R3はFであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり、
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHである。
【００４０】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物に関するものであり、ここで、
R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2はClであり、
R3はHであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり、
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHである。
【００４１】
本発明のもう１つの実施態様は、上記の式（I）の化合物を提供することであり、ここで、
R1はステロイドの炭素原子16にα位で結合しているOHであり、
R2はFであり、
R3はHであり、
R4は‐Hであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHである。
【００４２】
本発明のもう１つの実施態様は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
【化２７】
［式中：
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり；
R1がCH3であるとき、該CH3はステロイド構造の炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHはステロイド構造の炭素原子16にα位で結合しており；
好ましくは、式（I）において、R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、R2はFであるか、または
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、R3はFであり；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は
（F）‐(Z)‐Y
であり、ここで、
【００４３】
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはX"はOであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００４４】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり；
【００４５】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり；
pおよびsは１〜４であり；
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００４６】
本発明のもう１つの実施態様は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
【化２８】
［式中：
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3はステロイド構造の炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHはステロイド構造の炭素原子16にα位で結合しており、
好ましくは、式（I）において、R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、R2はFであるか、または
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、R3はFであり；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は、
（G）
【化２９】
（H）
【化３０】
（I）
【化３１】
から選択され、ここで：
【００４７】
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００４８】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは２〜４の整数であり、より好ましくはoおよびrは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり、
【００４９】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである］。
【００５０】
本発明のもう１つの実施態様は、一般式（I）の化合物およびその医薬的に許容される塩または立体異性体を提供する。
【化３２】
［式中
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3はステロイド構造の炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHはステロイド構造の炭素原子16にα位で結合している）
好ましくは、式（I）において、R1は炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、R2はFであるか、または
R1は炭素原子16にα位で結合しているOHであり、R3はFであり、
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR5は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR6はHまたは‐CH3であり、より好ましくはR6はHであり；
R4は、
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
から選択され、ここで：
【００５１】
R1は：
R1a）
【化３３】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
好ましくはR1aは
【化３４】
である、
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐；好ましくはR1bは‐C(O)‐CH2‐である；
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR3はHまたは‐CH3であり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；好ましくはR4はHまたは‐CH3であり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
【００５２】
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；好ましくはR7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；好ましくはR8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、好ましくはR9およびR10はHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜６の整数であり；好ましくはoおよびrは１〜４の整数であり、より好ましくはoは１または２であり、rは２であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；好ましくはpおよびsは１〜４の整数であり；より好ましくはpおよびsは１であり；
qは０〜６の整数であり；好ましくはqは０〜４であり、より好ましくはqは０または１であり；
tは０〜６の整数であり；好ましくはtは０〜４であり、より好ましくはtは０または１であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルであり；好ましくはXはOであり、
【００５３】
Yは、好ましくは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖状のC1‐C6アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
tは０または１である］。
【００５４】
本発明のもう１つの実施態様は、以下の群から選択される化合物を提供する：
【００５５】
【化３５】
【００５６】
【化３６】
【００５７】
【化３７】
【００５８】
【化３８】
【００５９】
【化３９】
【００６０】
【化４０】
【００６１】
【化４１】
【００６２】
【化４２】
【００６３】
【化４３】
【００６４】
【化４４】
【００６５】
【化４５】
【００６６】
【化４６】
【００６７】
【化４７】
【００６８】
【化４８】
【００６９】
【化４９】
【００７０】
【化５０】
【００７１】
【化５１】
【００７２】
【化５２】
【００７３】
【化５３】
【００７４】
【化５４】
【００７５】
【化５５】
【００７６】
本発明のもう１つの観点では、炎症性疾患の治療のための、式（I）の化合物が提供される。
【００７７】
本発明のもう１つの観点では、眼疾患、特に糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびに他の網膜および黄斑の疾患、特に糖尿病性黄斑浮腫の予防または治療への使用のための、式（I）の化合物が提供される。
【００７８】
本発明のさらにもう１つの観点では、医薬的に有効な量の式（I）の化合物、および/またはその塩もしくは立体異性体、ならびに硝子体内または眼窩周囲への投与に適した形態の、少なくとも１つの眼科的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７９】
用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために、本明細書で用いられる。賦形剤の選択は、具体的な投与形式、安定性への賦形剤の効果、および投与形態の性質のような要因に、かなりの程度まで依存する。
【００８０】
本発明のさらなるもう１つの観点では、本発明の化合物が、眼科的に許容される賦形剤中の懸濁剤または乳剤として投与される医薬組成物が提供される。
【００８１】
医薬的な使用を意図した本発明の化合物は、結晶またはアモルファスの生成物として投与され得る。医薬的な使用を意図した本発明の化合物は、単独で、または本発明の１以上の他の化合物と組み合わせて投与され得る。
【００８２】
糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびに他の網膜および黄斑の疾患の治療または予防のための、薬剤としての本発明の化合物の有用性は、慣用の試験において、化合物の活性によって示される。
【００８３】
合成方法
一般的に、本明細書で用いられる用語「アミノ保護基」は、Boc、Fmoc、またはT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「カルボキシ保護基」は、tert‐ブチルエステル、およびT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８５】
本明細書で用いられる用語「ジオール保護基」は、アセタール、例えばp‐メトキシベンジリデン、ブチリデン、およびT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ保護基」は、シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、tert‐ブチルジメチルシリルまたはトリチル、およびT. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第4版に記載されているものを指す。
【００８７】
１） R4がHであり、R1、R2、R3、R5およびR6が上記に定義されたとおりである一般式（I）の化合物は、次のようにして得られる。
【００８８】
１．１） 式（IIa）：
【化５６】
［式中、R1、R2およびR3は、上記で定義されたとおりである］
の化合物、すなわちコルチコステロイド前駆体を、式（IIIa）：
【化５７】
［式中：
RAは直鎖状のC1‐C10アルキルであり、
R5およびR6は、上記で定義されたとおりであり、
QはONO2またはQ1であり、ここで
Q1は塩素原子、臭素原子、ヨー素原子、メシル基またはトシル基である］
の化合物と反応させる。
この反応は、p‐トルエンスルホン酸のような有機酸の存在下に、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中で、‐20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間の範囲内で完了する。
【００８９】
１．２） １．１）で得られた式（IIb）：
【化５８】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6、RAおよびQは、上記で定義されたとおりである］
のオルトエステルを、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような水性有機溶媒中、AlCl3、酢酸、シュウ酸のような有機酸で、‐20℃〜40℃の温度で加水分解する（この反応は、30分〜36時間の範囲内で完了する）。
【００９０】
１．３） QがQ1であるとき、工程１．２）で得られた化合物を、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛またはテトラアルキルアンモニウムナイトレート（ここで、アルキルはC1‐C10アルキルである）のようなナイトレート源と、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、DMFのような適切な有機溶媒中で反応させる。この反応は、暗所において、室温〜溶媒の沸点の温度で行われる。
あるいは、AgNO3との反応は、マイクロ波照射下に、アセトニトリルまたはTHFのような溶媒中、約100〜180℃の範囲の温度で、約１〜60分間で行われ得る。好ましいナイトレート源は、硝酸銀である。
式（IIa）の化合物は、市場で入手可能である。
【００９１】
２） 一般式（I）の化合物（ここで、R1、R2、R3、R5およびR6は上記で定義されたとおりであり、R4は：
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化５９】
（H）
【化６０】
（I）
【化６１】
から選択され、ここで
R1は上記で定義された基R1a）から選択され、
R2は上記で定義されたとおりであり、
Zは‐C(O)O‐であり、
Yは上記で定義されたとおりである）は、次のようにして合成され得る。
【００９２】
２．１） 式（IIc）：
【化６２】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6は上記で定義されたとおりであり、WはHまたはCOClである。］
の化合物を、以下の式：
（A1）W1‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B1）W1‐R1a'‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C1）W1‐R1a'‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（F1）W1‐O‐Y'
（G1）
【化６３】
（H1）
【化６４】
（I1）
【化６５】
［式中、
W1は‐HまたはRBOC(O)‐であり、ここで
RBはペンタフルオロフェニル、4‐ニトロフェニルであり、
R1a'）は
【化６６】
‐S‐CH2‐、‐O‐CH(CH3)‐、‐O‐CH2‐から選択され；
R2aは‐Hまたは‐C(O)CH3またはP2であり、ここで
P2はアミノ保護基であり、
Pはカルボキシ保護基であり、
P1はジオール保護基であり、
Y'は：
‐R7‐CH(Q)R8、
‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
であり、ここで
R7、R8、R9、R10、X、o、p、q、r、sおよびtは上記で定義されたとおりであり、
QはONO2またはQ1であり、ここで
Q1はCl、Br、I、メシル基またはトシル基から選択される］
の化合物と反応させる。
【００９３】
２．１．a） WがHである式（IIc）の化合物と、W1がRBOC(O)‐である式（A1）、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)または(I1)の化合物との反応は、DMAPのような触媒の存在下に、またはDMAPとSc(OTf)3またはBi(OTf)3のようなルイス酸との存在下に、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機触媒中で、‐20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間の時間範囲内で完了する；
【００９４】
２．１．b） WがCOClである式（IIc）の化合物と、W1がHである式（A1）、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)または(I1)の化合物との反応は、N,N‐ジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在下に行われ得る。この反応は、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機触媒中、‐20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間で完了する；
【００９５】
２．２） QがQ1であるときは、工程２．１）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法に従ってナイトレート源と反応させる。
【００９６】
２．３） 工程２．１）または２．２）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のように任意に脱保護する。トリフルオロ酢酸または無水の無機酸はBoc保護基を除去するのに好ましい手段（method）であり、ピペリジンのような有機塩基はFmoc保護基を除去するのに好ましい手段である。水性もしくは無水の有機酸または無機酸は、t‐ブチルエステル保護基を除去するのに好ましい手段である。テトラヒドロフラン中の塩酸は、アセタール保護基を除去するのに好ましい手段である。
【００９７】
あるいは、２）に定義された一般式（I）の化合物は、次のようにして合成することができる。
３．１） R1、R2、R3、R5、R6およびWが上記で定義されたとおりである式（IIc）の化合物を、式：
（A2）W1‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐P
（B2）W1‐R1a'‐CH(COOP)‐NH‐R2a
（C2）
【化６７】
（G2）
【化６８】
（H2）
【化６９】
（I2）
【化７０】
［式中、
W1は‐HまたはRBOC(O)‐であり、ここで
RBはペンタフルオロフェニル、4‐ニトロフェニルであり、
R1a'、R2a、R3、R4、P、P1は上記で定義されたとおりであり、P3は、4‐オキソ‐1,3‐ジオキソランのようなα‐ヒドロキシ酸保護基である］
の化合物と反応させる。
【００９８】
３．１．a） WがHである式（IIc）の化合物と、W1がRBOC(O)‐である式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【００９９】
３．１．b） WがCOClである式（IIc）の化合物と、W1がHである式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行われる。
【０１００】
３．２） 工程３．１．a）‐３．１．b）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のように脱保護する。塩酸または無水の無機酸は、α‐ヒドロキシ酸保護基を除去するのに好ましい手段である。
【０１０１】
３．３） 工程３．２）で得られる式（IId）の化合物を、
【化７１】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6は上記で定義されたとおりであり、R4cは以下の
（A3）‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)OH
（B3）‐R1‐CH(COOP)‐NH2
（C3）‐R1‐CH(COOH)‐OH
（G3）
【化７２】
（H3）
【化７３】
（I3）
【化７４】
（ここで、
R1は上記で定義された基R1a）から選択され、R2aは上記で定義されたとおりである）
から選択される基である］
の化合物を、式
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、W2はHO‐、Cl、Br、I、‐COOH、‐COCl、‐C(O)ORBから選択され、ここで
RBは上記に定義されたとおりであり；
R4cが（A3）、（G3）、（H3）、（I3）から選択されるとき、W2は‐OH、Cl、Br、Iであり、
R4cが（B3）、（C3）から選択されるとき、W2は‐COOH、‐C(O)ORB、‐CO‐Clである］
の化合物と反応させる。
【０１０２】
３．３．a） R4cが（A3）、（G3）、（H3）、（I3）から選択される式（IId）の化合物と、W2がCl、Br、Iである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0] ‐7‐ウンデセン（DBU）、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基の存在下、またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基の存在下、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、‐20℃〜40℃、好ましくは５℃〜25℃の温度で行われる。この反応は、１〜８時間で完了する。W3が塩素または臭素から選択されるとき、この反応はKIのようなヨード塩の存在下に行われる。
【０１０３】
３．３．b） R4cが（A3）、（G3）、（H3）、（I3）から選択される基である式（IId）の化合物と、W2が‐OHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N'‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐N‐エチルカルボジイミド塩酸塩（EDAC）、N,N'‐カルボニルジイミダゾール（CDI）のような縮合剤の存在下に、任意に塩基、例えばDMAPの存在下に、N,N'‐ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性な無水有機溶媒中で、‐20℃〜50℃の温度で行われる。この反応は、30分〜36時間で完了する。
【０１０４】
３．３．c） R4cが（B3）または（C3）である式（IId）の化合物と、W2が‐COOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、３．３．b）に記載の方法に従って、またはO‐(7‐アザベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N',N'‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）のような他の縮合剤の存在下に行われる。
【０１０５】
３．３．d） R4cが（B3）または（C3）である式（IId）の化合物と、W2が‐COClである式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行うことができる。
【０１０６】
３．３．e） R4cが（B3）または（C3）である式（IId）の化合物と、W2がRBOC(O)‐である式（VIa）、（VIb）、（VIc）または（VId）の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１０７】
３．４） QがQ1であるとき、工程３．３．a）〜３．３．e）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法に従って反応させる。
【０１０８】
３．５） 工程３．３）または３．４）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして脱保護する。
【０１０９】
４） R1、R2、R3、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、R4が：
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（ここで、
R1は上記に定義されたような基R1b）から選択され、
R2、R3、R4およびYは上記に定義されたとおりであり、
Zは‐C(O)‐である）
から選択される一般式（I）の化合物は、次のようにして合成することができる。
【０１１０】
４．１） R1、R2、R3、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、WがHである、上記で定義された式（IIc）の化合物を、式：
（A4）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B4）W3‐R1‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C4）W3‐R1‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（D1）W3‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y'
（E1）W3‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y'
（F2）W3‐(Z)‐Y'
［式中、W3はHO‐またはRBO‐であり、ここで
RBは上記で定義されたとおりであり、
R1、R2a、R3、R4、PおよびY'は、上記で定義されたとおりである］
の化合物と反応させる。
【０１１１】
４．１．a） WがHである式（IIc）の化合物と、W3がRBO‐である式（A4）、（B4）、（C4）、（D1）、（E1）または（F2）の化合物との反応は、２．１．a）に記載のようにして行われる。
【０１１２】
４．１．b） WがHである式（IIc）の化合物と、W3がHO‐である式（A4）、（B4）、（C4）、（D1）、（E1）または（F2）の化合物との反応は、３．３．b）に記載のようにして行われる。
【０１１３】
４．２） QがQ1であるとき、工程４．１）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法によりナイトレート源と反応させる。
【０１１４】
４．３） 工程４．１）または４．２）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして、任意に脱保護する。
【０１１５】
あるいは、４）で定義された一般式（I）の化合物は、次のようにして合成することができる。
４．４） 上記で定義された式（IIc）の化合物を、式：
（A5）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐P
（B5）W3‐R1‐CH(COOH)‐NH‐ R2a
（C5）
【化７５】
（D2）W3‐C(O)‐CH(R3)‐NH‐ R2a
（E2）W3‐C(O)‐CH2‐CH(R4)‐NH‐R2a
［式中：W3、R1、R2a、R3、R4、PおよびP3は、上記で定義されたとおりである］
の化合物と反応させる。
【０１１６】
４．４．a） 式（IIc）の化合物と、W3がHO‐である式（A5）、（B5）、（C5）、（D2）または（E2）の化合物との反応は、４．１．b）に記載の方法に従って行われる。
【０１１７】
４．４．b） WがHである式（IIc）の化合物と、W3がRBO‐である式（A5）、（B5）、（C5）、（D2）または（E2）の化合物との反応は、４．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１１８】
４．５） 工程４．４．a）または４．４．b）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のように脱保護する。
【０１１９】
４．６） 工程４．５）で得られる式（IIe）：
【化７６】
［式中、R1、R2、R3、R5、R6は上記で定義されたとおりであり、R4fは：
（A6）‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐OH
（B6）‐R1‐CH(COOP)‐NH2
（C6）‐R1‐CH(COOH)‐OH
（D3）‐C(O)‐CH(R3)‐NH2
（E3）‐C(O)‐CH2‐CH(R4)‐NH2
から選択される基であり、ここで、
R1は、上記で定義された基R1b）から選択され、
R2a、R3、R4およびPは、上記で定義されたとおりである］
の化合物を、式：
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、R4fが（A6）であるとき、W2はHO‐、Cl、Br、Iであり、R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）であるとき、W2は‐COOH、‐C(O)ORBまたは‐COClである］
の化合物と反応させる。
【０１２０】
４．６．a） R4fが（A6）である式（IIe）の化合物と、W2がCl、Br、Iである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１２１】
４．６．b） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2がOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１２２】
４．６．c） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2がCOOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１２３】
４．６．d） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2がCOClである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行うことができる。
【０１２４】
４．６．e） R4fが（B6）、（C6）、（D3）または（E3）である式（IIe）の化合物と、W2が‐C(O)ORBである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１２５】
４．７） QがQ1であるとき、工程４．６．a）〜４．６．e）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法に従って反応させる。
【０１２６】
４．８） 工程４．６）または４．７）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして脱保護する。
【０１２７】
５） 化合物（IIc）の製造
R1、R2、R3、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、Wが‐COClである式（IIc）の化合物は、文献で公知の方法に従って、１．３）で得られた化合物から開始して製造される。
【０１２８】
６） 化合物（IIIa）の製造
RA、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、QがQ1である式（IIIa）の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献で公知の方法に従って得ることができる。
RA、R5およびR6が上記で定義されたとおりであり、QがONO2である式（IIIa）の化合物は、QがQ1である式（IIIa）の化合物を、上記で定義されたナイトレート源と反応させることによって得ることができる。
【０１２９】
７） 以下の化合物の製造
（A1）W1‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B1）W1‐R1a'‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C1）W1‐R1a'‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（A4）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B4）W3‐R1‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C4）W3‐R1‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（D1）W3‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y'
（E1）W3‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y'
【化７７】
［式中、W1はHであり、
W3は‐OHであり、
R1a'、R2a、R3、R4、PおよびY'は上記で定義されたとおりであり、
R1は上記で定義された基R1b）から選択される］
は、次のようにして得られる。
【０１３０】
７．１） 式
（A7）P4‐R1a'‐CH(NHR2a)‐C(O)‐OH
（A8）PO‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐OH
【化７８】
［式中、
P、P1、R1a'、R2aは上記で定義されたとおりであり、
R1は上記で定義された基R1b）から選択され、
P4はヒドロキシ保護基である］
の化合物を、
式
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、Q、X、o、p、r、s、t、R7、R8、R9、R10は上記で定義されたとおりであり、W2はHO‐、Cl、Br、Iである］
の化合物と反応させる。
【０１３１】
７．１．a） 式（A7）、（A8）、（G4）、（H4）、（I4）の化合物と、W2がCl、Br、Iである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１３２】
７．１．b） 式（A7）、（A8）、（G4）、（H4）、（I4）の化合物と、W2がOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１３３】
７．２） あるいは、式
（B7）P4‐R1a'‐CH(COOP)‐NH2
（C7）P4‐R1a'‐CH(COOH)‐OH
（D4）POC(O)‐CH(R3)‐NH2
（E4）POC(O)‐CH2‐CH(R4)‐NH2
（B8）PO‐R1‐CH(COOP)‐NH2
（C8）PO‐R1‐CH(COOH)‐OH
［式中、
P、R1a'、R3、R4およびPは上記で定義されたとおりであり、
P4はヒドロキシ保護基であり、
R1は上記で定義された基R1bから選択される］
の化合物を、式
（VIa）W2‐R7‐CH(Q)R8、
（VIb）W2‐R7‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VIc）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8、
（VId）W2‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(Q)‐(CR9R10)t‐CH(Q)R8
［式中、Q、X、o、p、r、s、t、R7、R8、R9、R10は上記で定義されたとおりであり、W2は‐COOH、‐COClまたはRBOC(O)‐であり、ここでRBは上記で定義されたとおりである］
の化合物と反応させる。
【０１３４】
７．２．a） 式（B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）の化合物と、W2がCOOHである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、３．３．c）に記載の方法に従って行われる。
【０１３５】
７．２．b） 式B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）の化合物と、W2が‐COClである式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．b）に記載の方法に従って行われる。
【０１３６】
７．２．c） 式B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）の化合物と、W2がRBOC(O)‐である式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物との反応は、２．１．a）に記載の方法に従って行われる。
【０１３７】
７．３） QがQ1であるとき、工程６．１．a）、６．１．b）、６．２．a）〜６．２．c）で得られる化合物を、１．３）に記載の方法によりナイトレート源と反応させる。
【０１３８】
７．４） 工程６．１）および６．２）または６．３）で得られる化合物を、T. W. Greene「有機合成における保護基」、Wiley‐Interscience、2007、第４版に記載のようにして脱保護する。フッ素イオンは、シリルエーテル基を除去するのに好ましい手段である。
式（A7）、（A8）、（B7）、（B8）、（C7）、（C8）、（D4）、（E4）、（G4）、（H4）、（I4）の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献で公知の方法に従って得ることができる。
【０１３９】
８） 式
（A4）W3‐R1‐CH(NHR2a)‐C(O)‐O‐Y'
（B4）W3‐R1‐CH(COOP)NH‐C(O)‐Y'
（C4）W3‐R1‐CH(COOP)‐O‐C(O)‐Y'
（D1）W3‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y'
（E1）W3‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y'
［式中、W3はRBO‐であり、
R1は、基R1b）、R2a、R3、R4から選択され、
PおよびY'は上記で定義されたとおりである］
の化合物は、W3が‐OHである式（A4）、（B4）、（C4）、（D1）、（E1）の対応する化合物から、文献で公知の方法に従って合成できる。
【０１４０】
９） 式（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）の化合物は、市場で入手可能であるか、または文献で公知の方法に従って得ることができる。
【実施例】
【０１４１】
実施例１（化合物（１））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐17‐(2‐ヒドロキシアセチル)‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化７９】
【０１４２】
A） (4'R,9R,10S,11S,13S,16S)‐2'‐(3‐ブロモプロピル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐2'‐メトキシ‐10,13,16‐トリメチル‐7,8,9,10,11,12,13,14,15,16‐デカヒドロスピロ[シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17,4'‐[1,3]ジオキサン]‐3,5'(6H)‐ジオン
【化８０】
【０１４３】
トルエン（14ml）およびN,N‐ジメチルホルムアミド（2ml）中のベタメタゾン（1.0g、2.54mmol）の溶液に、p‐トルエンスルホン酸（触媒量）およびトリメチル‐4‐ブロモ‐オルトブチレート（0.88ml、5.09mmol）を加えた。反応液を室温で25時間撹拌した。混合物を水（30ml）に注ぎ、酢酸エチル（40 ml×4）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、カラムFLASH 40+M（商標） KP‐Sil、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1400ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（200ml））で精製した。生成物（1.08g）を得た。
【０１４４】
B） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐17‐(2‐ヒドロキシアセチル)‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ブロモ)ブタノエート
【化８１】
【０１４５】
メタノール（35ml）中の化合物A（1.08g、1.94mmol）の溶液に、AcOH５％水溶液（6.9ml）を加えた。反応液を還流で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。混合物をジクロロメタン（25ml）で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（2×30ml）、水（2×30ml）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物（0.95g）を得た。
【０１４６】
C） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐17‐(2‐ヒドロキシアセチル)‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【化８２】
【０１４７】
アセトニトリル（18ml）中の化合物B（0.42g、0.78mmol）の溶液に、硝酸銀（0.39g、2.35mmol）を加えた。反応液を120℃まで10分間マイクロ波照射下に加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1200ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（600ml））によって精製した。生成物（0.56g）を得た。
【０１４８】
1H-NMR: (DMSO), δ:; 7.28 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.43 (1H, s); 4.96 (1H, s); 4.52 (2H, t), 4.20 (1H, m); 3.91 (2H, m); 2.80-2.30 (4H, m); 2.30-2.07 (2H, m); 1.89-1.75 (4H, m); 1.59-1.49 (1H, m); 1.49 (3H, s); 1.37-1.06 (4H, m); 1.27 (3H, d); 0.85 (3H, s).
【０１４９】
実施例２（化合物（２））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐17‐(2‐(4‐(ニトロオキシ)ブタノイルオキシ)アセチル)‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化８３】
【０１５０】
ジクロロメタン（50ml）中の化合物C（1.0g、1.91mmol）の溶液に、DMAP（0.34g、2.86mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、4‐ニトロオキシブタン酸ペンタフルオロフェノールエステル（0.60g、1.91mmol）を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1200ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（600ml））によって精製した。生成物（1.16g）を得た。
【０１５１】
1H-NMR: (DMSO), δ: 7.29 (1H, d); 6.22 (1H, dd); 6.03 (1H, s); 5.55 (1H, d); 4.80-4.49 (6H, m); 4.22 (1H, bs); 2.70-1.65 (17H, m); 1.49 (3H, s); 1.50-1.30 (1H, m); 1.22 (3H, d); 1.29-1.05 (1H, m); 0.86 (3H, s).
【０１５２】
実施例３（化合物（３））
4‐(ニトロオキシ)ブチル 4‐((2‐((9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐17‐(4‐(ニトロオキシ)ブタノイルオキシ)‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル)‐2‐オキソエトキシ)カルボニルオキシ)‐3‐メトキシベンゾエートの合成
【化８４】
【０１５３】
D） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐(クロロカルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐ヒドロキシブタノエート
【化８５】
【０１５４】
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（12ml）中の化合物C（1.0g、1.91mmol）の溶液を、ホスゲン（6.08ml、11.46mmol）の20％トルエン溶液を、N2下に加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、室温で21時間撹拌した。過剰なホスゲンを、40℃で45分間加熱することによって除去した。溶媒を真空下に蒸発させた。混合物をジクロロメタン（50ml）で希釈し、水（3×25ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物（1.09g）を得た。
【０１５５】
E） 4‐(ニトロオキシ)ブチル 4‐((2‐((9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐17‐(4‐(ニトロオキシ)ブタノイルオキシ)‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル)‐2‐オキソエトキシ)カルボニルオキシ)‐3‐メトキシベンゾエート
【化８６】
【０１５６】
ジクロロメタン（19ml）中の化合物D（1.09g、1.86mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.35ml、2.04mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、バニリン酸4‐(ニトロオキシ)ブチルエステル（0.58g、2.04mmol）を加えた。反応液を室温で65時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 85/15（200ml））によって精製した。生成物（0.91g）を得た。
【０１５７】
1H-NMR: (DMSO), δ: 7.63 (2H,dd); 7.40 (1H, d); 7.26 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.49 (1H, d); 4.78 (2H, m); 4.60 (2H, t); 4.53 (2H, t); 4.31 (2H, m); 4.20(1H, bs); 3.88 (3H, s); 3.48 (3H, s); 2.80-2.30 (4H, m); 2.30-2.07 (2H, m); 1.99 (3H, m); 1.89-1.75 (4H, m); 1.59-1.49 (1H, m); 1.37-1.06 (4H, m); 1.13 (3H, d); 0.87 (3H, s).
【０１５８】
実施例４（化合物（４））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アセトアミド‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化８７】
【０１５９】
F） (S)‐4‐(ニトロオキシ)ブチル 2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化８８】
【０１６０】
N,N‐ジメチルホルムアミド（34ml）中のBoc‐L‐チロシン（4.2g、15.07mmol）の溶液に、炭酸セシウム（4.92g、15.07mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（14.96g）中の1‐ブロモ‐4‐(ニトロオキシ)ブタンの20％溶液を加えた。反応液を室温で22時間撹拌した。混合物を５％NaH2PO4水溶液に注ぎ、ジエチルエーテル（3×50ml）で抽出した。有機層を水（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、カートリッジカラムFLASH 40+M（商標） KP‐Sil、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間（1200ml）、n‐ヘキサン/酢酸エチル 7/3（200ml））によって精製した。生成物（5.32g）を得た。
【０１６１】
G） (S)‐4‐(ニトロオキシ)ブチル 2‐アミノ‐3‐(4‐ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化８９】
【０１６２】
ジクロロメタン（55ml）中の化合物F（3.16g、7.89mmol）の溶液に、HClガスを20分間バブリングした。混合物をNaHCO3飽和水溶液（50ml）に注いだ。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物（2.76g）を、精製しないで、次の工程に用いた。
【０１６３】
H） (S)‐4‐(ニトロオキシ)ブチル 2‐アセチルアミノ‐3‐(4‐ヒドロキシフェニル)プロパノエート
【化９０】
【０１６４】
０℃に冷却したジクロロメタン（35ml）中の化合物G）（2.35g、7.89mmol）の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン（1.39ml、7.89mmol）およびアセチルクロライド（0.617ml、8.68mmol）を加えた。反応液を室温で17時間撹拌した。混合物を水（3×50ml）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配ジクロロメタン/アセトン 9/1（200ml）〜ジクロロメタン/アセトン 8/2の間（1400ml）、ジクロロメタン/アセトン 8/2（500ml））で精製した。生成物（0.786g）を得た。
【０１６５】
I） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アセトアミド‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10, 13, 16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【０１６６】
ジクロロメタン（15ml）中の化合物D（0.569g、0.97mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml、1.06mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（3ml）中の化合物H（0.36g、1.06mmol）の溶液を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配ジクロロメタン/アセトン 9/1（200ml）〜ジクロロメタン/アセトン 8/2の間（1000ml）、ジクロロメタン/アセトン 8/2（1000ml））によって精製した。生成物（0.477g）を得た。
【０１６７】
1H-NMR: (DMSO), δ: 8.36 (1H, d); 7.29 (3H, m); 7.15 (2H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.52 (1H, d); 4.75 (2H, m); 4.49 (4H, m); 4.39 (1H, m); 4.20(1H, bs); 4.04 (2H, t); 3.03-2.88 (2H, m); 2.70-1.00 (19H, m); 1.81 (3H, s); 1.48 (3H, s); 1.32 (3H, d); 0.88 (3H, s).
【０１６８】
実施例５（化合物（５））
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アミノ‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエートの合成
【化９１】
【０１６９】
L） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐ (tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【化９２】
【０１７０】
ジクロロメタン（15ml）中の化合物D（0.569g、0.97mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml、1.06mmol）を加えた。反応液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（3ml）中の化合物F（0.42g、1.06mmol）の溶液を加えた。反応液を室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、SNAPカートリッジシリカ 100g、溶離液：勾配n‐ヘキサン/酢酸エチル 9/1（200ml）〜n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7の間1000 ml、n‐ヘキサン/酢酸エチル 3/7（500ml））によって精製した。生成物（0.7g）を得た。
【０１７１】
M） (9R,10S,11S,13S,16S,17R)‐17‐(2‐((4‐((S)‐2‐アミノ‐3‐(4‐(ニトロオキシ)ブトキシ)‐3‐オキソプロピル)フェノキシ)カルボニルオキシ)アセチル)‐9‐フルオロ‐11‐ヒドロキシ‐10,13,16‐トリメチル‐3‐オキソ‐6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17‐ドデカヒドロ‐3H‐シクロペンタ[a]フェナンスレン‐17‐イル 4‐(ニトロオキシ)ブタノエート
【０１７２】
ジクロロメタン（15ml）中の化合物F（0.7g、0.73mmol）の溶液に、HClガスを20分間バブリングした。混合物をNaHCO3飽和水溶液（30ml）中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Biotageシステム、カートリッジカラム FLASH 25+M（商標） KP‐Sil、溶離液：勾配 ジクロロメタン/アセトン 9/1（200ml）〜ジクロロメタン/アセトン 1/1の間1400 ml）によって精製した。生成物（0.554g）を、遊離塩基として得た。
【０１７３】
1H-NMR: (DMSO), δ: 7.27 (3H, m); 7.13 (2H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.51 (1H, d); 4.74 (2H, m); 4.49 (4H, m); 4.32 (1H, m); 4.20 (1H, bs); 4.02 (2H, t); 2.83-2.75 (2H, m); 2.70-1.00 (19H, m); 1.48 (3H, s); 1.32 (3H, d); 0.88 (3H, s).
【０１７４】
血管緊張についての試験
試験化合物：
‐実施例２に記載の化合物（２）
‐実施例３に記載の化合物（３）
対照化合物：ベタメタゾン
【０１７５】
前駆体化合物と比べて、本発明の化合物の血管緊張低下を誘導する能力を、単離されたウサギの胸部大動脈組織標本（Wanstall J.C.ら、 Br. J. Phamacol.、134:463‐472、2001）において、インビトロで試験した。
【０１７６】
オスのニュージーランドウサギ（1.8〜2kg）を用いた。動物をチオペンタールナトリウム（50mg/kg、iv）で麻酔し、全採血によって犠牲にし、その後胸部を切開し、大動脈を解剖した。大動脈を、即座にKrebs‐HEPESバッファ（pH 7.4; 組成物 mM: NaCl 130.0、KCl 3.7、NaHCO3 14.9、KH2PO4 1.2、MgSO4・7H2O 1.2、グルコース 11.0、HEPES 10.0、CaCl2・2H2O 1.6）中に配置し、リング状のセグメント（長さ4〜5mm）に切断した。
【０１７７】
各々のリングを、Krebs‐HEPESバッファ（37℃）で満たされた5mlの組織溶液に配置し、95％O2および5％CO2で曝気し、その後フォーストランスデューサ（Grass FT03）に取り付け、強縮張力の測定のために、BIOPAC MP150 Systemに繋げた2。
【０１７８】
組織標本を、１時間2gの静止張力で、15分毎のバッファ交換で平衡させ、その後90ｍMのKCl（３回）に、介在洗浄でさらすことによって刺激した。
【０１７９】
平衡後、リングをメトキシアミン（3μM）で最大下に収縮させ、収縮が定常状態に到達したとき、試験化合物への累加的濃度‐応答曲線を得た。投与の間の時間間隔は、完全に定常状態の応答に到達するために必要とされる時間に基づいた。
【０１８０】
試験化合物への応答は、残りの収縮のパーセンテージとして表され、試験化合物の濃度に対してプロットされた。EC50値（ここで、EC50値は、試験化合物への最大緊張低下の50％を生じる濃度である）は、これらのプロットから書き入れた。
【０１８１】
表１に示されるように、試験化合物は、濃度依存的に緊張低下を誘導できた。
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3は炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHは炭素原子16にα位で結合している）；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；
R4は‐Hであるか、またはR4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化２】
（H）
【化３】
（I）
【化４】
から選択され：ここで
R1は：
R1a）
【化５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
oおよびrは１〜６の整数であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；
qは０〜６の整数であり；
tは０〜６の整数であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルである］
の化合物および医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項２】
R4が‐Hである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHであり、
R6がHまたはCH3である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R4が
(F) ‐(Z)‐Yであり、
ここで
Zが‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"がOであり、
Yが
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、
R8はHまたは‐CH3であり、
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり、
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R4が：
（G）
【化６】
（H）
【化７】
（I）
【化８】
から選択され、ここで
Yは
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで
R7は直鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R4が、
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
から選択され：ここで、
Yは
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで
R7は直鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
ｔは０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1aが
【化９】
であり、
R1b)が‐C(O)‐CH2‐であり、
R3がHまたは‐CH3であり、
R4が‐Hまたは‐CH3である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
次の中から選択される請求項１に記載の化合物。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【請求項１２】
医薬としての使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
炎症性疾患の治療への使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
眼疾患の治療への使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患の治療への使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬的有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物と、眼科的に許容される賦形剤とを含む、硝子体内または眼窩周囲への投与に適した形態にある医薬組成物。
【請求項１７】
炎症性疾患の治療への使用のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
眼疾患の治療への使用のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびに他の網膜および黄斑の病気の治療への使用のための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（I）：
【化１】
［式中、
R1はCH3またはOHであり、R2はFまたはClであり、R3はHまたはFであり、
（ただし、‐R1がCH3であるとき、R3はHであり、
‐R1がOHであるとき、R2はFであり、
R1がCH3であるとき、該CH3は炭素原子16にβ位で結合しており、
R1がOHであるとき、該OHは炭素原子16にα位で結合している）；
R5は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R6はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；
R4は‐Hであるか、またはR4は
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
（F）‐(Z)‐Y
（G）
【化２】
（H）
【化３】
（I）
【化４】
から選択され：ここで
R1は：
R1a）
【化５】
‐C(O)‐S‐CH2‐、‐C(O)O‐CH(CH3)‐、‐C(O)O‐CH2‐；
R1b）
‐C(O)‐CH2‐、‐C(O)‐(CH2)2‐
から選択され；
R2は‐Hまたは‐C(O)CH3であり；
R3は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；
R4は‐H、‐CH3、イソプロピル、イソブチル、sec‐ブチル、メチルチオ‐(CH2)2‐、ベンジルであり；
Zは‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"はO、SまたはNR12であり、ここでR12はHまたはC1‐C4アルキルであり；
Yは、
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで、
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R8はHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C4アルキルであり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは直鎖もしくは分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
oおよびrは１〜６の整数であり；
pおよびsは１〜６の整数であり；
qは０〜６の整数であり；
tは０〜６の整数であり；
XはO、SまたはNR11であり、ここでR11はHまたはC1‐C4アルキルである］
の化合物および医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体。
【請求項２】
R4が‐Hである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHであり、
R6がHまたはCH3である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R4が
(F) ‐(Z)‐Yであり、
ここで
Zが‐C(O)または‐C(O)‐X"であり、ここでX"がOであり、
Yが
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで
R7は直鎖または分枝鎖状のC1‐C10アルキレンであり、
R8はHまたは‐CH3であり、
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり、
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R4が：
（G）
【化６】
（H）
【化７】
（I）
【化８】
から選択され、ここで
Yは
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8、
‐[(CH2)o‐X]p‐[(CH2)r‐X]s‐(CH2)q‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで
R7は直鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
oおよびrは１〜４の整数であり、
pおよびsは１〜４であり、
qは０〜４であり、
tは０または１であり、
XはOである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R4が、
（A）‐R1‐CH(NHR2)‐C(O)‐O‐Y
（B）‐R1‐CH(COOH)NH‐C(O)‐Y
（C）‐R1‐CH(COOH)‐O‐C(O)‐Y
（D）‐C(O)CH(R3)‐NH‐C(O)‐Y
（E）‐C(O)CH2‐CH(R4)‐NH‐C(O)‐Y
から選択され：ここで、
Yは
‐R7‐CH(ONO2)R8、
‐R7‐CH(ONO2)‐(CR9R10)t‐CH(ONO2)R8
から選択され、ここで
R7は直鎖状のC1‐C10アルキレンであり；
R8はHまたは‐CH3であり；
R9およびR10は、それらが存在するとき、独立してHまたは‐CH3であり；
ｔは０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1aが
【化９】
であり、
R1b)が‐C(O)‐CH2‐であり、
R3がHまたは‐CH3であり、
R4が‐Hまたは‐CH3である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が炭素原子16にβ位で結合しているCH3であり、
R2がFであり、R3がHである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
次の中から選択される請求項１に記載の化合物。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【請求項１２】
医薬としての使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
炎症性疾患の治療への使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
眼疾患の治療への使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびにその他の網膜および黄斑の疾患の治療への使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬的有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物と、眼科的に許容される賦形剤とを含む、硝子体内または眼窩周囲への投与に適した形態にある医薬組成物。
【請求項１７】
炎症性疾患の治療への使用のための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
眼疾患の治療への使用のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、加齢性黄斑変性症、ならびに他の網膜および黄斑の病気の治療への使用のための請求項１８に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５２９９３３（Ｐ２０１１−５２９９３３Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１５２１（Ｐ２０１１−５２１５２１）
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９５４３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５５２８
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（３９８０３４０３２）ニコックス エス エイ (36)
【住所又は居所原語表記】Ｔａｉｓｓｏｕｎｉｅｒｅｓ ＨＢ４，１６８１ ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｄｏｌｉｎｅｓ−ＢＰ３１３，０６５６０ Ｓｏｐｈｉａ Ａｎｔｉｐｏｌｉｓ−Ｖａｌｂｏｎｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９５４３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５５２８
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（３９８０３４０３２）ニコックス エス エイ (36)
【住所又は居所原語表記】Ｔａｉｓｓｏｕｎｉｅｒｅｓ ＨＢ４，１６８１ ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｄｏｌｉｎｅｓ−ＢＰ３１３，０６５６０ Ｓｏｐｈｉａ Ａｎｔｉｐｏｌｉｓ−Ｖａｌｂｏｎｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ
【Ｆターム（参考）】
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