緑内障治療用プロスタグランジン化合物
下記の構造(式I)を有する化合物を本明細書において開示する：
【化１】
これらの化合物の治療用途に関連する組成物、方法および医薬品も開示する。
【化１】
これらの化合物の治療用途に関連する組成物、方法および医薬品も開示する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術背景)
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。治療せずに放置した場合、緑内障は、視野の欠損または失明に到り得る。眼圧を低下させるための医薬品による処置は、眼圧上昇によるヒトの緑内障発症を予防する或いは緑内障によるヒトのさらなる視野欠損を予防する１つの方法である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、眼圧の制御に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【０００２】
（発明の開示）
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化３】
【０００３】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター(bioisostere)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化４】
(式中、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr 、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化５】
これらの化合物は、眼圧を低下させるのに、従って、高眼圧症を有する者の緑内障を予防するまたは遅延させるのに、さらに緑内障を有する者のさらなる視野欠損を予防するまたは遅延させるのに有用である。
【０００４】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００５】
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもまた意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００６】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【０００７】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化６】
【０００８】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素原子によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化７】
【０００９】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記を示す。
【化８】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化９】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化１０】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１０】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
【００１１】
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
【００１２】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００１３】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１２】
【００１４】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝的安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００１５】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１３】
【００１６】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１４】
【００１７】
本明細書において示す化学構造において開示するAの属性に関しては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSおよび/またはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１５】
【００１８】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１６】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１７】
【００１９】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
【００２０】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
【００２１】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と結合しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、これら２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２２】
１つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形は安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００２３】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターフェニレンである、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１８】
【００２４】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得る；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１９】
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは、2,5-インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
【００２６】
下記に示す構造の各々に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグは、個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２０】
【００２７】
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNである。従って、下記に示す各構造体は、個々に意図する化合物の実施態様を示す。また、下記に示す構造に従う化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグも意図する。
【化２１】
【００２８】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分； OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、19個までの炭素原子の窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００２９】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
１つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００３０】
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。 もう１つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
【００３１】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２４】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２５】
もう１つの実施態様においては、Rは、n-ペンチルである。
【００３２】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２６】
(式中、Lは、線状のC3H6、C2H4OまたはC2H4Sであり；Qは、CH、S、NまたはOであり；そして、Q1は、S、NまたはOである)。
Lが線状であると言うことは、枝分れ基が存在せず、Lへの連結は相対各末端においてであることを意味する、即ち、下記の基をLにおいては意図する。
【化２７】
【００３３】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；およびそれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリールアルキルがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００３４】
もう１つの実施態様においては、化合物は、下記の化合物ではなく、その塩でもなく、そのプロドラッグでもない：
【化２８】
もう１つの実施態様においては、化合物は、下記の化合物ではなく、その塩でもなく、そのプロドラッグでもない：
【化２９】
(式中、Xは、個々に、S、OまたはCH2である)。
【００３５】
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化３０】
【００３６】
【化３１】
【００３７】
【化３２】
【００３８】
有用な化合物の推定例を下記に示す。
【化３３】
【００３９】
【化３４】
【００４０】
【化３５】
【００４１】
【化３６】
【００４２】
【化３７】
【００４３】
【化３８】
【００４４】
他の有用な化合物としては、下記がある：
(Z)-メチル 7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプト-5-エノエート；
(Z)-7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプト-5-エン酸；
メチル 7-((1R,2S)-2-(4-(2-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2S)-2-(4-(2-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸、
メチル 7-((1R,2S)-2-(3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2S)-2-(3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸、
メチル 7-((1R,2R,5S)-2-フルオロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2R,5S)-2-フルオロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタン酸；
メチル 7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタン酸；
7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸、
7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタン-1-オール；
メチル 7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート；
メチル 7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(5-(1-ヒドロキシヘキシル)チオフェン-2-イル)シクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2S)-2-(5-(1-ヒドロキシヘキシル)チオフェン-2-イル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸；
メチル 7-((5S)-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペント-1-エニル)ヘプタノエート。
【００４５】
(Z)-7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸；
7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル；
7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル；
7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸。
【００４６】
7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル；
7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸；
5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
(Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル；および、
7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸。
【００４７】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３９】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルであり；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr 、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化４０】
【００４８】
化合物例２：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記から選ばれる化合物例１に従う化合物：
【化４１】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００４９】
化合物例３：Bが置換フェニルである、化合例１または２に従う化合物。
【００５０】
化合物例４：下記の構造を有する化合物例１または２に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００５１】
化合物例５：Rがアルキルである、化合物例４に従う化合物。
【００５２】
化合物例６：Rがアリールアルキルである、化合物例４に従う化合物。
【００５３】
化合物例７：下記の構造を有する化合物例１〜６のいずれか１つの化合例に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００５４】
化合物例８：Aが(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００５５】
化合物例９：Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１０：Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１１：Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１２：Aが3-メトキシメチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１３：Aが3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１４：Aが3-メチルフェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１５：Aが4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１６：Aが4-フェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１７：Aが4-メトキシブチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１８：Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１９：Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２０：Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２１：Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２従う化合物。
化合物例２２：Aが6-ヘキシルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２３：Aが(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００５６】
化合物例２４：Bが4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２５：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２７：Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：Bが4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２９：Bが4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：Bが4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：Bが4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：Bが2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：Bが3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５７】
化合物例３７：Bが4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：Bが4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：Bが4-tert-ブチルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：Bが4-ヘキシルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：Bが4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：Bが4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：Bが4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：Bが4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：Bが4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５８】
化合物例４９：化合物例１〜７のいずれか１つに従う化合物；但し、該化合物は、下記の構造を有さず、その塩でもなく、そのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする：
【化４４】
化合物例５０：化合物例１〜７のいずれか１つに従う化合物；但し、該化合物は、下記の構造を有さず、その塩でもなく、そのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする：
【化４５】
(式中、Xは、個々にS、OまたはCH2である)。
【００５９】
以下は、推定化合物例を使用しての組成物、キット、方法、使用および医薬品の推定例である。
【００６０】
組成物例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
【００６１】
方法例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００６２】
本開示の目的において、“処置する(treat)”、“処置(treating)”または“処置(treatment)”とは、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置または予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何ら有害または厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
【００６３】
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基に誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００６４】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環のような分子の他の部分のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００６５】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００６６】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
【００６７】
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩水を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００６８】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００６９】
【００７０】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、おそらくは熟練技術者の知識範囲内である。
【００７１】
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
緑内障の治療においては、下記の群の薬物との併用治療を意図する：
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール(metiparanolol)、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロールのようなβ1-選択性拮抗薬等のようなβ-遮断薬(またはβ-アドレナリン拮抗薬)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなアドレナリン作用薬：
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリンおよびジピベフリン等のような非選択的アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
アプラクロニジン、ブリモニジン等のようなα2-選択性アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のような炭酸脱水酵素阻害薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなコリン作用薬：
カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等のような直接作用性コリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはプロドラッグ；
デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のようなコリンエステラーゼ抑制剤、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS-19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP-101、606、チバロシン、2309BTおよび840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン(nifedimpine)、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のようなグルタミン酸拮抗薬およびCa2+チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
ビマトプロストのようなプロスタミド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
トラボプロスト、UFO-21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14-ジヒドロ-クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等のようなプロスタグランジン類。
WIN-55212-2およびCP-55940等のようなCB1作用薬を含むカンナビノイド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
【００７２】
緑内障のような眼に影響を与える疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内または当該技術において既知の任意の他の有効な手段により投与し得る。
緑内障の治療以外に、プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医療用途を有するものと信じている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(とりわけ閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (とりわけ、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
【００７３】
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害等；急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
【００７４】
また、これらの化合物は、以下のような目の後部に影響を与える症状を治療または予防するのにも使用し得る：非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑部浮腫および糖尿病性黄斑浮腫のような黄斑変性症/網膜変性症；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、地図状脈絡膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、感染症(梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症)、インター部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEEDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群のようなブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性基底部変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、糖衣状分枝血管炎(frosted branch angiitis)、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症およびエーレス(Eales)病のような血管疾患/滲出性疾患；交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する症状、光線力学療法に起因する症状、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症のような外傷性/外科的症状；増殖性硝子体網膜症、網膜上膜症および増殖性糖尿病網膜症のような増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症のような感染性障害；網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、パターン網膜色素上皮ジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、ソーズビー(Sorsby)眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ(Bietti's)水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫のような遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷のような網膜裂傷/孔；腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍のような腫瘍；並びに、点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症および急性網膜色素上皮症のような眼の後部に影響する混合型の他の疾患。好ましくは、上記疾患または症状は、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎またはサイトメガロウイルス性網膜炎である。
また、これらの化合物は、喘息の治療においても有用である。
【００７５】
（実施例）
図式１：
【化４６】
表１において番号１〜２１で示す化合物を、以下で説明する方法と同様な方法で、図式１に示すようにして調製した。化合物１(図式１)のようなインター体の調製は、2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号に記載されている；該出願は、本明細書に参考として合体させる。
【００７６】
(Z)-7-((1R,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル (１)：1の合成は、米国特許出願第11/009,298号に記載されている。
(Z)-7-((R)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペント-3-エニル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２)：１(176mg、0.27ミリモル)の−78℃THF (50mL)溶液を、LDA(0.67mL、1.34ミリモル、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M)で処理した。反応物を、−78℃で2時間、室温で2時間撹拌した。次いで、飽和NH4Cl溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(3×)。その後、混ぜ合せたジクロロメタン溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によりシリカゲル上で精製して、２を得た(76mg、54%)。
【００７７】
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(３)：トルエン(1mL)中の２(76mg、0.15ミリモル)の溶液を、カニューレにより、−40℃のトルエン(6mL)中[Ph3PCuH]6 (150mg、0.077ミリモル)の混合物に添加し、0.5mLのトルエンで洗浄した。混合物を−40℃で1時間、次いで室温で１夜撹拌した。その後、反応物を、飽和NH4Cl溶液を添加して失活させ、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×)。その後、混ぜ合せた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(8%酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、３を得た(72mg、94%)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(４)：HF ピリジン(800μL)を、CH3CN中の３(72mg、0.14ミリモル)の氷冷溶液に添加した。反応物を、1時間撹拌させて、その後、飽和NaHCO3溶液の添加によって失活させた。得られた混合物を、ジクロロメタンによって抽出し(3×30mL)、混ぜ合せたジクロロメタン溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により、４(47mg、83%)を得た。
【００７８】
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(５)：LiOH(1mL、1ミリモル、1M)を、THF(5.5mL)中の４(43mg、0.10ミリモル)の溶液に添加した。混合物を１夜撹拌し、その後、1M HClを添加した。得られた混合物を、ジクロロメタンによって抽出して(3×25mL)、混ぜ合せた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタン)により、５(41mg、100%)を得た。
【００７９】
(Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(６)：C9ケトンを、米国特許出願第11/009,298号に記載されている手順と同様な手順を使用してC9塩化物に転換させた。
【００８０】
図式２
【化４７】
【００８１】
5-{3-[(R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-オキソ-シクロペント-1-エニル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(７)：化合物７を、2005年10月10日に出願された米国仮特許出願第60/742,779号(本明細書において参考として合体させる)において化合物１〜８について説明されているようにして調製した(図式１)。
【００８２】
1-(4-ブロモ-フェニル)-ヘキサン-1-オール 4-メトキシベンジルエーテル(８)：化合物８を、米国特許出願第11/009,298号において化合物７〜２について説明されている手順を使用して、相応するアルコール(化合物１〜４、米国仮特許出願第60/742,779号)を4-メトキシベンジルクロライドにより保護することによって調製した。
【００８３】
5-[3-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(９)：化合物９を、米国特許出願第11/009,298号に記載されている一般的な２成分カップリング手法を使用して調製した。
【００８４】
5-[3-((1R,2S)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペント-3-エニル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１０)：化合物１０を、２について説明した手順と同様な手順を使用して調製した。
【００８５】
5-[3-((1R,2S)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１１)：化合物１１を、３について説明した手順と同様な手順を使用して調製した。
【００８６】
5-(3-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１２)：化合物１２を、米国特許出願第11/009,298号に記載した順序と同様な順序を使用して調製した。
【００８７】
5-(3-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１３)：化合物１３を、米国特許出願第11/009,298号に記載されている一般的なDDQ脱保護手順を使用して調製した。
【００８８】
5-(3-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１４)：化合物１４を、米国特許出願第11/009,298号に記載されている一般的なLiOH手順を使用して調製した。
【００８９】
図式３
【化４８】
【００９０】
化合物３０３：nBuLi(3.37mL、5.4ミリモル)を、0℃のエーテル(10mL)中３０１(2.0g、5.4ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分後、混合物を−78℃に冷却し、DMS(2.5mL)中のCuI溶液(1.0g、5.27ミリモル)を添加したところ、混合物は、5分以内で、黄色、オレンジ色、暗褐色へと変化した；混合物を−30℃にゆっくり温めたところ、この時点の50分後に、反応混合物は、ほぼ黒色の溶液となった。DMS/エーテル(3/3mL)中３０２(1.84g、5.2ミリモル)の溶液を、−78℃で滴下により添加し、この温度で40分間撹拌した。その後、反応混合物を、−30℃に温め、16時間撹拌した(混合物は、黄色pptを有していた)。NH4Cl(飽和溶液)を添加し、30分間撹拌した。青色混合物を、減圧下に濃縮した。粗生成物をNH4Cl(飽和溶液)で希釈し、エーテルで抽出した(×３)。混合有機物を、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(9：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、1.82gの生成物を得た。
【００９１】
化合物３０４：LDA(1.88mL、2.82ミリモル；1.5M)を、0℃のTHF(40mL)中の３０３(1.82g、2.82ミリモル)の溶液に添加した。0℃で20分間の撹拌後、反応混合物を、NH4Cl(飽和溶液)で失活させ、濃縮した。粗生成物を、NH4Cl(飽和溶液)で希釈して、酢酸エチルで抽出した(×３)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(100%ヘキサン〜>9：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、844.5mgを得た。
【００９２】
化合物３０５：ウィルキンソン触媒(291mg、0.318ミリモル)を、室温のEtOH(20mL)中の３０４(844mg、1.64ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物にH2ガスを放出して、16時間撹拌した。その後、混合物を、FCC(100% ヘキサン〜>9.4：0.6 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、735mgの生成物を得た。
【００９３】
化合物３０６：TBAF(2.76mL、2.76ミリモル)を、室温のTHF(40mL)中の３０５(735mg、1.42ミリモル)の溶液に添加した。混合物を16時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(３×)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(3：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、486mgの生成物を得た。
【００９４】
化合物３０７：LiOH(2.8 mg、0.066ミリモル)を、THF/H2O(2/1mL)中の３０６(14mg、0.035ミリモル)の溶液に添加した。混合物を16時間室温で撹拌して、濃縮した。粗生成物を、FCC(3：2 ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、4.1mgの生成物を得た。
【００９５】
図式４：
【化４９】
【００９６】
化合物３０８：DHP(780mg、9.28ミリモル)を、DCM(20mL)中の３０６(486mg、1.27ミリモル)とppts(97mg、0.38ミリモル)の混合物に添加した。室温で16時間後、混合物を、FCC(100%ヘキサン〜>7：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、535mgの生成物を得た。
【００９７】
化合物３０９：L-セレクトリド(selectride) (687ミリモル、687マイクロL)を、−78℃のTHF(10mL)中の３０８(220mg、0.45ミリモル)の溶液に添加した。30分後、H2O2(430マイクロL)を添加し、混合物を0℃に温めた。0℃で20分後、混合物を、2N HCl(430マイクロL)で失活させ、濃縮した。粗生成物を塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(３×)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(100%ヘキサン〜>4：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、160mgの生成物を得た。
【００９８】
化合物３１０：MsCl(22.7マイクロL×2、0.288ミリモル×2)を、DCM(5mL)中の３０９(116mg、0.24ミリモル)とTEA(50マイクロL×2、0.36ミリモル×2)の混合物に室温で添加した。1時間後、混合物は黄色溶液になり、TLCは変わらないことを示した；混合物を16時間撹拌せしめた。混合物をNaHCO3(飽和溶液)で失活させ、酢酸エチル(2×)＋ヘキサン(1×)で洗浄した。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。FCC(4：1 ヘキサン：酢酸エチル)により、96mgの生成物を得た。
【００９９】
化合物３１１：TBAC(420mg、1.51ミリモル)を、トルエン(5mL)中の３１０(86mg、0.151ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃に温め、16時間撹拌した。混合物を水と塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(3×)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(100%ヘキサン〜>9：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、47mgの生成物を得た。
【０１００】
化合物３１２：エーテル３１１(45mg、0.089ミリモル)とppts (22.3mg、0.084ミリモル)を混合し、MeOH(5mL)中で16時間撹拌した。混合物を、FCC(9：1〜>7：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、27mgの生成物を得た。
【０１０１】
化合物３１３：LiOH(5mg、0.118ミリモル)を、THF/H2O(2/2mL)中のエステル(25mg、0.059ミリモル)溶液に添加した。16時間後、混合物を、FCC(3：2 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、16.6mgの生成物を得た。
【０１０２】
化合物３１４：DAST (26.4mg、0.164ミリモル)を、−78℃のDCM(5mL)中の３０９(40mg、0.0819ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で20分後、混合物をNaHCO3(水溶液)で失活させ、室温に温めた。混合物をDCMで抽出し(３×)、混合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、prep TLCにより濃縮精製して、16mgの３１７および15.6mgの３１４を得た。
【０１０３】
図式５：
【化５０】
図式５の化合物は、上記で開示した手順と同様な手順を使用して調製した。
【０１０４】
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量中にハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1＋[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
【０１０５】
放射性リガンド結合性
EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである；10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
【０１０６】
[3H-]PGE2(特異性活性180Ciミリモル)を、各EPレセプターに対する放射性リガンドとして使用した。[3H]17-フェニルPGF2αを、FPレセプター結合性試験において使用した。EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを使用する結合性試験を、少なくとも３回の別々の試験において正副二通りで実施した。200μlのアッセイ容量を使用した。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel)内での３回のさらなる4ml洗浄を行った。競合試験は、5nM [3H]-PGE2または5nM [3H]17-フェニルPGF2αの最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、試験するレセプターサブタイプに応じて10-5Mのラベル化していないPGE2または17-フェニルPGF2αによって測定した。
【０１０７】
FLIPRTM試験方法
(a) 細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの１つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250□g/mlのジェネティシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100□g/mlストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
【０１０８】
(b) FLIPRTM上のカルシウムシグナル試験
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で１夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で２回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100μlを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM；Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50□lの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々４個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬：レセプターに応じてのBW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；カルバサイクリン(hIP)；U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
【０１０９】
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り４種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも３つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
下記の表１〜３に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症、本明細書において開示する他の疾患または症状の治療において有用であることを実証している。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
【表４】
【０１１４】
【表５】
(a) cAMP介在アッセイにおけるEC50を示す。
NAは、“活性でない”ことを意味する。
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
【表９】
【０１１９】
炎症性腸疾患の治療は、本明細書において説明する化合物を患っている哺乳類に投与することによって達成し得る。炎症性腸疾患は、限定するものではないが潰瘍性大腸炎およびクローン病のような腸の炎症に特徴を有する種々の疾患を説明している。治療は、経口投与により、座薬または非経口投与或いはある種の他の適切な方法により達成し得る。
【０１２０】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、本明細書において開示する化合物の経口投与剤形による直腸への伝達は、当該技術において既知の任意の多くの方法によって達成し得る。例えば、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003におけるChourasiaおよびJain並びにShareef等(AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による概説は、多くの有用な方法を説明している。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与；2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸；3) 薬物の時間遅延伝達；4) 生体接着剤系の使用等を含む。
【０１２１】
何ら理論によって拘束するつもりはないが、腸管微生物叢がアゾ結合の還元的開裂を可能にし、２個の窒素原子をアミン官能基として残存させるものと信じている。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アゾプロドラッグ法は、炎症性腸疾患の治療のための臨床試験において、5-アミノサリチル酸をヒトの結腸に伝達するのに使用されている。また、下部GIの細菌がグリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有することも信じられており、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。
【０１２２】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸(chondroiton sulfate)、デキストラン、グアーゴム、ペクチン、キシリン等のような炭水化物ポリマーまたはアゾ基含有ポリマーを使用して薬物化合物をコーティーングすることができ、或いは、薬物を上記ポリマー中に含浸または封入させることもできる。経口投与した後、上記ポリマーは、上部GI管内では安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化され、そのようにして薬物を治療のために放出するものと信じている。
【０１２３】
また、pHに対して感受性であるポリマーも、 結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、時間放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
【０１２４】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されえており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術背景)
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。治療せずに放置した場合、緑内障は、視野の欠損または失明に到り得る。眼圧を低下させるための医薬品による処置は、眼圧上昇によるヒトの緑内障発症を予防する或いは緑内障によるヒトのさらなる視野欠損を予防する１つの方法である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、眼圧の制御に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【０００２】
（発明の開示）
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化３】
【０００３】
また、本明細書においては、下記の構造を有するカルボン酸またはそのバイオイソスター(bioisostere)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグも開示する：
【化４】
(式中、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr 、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化５】
これらの化合物は、眼圧を低下させるのに、従って、高眼圧症を有する者の緑内障を予防するまたは遅延させるのに、さらに緑内障を有する者のさらなる視野欠損を予防するまたは遅延させるのに有用である。
【０００４】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００５】
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもまた意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００６】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
【０００７】
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化６】
【０００８】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素原子によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化７】
【０００９】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記を示す。
【化８】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化９】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化１０】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１０】
Silverman (p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
【００１１】
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化１１】
【００１２】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
【００１３】
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１２】
【００１４】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝的安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
【００１５】
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１３】
【００１６】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１４】
【００１７】
本明細書において示す化学構造において開示するAの属性に関しては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSおよび/またはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１５】
【００１８】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１６】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１７】
【００１９】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
【００２０】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
【００２１】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と結合しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、これら２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
【００２２】
１つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形は安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００２３】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターフェニレンである、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１８】
【００２４】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得る；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１９】
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは、2,5-インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘックス-4-エニルである。
【００２６】
下記に示す構造の各々に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグは、個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２０】
【００２７】
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNである。従って、下記に示す各構造体は、個々に意図する化合物の実施態様を示す。また、下記に示す構造に従う化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグも意図する。
【化２１】
【００２８】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分； OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、19個までの炭素原子の窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００２９】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
１つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００３０】
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。 もう１つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
【００３１】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２４】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２５】
もう１つの実施態様においては、Rは、n-ペンチルである。
【００３２】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２６】
(式中、Lは、線状のC3H6、C2H4OまたはC2H4Sであり；Qは、CH、S、NまたはOであり；そして、Q1は、S、NまたはOである)。
Lが線状であると言うことは、枝分れ基が存在せず、Lへの連結は相対各末端においてであることを意味する、即ち、下記の基をLにおいては意図する。
【化２７】
【００３３】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；およびそれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリールアルキルがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００３４】
もう１つの実施態様においては、化合物は、下記の化合物ではなく、その塩でもなく、そのプロドラッグでもない：
【化２８】
もう１つの実施態様においては、化合物は、下記の化合物ではなく、その塩でもなく、そのプロドラッグでもない：
【化２９】
(式中、Xは、個々に、S、OまたはCH2である)。
【００３５】
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化３０】
【００３６】
【化３１】
【００３７】
【化３２】
【００３８】
有用な化合物の推定例を下記に示す。
【化３３】
【００３９】
【化３４】
【００４０】
【化３５】
【００４１】
【化３６】
【００４２】
【化３７】
【００４３】
【化３８】
【００４４】
他の有用な化合物としては、下記がある：
(Z)-メチル 7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプト-5-エノエート；
(Z)-7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプト-5-エン酸；
メチル 7-((1R,2S)-2-(4-(2-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2S)-2-(4-(2-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸、
メチル 7-((1R,2S)-2-(3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2S)-2-(3-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸、
メチル 7-((1R,2R,5S)-2-フルオロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2R,5S)-2-フルオロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタン酸；
メチル 7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタン酸；
7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸、
7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペンチル)ヘプタン-1-オール；
メチル 7-((1R,2S)-2-(4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタノエート；
メチル 7-((1R,2R,5S)-2-クロロ-5-(5-(1-ヒドロキシヘキシル)チオフェン-2-イル)シクロペンチル)ヘプタノエート；
7-((1R,2S)-2-(5-(1-ヒドロキシヘキシル)チオフェン-2-イル)-5-オキソシクロペンチル)ヘプタン酸；
メチル 7-((5S)-5-(4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル)シクロペント-1-エニル)ヘプタノエート。
【００４５】
(Z)-7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸；
7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル；
7-((1R,2S)-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル；
7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸。
【００４６】
7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル；
7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸；
5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1R,2R)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
(Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル；
(Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル；および、
7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸。
【００４７】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３９】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルであり；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CF2、CHCl、CCl2、CHBr 、CBr2、CFCl、CFBr、CClBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化４０】
【００４８】
化合物例２：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記から選ばれる化合物例１に従う化合物：
【化４１】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００４９】
化合物例３：Bが置換フェニルである、化合例１または２に従う化合物。
【００５０】
化合物例４：下記の構造を有する化合物例１または２に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００５１】
化合物例５：Rがアルキルである、化合物例４に従う化合物。
【００５２】
化合物例６：Rがアリールアルキルである、化合物例４に従う化合物。
【００５３】
化合物例７：下記の構造を有する化合物例１〜６のいずれか１つの化合例に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００５４】
化合物例８：Aが(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００５５】
化合物例９：Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１０：Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１１：Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１２：Aが3-メトキシメチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１３：Aが3-(3-プロピルフェニル)である、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１４：Aが3-メチルフェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１５：Aが4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１６：Aが4-フェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１７：Aが4-メトキシブチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１８：Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１９：Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２０：Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２１：Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２従う化合物。
化合物例２２：Aが6-ヘキシルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２３：Aが(Z)-6-ヘックス-4-エニルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００５６】
化合物例２４：Bが4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２５：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２７：Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：Bが4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２９：Bが4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：Bが4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３１：Bが4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３２：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：Bが2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：Bが3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５７】
化合物例３７：Bが4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：Bが4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：Bが4-tert-ブチルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：Bが4-ヘキシルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４２：Bが4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：Bが4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：Bが4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：Bが4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４８：Bが4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００５８】
化合物例４９：化合物例１〜７のいずれか１つに従う化合物；但し、該化合物は、下記の構造を有さず、その塩でもなく、そのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする：
【化４４】
化合物例５０：化合物例１〜７のいずれか１つに従う化合物；但し、該化合物は、下記の構造を有さず、その塩でもなく、そのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする：
【化４５】
(式中、Xは、個々にS、OまたはCH2である)。
【００５９】
以下は、推定化合物例を使用しての組成物、キット、方法、使用および医薬品の推定例である。
【００６０】
組成物例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
【００６１】
方法例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００６２】
本開示の目的において、“処置する(treat)”、“処置(treating)”または“処置(treatment)”とは、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置または予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何ら有害または厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
【００６３】
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基に誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００６４】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環のような分子の他の部分のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００６５】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００６６】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
【００６７】
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩水を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００６８】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００６９】
【００７０】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、おそらくは熟練技術者の知識範囲内である。
【００７１】
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
緑内障の治療においては、下記の群の薬物との併用治療を意図する：
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール(metiparanolol)、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロールのようなβ1-選択性拮抗薬等のようなβ-遮断薬(またはβ-アドレナリン拮抗薬)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなアドレナリン作用薬：
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリンおよびジピベフリン等のような非選択的アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
アプラクロニジン、ブリモニジン等のようなα2-選択性アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のような炭酸脱水酵素阻害薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなコリン作用薬：
カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等のような直接作用性コリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはプロドラッグ；
デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のようなコリンエステラーゼ抑制剤、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS-19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP-101、606、チバロシン、2309BTおよび840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン(nifedimpine)、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のようなグルタミン酸拮抗薬およびCa2+チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
ビマトプロストのようなプロスタミド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
トラボプロスト、UFO-21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14-ジヒドロ-クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等のようなプロスタグランジン類。
WIN-55212-2およびCP-55940等のようなCB1作用薬を含むカンナビノイド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
【００７２】
緑内障のような眼に影響を与える疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内または当該技術において既知の任意の他の有効な手段により投与し得る。
緑内障の治療以外に、プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医療用途を有するものと信じている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(とりわけ閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (とりわけ、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
【００７３】
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害等；急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
【００７４】
また、これらの化合物は、以下のような目の後部に影響を与える症状を治療または予防するのにも使用し得る：非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑部浮腫および糖尿病性黄斑浮腫のような黄斑変性症/網膜変性症；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、地図状脈絡膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、感染症(梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症)、インター部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEEDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群のようなブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性基底部変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、糖衣状分枝血管炎(frosted branch angiitis)、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症およびエーレス(Eales)病のような血管疾患/滲出性疾患；交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する症状、光線力学療法に起因する症状、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症のような外傷性/外科的症状；増殖性硝子体網膜症、網膜上膜症および増殖性糖尿病網膜症のような増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症のような感染性障害；網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、パターン網膜色素上皮ジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、ソーズビー(Sorsby)眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ(Bietti's)水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫のような遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷のような網膜裂傷/孔；腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍のような腫瘍；並びに、点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症および急性網膜色素上皮症のような眼の後部に影響する混合型の他の疾患。好ましくは、上記疾患または症状は、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎またはサイトメガロウイルス性網膜炎である。
また、これらの化合物は、喘息の治療においても有用である。
【００７５】
（実施例）
図式１：
【化４６】
表１において番号１〜２１で示す化合物を、以下で説明する方法と同様な方法で、図式１に示すようにして調製した。化合物１(図式１)のようなインター体の調製は、2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号に記載されている；該出願は、本明細書に参考として合体させる。
【００７６】
(Z)-7-((1R,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル (１)：1の合成は、米国特許出願第11/009,298号に記載されている。
(Z)-7-((R)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペント-3-エニル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２)：１(176mg、0.27ミリモル)の−78℃THF (50mL)溶液を、LDA(0.67mL、1.34ミリモル、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M)で処理した。反応物を、−78℃で2時間、室温で2時間撹拌した。次いで、飽和NH4Cl溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(3×)。その後、混ぜ合せたジクロロメタン溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によりシリカゲル上で精製して、２を得た(76mg、54%)。
【００７７】
(Z)-7-((1R,2S)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(３)：トルエン(1mL)中の２(76mg、0.15ミリモル)の溶液を、カニューレにより、−40℃のトルエン(6mL)中[Ph3PCuH]6 (150mg、0.077ミリモル)の混合物に添加し、0.5mLのトルエンで洗浄した。混合物を−40℃で1時間、次いで室温で１夜撹拌した。その後、反応物を、飽和NH4Cl溶液を添加して失活させ、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×)。その後、混ぜ合せた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(8%酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、３を得た(72mg、94%)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(４)：HF ピリジン(800μL)を、CH3CN中の３(72mg、0.14ミリモル)の氷冷溶液に添加した。反応物を、1時間撹拌させて、その後、飽和NaHCO3溶液の添加によって失活させた。得られた混合物を、ジクロロメタンによって抽出し(3×30mL)、混ぜ合せたジクロロメタン溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により、４(47mg、83%)を得た。
【００７８】
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(５)：LiOH(1mL、1ミリモル、1M)を、THF(5.5mL)中の４(43mg、0.10ミリモル)の溶液に添加した。混合物を１夜撹拌し、その後、1M HClを添加した。得られた混合物を、ジクロロメタンによって抽出して(3×25mL)、混ぜ合せた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタン)により、５(41mg、100%)を得た。
【００７９】
(Z)-7-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(６)：C9ケトンを、米国特許出願第11/009,298号に記載されている手順と同様な手順を使用してC9塩化物に転換させた。
【００８０】
図式２
【化４７】
【００８１】
5-{3-[(R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-オキソ-シクロペント-1-エニル]-プロピル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(７)：化合物７を、2005年10月10日に出願された米国仮特許出願第60/742,779号(本明細書において参考として合体させる)において化合物１〜８について説明されているようにして調製した(図式１)。
【００８２】
1-(4-ブロモ-フェニル)-ヘキサン-1-オール 4-メトキシベンジルエーテル(８)：化合物８を、米国特許出願第11/009,298号において化合物７〜２について説明されている手順を使用して、相応するアルコール(化合物１〜４、米国仮特許出願第60/742,779号)を4-メトキシベンジルクロライドにより保護することによって調製した。
【００８３】
5-[3-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(９)：化合物９を、米国特許出願第11/009,298号に記載されている一般的な２成分カップリング手法を使用して調製した。
【００８４】
5-[3-((1R,2S)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペント-3-エニル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１０)：化合物１０を、２について説明した手順と同様な手順を使用して調製した。
【００８５】
5-[3-((1R,2S)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１１)：化合物１１を、３について説明した手順と同様な手順を使用して調製した。
【００８６】
5-(3-{(1R,2R,5S)-2-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１２)：化合物１２を、米国特許出願第11/009,298号に記載した順序と同様な順序を使用して調製した。
【００８７】
5-(3-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシヘキシル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１３)：化合物１３を、米国特許出願第11/009,298号に記載されている一般的なDDQ脱保護手順を使用して調製した。
【００８８】
5-(3-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１４)：化合物１４を、米国特許出願第11/009,298号に記載されている一般的なLiOH手順を使用して調製した。
【００８９】
図式３
【化４８】
【００９０】
化合物３０３：nBuLi(3.37mL、5.4ミリモル)を、0℃のエーテル(10mL)中３０１(2.0g、5.4ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分後、混合物を−78℃に冷却し、DMS(2.5mL)中のCuI溶液(1.0g、5.27ミリモル)を添加したところ、混合物は、5分以内で、黄色、オレンジ色、暗褐色へと変化した；混合物を−30℃にゆっくり温めたところ、この時点の50分後に、反応混合物は、ほぼ黒色の溶液となった。DMS/エーテル(3/3mL)中３０２(1.84g、5.2ミリモル)の溶液を、−78℃で滴下により添加し、この温度で40分間撹拌した。その後、反応混合物を、−30℃に温め、16時間撹拌した(混合物は、黄色pptを有していた)。NH4Cl(飽和溶液)を添加し、30分間撹拌した。青色混合物を、減圧下に濃縮した。粗生成物をNH4Cl(飽和溶液)で希釈し、エーテルで抽出した(×３)。混合有機物を、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(9：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、1.82gの生成物を得た。
【００９１】
化合物３０４：LDA(1.88mL、2.82ミリモル；1.5M)を、0℃のTHF(40mL)中の３０３(1.82g、2.82ミリモル)の溶液に添加した。0℃で20分間の撹拌後、反応混合物を、NH4Cl(飽和溶液)で失活させ、濃縮した。粗生成物を、NH4Cl(飽和溶液)で希釈して、酢酸エチルで抽出した(×３)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(100%ヘキサン〜>9：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、844.5mgを得た。
【００９２】
化合物３０５：ウィルキンソン触媒(291mg、0.318ミリモル)を、室温のEtOH(20mL)中の３０４(844mg、1.64ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物にH2ガスを放出して、16時間撹拌した。その後、混合物を、FCC(100% ヘキサン〜>9.4：0.6 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、735mgの生成物を得た。
【００９３】
化合物３０６：TBAF(2.76mL、2.76ミリモル)を、室温のTHF(40mL)中の３０５(735mg、1.42ミリモル)の溶液に添加した。混合物を16時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(３×)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(3：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、486mgの生成物を得た。
【００９４】
化合物３０７：LiOH(2.8 mg、0.066ミリモル)を、THF/H2O(2/1mL)中の３０６(14mg、0.035ミリモル)の溶液に添加した。混合物を16時間室温で撹拌して、濃縮した。粗生成物を、FCC(3：2 ヘキサン：酢酸エチル)により精製して、4.1mgの生成物を得た。
【００９５】
図式４：
【化４９】
【００９６】
化合物３０８：DHP(780mg、9.28ミリモル)を、DCM(20mL)中の３０６(486mg、1.27ミリモル)とppts(97mg、0.38ミリモル)の混合物に添加した。室温で16時間後、混合物を、FCC(100%ヘキサン〜>7：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、535mgの生成物を得た。
【００９７】
化合物３０９：L-セレクトリド(selectride) (687ミリモル、687マイクロL)を、−78℃のTHF(10mL)中の３０８(220mg、0.45ミリモル)の溶液に添加した。30分後、H2O2(430マイクロL)を添加し、混合物を0℃に温めた。0℃で20分後、混合物を、2N HCl(430マイクロL)で失活させ、濃縮した。粗生成物を塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(３×)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(100%ヘキサン〜>4：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、160mgの生成物を得た。
【００９８】
化合物３１０：MsCl(22.7マイクロL×2、0.288ミリモル×2)を、DCM(5mL)中の３０９(116mg、0.24ミリモル)とTEA(50マイクロL×2、0.36ミリモル×2)の混合物に室温で添加した。1時間後、混合物は黄色溶液になり、TLCは変わらないことを示した；混合物を16時間撹拌せしめた。混合物をNaHCO3(飽和溶液)で失活させ、酢酸エチル(2×)＋ヘキサン(1×)で洗浄した。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。FCC(4：1 ヘキサン：酢酸エチル)により、96mgの生成物を得た。
【００９９】
化合物３１１：TBAC(420mg、1.51ミリモル)を、トルエン(5mL)中の３１０(86mg、0.151ミリモル)の溶液に添加した。混合物を40℃に温め、16時間撹拌した。混合物を水と塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(3×)。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、FCC(100%ヘキサン〜>9：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、47mgの生成物を得た。
【０１００】
化合物３１２：エーテル３１１(45mg、0.089ミリモル)とppts (22.3mg、0.084ミリモル)を混合し、MeOH(5mL)中で16時間撹拌した。混合物を、FCC(9：1〜>7：1 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、27mgの生成物を得た。
【０１０１】
化合物３１３：LiOH(5mg、0.118ミリモル)を、THF/H2O(2/2mL)中のエステル(25mg、0.059ミリモル)溶液に添加した。16時間後、混合物を、FCC(3：2 ヘキサン：酢酸エチル)により濃縮精製して、16.6mgの生成物を得た。
【０１０２】
化合物３１４：DAST (26.4mg、0.164ミリモル)を、−78℃のDCM(5mL)中の３０９(40mg、0.0819ミリモル)の溶液に添加した。−78℃で20分後、混合物をNaHCO3(水溶液)で失活させ、室温に温めた。混合物をDCMで抽出し(３×)、混合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、prep TLCにより濃縮精製して、16mgの３１７および15.6mgの３１４を得た。
【０１０３】
図式５：
【化５０】
図式５の化合物は、上記で開示した手順と同様な手順を使用して調製した。
【０１０４】
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量中にハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1＋[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
【０１０５】
放射性リガンド結合性
EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである；10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
【０１０６】
[3H-]PGE2(特異性活性180Ciミリモル)を、各EPレセプターに対する放射性リガンドとして使用した。[3H]17-フェニルPGF2αを、FPレセプター結合性試験において使用した。EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを使用する結合性試験を、少なくとも３回の別々の試験において正副二通りで実施した。200μlのアッセイ容量を使用した。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel)内での３回のさらなる4ml洗浄を行った。競合試験は、5nM [3H]-PGE2または5nM [3H]17-フェニルPGF2αの最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、試験するレセプターサブタイプに応じて10-5Mのラベル化していないPGE2または17-フェニルPGF2αによって測定した。
【０１０７】
FLIPRTM試験方法
(a) 細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの１つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250□g/mlのジェネティシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100□g/mlストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
【０１０８】
(b) FLIPRTM上のカルシウムシグナル試験
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で１夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で２回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100μlを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM；Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50□lの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々４個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬：レセプターに応じてのBW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；カルバサイクリン(hIP)；U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
【０１０９】
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り４種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも３つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
下記の表１〜３に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障、高眼圧症、本明細書において開示する他の疾患または症状の治療において有用であることを実証している。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
【表２】
【０１１２】
【表３】
【０１１３】
【表４】
【０１１４】
【表５】
(a) cAMP介在アッセイにおけるEC50を示す。
NAは、“活性でない”ことを意味する。
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
【表９】
【０１１９】
炎症性腸疾患の治療は、本明細書において説明する化合物を患っている哺乳類に投与することによって達成し得る。炎症性腸疾患は、限定するものではないが潰瘍性大腸炎およびクローン病のような腸の炎症に特徴を有する種々の疾患を説明している。治療は、経口投与により、座薬または非経口投与或いはある種の他の適切な方法により達成し得る。
【０１２０】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、本明細書において開示する化合物の経口投与剤形による直腸への伝達は、当該技術において既知の任意の多くの方法によって達成し得る。例えば、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003におけるChourasiaおよびJain並びにShareef等(AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による概説は、多くの有用な方法を説明している。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与；2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸；3) 薬物の時間遅延伝達；4) 生体接着剤系の使用等を含む。
【０１２１】
何ら理論によって拘束するつもりはないが、腸管微生物叢がアゾ結合の還元的開裂を可能にし、２個の窒素原子をアミン官能基として残存させるものと信じている。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アゾプロドラッグ法は、炎症性腸疾患の治療のための臨床試験において、5-アミノサリチル酸をヒトの結腸に伝達するのに使用されている。また、下部GIの細菌がグリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有することも信じられており、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。
【０１２２】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸(chondroiton sulfate)、デキストラン、グアーゴム、ペクチン、キシリン等のような炭水化物ポリマーまたはアゾ基含有ポリマーを使用して薬物化合物をコーティーングすることができ、或いは、薬物を上記ポリマー中に含浸または封入させることもできる。経口投与した後、上記ポリマーは、上部GI管内では安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化され、そのようにして薬物を治療のために放出するものと信じている。
【０１２３】
また、pHに対して感受性であるポリマーも、 結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、時間放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
【０１２４】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されえており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化２】
【請求項２】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、置換されたフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
下記の構造を有する請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４】
(式中、Rは、水素またはC1〜10ヒドロカルビルである)。
【請求項５】
Rが、アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Rが、アリールアルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Rが、n-ペンチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
下記の構造を有する請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化５】
(式中、Lは、線状のC3H6、C2H4OまたはC2H4Sであり；
Qは、CH、S、NまたはOであり；そして、
Q1は、S、NまたはOである)。
【請求項９】
前記化合物が、下記の構造を有さず、その塩でもまたはそのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物：
【化６】
【請求項１０】
前記化合物が、下記の構造を有さず、その塩でもまたはそのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物：
【化７】
(式中、Xは、個々にS、OまたはCH2である)。
【請求項１１】
哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物含む組成物、容器、並びに前記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキット。
【請求項１３】
前記組成物が、眼科的に許容し得る液体である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む組成物。
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBrまたはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)；
但し、上記化合物は、下記の構造を有さないことを条件とする：
【化２】
【請求項２】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化３】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、置換されたフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
下記の構造を有する請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化４】
(式中、Rは、水素またはC1〜10ヒドロカルビルである)。
【請求項５】
Rが、アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Rが、アリールアルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Rが、n-ペンチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
下記の構造を有する請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化５】
(式中、Lは、線状のC3H6、C2H4OまたはC2H4Sであり；
Qは、CH、S、NまたはOであり；そして、
Q1は、S、NまたはOである)。
【請求項９】
前記化合物が、下記の構造を有さず、その塩でもまたはそのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物：
【化６】
【請求項１０】
前記化合物が、下記の構造を有さず、その塩でもまたはそのプロドラッグでもないことをさらなる条件とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物：
【化７】
(式中、Xは、個々にS、OまたはCH2である)。
【請求項１１】
哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物含む組成物、容器、並びに前記組成物を緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキット。
【請求項１３】
前記組成物が、眼科的に許容し得る液体である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む組成物。
【公表番号】特表２００９−５３２４９２（Ｐ２００９−５３２４９２Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０４３８１（Ｐ２００９−５０４３８１）
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５０１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１５０２０
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２７日（２００７．３．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６５０１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１５０２０
【国際公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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