線維筋痛症治療剤
【課題】線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、さらには線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤の提供。
【解決手段】エルカトニンを有効成分として含有することを特徴とする、線維筋痛症候群治療剤、及び線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤。
【解決手段】エルカトニンを有効成分として含有することを特徴とする、線維筋痛症候群治療剤、及び線維筋痛症候群に伴う症状の治療剤、とりわけ線維筋痛症候群に伴う疼痛の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維筋痛症の治療のための新規な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維筋痛症(fibromyalgia)は、線維筋痛症候群(fibromyalgia asyndrome、以下FMSと略することがある)とも言われ、身体の広範囲にわたり長期間持続する疼痛を煩雑に引き起こし、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることを特徴とする。その原因はウイルス感染説、サイトカインのインバランス説、化学物質中毒説、内分泌異常説によるもの等、現在のところ一定の見解は得られていない。アメリカリウマチ学会の診断基準(1990年)では、3ヵ月以上持続する全身の痛みと１８カ所の圧痛点のうち指を用いた触診により１１カ所以上に圧痛が認められることで線維筋痛症と診断できるとしている。その症状は軽度の疼痛を訴えるものから、長期間にわたる激しい疼痛により日常生活が害されるものまで広範囲にわたり、治療に難渋するケースも少なくない。
一般的にＦＭＳ患者の主訴は疼痛であり、薬物療法により治療されてきた。ＦＭＳの治療に使用されるいくつかの標準的な薬物療法としては、鎮痛薬、催眠鎮静薬、免疫抑制剤等の処方薬、および心理療法が挙げられるが、どの治療薬も薬物の単独使用または薬物の併用のいずれでも、ＦＭＳの治療に有効であるとは言い難く、FMSに対する藥物療法として現在のところ確立されたものはないといえる。
一方、エルカトニンは、天然型ウナギカルシトニンの１，７位のジスルフィド結合を化学的に修飾した化合物であり、１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシトニンとして知られている。ここで、エルカトニンは、骨粗鬆症の疼痛に対しては適応を有するとして知られているものの、カルシトニンの１種であるサケカルシトニンはＦＭＳの治療には効果がないことが明らかであることから（非特許文献１）、エルカトニンもサケカルシトニンと同様にＦＭＳに対する治療効果は期待できないものと考えられていた。
【非特許文献１】Bessette L. et.al. Scand J Rheumatol. 1998;27(2):112-6
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来知られているＦＭＳの治療剤より優れた治療剤を提供することを目的とする。さらにはＦＭＳに伴う症状に関連する疾患、とりわけＦＭＳに伴う疼痛の治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
天然型カルシトニンの例としては、ニワトリカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、またはブタカルシトニン等が挙げられる。ここで、上述のとおりサケカルシトニンについてはＦＭＳの治療には効果がないことが知られている（Bessette L. et.al. Scand J Rheumatol. 1998;27(2):112-6）。従って、他の天然型カルシトニンについてもＦＭＳには治療効果がないと予測されていたものと考えられる。しかし、本発明者は上記予測に反し、エルカトニンのＦＭＳ治療効果について鋭意検討を行った結果、驚くべきことに当該エルカトニンにＦＭＳの治療効果、特に疼痛改善に対して効果があることを見出し本発明を完成するに至った。すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。
〔１〕エルカトニンを含有する線維筋痛症治療剤。
〔１−２〕線維筋痛症に伴う疼痛の治療剤である、請求項１に記載の線維筋痛症治療剤。
〔２〕骨粗鬆症を併発した患者用の上記〔１〕又は〔１−２〕に記載の線維筋痛症治療剤。
〔３〕鎮痛補助薬投与により効果が得られなかった患者用の上記〔１〕〜〔２〕に記載の線維筋痛症治療剤。
なお、上記〔１〕〜〔２〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔１−２〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔１−２〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。
〔３−２〕ミルナシプラン又はその塩により効果が得られなかった患者用の上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔４〕腰背部痛を改善するための上記〔１〕〜〔３−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔４−２〕腰部痛を改善するための上記〔１〕〜〔３−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５〕１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５−２〕１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５−３〕１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５−４〕１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔６〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与されるための上記〔１〕〜〔５−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔７〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて又は単独で投与されるための上記〔１〕〜〔５−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔８〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が配合された上記〔１〕〜〔５−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔９〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ミルナシプラン又はその塩である上記〔６〕〜〔８〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔１０〕ミルナシプラン又はその塩が１日あたり３０ｍｇ以上投与されるための上記〔９〕に記載の線維筋痛症治療剤。
〔１１〕上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤の製造のためのエルカトニンの使用。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の治療剤は、実質的に副作用がない、即ち、副作用が極端に少ないか又は全くないＦＭＳの治療剤、さらにはＦＭＳに伴う症状の治療剤、とりわけＦＭＳに伴う疼痛の治療剤の提供を可能とする効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明について以下具体的に説明する。
ＦＭＳは線維筋痛症候群又は線維筋通症と呼ばれており、広範で長期間持続する疼痛を最も煩雑に引き起こす疾患である。ＦＭＳは、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることによって特徴づけられる。ＦＭＳ患者は、異痛症（無害性刺激による疼痛）および痛覚過敏（疼痛刺激に対する感受性増加）双方の機構で痛覚異常を示す。アメリカリウマチ学会の基準により分類された症候群としては、身体の４分円部位の全て、並びに脊髄に沿って３ヶ月間以上の疼痛があることが含まれる。さらに疼痛は、触診時に４ｋｇ以下の力で押すと、１８カ所の「圧痛点」のうち１１カ所以上に生じる（Frederick Wolfe et. al., Arthritis and Reumatism, vol.33, No.2, p160-, 1990）。その他のＦＭＳに伴う症状としては、疲労、睡眠、又は記憶障害があげられる。つまり、ＦＭＳに伴う症状としては、具体的には、疼痛、疲労、睡眠障害、又は記憶障害等が挙げられる。
【０００７】
ＦＭＳに伴う疼痛は、種々の基礎的疾患または障害に関連しており、急性または慢性のいずれでもあり得る。慢性または頑固な疼痛は、何年あるいは何十年にもわたり持続することが多い。本発明のＦＭＳ治療剤は、上記ＦＭＳの症状を緩和すること、特に疼痛の痛みを減少させ又は和らげ、圧痛点の数を減少させることを目的とする医薬として例示される。より好ましくは、本発明のＦＭＳ治療剤は、ＦＭＳの症状を治療する医薬として例示される。ＦＭＳの症状を治療する態様としては、圧痛点の数を１０ヵ所以下とする態様が例示され、９ヵ所以下が好ましく、８ヵ所以下がより好ましく、７ヵ所以下がさらに好ましい。
本発明のＦＭＳ治療剤の、痛みを和らげる身体の部位としては、特に腰背部又は腰部が挙げられる。すなわち、本発明のＦＭＳ治療剤は、腰背部痛を改善することを目的とし、また、腰部痛の改善を目的とする。
【０００８】
ＦＭＳに伴う痛みの程度は、例えば、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）とよばれるスコアを用いる測定法により測定して表すことができる。ＶＡＳは、図１に示すような１０ｃｍの長さの水平又は垂直の線で、左端（又は下部）に「痛み無し」、右端（又は頭部）に「耐えられない痛み」と記す。患者は必要時痛みの強度をこの線上に自己の該当する部分に×をつける。この距離を左端（又は下部)からミリメーターの単位で測定し、これをペインスコアとする方法である。
本発明のＦＭＳ治療剤は、痛みを低減させることが出来ればその程度は限定されないが、上記ＶＡＳを指標とした場合、例えば５０ｍｍ以下に低下させることを目安として挙げることができる。
【０００９】
本発明のＦＭＳ治療剤に含まれるエルカトニンとは、天然型ウナギカルシトニンの１，７位のジスルフィド結合を化学的に修飾した化合物であり、１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシトニンとして知られている。エルカトニンは公知の方法により取得することができる。
エルカトニンの投与量としては、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断を考慮して適宜決定すればよいが、例えば、１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与する場合が挙げられ、１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与される場合が挙げられる。前記１回あたりのエルカトニンの投与量としては、上限としては、８０単位以下が例示され、７０単位以下が好ましく、６０単位以下がより好ましく、５０単位以下がさらに好ましく、４０単位以下が特に好ましく、３０単位以下が最も好ましく、下限としては、１単位以上が例示され、３単位以上が好ましく、５単位以上がより好ましく、１０単位以上がさらに好ましく、１５単位以上が特に好ましい。そして、このような投与量、投与頻度により前述した痛みの指標であるＶＡＳを低下させることが出来る。ＶＡＳを低下させた結果、ＶＡＳの値は、９０ｍｍ以下となることが好ましく、８０ｍｍ以下となることがより好ましく、７０ｍｍ以下となることがさらに好ましく、６０ｍｍ以下となることが特に好ましく、５０ｍｍ以下となることが最も好ましい。例えば、本発明のＦＭＳ治療剤としては、１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるためのＦＭＳ治療剤、あるいは１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるためのＦＭＳ治療剤が挙げられる。また、エルカトニンの投与期間としては、エルカトニンの投与開始から、下限として１日以上が例示され、１週間以上が好ましく、２週間以上がより好ましく、３週間以上がさらに好ましく、４週間以上が特に好ましく、６週間以上が最も好ましく、上限としては、ＶＡＳが５０ｍｍ以下となる投与期間又は圧痛点の数が１０ヵ所以下となる投与期間であれば特に限定されないが、例えば６ヶ月以下が例示され、５ヶ月以下が好ましく、４ヶ月以下がより好ましく、３ヶ月以下がさらに好ましく、２ヶ月以下が特に好ましい。
【００１０】
本発明のＦＭＳ治療剤は、治療効果を阻害しないものであれば、他の薬剤と組み合わせて用いることができ、例えば、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与することができる。選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とは、ＳＮＲＩと呼ばれることがあり、一般的なＳＮＲＩ化合物としては、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン等が挙げられる。ミルナシプランは、既に市販されている抗うつ薬であり、Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、ミダリプランとして知られており、その化学名は、シス−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルーシクロプロパンカルボキサミドである。
本発明のＦＭＳ治療剤は、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与することもでき、又は単独で投与することもできる。
このように、本発明のＦＭＳ治療剤は、エルカトニンを含有する組成物であり、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が配合されることもある。
【００１１】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤として用いられるミルナシプランは、その塩も同様に用いることができ、薬学的に許容できる塩としては、薬学的に許容される酸性物質と形成される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００１２】
本発明の治療剤と併用して用いられる場合のミルナシプランの１日投与量としてはＦＭＳ及び／又はＦＭＳに伴う症状に対する治療効果が発現する用量以上であり、有効成分であるミルナシプラン量に換算して、本発明を実施するために投与されるミルナシプランの量は、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断を考慮して前記範囲内で適宜決定すればよい。ミルナシプラン又はその塩の１日あたりの投与量は、１５ｍｇ以上が例示され、２５ｍｇ以上が好ましく、３０ｍｇ以上がより好ましく、３５ｍｇ以上がさらに好ましく、４０ｍｇ以上が特に好ましく、５０ｍｇ以上が最も好ましい。投与回数としては、前記投与量を１日あたり１回、または複数回に分けて投与することができる。
【００１３】
本発明のエルカトニンを有効成分とするＦＭＳ治療剤の対象患者としては、ＦＭＳ患者であれば特に限定されないが、そのうちでも特に、骨粗鬆症を併発したＦＭＳ患者に有効であり、また、鎮痛補助薬投与により効果が得られなかった患者、その中でも特に、ミルナシプラン又はその塩を投与しても効果が得られなかったＦＭＳ患者に有効に用いられる。
効果が得られなかったＦＭＳ患者としては、薬剤を投与してもＶＡＳを低下させることができなかった患者又は薬剤を投与してもＦＭＳの症状を治療できなかった患者が例示され、薬剤を投与してもＶＡＳを低下させることができなかった患者が好ましい。また、薬剤を投与してもＦＭＳの症状を治療できなかった患者が好ましい別の態様もある。薬剤を投与してもＶＡＳを低下させることができなかった患者としては、薬剤を投与してもＶＡＳを９０ｍｍ以下に下げられなかった患者が例示され、８０ｍｍ以下に下げられなかった患者が好ましく、７０ｍｍ以下に下げられなかった患者がより好ましく、６０ｍｍ以下に下げられなかった患者がさらに好ましく、６０ｍｍ以下に下げられなかった患者が特に好ましく、５０ｍｍ以下に下げられなかった患者が最も好ましい。
鎮痛補助薬としては、当帰芍薬散、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、若しくは六味丸等の漢方、メロキシカム、ノイロトロピン、メコバラミン、又はミルナシプラン若しくはその塩が挙げられ、それら２つ以上の組合せであってもよい。
また、ミルナシプラン又はその塩を投与しても効果が得られなかったＦＭＳ患者としては、１日あたり３０ｍｇ以下のミルナシプラン又はその塩を投与されたＦＭＳ患者が挙げられ、１日あたり２５ｍｇ以下のミルナシプラン又はその塩を投与されたＦＭＳ患者が好ましい。
【００１４】
また、本発明はヒトを含む対象動物のＦＭＳに伴う疼痛を治療する方法を提供しており、具体的にはエルカトニンの有効量を、ＦＭＳに伴う疼痛を患っている対象患者に投与することによりＦＭＳに伴う疼痛を治療する方法である。
【００１５】
エルカトニンを有効成分とする水溶液は、有効量のエルカトニンを含有すれば特に限定
されないが、例えば、適当なｐＨが確保された水溶液であることが好ましい。溶媒として
、公知の緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液が使用でき、ｐＨは５〜７が好ま
しく、ｐＨ５〜６がさらに好ましい。これらの濃度は例えば０．０５ミリモル以上が好ま
しく、さらに好ましくは０．１ミリモル以上の濃度が例示される。上限は特に限定されな
いが、通常２０ミリモル濃度以下、好ましくは１ミリモル濃度以下が挙げられる。
【００１６】
具体的には、酢酸、乳酸、Ｌ−ヒスチジンなどのモノカルボン類及び／又はその水可溶
性塩からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含みその濃度を０．０５〜２０
ミリモル濃度に、ｐＨを５．０〜６．５に且つイオン強度をμ＝０．０１〜０．５に調整
した溶媒（特開平２−１７４７２６）、コハク酸、酒石酸等やクエン酸などの多価カルボ
ン類及び／又はその水可溶性塩からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含み
その濃度を０．０５〜２０ミリモル濃度に、ｐＨを５．０〜６．５に且つイオン強度をμ
＝０．０１〜０．５に調整した溶媒があげられる。またｐＨの調整には必要に応じて水酸
化ナトリウム、塩酸等をもちいることができる。その他に、必要に応じてゼラチンを０．
０１〜２０ｗ／ｖ％含有させることや、等張化剤、塩酸プロカイン、塩酸キシロカイン、
ベンジルアルコール、フェノール等の無痛化剤、安定化剤、吸収促進剤、防腐剤、ポリソ
ルベート、ポリオキシエチレン、グリセリン、マクロゴール等の界面活性剤を加えること
ができる。
また、エルカトニンの濃度としては例えば１０単位〜８０単位／ｍＬのものを用いることができる。
【００１７】
本発明のＦＭＳ治療剤としては、エルカトニンと選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とを組み合わせて投与することができるＦＭＳ治療剤が挙げられる。選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、エルカトニンと選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とを組み合わせて又はエルカトニン単独で投与されることが例示され、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、エルカトニンと選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とを組み合わせて投与されることが好ましい。また、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、エルカトニン単独で投与されることが好ましい別の態様もある。
【００１８】
本発明のために好適な医薬の剤型の例としては、徐放製剤、例えば、皮下注射、筋肉内
注射、静脈内注射又は腹腔内注射による徐放製剤、好ましくは皮下注射又は筋肉内注射に
よる徐放製剤点滴製剤、貼付製剤、等が挙げられる。皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射
又は腹腔内注射による徐放製剤としては、例えば特表平１１−５０１０２７に開示されているようなポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーといった生分解性の賦形剤を用いたミクロスフェアを用い、エルカトニンが上記の投与量となるように処方したものが例示される。点滴製剤としては「日本臨床、第５９巻、第９号、ｐ．１７８９−１７９３、２００１年」に開示された製剤における医薬をエルカトニンに置き換え、エルカトニンが上記の投与量となるように処方したものが例示される。貼付製剤としては、皮膚への貼付面に微細な針を設け、そこから薬剤が染み出るタイプの貼付製剤を含み、例えば、特表２００４−５２８９００に開示されている貼付製剤について、エルカトニンが上記の投与量となるように処方したものが例示される。ただし、これらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００１９】
本発明を実施例に基づいて説明する。本発明は以下の実施例に何ら限定されないが、以下の実施例により本発明の効果は十分に説明される。
［製剤例１］エルカトニンを含むＦＭＳ治療剤の製剤例
酢酸ナトリウム（３水和物）０．５４４ｇ、塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリリットルの溶液を得、これを１ミリリットル取り、０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液にて２００ミリリットルに希釈する。これに０．００２Ｎの塩酸を０．７ミリリットル加えて混合し、ｐＨ５．５、イオン強度０．１５に調整する。このようにして得られた溶液２００ミリリットルにエルカトニン１．４ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液組成物を得ることができる。
［製剤例２］
エルカトニンとしては、エルシトニン注２０Ｓディスポ（旭化成ファーマ社製）を用いることができる。
【００２０】
［実施例１］
１）被験者：年齢７３歳、性別女性、身長１４８．５ｃｍ、体重４８．８ｋｇ
既往歴：高血圧、不眠症にて内科通院中、変形性腰椎症にて平成１８年４月２１日から当院整形外科通院中
現病歴：同月２６日、自宅隣のビニールハウスで長時間にわたる土壌消毒中、「農薬（クロロピクリン）に曝露したのをきっかけに腰部痛が増悪した」との訴えがあった。以後徐々に疼痛が増強するとともに、同年６月３０日には頸部、体幹、四肢と体中に痛みが発現するようになった。
理学所見：ＦＭＳとしての触診による圧痛点は１８カ所全て陽性であった。
漢方学的証：寒がり、夏でも足は冷たい。
脈：沈脈（深く圧追して初めて触れる脈）
舌：淡紅色 歯圧痕（舌辺縁の歯による圧迫痕）± 舌下静脈の怒張−、
腹証：胸脇苦満（季肋部に鈍痛と圧迫感）−、心下痞鞭（みぞおちのつかえと抵抗や圧痛）−、胃内停水（胃内に水の停滞）＋、臍上下悸（臍上部、臍下部で腹部大動脈の拍動触知）−、腹皮拘急（腹直筋が過度に緊張した状態）−、小腹不仁（下腹部が無力で圧迫すると腹壁が容易に陥没）±、小腹硬満（下腹部に堅い抵抗があり、膨満感がある）＋、小腹急結（左腸骨窩に圧痛）＋
皮膚は湿潤、のぼせで下肢冷感＋（上熱下寒）
血液検査では特に異常所見は認めなかった。
２）治療経過：西洋医学的治療に加え、漢方薬を広く併用しているため、本症例の下肢の冷感および疼痛の訴えに対して、同年５月１９日より当帰芍薬散５ｇ分２＋当帰四逆加呉茱萸生姜湯５ｇ分２／日より処方を開始した。
下肢の冷感は改善したが顔面のほてりが強く、夜間不眠傾向が増悪したため、その後７月１４日よりメロキシカム１０ｍｇｌＴ＋当帰符薬散５ｇ分２＋六昧丸５ｇ分２／日に変更し、生食１００ｍＬ＋ノイロトロビン２Ａ＋メコバラミン５００μｇ２Ａ／日を点滴静注にて併用投与した。
６月中旬までは微熱が続き７月まで涙がよく出るなどの症状を認めた。８月１１日には六味丸にて顔面のほてりと手足の冷感は改善したが、その他の疼痛部位の改善は軽微であった。
８月１８日時点で顔面のほてりは完全に消失したが、以降半年間にわたり症状は一進一退を繰り返しながら継続していた。
平成１９年３月２３日より、長期間にわたる疼痛により抑うつ傾向が認められたため、ミルナシプラン１５ｍｇ２Ｔ／日を追加投与した。その後、不眠や抑うつ症状は改善したが、体幹、四肢の疼痛は持続していた。
５月１１日、骨密度（ＢＭＤ）を測定したところ７６％（ＹＡＭ）であったが、Ｘ−Ｐ（レントゲン写真）所見より上脊椎の軽度変形と萎縮が認められた（図２）。骨粗継症の診断の下にエルカトニン２０単位／週の筋注を開始した。この時点で１００ｍｍのＶＡＳ（Ｖｉｓｕａ１ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）は９１ｍｍであった。
５月１６日、エルカトニン投与後１週目でＶＡＳは８５ｍｍまで改善。
５月１８日、患者本人が「疾痛が改善した。夜間良く眠れるようになった」と述べたため，そのままエルカトニンを投与継続とした。
６月２日、ＶＡＳで５０ｍｍまで改善を認めた。
６月８日、患者本人より「疼痛は以前の半分程度に改善し、現在の疼痛は背部のみとなっている」とのことで、圧痛点も８カ所が消失し１０点となった。その後も疼痛は完全寛解までには至らないが、エルカトニン筋注により自覚症状が改善し、ＡＤＬ（Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ、日常生活動作）の改善を認めたため、現在も投与継続中である（図３）。
捕捉：上記処方において、各表記は以下の内容を示す。
「Ａ」：アンプルを示す。
「Ｔ」：タブレット（錠）を示す。
「５ｇ分２」：２回で５ｇを処方したという意。
３）考察
図３より、エルカトニン投与後、約３週間でＶＡＳを５０ｍｍ以下に低減させることができた。被験者は、長時問にわたる土壌消毒のため農薬に曝露したのをきっかけに腰部痛が増強したＦＭＳ患者であるが、骨粗霧症の併発が確認された時点でエルカトニンの投与を開始したところ、投与後１週目より、持続していた腰部痛のみならず上肢、体幹においても疼痛改善が得られた。
また、皮膚温度の上昇持続期間については、筋注５日目頃より温度上昇効果が減弱しだしており、皮膚温度上昇の変化と疼痛軽減の持続期間が一致するものと考えられた。
このように、ノイロトロピン等の鎮痛補助藥で効果の得られなかった難治性のＦＭＳの疼痛に対し、エルカトニンを投与したことで、腰部痛以外の疼痛も緩和し、ＶＡＳ上での大幅な改善が認められた。ＦＭＳは、これまで有効な治療法が見出されず長期間持続する痛みを伴い、ひいてはＡＤＬ低下を招くことが多かったが、本発明のエルカトニンを含有する治療薬により十分な効果を挙げられることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明のエルカトニンを含有する治療剤によれば、難治性のＦＭＳを治療することができ、特に疼痛の改善効果が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＶＡＳ測定法の記録用紙を示す図である。
【図２】実施例に示す患者のレントゲン写真を示す図である。
【図３】実施例に示す患者の臨床経過を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維筋痛症の治療のための新規な医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維筋痛症(fibromyalgia)は、線維筋痛症候群(fibromyalgia asyndrome、以下FMSと略することがある)とも言われ、身体の広範囲にわたり長期間持続する疼痛を煩雑に引き起こし、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることを特徴とする。その原因はウイルス感染説、サイトカインのインバランス説、化学物質中毒説、内分泌異常説によるもの等、現在のところ一定の見解は得られていない。アメリカリウマチ学会の診断基準(1990年)では、3ヵ月以上持続する全身の痛みと１８カ所の圧痛点のうち指を用いた触診により１１カ所以上に圧痛が認められることで線維筋痛症と診断できるとしている。その症状は軽度の疼痛を訴えるものから、長期間にわたる激しい疼痛により日常生活が害されるものまで広範囲にわたり、治療に難渋するケースも少なくない。
一般的にＦＭＳ患者の主訴は疼痛であり、薬物療法により治療されてきた。ＦＭＳの治療に使用されるいくつかの標準的な薬物療法としては、鎮痛薬、催眠鎮静薬、免疫抑制剤等の処方薬、および心理療法が挙げられるが、どの治療薬も薬物の単独使用または薬物の併用のいずれでも、ＦＭＳの治療に有効であるとは言い難く、FMSに対する藥物療法として現在のところ確立されたものはないといえる。
一方、エルカトニンは、天然型ウナギカルシトニンの１，７位のジスルフィド結合を化学的に修飾した化合物であり、１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシトニンとして知られている。ここで、エルカトニンは、骨粗鬆症の疼痛に対しては適応を有するとして知られているものの、カルシトニンの１種であるサケカルシトニンはＦＭＳの治療には効果がないことが明らかであることから（非特許文献１）、エルカトニンもサケカルシトニンと同様にＦＭＳに対する治療効果は期待できないものと考えられていた。
【非特許文献１】Bessette L. et.al. Scand J Rheumatol. 1998;27(2):112-6
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来知られているＦＭＳの治療剤より優れた治療剤を提供することを目的とする。さらにはＦＭＳに伴う症状に関連する疾患、とりわけＦＭＳに伴う疼痛の治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
天然型カルシトニンの例としては、ニワトリカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、またはブタカルシトニン等が挙げられる。ここで、上述のとおりサケカルシトニンについてはＦＭＳの治療には効果がないことが知られている（Bessette L. et.al. Scand J Rheumatol. 1998;27(2):112-6）。従って、他の天然型カルシトニンについてもＦＭＳには治療効果がないと予測されていたものと考えられる。しかし、本発明者は上記予測に反し、エルカトニンのＦＭＳ治療効果について鋭意検討を行った結果、驚くべきことに当該エルカトニンにＦＭＳの治療効果、特に疼痛改善に対して効果があることを見出し本発明を完成するに至った。すなわち、本発明としては以下のものが挙げられる。
〔１〕エルカトニンを含有する線維筋痛症治療剤。
〔１−２〕線維筋痛症に伴う疼痛の治療剤である、請求項１に記載の線維筋痛症治療剤。
〔２〕骨粗鬆症を併発した患者用の上記〔１〕又は〔１−２〕に記載の線維筋痛症治療剤。
〔３〕鎮痛補助薬投与により効果が得られなかった患者用の上記〔１〕〜〔２〕に記載の線維筋痛症治療剤。
なお、上記〔１〕〜〔２〕のように引用する項番号が範囲で示され、その範囲内に〔１−２〕等の枝番号を有する項が配置されている場合には、〔１−２〕等の枝番号を有する項も引用されることを意味する。以下においても同様である。
〔３−２〕ミルナシプラン又はその塩により効果が得られなかった患者用の上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔４〕腰背部痛を改善するための上記〔１〕〜〔３−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔４−２〕腰部痛を改善するための上記〔１〕〜〔３−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５〕１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５−２〕１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５−３〕１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔５−４〕１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるための上記〔１〕〜〔４−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔６〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与されるための上記〔１〕〜〔５−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔７〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて又は単独で投与されるための上記〔１〕〜〔５−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔８〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が配合された上記〔１〕〜〔５−２〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔９〕選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ミルナシプラン又はその塩である上記〔６〕〜〔８〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
〔１０〕ミルナシプラン又はその塩が１日あたり３０ｍｇ以上投与されるための上記〔９〕に記載の線維筋痛症治療剤。
〔１１〕上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤の製造のためのエルカトニンの使用。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の治療剤は、実質的に副作用がない、即ち、副作用が極端に少ないか又は全くないＦＭＳの治療剤、さらにはＦＭＳに伴う症状の治療剤、とりわけＦＭＳに伴う疼痛の治療剤の提供を可能とする効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明について以下具体的に説明する。
ＦＭＳは線維筋痛症候群又は線維筋通症と呼ばれており、広範で長期間持続する疼痛を最も煩雑に引き起こす疾患である。ＦＭＳは、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることによって特徴づけられる。ＦＭＳ患者は、異痛症（無害性刺激による疼痛）および痛覚過敏（疼痛刺激に対する感受性増加）双方の機構で痛覚異常を示す。アメリカリウマチ学会の基準により分類された症候群としては、身体の４分円部位の全て、並びに脊髄に沿って３ヶ月間以上の疼痛があることが含まれる。さらに疼痛は、触診時に４ｋｇ以下の力で押すと、１８カ所の「圧痛点」のうち１１カ所以上に生じる（Frederick Wolfe et. al., Arthritis and Reumatism, vol.33, No.2, p160-, 1990）。その他のＦＭＳに伴う症状としては、疲労、睡眠、又は記憶障害があげられる。つまり、ＦＭＳに伴う症状としては、具体的には、疼痛、疲労、睡眠障害、又は記憶障害等が挙げられる。
【０００７】
ＦＭＳに伴う疼痛は、種々の基礎的疾患または障害に関連しており、急性または慢性のいずれでもあり得る。慢性または頑固な疼痛は、何年あるいは何十年にもわたり持続することが多い。本発明のＦＭＳ治療剤は、上記ＦＭＳの症状を緩和すること、特に疼痛の痛みを減少させ又は和らげ、圧痛点の数を減少させることを目的とする医薬として例示される。より好ましくは、本発明のＦＭＳ治療剤は、ＦＭＳの症状を治療する医薬として例示される。ＦＭＳの症状を治療する態様としては、圧痛点の数を１０ヵ所以下とする態様が例示され、９ヵ所以下が好ましく、８ヵ所以下がより好ましく、７ヵ所以下がさらに好ましい。
本発明のＦＭＳ治療剤の、痛みを和らげる身体の部位としては、特に腰背部又は腰部が挙げられる。すなわち、本発明のＦＭＳ治療剤は、腰背部痛を改善することを目的とし、また、腰部痛の改善を目的とする。
【０００８】
ＦＭＳに伴う痛みの程度は、例えば、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）とよばれるスコアを用いる測定法により測定して表すことができる。ＶＡＳは、図１に示すような１０ｃｍの長さの水平又は垂直の線で、左端（又は下部）に「痛み無し」、右端（又は頭部）に「耐えられない痛み」と記す。患者は必要時痛みの強度をこの線上に自己の該当する部分に×をつける。この距離を左端（又は下部)からミリメーターの単位で測定し、これをペインスコアとする方法である。
本発明のＦＭＳ治療剤は、痛みを低減させることが出来ればその程度は限定されないが、上記ＶＡＳを指標とした場合、例えば５０ｍｍ以下に低下させることを目安として挙げることができる。
【０００９】
本発明のＦＭＳ治療剤に含まれるエルカトニンとは、天然型ウナギカルシトニンの１，７位のジスルフィド結合を化学的に修飾した化合物であり、１−ブチル酸−７−（Ｌ−２−アミノブチル酸）−２６−Ｌ−アスパラギン酸−２７−Ｌ−バリン−２９−Ｌ−アラニンカルシトニンとして知られている。エルカトニンは公知の方法により取得することができる。
エルカトニンの投与量としては、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断を考慮して適宜決定すればよいが、例えば、１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与する場合が挙げられ、１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与される場合が挙げられる。前記１回あたりのエルカトニンの投与量としては、上限としては、８０単位以下が例示され、７０単位以下が好ましく、６０単位以下がより好ましく、５０単位以下がさらに好ましく、４０単位以下が特に好ましく、３０単位以下が最も好ましく、下限としては、１単位以上が例示され、３単位以上が好ましく、５単位以上がより好ましく、１０単位以上がさらに好ましく、１５単位以上が特に好ましい。そして、このような投与量、投与頻度により前述した痛みの指標であるＶＡＳを低下させることが出来る。ＶＡＳを低下させた結果、ＶＡＳの値は、９０ｍｍ以下となることが好ましく、８０ｍｍ以下となることがより好ましく、７０ｍｍ以下となることがさらに好ましく、６０ｍｍ以下となることが特に好ましく、５０ｍｍ以下となることが最も好ましい。例えば、本発明のＦＭＳ治療剤としては、１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるためのＦＭＳ治療剤、あるいは１週間に１回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンを３回以上投与されることにより、ＶＡＳを５０ｍｍ以下に低下させるためのＦＭＳ治療剤が挙げられる。また、エルカトニンの投与期間としては、エルカトニンの投与開始から、下限として１日以上が例示され、１週間以上が好ましく、２週間以上がより好ましく、３週間以上がさらに好ましく、４週間以上が特に好ましく、６週間以上が最も好ましく、上限としては、ＶＡＳが５０ｍｍ以下となる投与期間又は圧痛点の数が１０ヵ所以下となる投与期間であれば特に限定されないが、例えば６ヶ月以下が例示され、５ヶ月以下が好ましく、４ヶ月以下がより好ましく、３ヶ月以下がさらに好ましく、２ヶ月以下が特に好ましい。
【００１０】
本発明のＦＭＳ治療剤は、治療効果を阻害しないものであれば、他の薬剤と組み合わせて用いることができ、例えば、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与することができる。選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とは、ＳＮＲＩと呼ばれることがあり、一般的なＳＮＲＩ化合物としては、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン等が挙げられる。ミルナシプランは、既に市販されている抗うつ薬であり、Ｆ２２０７、ＴＮ−９１２、ダルシプラン、ミダルシプラン、ミダリプランとして知られており、その化学名は、シス−（±）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルーシクロプロパンカルボキサミドである。
本発明のＦＭＳ治療剤は、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与することもでき、又は単独で投与することもできる。
このように、本発明のＦＭＳ治療剤は、エルカトニンを含有する組成物であり、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が配合されることもある。
【００１１】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤として用いられるミルナシプランは、その塩も同様に用いることができ、薬学的に許容できる塩としては、薬学的に許容される酸性物質と形成される塩であれば限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩や、樟脳スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００１２】
本発明の治療剤と併用して用いられる場合のミルナシプランの１日投与量としてはＦＭＳ及び／又はＦＭＳに伴う症状に対する治療効果が発現する用量以上であり、有効成分であるミルナシプラン量に換算して、本発明を実施するために投与されるミルナシプランの量は、治療を受ける被験者、苦痛の重症度、投与方法および処方医の判断を考慮して前記範囲内で適宜決定すればよい。ミルナシプラン又はその塩の１日あたりの投与量は、１５ｍｇ以上が例示され、２５ｍｇ以上が好ましく、３０ｍｇ以上がより好ましく、３５ｍｇ以上がさらに好ましく、４０ｍｇ以上が特に好ましく、５０ｍｇ以上が最も好ましい。投与回数としては、前記投与量を１日あたり１回、または複数回に分けて投与することができる。
【００１３】
本発明のエルカトニンを有効成分とするＦＭＳ治療剤の対象患者としては、ＦＭＳ患者であれば特に限定されないが、そのうちでも特に、骨粗鬆症を併発したＦＭＳ患者に有効であり、また、鎮痛補助薬投与により効果が得られなかった患者、その中でも特に、ミルナシプラン又はその塩を投与しても効果が得られなかったＦＭＳ患者に有効に用いられる。
効果が得られなかったＦＭＳ患者としては、薬剤を投与してもＶＡＳを低下させることができなかった患者又は薬剤を投与してもＦＭＳの症状を治療できなかった患者が例示され、薬剤を投与してもＶＡＳを低下させることができなかった患者が好ましい。また、薬剤を投与してもＦＭＳの症状を治療できなかった患者が好ましい別の態様もある。薬剤を投与してもＶＡＳを低下させることができなかった患者としては、薬剤を投与してもＶＡＳを９０ｍｍ以下に下げられなかった患者が例示され、８０ｍｍ以下に下げられなかった患者が好ましく、７０ｍｍ以下に下げられなかった患者がより好ましく、６０ｍｍ以下に下げられなかった患者がさらに好ましく、６０ｍｍ以下に下げられなかった患者が特に好ましく、５０ｍｍ以下に下げられなかった患者が最も好ましい。
鎮痛補助薬としては、当帰芍薬散、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、若しくは六味丸等の漢方、メロキシカム、ノイロトロピン、メコバラミン、又はミルナシプラン若しくはその塩が挙げられ、それら２つ以上の組合せであってもよい。
また、ミルナシプラン又はその塩を投与しても効果が得られなかったＦＭＳ患者としては、１日あたり３０ｍｇ以下のミルナシプラン又はその塩を投与されたＦＭＳ患者が挙げられ、１日あたり２５ｍｇ以下のミルナシプラン又はその塩を投与されたＦＭＳ患者が好ましい。
【００１４】
また、本発明はヒトを含む対象動物のＦＭＳに伴う疼痛を治療する方法を提供しており、具体的にはエルカトニンの有効量を、ＦＭＳに伴う疼痛を患っている対象患者に投与することによりＦＭＳに伴う疼痛を治療する方法である。
【００１５】
エルカトニンを有効成分とする水溶液は、有効量のエルカトニンを含有すれば特に限定
されないが、例えば、適当なｐＨが確保された水溶液であることが好ましい。溶媒として
、公知の緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液が使用でき、ｐＨは５〜７が好ま
しく、ｐＨ５〜６がさらに好ましい。これらの濃度は例えば０．０５ミリモル以上が好ま
しく、さらに好ましくは０．１ミリモル以上の濃度が例示される。上限は特に限定されな
いが、通常２０ミリモル濃度以下、好ましくは１ミリモル濃度以下が挙げられる。
【００１６】
具体的には、酢酸、乳酸、Ｌ−ヒスチジンなどのモノカルボン類及び／又はその水可溶
性塩からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含みその濃度を０．０５〜２０
ミリモル濃度に、ｐＨを５．０〜６．５に且つイオン強度をμ＝０．０１〜０．５に調整
した溶媒（特開平２−１７４７２６）、コハク酸、酒石酸等やクエン酸などの多価カルボ
ン類及び／又はその水可溶性塩からなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物を含み
その濃度を０．０５〜２０ミリモル濃度に、ｐＨを５．０〜６．５に且つイオン強度をμ
＝０．０１〜０．５に調整した溶媒があげられる。またｐＨの調整には必要に応じて水酸
化ナトリウム、塩酸等をもちいることができる。その他に、必要に応じてゼラチンを０．
０１〜２０ｗ／ｖ％含有させることや、等張化剤、塩酸プロカイン、塩酸キシロカイン、
ベンジルアルコール、フェノール等の無痛化剤、安定化剤、吸収促進剤、防腐剤、ポリソ
ルベート、ポリオキシエチレン、グリセリン、マクロゴール等の界面活性剤を加えること
ができる。
また、エルカトニンの濃度としては例えば１０単位〜８０単位／ｍＬのものを用いることができる。
【００１７】
本発明のＦＭＳ治療剤としては、エルカトニンと選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とを組み合わせて投与することができるＦＭＳ治療剤が挙げられる。選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、エルカトニンと選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とを組み合わせて又はエルカトニン単独で投与されることが例示され、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、エルカトニンと選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤とを組み合わせて投与されることが好ましい。また、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、エルカトニン単独で投与されることが好ましい別の態様もある。
【００１８】
本発明のために好適な医薬の剤型の例としては、徐放製剤、例えば、皮下注射、筋肉内
注射、静脈内注射又は腹腔内注射による徐放製剤、好ましくは皮下注射又は筋肉内注射に
よる徐放製剤点滴製剤、貼付製剤、等が挙げられる。皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射
又は腹腔内注射による徐放製剤としては、例えば特表平１１−５０１０２７に開示されているようなポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーといった生分解性の賦形剤を用いたミクロスフェアを用い、エルカトニンが上記の投与量となるように処方したものが例示される。点滴製剤としては「日本臨床、第５９巻、第９号、ｐ．１７８９−１７９３、２００１年」に開示された製剤における医薬をエルカトニンに置き換え、エルカトニンが上記の投与量となるように処方したものが例示される。貼付製剤としては、皮膚への貼付面に微細な針を設け、そこから薬剤が染み出るタイプの貼付製剤を含み、例えば、特表２００４−５２８９００に開示されている貼付製剤について、エルカトニンが上記の投与量となるように処方したものが例示される。ただし、これらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００１９】
本発明を実施例に基づいて説明する。本発明は以下の実施例に何ら限定されないが、以下の実施例により本発明の効果は十分に説明される。
［製剤例１］エルカトニンを含むＦＭＳ治療剤の製剤例
酢酸ナトリウム（３水和物）０．５４４ｇ、塩化ナトリウム１．８ｇを水に溶解して２００ミリリットルの溶液を得、これを１ミリリットル取り、０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液にて２００ミリリットルに希釈する。これに０．００２Ｎの塩酸を０．７ミリリットル加えて混合し、ｐＨ５．５、イオン強度０．１５に調整する。このようにして得られた溶液２００ミリリットルにエルカトニン１．４ｍｇを溶解して、エルカトニン水溶液組成物を得ることができる。
［製剤例２］
エルカトニンとしては、エルシトニン注２０Ｓディスポ（旭化成ファーマ社製）を用いることができる。
【００２０】
［実施例１］
１）被験者：年齢７３歳、性別女性、身長１４８．５ｃｍ、体重４８．８ｋｇ
既往歴：高血圧、不眠症にて内科通院中、変形性腰椎症にて平成１８年４月２１日から当院整形外科通院中
現病歴：同月２６日、自宅隣のビニールハウスで長時間にわたる土壌消毒中、「農薬（クロロピクリン）に曝露したのをきっかけに腰部痛が増悪した」との訴えがあった。以後徐々に疼痛が増強するとともに、同年６月３０日には頸部、体幹、四肢と体中に痛みが発現するようになった。
理学所見：ＦＭＳとしての触診による圧痛点は１８カ所全て陽性であった。
漢方学的証：寒がり、夏でも足は冷たい。
脈：沈脈（深く圧追して初めて触れる脈）
舌：淡紅色 歯圧痕（舌辺縁の歯による圧迫痕）± 舌下静脈の怒張−、
腹証：胸脇苦満（季肋部に鈍痛と圧迫感）−、心下痞鞭（みぞおちのつかえと抵抗や圧痛）−、胃内停水（胃内に水の停滞）＋、臍上下悸（臍上部、臍下部で腹部大動脈の拍動触知）−、腹皮拘急（腹直筋が過度に緊張した状態）−、小腹不仁（下腹部が無力で圧迫すると腹壁が容易に陥没）±、小腹硬満（下腹部に堅い抵抗があり、膨満感がある）＋、小腹急結（左腸骨窩に圧痛）＋
皮膚は湿潤、のぼせで下肢冷感＋（上熱下寒）
血液検査では特に異常所見は認めなかった。
２）治療経過：西洋医学的治療に加え、漢方薬を広く併用しているため、本症例の下肢の冷感および疼痛の訴えに対して、同年５月１９日より当帰芍薬散５ｇ分２＋当帰四逆加呉茱萸生姜湯５ｇ分２／日より処方を開始した。
下肢の冷感は改善したが顔面のほてりが強く、夜間不眠傾向が増悪したため、その後７月１４日よりメロキシカム１０ｍｇｌＴ＋当帰符薬散５ｇ分２＋六昧丸５ｇ分２／日に変更し、生食１００ｍＬ＋ノイロトロビン２Ａ＋メコバラミン５００μｇ２Ａ／日を点滴静注にて併用投与した。
６月中旬までは微熱が続き７月まで涙がよく出るなどの症状を認めた。８月１１日には六味丸にて顔面のほてりと手足の冷感は改善したが、その他の疼痛部位の改善は軽微であった。
８月１８日時点で顔面のほてりは完全に消失したが、以降半年間にわたり症状は一進一退を繰り返しながら継続していた。
平成１９年３月２３日より、長期間にわたる疼痛により抑うつ傾向が認められたため、ミルナシプラン１５ｍｇ２Ｔ／日を追加投与した。その後、不眠や抑うつ症状は改善したが、体幹、四肢の疼痛は持続していた。
５月１１日、骨密度（ＢＭＤ）を測定したところ７６％（ＹＡＭ）であったが、Ｘ−Ｐ（レントゲン写真）所見より上脊椎の軽度変形と萎縮が認められた（図２）。骨粗継症の診断の下にエルカトニン２０単位／週の筋注を開始した。この時点で１００ｍｍのＶＡＳ（Ｖｉｓｕａ１ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）は９１ｍｍであった。
５月１６日、エルカトニン投与後１週目でＶＡＳは８５ｍｍまで改善。
５月１８日、患者本人が「疾痛が改善した。夜間良く眠れるようになった」と述べたため，そのままエルカトニンを投与継続とした。
６月２日、ＶＡＳで５０ｍｍまで改善を認めた。
６月８日、患者本人より「疼痛は以前の半分程度に改善し、現在の疼痛は背部のみとなっている」とのことで、圧痛点も８カ所が消失し１０点となった。その後も疼痛は完全寛解までには至らないが、エルカトニン筋注により自覚症状が改善し、ＡＤＬ（Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ、日常生活動作）の改善を認めたため、現在も投与継続中である（図３）。
捕捉：上記処方において、各表記は以下の内容を示す。
「Ａ」：アンプルを示す。
「Ｔ」：タブレット（錠）を示す。
「５ｇ分２」：２回で５ｇを処方したという意。
３）考察
図３より、エルカトニン投与後、約３週間でＶＡＳを５０ｍｍ以下に低減させることができた。被験者は、長時問にわたる土壌消毒のため農薬に曝露したのをきっかけに腰部痛が増強したＦＭＳ患者であるが、骨粗霧症の併発が確認された時点でエルカトニンの投与を開始したところ、投与後１週目より、持続していた腰部痛のみならず上肢、体幹においても疼痛改善が得られた。
また、皮膚温度の上昇持続期間については、筋注５日目頃より温度上昇効果が減弱しだしており、皮膚温度上昇の変化と疼痛軽減の持続期間が一致するものと考えられた。
このように、ノイロトロピン等の鎮痛補助藥で効果の得られなかった難治性のＦＭＳの疼痛に対し、エルカトニンを投与したことで、腰部痛以外の疼痛も緩和し、ＶＡＳ上での大幅な改善が認められた。ＦＭＳは、これまで有効な治療法が見出されず長期間持続する痛みを伴い、ひいてはＡＤＬ低下を招くことが多かったが、本発明のエルカトニンを含有する治療薬により十分な効果を挙げられることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明のエルカトニンを含有する治療剤によれば、難治性のＦＭＳを治療することができ、特に疼痛の改善効果が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＶＡＳ測定法の記録用紙を示す図である。
【図２】実施例に示す患者のレントゲン写真を示す図である。
【図３】実施例に示す患者の臨床経過を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エルカトニンを含有する線維筋痛症治療剤。
【請求項２】
骨粗鬆症を併発した患者用の請求項１に記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項３】
鎮痛補助薬投与により効果が得られなかった患者用の請求項１又は２に記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項４】
腰背部痛を改善するための請求項１〜３のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項５】
１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されるための請求項１〜４のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項６】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与されるための請求項１〜５のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項７】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて又は単独で投与されるための請求項１〜５のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項８】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が配合された請求項１〜５のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項９】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ミルナシプラン又はその塩である請求項６〜８のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項１０】
ミルナシプラン又はその塩が１日あたり３０ｍｇ以上投与されるための請求項９に記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤の製造のためのエルカトニンの使用。
【請求項１】
エルカトニンを含有する線維筋痛症治療剤。
【請求項２】
骨粗鬆症を併発した患者用の請求項１に記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項３】
鎮痛補助薬投与により効果が得られなかった患者用の請求項１又は２に記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項４】
腰背部痛を改善するための請求項１〜３のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項５】
１週間に１〜７回、１回あたり５〜８０単位のエルカトニンが３回以上投与されるための請求項１〜４のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項６】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与されるための請求項１〜５のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項７】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が投与された後に、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤と組み合わせて又は単独で投与されるための請求項１〜５のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項８】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が配合された請求項１〜５のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項９】
選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ミルナシプラン又はその塩である請求項６〜８のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項１０】
ミルナシプラン又はその塩が１日あたり３０ｍｇ以上投与されるための請求項９に記載の線維筋痛症治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の線維筋痛症治療剤の製造のためのエルカトニンの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００９−２３５０１８（Ｐ２００９−２３５０１８Ａ）
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−８５３８１（Ｐ２００８−８５３８１）
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 「新薬と臨床」第５６巻第１２号 （平成１９年１２月１０日 株式会社 医薬情報研究所 発行）
【出願人】（３０３０４６２９９）旭化成ファーマ株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 「新薬と臨床」第５６巻第１２号 （平成１９年１２月１０日 株式会社 医薬情報研究所 発行）
【出願人】（３０３０４６２９９）旭化成ファーマ株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
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