置換キナゾリン
本発明は、心血管副作用の可能性を低下させ、それにより骨髄増殖性疾患の治療における患者の服薬遵守および安全性の改善を達成することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおける血小板減少薬としての有用性を有する、以下に示す一般式：
（式中、置換基は請求項１に定義されている意味を有する）を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板形成を阻害することにより機能する。
（式中、置換基は請求項１に定義されている意味を有する）を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板形成を阻害することにより機能する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、それにより、患者の服薬遵守および安全性を改善することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板の形成を阻害することにより機能する。
【背景技術】
【０００２】
アナグレリド塩酸塩（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））は、ヒトの血小板数を選択的に減少させ、そのような目的で骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、例えば、増加した血小板数により患者の血栓の危険性が増大し得る本態性血小板血症（ＥＴ）の治療で使用される、経口投与される新規イミダゾキナゾリンである。アナグレリド、すなわち、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２（３Ｈ）−オンの化学構造を塩酸塩一水和物として下記式に示す：
【化１】
【０００３】
アナグレリド塩酸塩の調製については、米国特許第３，９３２，４０７号、再発行特許第３１，６１７号および米国特許第４，１４６，７１８号を参照した。
【０００４】
アナグレリドは、独特な高選択的血小板減少薬である。ヒトの巨核球形成のインビトロ研究において、インビボにおけるその血小板減少活性は、主として巨核球の成熟に対する阻害作用に起因することが示唆された。アナグレリドは、約２６ｎＭの推定ＩＣ５０により用量依存的にＴＰＯ誘発性巨核球形成を阻害し、非常に強力な薬剤であることを示した。アナグレリドは、エリスロポエチンまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によって刺激される赤血球または骨髄単球の分化には影響を与えず、これは巨核球系統に対するこの化合物の選択性を実証している。
【０００５】
米国および欧州の両方で入手可能なこの薬剤は、本態性血小板血症などの骨髄増殖性疾患の治療においてかなりの臨床的価値があることが証明されている。アナグレリドは、骨髄増殖性疾患に続発する血小板血症に罹患した患者の生理学的範囲近く、またはその範囲内に血小板数を減少させかつ維持するのに有効かつ選択的であることが示された。血小板数≦６００×１０９／Ｌとして定義される完全寛解までの時間は、４〜１２週間の範囲であった。大部分の患者において、１〜３ｍｇ／日の用量で、血小板数を減少させかつ維持することができる。
【０００６】
初期のボランティアによる治験では、頭痛以外で最も頻繁に報告された副作用（ＡＥ）は、動悸、起立性の目眩および悪心であった。患者の研究中、最も頻繁に報告された薬剤に関連したＡＥは、頭痛、動悸、浮腫／体液貯留、悪心／嘔吐、下痢、目眩および腹痛であった。これらの副作用は全て、ヒトのホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ ＩＩＩ）に対するその阻害作用から生じる、アナグレリドに関連する二次的心血管薬理作用に起因していると思われる。アナグレリドは、約２９ｎＭのＩＣ５０値を有する強力なＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬である（参照：ミルリノン（古典的なＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬）、ＩＣ５０＝１７０〜３５０ｎＭ）。心筋のＰＤＥ ＩＩＩ阻害によって、陽性変力作用（心臓の収縮力の増加）、変時性の増加（心拍数の増加）および末梢血管拡張が生じる。この阻害によるそのような心血管症状は通常、古典的な陽性変力物質、ミルリノンおよびエノキシモンを用いた場合に認められ、鬱血性心疾患の短期急性治療で活用されている。しかし、ＥＴなどのいわゆる無症状疾患（すなわち無症候）の治療では、アナグレリドに関連する動悸および頻拍という心血管副作用によってその有用性が制限され、かなりの割合（報告によれば２５〜５０％）の患者が、長期治療中に薬剤の作用に耐えることができない。
【０００７】
アナグレリドのＰＤＥ ＩＩＩ阻害特性は、その血小板減少／抗巨核球作用とは明白に異なる。実際、研究では、アナグレリドおよびその主な薬理活性代謝産物の３−ヒドロキシアナグレリド（以前はＳＰＤ６０４またはＢＣＨ２４４２６として知られていた３−ＯＨアナグレリドまたは３−ＨＡ）について、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬としての効力と抗巨核球作用との間に相関は示されていない。驚くべきことに、後者は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬として、アナグレリドの４０倍超も強力であることが見出された。しかし、巨核球形成の阻害（よって、血小板減少の可能性）については、親薬剤ほど強力ではなかった。アナグレリドの活性代謝産物の３−ＨＡは、インビボでは親薬剤の量を大きく超える量で存在し、典型的な曝露量は２〜３倍多くなる。従って、暗示されるように、３−ＯＨアナグレリドは、薬剤の薬理作用に大きく寄与していると思われる。
【０００８】
ＰＤＥ ＩＩＩ阻害に関連する望ましくない心血管作用だけでなく、結果として生じるｃＡＭＰの上昇により、抗凝集作用が生じる可能性がある。当初、この特性は、血栓症の危険に大きく陥りやすい本態性血小板血症の患者にとっては有益であると思われたが、そのような抗血小板作用は、過剰になると、出血という結果をまねく恐れがあり、結局、望ましくないものとなり得る。実際、アナグレリドで治療されたＥＴ患者に時折見られる出血事象は、３−ＯＨアナグレリドが大きく寄与する抗凝集作用と、頻繁に併用投与されるアスピリンとの相乗作用によって悪化した行き過ぎの血小板の減少との組み合わせが原因となり得る（ＥＴ患者の中には、３−ＯＨアナグレリドの血漿中濃度が、血小板凝集の阻害に対するインビトロＩＣ５０値を３倍超えると思われるものもいた）。
【０００９】
アナグレリド治療に伴うＰＤＥ ＩＩＩ媒介性心血管副作用は、多くの患者が、唯一の有意な代替治療、すなわちヒドロキシ尿素を用いる治療に切り替えなければならないことを意味する。しかし、この薬剤は、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素（ＲＮＲ）を阻害する単純な化学的代謝拮抗薬であり、ＤＮＡ合成に対して計り知れない影響が生じる。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素は、リボヌクレオシドが、ＤＮＡの合成および修復の構成成分であるデオキシリボヌクレオシドに変換するのを触媒する。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素の阻害は、この化合物の細胞減少作用および、最も重要なことには、変異原性作用、ならびにその血小板減少作用を説明する。従って、ヒドロキシ尿素は「推定ヒト発癌物質」として公式に分類されている。ヒドロキシ尿素は、白血病性形質転換を誘発する可能性を有しているだけでなく、治療が難しい下腿潰瘍の誘発にも関連している。
【００１０】
治療法の選択肢においてこのような難題に直面しているために、巨核球形成に対するその作用は選択的であるが、副作用を減少させるか最小にする、血小板血症の治療における新規な薬剤が明らかに必要とされている。アナグレリドはその作用機序にある程度の選択性を提供するが、その使用に対する制限は、その二次的薬理作用により生じ、かつアナグレリドの活性代謝産物である３−ヒドロキシアナグレリドが大きく寄与する、心血管副作用に関連するものである。
【００１１】
アナグレリドの代謝は、一般に極めて急速に進行するため、薬剤の理想的な薬物動態プロファイルが得られない。アナグレリドの典型的な半減期はちょうど１．５時間（代謝産物については２．５時間）であり、頻繁な薬剤投与（１日最大４回）が必要となる。これにより、副作用プロファイルと組み合わさることで、患者の服薬遵守を低下させる可能性がある。さらに、アナグレリドは大きな初回通過効果（＞５０％）を受け、それにより、達成された曝露においてかなりの患者間変動が生じ、そのため、様々な薬剤応答が生じ得る。また、薬理活性代謝産物への曝露は、その形成がＣＹＰ１Ａ（その発現がタバコの煙などの誘発物質への曝露に高度に依存している酵素）に依存しているため、患者間で著しく異なる。総括すると、このような理由から、アナグレリドで治療されている患者では、注意深く用量を設定する必要性が生じ得る。
【００１２】
米国特許第４２５６７４８号には、アナグレリドに類似した構造を有し、かつＰＤＥ ＩＩＩ阻害に媒介される血小板に対するその抗凝集作用に起因する血栓症の治療に有効であると言われている、複数のイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンが開示されている。しかし、これらの開示では、いくつかの類似体に関連し得る完全に別個の抗巨核球性（血小板数の減少）については理解されていない。
【００１３】
同様に、Ｋｉｅｎｚｌｅら(Eur. J. Med. Chem., 17, 1982, 547-556)は、血小板凝集阻害剤としての１，５−ジヒドロイミダゾキナゾリノンについて記載している。
【００１４】
理想的には、抗巨核球活性を有すると同時に、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性のレベル、よって望ましくない心血管作用のレベルが低下した化合物が必要とされている。
【００１５】
本発明の目的は、先行技術の化合物の様々な欠点を克服するか、またはその特性を改善することにある。従って、本発明の目的は、巨核球形成の調整によって有効な治療がもたらされる疾患の治療において、先行技術の化合物と比較して、活性が改善され、かつ／または心血管毒性が低下したアナグレリド誘導体を提供することにある。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ ＩＩＩ）に対して低い阻害活性を示すが、驚くべきことに、その抗巨核球特性、よって血小板減少特性をなお保持しているために、特に有益である。
【００１６】
また、本発明の化合物は、患者の服薬遵守を補助し、かつ治療応答の一貫性を確保するように改善された薬物動態プロファイルを有するものであることが望ましい。従って、作用の良好な持続性、すなわち長期のインビボ半減期を有する化合物を提供することがさらなる目的である。さらに、比較的簡便な合成法によって入手可能な化合物を提供することがさらなる目的である。
【００１７】
本発明に関して記載されている化合物は、上記目的のいくつかまたは全てを満たす。
【発明の概要】
【００１８】
発明者らは、代謝の主要部位が適当な基により保護されているアナグレリド類似体が、改善された薬物動態だけでなく、良好な副作用プロファイルも有する可能性があることを見出した。これにより、より広範囲の患者を効果的に治療することができる良好な耐性および改善された患者の服薬遵守が達成されると予測される。
【００１９】
本発明の化合物は、３−ヒドロキシアナグレリドよりもＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性が著しく低いが、強力な抗巨核球活性をなお保持しているという２つの理由により驚くほど有益である。実際、これらの化合物はアナグレリド自体よりも、はるかに好ましいと思われる治療指数を有する。
【００２０】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）：
【化２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になってシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はメチルであり、他方は水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの２、３または４つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族の金属イオンであり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されており、
Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２である。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する。
【００２３】
一実施形態では、下記条件のうちの１つ以上が適用される：
（ｉ）当該化合物が下記式：
【化３】
である場合、Ｒ５およびＲ６は、それぞれハロではなく、かつ
（ｉｉ）当該化合物は下記化合物：
【化４】
のうちの１つではない。
【００２４】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化５】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化６】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２６】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２７】
一実施形態では、Ｒ９はＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族の金属イオンである。他の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、この場合、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性は効果的に阻止される。Ｍｅは、特に好ましいアルキル置換基の典型である。別の他の実施形態では、Ｒ９はＩ族の金属イオンであり、この場合、当該化合物は著しく向上した水溶性を示す。ナトリウムは、特に好ましいＩ族の金属の典型である。
【００２８】
式（Ｉ）によれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの２つまたは３つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択される。
【００２９】
一実施形態では、Ｒａは、１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００３０】
一実施形態では、Ｒａは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり、それらのいずれかは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されている。
【００３１】
一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００３２】
一実施形態では、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの３つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択される。例えば、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である化合物である。
【００３４】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化８】
（式中、Ｒ５はＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３５】
上記式の各々について、Ｒ５は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００３６】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化９】
(式中、Ｒ６は、ＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３７】
上記式の各々について、Ｒ６は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００３８】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１０】
（式中、Ｒ７は、ＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３９】
上記式の各々について、Ｒ７は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００４０】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１１】
（式中、Ｒ８は、ＲａおよびＲｂから選択される）。
【００４１】
上記式の各々について、Ｒ８は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つは水素であり、残りの２つはＲａおよびＲｂから独立して選択される。例えば、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である化合物である。
【００４３】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１２】
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００４４】
前記式の各々について、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、例えば、水素、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ６はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、下記表に定義されている：
【表１】
【００４６】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１３】
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００４７】
前記式の各々について、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ７はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００４９】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１４】
（式中、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５０】
前記式の各々について、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフロルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００５２】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１５】
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５３】
前記式の各々について、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ６はＲｆであり、Ｒ７はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００５５】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１６】
（式中、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５６】
前記式の各々について、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ６はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００５８】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１７】
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５９】
前記式の各々について、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ７はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００６１】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化１８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６２】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化１９】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６３】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化２０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６４】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化２１】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６５】
特定の実施形態では、当該化合物は下記の化合物から選択される：
【化２２】
【００６６】
一実施形態では、Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＩ属の金属イオンである。
【００６７】
本化合物の個々の鏡像異性体が有効性を示すことも見出されている。そのため、本発明はまた、そのような化合物の分割された光学異性体の両方ならびに鏡像異性体混合物にも関する。本発明の化合物とアナグレリドとの比較において、正確な比較は、アナグレリドの３−ヒドロキシ代謝産物がアナグレリド治療後の血漿中の主成分であるため、これのＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性を用いて行う。
【００６８】
ヒトにおける本発明の化合物の使用に関しては、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口または局所投与に適し得る医薬組成物、
薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物、
骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、および
ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、ヒトにおける骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療方法が提供される。
【００６９】
本発明はまた、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、本態性血小板症または高血小板数を有する患者の治療方法も含む。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者の血小板数を減少させる方法を含む。
【００７１】
本発明は、上記方法、特に、アナグレリドを使用するのに比べて心毒性が減少する方法において本発明の化合物を提供することを含む。
【００７２】
別に、発明者らは、（Ｒ）および（Ｓ）化合物の両方が良好な抗巨核球活性を示しながらも、３−ＯＨアナグレリドに対して有意に減少したＰＤＥ ＩＩＩ阻害を示すことを見出した。そこで、発明者らは、当該化合物が骨髄増殖性疾患の治療に有用であると予測する。
【００７３】
従って、本発明はまた、骨髄増殖性疾患の治療用薬剤の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も含む。
【００７４】
そこで、本発明はまた、ヒトにおける骨髄増殖性疾患の治療方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて、ヒトを治療することを含む方法にまで及ぶ。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明は、確証済みの血小板減少薬アナグレリドの３−置換類似体に関する。アナグレリド分子を３位で置換することにより、代謝の主要部位を保護または妨害し、かつ非常に強力なＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬である３−ＯＨアナグレリドの形成を不可能にし得ると予測されるだけでなく、１位で置換することにより、驚くべきことに、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害を無効にすることも見出された。本発明の化合物は、親薬剤分子の抗巨核球特性（よって、血小板減少活性）を保持しているが、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害特性を低下させ、よって望まれない心血管および抗凝集副作用の可能性を低下させる。また、本発明の化合物は、代謝を阻害することにより薬物動態特性を改善することもできる。
【００７７】
また、式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される酸付加塩も、従来の方式で調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、そのままで、あるいは好適な溶媒に入れて、適当な酸で処理し、得られた塩を濾過または減圧下での反応溶媒の蒸発により単離する。好適な塩の概説については、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００７８】
定義
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。
【００７９】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、少なくとも１個、最大１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルキル基は１つの実施形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【００８０】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素および特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。例えば、Ｃ１〜６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルコキシ基は１つの実施形態であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−２−オキシである。
【００８１】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニルの形態の基では、二重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが理解されるであろう。
【００８２】
本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、ヒトにおいて抗巨核球活性を有する。これらは、骨髄増殖性疾患の治療において特に有用であり得る。当該化合物はまた、全身性血栓症の治療においても有用であり得る。
【００８３】
治療という場合、予防ならびに病気における確認された症状の軽減を含むことを理解されたい。状態、障害または病気を「治療すること」または「治療」とは、（１）状態、障害または病気に罹患し得る、あるいは罹患し易いと思われるが、まだ状態、障害または病気の臨床または無症候性症状を経験または発現していないヒトにおいて発現する状態、障害または病気の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状態、障害または病気を阻害する、すなわち、疾患の発現またはその再発（維持治療の場合）またはその少なく１つの臨床または無症候性症状を抑止、減少または遅延させること、または（３）疾患を緩和し、または和らげる、すなわち、状態、障害または病気あるいはその臨床もしくは無症候性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
【００８４】
本発明の化合物により治療可能であり得る骨髄増殖性疾患としては、本態性血小板症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残存血小板の増加を伴う慢性骨髄性白血病、手術中または手術後の血栓形成の危険性を最小に抑えるための即時または術後予防的手段としての外科的処置直前の反応性血小板増加が挙げられる。
【００８５】
また、本発明の化合物により治療可能であり得る血栓性心血管疾患（ＴＣＶＤ）（すなわち、全身性血栓症の危険性が増加している患者）としては、心筋梗塞（心臓発作）、脳血栓、冠動脈ステント留置を受けた患者が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物は、最近のＭＩ、最近の脳卒中、または認知されている末梢動脈疾患、急性冠不全症候群（不安定なアンギナ／非Ｑ波ＭＩ）、心血管死、ＭＩ、脳卒中、および難治性虚血のようなアテローム血栓性事象の減少に有用であり得る。
【００８７】
当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、そのため、本発明の化合物は２つ以上の立体異性体として存在することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの全ての立体異性体、全ての幾何異性体および互変異性型、例えば、２つ以上の型の異性を示す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
予期せずに、キナゾリン環構造の１位での脱プロトン化後に、安定した金属塩が調製可能であることが見出された。このような塩の価値は、対応するＨＢｒ塩よりも水溶解度が比較的高いという点に認められる。これにより、一般に水溶性が低い化合物の急速な溶解および量的吸収が促進されると思われ、これにより、主要な臨床的利点が示されている。これらの塩はＩ族の金属塩であり、最も一般的には、ナトリウムまたはカリウム塩である。
【００９０】
幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離し得る。
【００９１】
立体異性体は、当業者に知られている従来の技術（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい）により分離し得る。
【００９２】
式Ｉの化合物は、文献技術を用いて、かつ米国特許第４２５６７４８号の式スキームＩおよび式スキームＩＩに記載されている技術と類似する方式で調製することができる。制限するものではなく例として、本発明の化合物は、下記反応スキーム：
（ここでＲは、例えば、エチルまたは他のアルキルである）に従って得ることができる。
【００９３】
当業者であれば、式（Ｉ）で定義される個々の化合物を得ることができる上述のプロセスおよび米国特許第４２５６７４８号のプロセスの変形および代替形態に気付くであろう。
【００９４】
当業者であれば、本発明の化合物は本明細書に記載した方法の適合および／または当技術分野、例えば本明細書に記載されている技術分野で知られている方法の適合により、あるいは、標準テキストブック、例えば、"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999年以降の版), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版以降の版) “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001年以降の版), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982年以降の版), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983年以降の版), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982年以降の版)など、およびそれらの中のガイドとしての参考文献を用いて、製造することができることも理解されるであろう。
【００９５】
感応性官能基は本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得ることも、当業者には明らかであろう。これは、従来の方法により、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)およびその中の参考文献に記載されているように達成され得る。
【００９６】
医薬用途に向けた本発明の化合物は、結晶またはアモルファス生成物として投与し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用し得る。
【００９７】
それらは、単独で、または本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の薬物との併用で投与することができる。一般に、それらは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に一つの製剤として投与されるであろう。薬学的に許容される賦形剤としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤のうちの１つ以上が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において見出し得る。錠剤の製剤化は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に記載されている。
【００９９】
当該化合物が投与され得る方法としては、カプセル、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、チュアブル剤、マルチおよびナノ粒子剤、ゲル、固容体、フィルム、噴霧剤または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態としては、懸濁液、溶液およびシロップが挙げられる。そのような製剤はソフトまたはハードカプセル中でフィラーとして使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、および１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体調製物の再構成により、例えばサシェから調製し得る。
【０１００】
当該化合物はまた、局所的に皮膚または粘膜に、すなわち、皮膚または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な製剤としては、注ぎ溶液、噴霧剤、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、クリーム、軟膏、フィルムおよびパッチ、ならびに植込錠が挙げられる。
【０１０１】
当該化合物はまた、非経口、すなわち血流、筋肉または内部器官への直接注入により、投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（例えば、マイクロニードル）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０１０２】
製剤は即時放出および／または調節制御放出とすることができる。制御放出製剤としては、調節放出製剤が挙げられ、遅延、徐放およびパルス放出製剤が挙げられる。
【０１０３】
用量
典型的には、医師が、個々の対象に最も適している実際の用量を決定する。任意の特定の個体への特定の投与量および投与頻度は異なり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の病気の重篤度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な因子に依存する。
【０１０４】
しかし、一般に、好適な用量は、１日体重あたり約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、別のさらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる実施形態では、この範囲は、１日体重あたり約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約６０ｍｇ／ｋｇ、および約１〜約２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【０１０５】
所望の用量は、好都合には、単回用量または、例えば、１日あたり１、２、３、４回またはそれ以上の投与として適当な間隔で投与される分割用量で提供し得る。当該化合物が経皮で、または持続放出形態で投与される場合、当該化合物は１日１回またはそれ以下で投与することができる。
【０１０６】
当該化合物は、例えば、単位剤形あたり０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、最も好都合には０．１〜５ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与される。別のさらなる実施形態では、当該化合物は、例えば、単位剤形あたり、１０〜１５００ｍｇ、２０〜１０００ｍｇ、または５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨髄増殖性疾患の治療において、心血管副作用の可能性を減少させ、それにより、患者の服薬遵守および安全性を改善することができる、選択的血小板減少薬アナグレリドの置換類似体の発見に関する。より詳細には、本発明は、ヒトにおいて血小板減少薬としての有用性を有する特定のイミダゾキナゾリン誘導体に関する。本発明の化合物は、巨核球形成を阻害し、よって血小板の形成を阻害することにより機能する。
【背景技術】
【０００２】
アナグレリド塩酸塩（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））は、ヒトの血小板数を選択的に減少させ、そのような目的で骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、例えば、増加した血小板数により患者の血栓の危険性が増大し得る本態性血小板血症（ＥＴ）の治療で使用される、経口投与される新規イミダゾキナゾリンである。アナグレリド、すなわち、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−キナゾリン−２（３Ｈ）−オンの化学構造を塩酸塩一水和物として下記式に示す：
【化１】
【０００３】
アナグレリド塩酸塩の調製については、米国特許第３，９３２，４０７号、再発行特許第３１，６１７号および米国特許第４，１４６，７１８号を参照した。
【０００４】
アナグレリドは、独特な高選択的血小板減少薬である。ヒトの巨核球形成のインビトロ研究において、インビボにおけるその血小板減少活性は、主として巨核球の成熟に対する阻害作用に起因することが示唆された。アナグレリドは、約２６ｎＭの推定ＩＣ５０により用量依存的にＴＰＯ誘発性巨核球形成を阻害し、非常に強力な薬剤であることを示した。アナグレリドは、エリスロポエチンまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によって刺激される赤血球または骨髄単球の分化には影響を与えず、これは巨核球系統に対するこの化合物の選択性を実証している。
【０００５】
米国および欧州の両方で入手可能なこの薬剤は、本態性血小板血症などの骨髄増殖性疾患の治療においてかなりの臨床的価値があることが証明されている。アナグレリドは、骨髄増殖性疾患に続発する血小板血症に罹患した患者の生理学的範囲近く、またはその範囲内に血小板数を減少させかつ維持するのに有効かつ選択的であることが示された。血小板数≦６００×１０９／Ｌとして定義される完全寛解までの時間は、４〜１２週間の範囲であった。大部分の患者において、１〜３ｍｇ／日の用量で、血小板数を減少させかつ維持することができる。
【０００６】
初期のボランティアによる治験では、頭痛以外で最も頻繁に報告された副作用（ＡＥ）は、動悸、起立性の目眩および悪心であった。患者の研究中、最も頻繁に報告された薬剤に関連したＡＥは、頭痛、動悸、浮腫／体液貯留、悪心／嘔吐、下痢、目眩および腹痛であった。これらの副作用は全て、ヒトのホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ ＩＩＩ）に対するその阻害作用から生じる、アナグレリドに関連する二次的心血管薬理作用に起因していると思われる。アナグレリドは、約２９ｎＭのＩＣ５０値を有する強力なＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬である（参照：ミルリノン（古典的なＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬）、ＩＣ５０＝１７０〜３５０ｎＭ）。心筋のＰＤＥ ＩＩＩ阻害によって、陽性変力作用（心臓の収縮力の増加）、変時性の増加（心拍数の増加）および末梢血管拡張が生じる。この阻害によるそのような心血管症状は通常、古典的な陽性変力物質、ミルリノンおよびエノキシモンを用いた場合に認められ、鬱血性心疾患の短期急性治療で活用されている。しかし、ＥＴなどのいわゆる無症状疾患（すなわち無症候）の治療では、アナグレリドに関連する動悸および頻拍という心血管副作用によってその有用性が制限され、かなりの割合（報告によれば２５〜５０％）の患者が、長期治療中に薬剤の作用に耐えることができない。
【０００７】
アナグレリドのＰＤＥ ＩＩＩ阻害特性は、その血小板減少／抗巨核球作用とは明白に異なる。実際、研究では、アナグレリドおよびその主な薬理活性代謝産物の３−ヒドロキシアナグレリド（以前はＳＰＤ６０４またはＢＣＨ２４４２６として知られていた３−ＯＨアナグレリドまたは３−ＨＡ）について、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬としての効力と抗巨核球作用との間に相関は示されていない。驚くべきことに、後者は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬として、アナグレリドの４０倍超も強力であることが見出された。しかし、巨核球形成の阻害（よって、血小板減少の可能性）については、親薬剤ほど強力ではなかった。アナグレリドの活性代謝産物の３−ＨＡは、インビボでは親薬剤の量を大きく超える量で存在し、典型的な曝露量は２〜３倍多くなる。従って、暗示されるように、３−ＯＨアナグレリドは、薬剤の薬理作用に大きく寄与していると思われる。
【０００８】
ＰＤＥ ＩＩＩ阻害に関連する望ましくない心血管作用だけでなく、結果として生じるｃＡＭＰの上昇により、抗凝集作用が生じる可能性がある。当初、この特性は、血栓症の危険に大きく陥りやすい本態性血小板血症の患者にとっては有益であると思われたが、そのような抗血小板作用は、過剰になると、出血という結果をまねく恐れがあり、結局、望ましくないものとなり得る。実際、アナグレリドで治療されたＥＴ患者に時折見られる出血事象は、３−ＯＨアナグレリドが大きく寄与する抗凝集作用と、頻繁に併用投与されるアスピリンとの相乗作用によって悪化した行き過ぎの血小板の減少との組み合わせが原因となり得る（ＥＴ患者の中には、３−ＯＨアナグレリドの血漿中濃度が、血小板凝集の阻害に対するインビトロＩＣ５０値を３倍超えると思われるものもいた）。
【０００９】
アナグレリド治療に伴うＰＤＥ ＩＩＩ媒介性心血管副作用は、多くの患者が、唯一の有意な代替治療、すなわちヒドロキシ尿素を用いる治療に切り替えなければならないことを意味する。しかし、この薬剤は、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素（ＲＮＲ）を阻害する単純な化学的代謝拮抗薬であり、ＤＮＡ合成に対して計り知れない影響が生じる。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素は、リボヌクレオシドが、ＤＮＡの合成および修復の構成成分であるデオキシリボヌクレオシドに変換するのを触媒する。リボヌクレオシド二リン酸還元酵素の阻害は、この化合物の細胞減少作用および、最も重要なことには、変異原性作用、ならびにその血小板減少作用を説明する。従って、ヒドロキシ尿素は「推定ヒト発癌物質」として公式に分類されている。ヒドロキシ尿素は、白血病性形質転換を誘発する可能性を有しているだけでなく、治療が難しい下腿潰瘍の誘発にも関連している。
【００１０】
治療法の選択肢においてこのような難題に直面しているために、巨核球形成に対するその作用は選択的であるが、副作用を減少させるか最小にする、血小板血症の治療における新規な薬剤が明らかに必要とされている。アナグレリドはその作用機序にある程度の選択性を提供するが、その使用に対する制限は、その二次的薬理作用により生じ、かつアナグレリドの活性代謝産物である３−ヒドロキシアナグレリドが大きく寄与する、心血管副作用に関連するものである。
【００１１】
アナグレリドの代謝は、一般に極めて急速に進行するため、薬剤の理想的な薬物動態プロファイルが得られない。アナグレリドの典型的な半減期はちょうど１．５時間（代謝産物については２．５時間）であり、頻繁な薬剤投与（１日最大４回）が必要となる。これにより、副作用プロファイルと組み合わさることで、患者の服薬遵守を低下させる可能性がある。さらに、アナグレリドは大きな初回通過効果（＞５０％）を受け、それにより、達成された曝露においてかなりの患者間変動が生じ、そのため、様々な薬剤応答が生じ得る。また、薬理活性代謝産物への曝露は、その形成がＣＹＰ１Ａ（その発現がタバコの煙などの誘発物質への曝露に高度に依存している酵素）に依存しているため、患者間で著しく異なる。総括すると、このような理由から、アナグレリドで治療されている患者では、注意深く用量を設定する必要性が生じ得る。
【００１２】
米国特許第４２５６７４８号には、アナグレリドに類似した構造を有し、かつＰＤＥ ＩＩＩ阻害に媒介される血小板に対するその抗凝集作用に起因する血栓症の治療に有効であると言われている、複数のイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンが開示されている。しかし、これらの開示では、いくつかの類似体に関連し得る完全に別個の抗巨核球性（血小板数の減少）については理解されていない。
【００１３】
同様に、Ｋｉｅｎｚｌｅら(Eur. J. Med. Chem., 17, 1982, 547-556)は、血小板凝集阻害剤としての１，５−ジヒドロイミダゾキナゾリノンについて記載している。
【００１４】
理想的には、抗巨核球活性を有すると同時に、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性のレベル、よって望ましくない心血管作用のレベルが低下した化合物が必要とされている。
【００１５】
本発明の目的は、先行技術の化合物の様々な欠点を克服するか、またはその特性を改善することにある。従って、本発明の目的は、巨核球形成の調整によって有効な治療がもたらされる疾患の治療において、先行技術の化合物と比較して、活性が改善され、かつ／または心血管毒性が低下したアナグレリド誘導体を提供することにある。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ ＩＩＩ）に対して低い阻害活性を示すが、驚くべきことに、その抗巨核球特性、よって血小板減少特性をなお保持しているために、特に有益である。
【００１６】
また、本発明の化合物は、患者の服薬遵守を補助し、かつ治療応答の一貫性を確保するように改善された薬物動態プロファイルを有するものであることが望ましい。従って、作用の良好な持続性、すなわち長期のインビボ半減期を有する化合物を提供することがさらなる目的である。さらに、比較的簡便な合成法によって入手可能な化合物を提供することがさらなる目的である。
【００１７】
本発明に関して記載されている化合物は、上記目的のいくつかまたは全てを満たす。
【発明の概要】
【００１８】
発明者らは、代謝の主要部位が適当な基により保護されているアナグレリド類似体が、改善された薬物動態だけでなく、良好な副作用プロファイルも有する可能性があることを見出した。これにより、より広範囲の患者を効果的に治療することができる良好な耐性および改善された患者の服薬遵守が達成されると予測される。
【００１９】
本発明の化合物は、３−ヒドロキシアナグレリドよりもＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性が著しく低いが、強力な抗巨核球活性をなお保持しているという２つの理由により驚くほど有益である。実際、これらの化合物はアナグレリド自体よりも、はるかに好ましいと思われる治療指数を有する。
【００２０】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）：
【化２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になってシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はメチルであり、他方は水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの２、３または４つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族の金属イオンであり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されており、
Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２である。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する。
【００２３】
一実施形態では、下記条件のうちの１つ以上が適用される：
（ｉ）当該化合物が下記式：
【化３】
である場合、Ｒ５およびＲ６は、それぞれハロではなく、かつ
（ｉｉ）当該化合物は下記化合物：
【化４】
のうちの１つではない。
【００２４】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化５】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化６】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２６】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２７】
一実施形態では、Ｒ９はＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族の金属イオンである。他の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルであり、この場合、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性は効果的に阻止される。Ｍｅは、特に好ましいアルキル置換基の典型である。別の他の実施形態では、Ｒ９はＩ族の金属イオンであり、この場合、当該化合物は著しく向上した水溶性を示す。ナトリウムは、特に好ましいＩ族の金属の典型である。
【００２８】
式（Ｉ）によれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの２つまたは３つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択される。
【００２９】
一実施形態では、Ｒａは、１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００３０】
一実施形態では、Ｒａは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり、それらのいずれかは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されている。
【００３１】
一実施形態では、Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されたＣ１〜６アルキルである。
【００３２】
一実施形態では、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの３つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択される。例えば、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である化合物である。
【００３４】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化８】
（式中、Ｒ５はＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３５】
上記式の各々について、Ｒ５は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００３６】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化９】
(式中、Ｒ６は、ＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３７】
上記式の各々について、Ｒ６は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００３８】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１０】
（式中、Ｒ７は、ＲａおよびＲｂから選択される）。
【００３９】
上記式の各々について、Ｒ７は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００４０】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１１】
（式中、Ｒ８は、ＲａおよびＲｂから選択される）。
【００４１】
上記式の各々について、Ｒ８は、例えば、ＲａおよびＲｂから選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから選択される。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つは水素であり、残りの２つはＲａおよびＲｂから独立して選択される。例えば、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である化合物である。
【００４３】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１２】
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００４４】
前記式の各々について、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、例えば、水素、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ６はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、下記表に定義されている：
【表１】
【００４６】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１３】
（式中、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００４７】
前記式の各々について、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ７はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００４９】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１４】
（式中、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５０】
前記式の各々について、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフロルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ５はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００５２】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１５】
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５３】
前記式の各々について、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ６はＲｆであり、Ｒ７はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００５５】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１６】
（式中、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５６】
前記式の各々について、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ６はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００５８】
一実施形態では、当該化合物は下記式のうちの１つ、または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である：
【化１７】
（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、ＲａおよびＲｂから独立して選択される）。
【００５９】
前記式の各々について、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、例えば、ＲａおよびＲｂから独立して選択されてもよく、ここで、Ｒａは、１、２または３つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄから選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素または、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボン酸、アミノメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジハロメチルおよびメチルスルホニルから独立して選択される。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ７はＲｆであり、Ｒ８はＲｇであり、ここでＲｆおよびＲｇは、上記表に定義されているものであるか、またはそれぞれハロである。
【００６１】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化１８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６２】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化１９】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６３】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化２０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６４】
一実施形態では、当該化合物は下記式：
【化２１】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００６５】
特定の実施形態では、当該化合物は下記の化合物から選択される：
【化２２】
【００６６】
一実施形態では、Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＩ属の金属イオンである。
【００６７】
本化合物の個々の鏡像異性体が有効性を示すことも見出されている。そのため、本発明はまた、そのような化合物の分割された光学異性体の両方ならびに鏡像異性体混合物にも関する。本発明の化合物とアナグレリドとの比較において、正確な比較は、アナグレリドの３−ヒドロキシ代謝産物がアナグレリド治療後の血漿中の主成分であるため、これのＰＤＥ ＩＩＩ阻害活性を用いて行う。
【００６８】
ヒトにおける本発明の化合物の使用に関しては、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口または局所投与に適し得る医薬組成物、
薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物、
骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、および
ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、ヒトにおける骨髄増殖性疾患および／または全身性血栓症から選択される疾患の治療方法が提供される。
【００６９】
本発明はまた、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、本態性血小板症または高血小板数を有する患者の治療方法も含む。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、患者の血小板数を減少させる方法を含む。
【００７１】
本発明は、上記方法、特に、アナグレリドを使用するのに比べて心毒性が減少する方法において本発明の化合物を提供することを含む。
【００７２】
別に、発明者らは、（Ｒ）および（Ｓ）化合物の両方が良好な抗巨核球活性を示しながらも、３−ＯＨアナグレリドに対して有意に減少したＰＤＥ ＩＩＩ阻害を示すことを見出した。そこで、発明者らは、当該化合物が骨髄増殖性疾患の治療に有用であると予測する。
【００７３】
従って、本発明はまた、骨髄増殖性疾患の治療用薬剤の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も含む。
【００７４】
そこで、本発明はまた、ヒトにおける骨髄増殖性疾患の治療方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて、ヒトを治療することを含む方法にまで及ぶ。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
本発明は、確証済みの血小板減少薬アナグレリドの３−置換類似体に関する。アナグレリド分子を３位で置換することにより、代謝の主要部位を保護または妨害し、かつ非常に強力なＰＤＥ ＩＩＩ阻害薬である３−ＯＨアナグレリドの形成を不可能にし得ると予測されるだけでなく、１位で置換することにより、驚くべきことに、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害を無効にすることも見出された。本発明の化合物は、親薬剤分子の抗巨核球特性（よって、血小板減少活性）を保持しているが、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害特性を低下させ、よって望まれない心血管および抗凝集副作用の可能性を低下させる。また、本発明の化合物は、代謝を阻害することにより薬物動態特性を改善することもできる。
【００７７】
また、式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される酸付加塩も、従来の方式で調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、そのままで、あるいは好適な溶媒に入れて、適当な酸で処理し、得られた塩を濾過または減圧下での反応溶媒の蒸発により単離する。好適な塩の概説については、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００７８】
定義
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。
【００７９】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、少なくとも１個、最大１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルキル基は１つの実施形態であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【００８０】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素および特定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖基を指す。例えば、Ｃ１〜６アルコキシは、少なくとも１個、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシを意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜４アルコキシ基は１つの実施形態であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−２−オキシである。
【００８１】
１つの基または１つの基の一部として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも２個、最大６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝アルケニルを意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、それらに限定されない。−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニルの形態の基では、二重結合は好ましくは酸素に隣接しないことが理解されるであろう。
【００８２】
本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、ヒトにおいて抗巨核球活性を有する。これらは、骨髄増殖性疾患の治療において特に有用であり得る。当該化合物はまた、全身性血栓症の治療においても有用であり得る。
【００８３】
治療という場合、予防ならびに病気における確認された症状の軽減を含むことを理解されたい。状態、障害または病気を「治療すること」または「治療」とは、（１）状態、障害または病気に罹患し得る、あるいは罹患し易いと思われるが、まだ状態、障害または病気の臨床または無症候性症状を経験または発現していないヒトにおいて発現する状態、障害または病気の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状態、障害または病気を阻害する、すなわち、疾患の発現またはその再発（維持治療の場合）またはその少なく１つの臨床または無症候性症状を抑止、減少または遅延させること、または（３）疾患を緩和し、または和らげる、すなわち、状態、障害または病気あるいはその臨床もしくは無症候性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
【００８４】
本発明の化合物により治療可能であり得る骨髄増殖性疾患としては、本態性血小板症、真性多血症、慢性特発性骨髄線維症、残存血小板の増加を伴う慢性骨髄性白血病、手術中または手術後の血栓形成の危険性を最小に抑えるための即時または術後予防的手段としての外科的処置直前の反応性血小板増加が挙げられる。
【００８５】
また、本発明の化合物により治療可能であり得る血栓性心血管疾患（ＴＣＶＤ）（すなわち、全身性血栓症の危険性が増加している患者）としては、心筋梗塞（心臓発作）、脳血栓、冠動脈ステント留置を受けた患者が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物は、最近のＭＩ、最近の脳卒中、または認知されている末梢動脈疾患、急性冠不全症候群（不安定なアンギナ／非Ｑ波ＭＩ）、心血管死、ＭＩ、脳卒中、および難治性虚血のようなアテローム血栓性事象の減少に有用であり得る。
【００８７】
当然のことながら、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、そのため、本発明の化合物は２つ以上の立体異性体として存在することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの全ての立体異性体、全ての幾何異性体および互変異性型、例えば、２つ以上の型の異性を示す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物は本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
予期せずに、キナゾリン環構造の１位での脱プロトン化後に、安定した金属塩が調製可能であることが見出された。このような塩の価値は、対応するＨＢｒ塩よりも水溶解度が比較的高いという点に認められる。これにより、一般に水溶性が低い化合物の急速な溶解および量的吸収が促進されると思われ、これにより、主要な臨床的利点が示されている。これらの塩はＩ族の金属塩であり、最も一般的には、ナトリウムまたはカリウム塩である。
【００９０】
幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離し得る。
【００９１】
立体異性体は、当業者に知られている従来の技術（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい）により分離し得る。
【００９２】
式Ｉの化合物は、文献技術を用いて、かつ米国特許第４２５６７４８号の式スキームＩおよび式スキームＩＩに記載されている技術と類似する方式で調製することができる。制限するものではなく例として、本発明の化合物は、下記反応スキーム：
（ここでＲは、例えば、エチルまたは他のアルキルである）に従って得ることができる。
【００９３】
当業者であれば、式（Ｉ）で定義される個々の化合物を得ることができる上述のプロセスおよび米国特許第４２５６７４８号のプロセスの変形および代替形態に気付くであろう。
【００９４】
当業者であれば、本発明の化合物は本明細書に記載した方法の適合および／または当技術分野、例えば本明細書に記載されている技術分野で知られている方法の適合により、あるいは、標準テキストブック、例えば、"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999年以降の版), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (第5版以降の版) “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001年以降の版), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982年以降の版), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983年以降の版), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982年以降の版)など、およびそれらの中のガイドとしての参考文献を用いて、製造することができることも理解されるであろう。
【００９５】
感応性官能基は本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得ることも、当業者には明らかであろう。これは、従来の方法により、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)およびその中の参考文献に記載されているように達成され得る。
【００９６】
医薬用途に向けた本発明の化合物は、結晶またはアモルファス生成物として投与し得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用し得る。
【００９７】
それらは、単独で、または本発明の１つ以上の他の化合物もしくは１つ以上の他の薬物との併用で投与することができる。一般に、それらは、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に一つの製剤として投与されるであろう。薬学的に許容される賦形剤としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤のうちの１つ以上が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において見出し得る。錠剤の製剤化は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)に記載されている。
【００９９】
当該化合物が投与され得る方法としては、カプセル、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、チュアブル剤、マルチおよびナノ粒子剤、ゲル、固容体、フィルム、噴霧剤または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態としては、懸濁液、溶液およびシロップが挙げられる。そのような製剤はソフトまたはハードカプセル中でフィラーとして使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、および１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体調製物の再構成により、例えばサシェから調製し得る。
【０１００】
当該化合物はまた、局所的に皮膚または粘膜に、すなわち、皮膚または経皮的に投与し得る。この目的のための典型的な製剤としては、注ぎ溶液、噴霧剤、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、クリーム、軟膏、フィルムおよびパッチ、ならびに植込錠が挙げられる。
【０１０１】
当該化合物はまた、非経口、すなわち血流、筋肉または内部器官への直接注入により、投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（例えば、マイクロニードル）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０１０２】
製剤は即時放出および／または調節制御放出とすることができる。制御放出製剤としては、調節放出製剤が挙げられ、遅延、徐放およびパルス放出製剤が挙げられる。
【０１０３】
用量
典型的には、医師が、個々の対象に最も適している実際の用量を決定する。任意の特定の個体への特定の投与量および投与頻度は異なり得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の病気の重篤度、ならびに個体が受けている療法を含む様々な因子に依存する。
【０１０４】
しかし、一般に、好適な用量は、１日体重あたり約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ、さらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、別のさらなる実施形態では、１日体重あたり約０．００１〜約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。さらなる実施形態では、この範囲は、１日体重あたり約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約６０ｍｇ／ｋｇ、および約１〜約２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
【０１０５】
所望の用量は、好都合には、単回用量または、例えば、１日あたり１、２、３、４回またはそれ以上の投与として適当な間隔で投与される分割用量で提供し得る。当該化合物が経皮で、または持続放出形態で投与される場合、当該化合物は１日１回またはそれ以下で投与することができる。
【０１０６】
当該化合物は、例えば、単位剤形あたり０．１〜５０ｍｇ、好都合には０．１〜５ｍｇ、最も好都合には０．１〜５ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与される。別のさらなる実施形態では、当該化合物は、例えば、単位剤形あたり、１０〜１５００ｍｇ、２０〜１０００ｍｇ、または５０〜７００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合に投与することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれがメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はメチルであり、他方は水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２、３または４つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族の金属イオンであり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されており、
Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２であり、
かつ、ここでは下記条件のそれぞれが適用される：
（Ｉ）当該化合物が下記式：
【化２】
の化合物である場合、Ｒ５およびＲ６はそれぞれハロではなく、かつ
（ＩＩ）当該化合物は下記式：
【化３】
の化合物のうちの１つではない）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが水素であり、残りの２つはＲａおよびＲｂから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの３つが水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が水素、メチルまたはナトリウムである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂが、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口または局所投与に適し得る医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項１４】
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療で使用される、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物の使用。
【請求項１５】
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
ヒトを有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、前記ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療方法。
【請求項１７】
血小板数を減少させるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれがメチルであるか、一緒になってメチレンを形成するか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ１およびＲ２の一方はメチルであり、他方は水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２、３または４つは水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＩ族もしくはＩＩ族の金属イオンであり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されており、
Ｒｂは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｌＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）ｌＮ（Ｒｃ）Ｒｄおよび−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）ｌＲｄから選択され、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＲｅであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから選択され、それらのうちの一方は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される１、２、３、４または５つの置換基で場合により置換されており、かつ
ｌは０、１または２であり、
かつ、ここでは下記条件のそれぞれが適用される：
（Ｉ）当該化合物が下記式：
【化２】
の化合物である場合、Ｒ５およびＲ６はそれぞれハロではなく、かつ
（ＩＩ）当該化合物は下記式：
【化３】
の化合物のうちの１つではない）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの２つが水素であり、残りの２つはＲａおよびＲｂから独立して選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの３つが水素であり、残りはＲａおよびＲｂから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が水素、メチルまたはナトリウムである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが１、２、３、４または５つのＲｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂが、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み、経口、非経口または局所投与に適し得る医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項１４】
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療で使用される、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物の使用。
【請求項１５】
骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
ヒトを有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて、あるいは上記のいずれかを含む医薬組成物を用いて治療することを含む、前記ヒトにおける骨髄増殖性疾患および全身性血栓症から選択される疾患の治療方法。
【請求項１７】
血小板数を減少させるための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１１−５２１９１０（Ｐ２０１１−５２１９１０Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９０２０（Ｐ２０１１−５０９０２０）
【出願日】平成２１年５月１３日（２００９．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０５１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８７９６
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５０７０５５０１７）シャイア エルエルシー (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１３日（２００９．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０５１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８７９６
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５０７０５５０１７）シャイア エルエルシー (29)
【Ｆターム（参考）】
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