置換テトラリンおよびインダンそしてこれらの使用
本発明は、テトラリンおよびインダン化合物、それらを含有させた組成物、そしてそれらをＰＰＡＲアルファモジュレーターとして用いて例えば糖尿病などを治療するか或はそれの進行を抑制する方法を特徴とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）であるか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルであり、
ｍは、１から６であり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、ここで、ｎが１の時にはＸは５位もしくは６位に位置しそしてｎが２の時にはＸは６位もしくは７位に位置し、
Ｒ３は、Ｈ、フェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタに位置し、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、Ｒ４が有する炭素原子の数は９以下である）であるか、また、Ｒ４は、−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルである）であってもよく、
Ｙは、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、
加うるに、Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７のいずれかが一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０−２でありそしてｑは１−３であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２で
あり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ここで、前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミド。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の中の一方がメチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の各々がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨまたはＣ２−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨまたはＣ２−５アルキルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がエチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮＨ−ＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ７の中の少なくとも一方がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＣ１−４アルキル、ハロメトキシ、ハロメチルチオまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはジメチルアミノである請求項１８記載の
化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣ２−７アルキルでありそしてＹがＮＨである請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＳである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１である請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが２である請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がＣ２−５アルキルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がエチルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはジメチルアミノである請求項２０記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｍＯＲ８であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８が各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｍが１から６であり、
ｎが１または２であり、
ＸがＯまたはＳであり、ここで、ｎが１の時にはＸが５位もしくは６位に位置しそしてｎが２の時にはＸが６位もしくは７位に位置し、
Ｒ３がＨ、フェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ３がＸに対してオルソまたはメタに位置し、
Ｒ４がＨまたは−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７アルケニルであり、ここで、Ｒ４が有する炭素原子の数は９以下である）であるか、また、Ｒ４が−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルである）であってもよく、
ＹがＮＨまたはＮＨＣＨ２であり、
Ｒ５およびＲ７が各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＯＲ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ６がＣ１−６アルキル、ハロ、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分が各々Ｆ、Ｃｌ、アミノ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−イソプロピルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−エチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−（３−メチルブチル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−メチルブチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンテ−４−エニル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−ペンチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−［２−（３−（ビフェニル−４−イル−１−ペンチルウレイド）インダン−５−イルスルファニル］−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ヘキシル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、および
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１、２０、２７、２８、３０または３１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項３３】
耐糖能異常、高インスリン血、高血糖、インスリン抵抗性および初期、中期または後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびこれらの合併症から選択されるＰＰＡＲ−アルファ介在疾患を治療またはそれの進行を抑制する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３４】
前記合併症が網膜症、腎症および神経障害から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記ＰＰＡＲ−アルファ介在疾患が耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血および初期インスリン非依存性糖尿病およびこれらの合併症から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
前記ＰＰＡＲ−アルファ介在疾患が中期または後期インスリン非依存性糖尿病およびこれらの合併症から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
請求項１、２０、２７、２８または３１記載の前記化合物が１番目の抗糖尿病薬でありそして更に前記患者に２番目の抗糖尿病薬を共同有効量で投与する段階も含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
前記２番目の抗糖尿病薬をＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマ調節薬から選択する請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記２番目の抗糖尿病薬がインスリンである請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
更に３番目の薬学的に活性のある薬剤を共同有効量で投与する段階も含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項４１】
前記３番目の薬学的に活性のある薬剤を抗糖尿病薬、脂質低下薬および血圧低下薬から選択する請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
耐糖能異常、高インスリン血、インスリン抵抗性および初期、中期または後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびこれらの合併症から選択されるＰＰＡＲ−アルファ介在疾患を治療またはそれの進行を抑制しかつ異常脂質血症を治療またはそれの進行を抑制する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４３】
前記組成物が本質的に請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物からなる請求項４２記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＯＲ８、（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＯ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）であるか、或はＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルキルであり、
ｍは、１から６であり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、ここで、ｎが１の時にはＸは５位もしくは６位に位置しそしてｎが２の時にはＸは６位もしくは７位に位置し、
Ｒ３は、Ｈ、フェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、そしてＲ３はＸに対してオルソまたはメタに位置し、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、ここで、Ｒ４が有する炭素原子の数は９以下である）であるか、また、Ｒ４は、−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルである）であってもよく、
Ｙは、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ１１Ｒ１２、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、フェニル、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択されるか、
加うるに、Ｒ５とＲ６またはＲ６とＲ７のいずれかが一緒になって−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および（ＣＨ１−２）ｐＮ（ＣＨ１−２）ｑから選択される二価の飽和もしくは不飽和部分であってもよく、
ｐは０−２でありそしてｑは１−３であり、ここで、（ｐ＋ｑ）の合計は少なくとも２で
あり、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ここで、前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、Ｃ１−６エステルまたはＣ１−６アミド。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の中の一方がメチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の各々がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が一緒になってシクロブチルまたはシクロペンチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＣＯＲ１０、ＣＯＮＨＲ１０またはＣＯＯＲ１０である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＨまたはＣ２−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨまたはＣ２−５アルキルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がエチルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＮＨ−ＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ７の中の少なくとも一方がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＣ１−４アルキル、ハロメトキシ、ハロメチルチオまたはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはジメチルアミノである請求項１８記載の
化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣ２−７アルキルでありそしてＹがＮＨである請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＳである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１である請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが２である請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がＣ２−５アルキルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がエチルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６がトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはジメチルアミノである請求項２０記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｍＯＲ８であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８が各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ｍが１から６であり、
ｎが１または２であり、
ＸがＯまたはＳであり、ここで、ｎが１の時にはＸが５位もしくは６位に位置しそしてｎが２の時にはＸが６位もしくは７位に位置し、
Ｒ３がＨ、フェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ３がＸに対してオルソまたはメタに位置し、
Ｒ４がＨまたは−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、［ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ］（Ｃ１−６アルキレン）、（Ｃ１−３アルコキシアシル）（Ｃ１−６アルキレン）、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−７アルケニルであり、ここで、Ｒ４が有する炭素原子の数は９以下である）であるか、また、Ｒ４が−（Ｃ１−５アルキレン）Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルである）であってもよく、
ＹがＮＨまたはＮＨＣＨ２であり、
Ｒ５およびＲ７が各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＯＲ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
Ｒ６がＣ１−６アルキル、ハロ、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から２個有する５−６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立してＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、前記ヒドロカルビルおよびヘテロカルビル部分が各々Ｆ、Ｃｌ、アミノ、メチル、エチル、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−イソプロピルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−エチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−（３−メチルブチル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−メチルブチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ペンテ−４−エニル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−ペンチルウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（３−ペンチル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−［２−（３−（ビフェニル−４−イル−１−ペンチルウレイド）インダン−５−イルスルファニル］−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１−（３−ヘキシル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−ブチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−メチル−２−｛２−［１−ヘキシル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、および
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛２−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−［１−プロピル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］インダン−５−イルスルファニル｝プロピオン酸、および
２−｛６−［１−エチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルファニル｝−２−メチルプロピオン酸、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１、２０、２７、２８、３０または３１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項３３】
耐糖能異常、高インスリン血、高血糖、インスリン抵抗性および初期、中期または後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびこれらの合併症から選択されるＰＰＡＲ−アルファ介在疾患を治療またはそれの進行を抑制する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３４】
前記合併症が網膜症、腎症および神経障害から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記ＰＰＡＲ−アルファ介在疾患が耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血および初期インスリン非依存性糖尿病およびこれらの合併症から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
前記ＰＰＡＲ−アルファ介在疾患が中期または後期インスリン非依存性糖尿病およびこれらの合併症から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３７】
請求項１、２０、２７、２８または３１記載の前記化合物が１番目の抗糖尿病薬でありそして更に前記患者に２番目の抗糖尿病薬を共同有効量で投与する段階も含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
前記２番目の抗糖尿病薬をＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマ調節薬から選択する請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記２番目の抗糖尿病薬がインスリンである請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
更に３番目の薬学的に活性のある薬剤を共同有効量で投与する段階も含んで成る請求項３３記載の方法。
【請求項４１】
前記３番目の薬学的に活性のある薬剤を抗糖尿病薬、脂質低下薬および血圧低下薬から選択する請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
耐糖能異常、高インスリン血、インスリン抵抗性および初期、中期または後期インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびこれらの合併症から選択されるＰＰＡＲ−アルファ介在疾患を治療またはそれの進行を抑制しかつ異常脂質血症を治療またはそれの進行を抑制する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物を含んで成る組成物を薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４３】
前記組成物が本質的に請求項１、２０、２７、２８または３１記載の化合物からなる請求項４２記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０３９１７（Ｐ２００６−５０３９１７Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０１６４１（Ｐ２００５−５０１６４１）
【出願日】平成１５年１０月１７日（２００３．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３３７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７７７９
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１７日（２００３．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３３７１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７７７９
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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