置換ベンゾイミダゾールチオフェンベンジルエーテル化合物
本発明は、式（Ｉ）のベンゾイミダゾールチオフェン化合物、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用を提供する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
[式中：
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、それぞれＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８及びＨｅｔ１から選択され；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ４は、同一であるか又は異なり、ハロであり；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキレンであり；
ｂは、１又は２であり；
各Ｒ６は、同一であるか又は異なり、独立して−ＯＲ７及び−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択される]
又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ハロ、−ＯＲ７及びＨｅｔ１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ハロ及び−ＯＲ７から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａが１であり、Ｒ４がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がエチレン又はｎ−プロピレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｂが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｂが１であり、Ｒ６が−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−１）に示す立体化学：
【化２】
[式中、＊はキラル炭素を示し、全ての可変部は請求項１で定義されるとおりである]
を有する、請求項１に記載の鏡像異性的に富化した化合物。
【請求項１１】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミドのギ酸塩；
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（３−ヒドロキシプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの塩酸塩；
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；及び
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
並びにその医薬上許容される塩及び溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】
上記感受性新生物が、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１７】
Ｙ１が−Ｏ−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３】
[式中：
Ｒ１０は、アルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
Ｙ１は、−Ｏ−である]
をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｂ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項１８】
Ｙ１が−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化４】
を、
ｂ）式（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化５】
と反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
[式中：
Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なり、それぞれＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ７Ｒ８及びＨｅｔ１から選択され；
Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、アルキル及びオキソから選択される置換基で１又は２回置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ又はアルキルであり；
ａは、０、１又は２であり；
各Ｒ４は、同一であるか又は異なり、ハロであり；
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキレンであり；
ｂは、１又は２であり；
各Ｒ６は、同一であるか又は異なり、独立して−ＯＲ７及び−ＮＲ７Ｒ８から選択され；
各Ｒ７及び各Ｒ８は、同一であるか又は異なり、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択される]
又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ハロ、−ＯＲ７及びＨｅｔ１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ハロ及び−ＯＲ７から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａが１であり、Ｒ４がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がエチレン又はｎ−プロピレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｂが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｂが１であり、Ｒ６が−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）アルキル及び−Ｎ（アルキル）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ−１）に示す立体化学：
【化２】
[式中、＊はキラル炭素を示し、全ての可変部は請求項１で定義されるとおりである]
を有する、請求項１に記載の鏡像異性的に富化した化合物。
【請求項１１】
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチル｝オキシ）−２−チオフェンカルボキサミドのギ酸塩；
５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝エチル）オキシ］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５，６−ビス（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（３−ヒドロキシプロピル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛２−クロロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（（１Ｒ）−１−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−クロロフェニル｝エチル）オキシ］−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの塩酸塩；
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；及び
３−｛［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−２−チオフェンカルボキサミド、
並びにその医薬上許容される塩及び溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】
上記感受性新生物が、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１７】
Ｙ１が−Ｏ−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３】
[式中：
Ｒ１０は、アルキル及び好適なカルボン酸保護基から選択され；
Ｙ１は、−Ｏ−である]
をアンモニアと反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｂ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項１８】
Ｙ１が−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記の工程：
ａ）式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化４】
を、
ｂ）式（ＸＸＸＩＶ）又は（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化５】
と反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する工程；
ｃ）任意により式（Ｉ）の化合物を鏡像異性体に分離する工程；
ｄ）任意により式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される塩又は溶媒和物に変換する工程；及び
ｅ）任意により式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を異なる式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物に変換する工程；
を含む、上記方法。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳動物における不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳動物におけるＰＬＫにより仲介される症状の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
不適切な細胞増殖を特徴とする症状の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物、例えば乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮細胞癌、頭部及び頚部の癌、食道癌、肝細胞癌並びに血液悪性疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５３９７７１（Ｐ２００９−５３９７７１Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３４５８（Ｐ２００９−５１３４５８）
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４３５０６
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４３５０６
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（５９７１７３６８０）スミスクライン ビーチャム コーポレーション (157)
【Ｆターム（参考）】
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