本発明は、胃腸増殖因子（GIPF）ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを含む薬学的組成物に関する。本発明は、さらに、上皮粘膜の変性に関連する状態または疾患を予防または治療するためのGIPFの治療的使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のGIPFポリペプチド、その断片またはアナログ、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２】
GIPFの生物学的に活性な断片を含むポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項３】
GIPFがヒトGIPFである、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
ポリペプチドが、SEQ ID NO：4のポリペプチドの生物学的に活性な断片を含む、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
SEQ ID NO：4のポリペプチド断片を含むポリペプチドを含む薬学的組成物であって、該ポリペプチド断片は、SEQ ID NO：10、12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、および178からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ポリペプチドがグリコシル化されている、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ポリペプチドがグリコシル化されていない、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ポリペプチドが上皮細胞増殖を刺激する、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
SEQ ID NO：4のアミノ酸配列と少なくとも80％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
GIPFポリペプチド、その断片またはアナログ、および担体を含む組成物を、対象に投与する段階を含む、対象において上皮細胞増殖を刺激する方法。
【請求項１１】
GIPFポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む治療上有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳動物対象に投与する段階を含む、治療方法。
【請求項１２】
GIPFポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む治療上有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳動物対象に投与する段階を含む、粘膜炎、炎症性腸疾患、または短腸症候群を治療する方法。
【請求項１３】
GIPDポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む治療上有効量の組成物を投与する段階を含む、患者の胃腸管における上皮細胞増殖を刺激するための方法。
【請求項１４】
食道における上皮細胞増殖が刺激される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
小腸における上皮細胞増殖が刺激される、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
大腸における上皮細胞増殖が刺激される、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
胃における上皮細胞増殖が刺激される、請求項13記載の方法。
【請求項１８】
GIPFポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む治療上有効量の組成物を投与する段階を含む、胃腸管の少なくとも一部をライニングする上皮細胞に損傷の危険性がある患者を治療するための方法。
【請求項１９】
患者が放射線療法を受けたことがある、または受けるであろう、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
患者が化学療法を受けたことがある、または受けるであろう、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
GIPFポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む治療上有効量の組成物を投与する段階を含む、放射線療法または化学療法を受けたことがある患者を治療するための方法。
【請求項２２】
哺乳動物対象がヒトである、請求項10〜13、18、および21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
発現制御配列に操作可能に付随したGIPFコード遺伝子を含む、アデノウイルスベクター。
【請求項２４】
請求項23記載のアデノウイルスベクターを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
対象に請求項24記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、対象において上皮細胞増殖を刺激する方法。
【請求項２６】
GIPFタンパク質をコードする核酸を含む導入遺伝子構築物であって、該核酸は、B細胞における該タンパク質の発現を指令する転写調節配列に操作可能に付随している、導入遺伝子構築物。
【請求項２７】
B細胞特異的プロモーターを含む、請求項26記載の導入遺伝子構築物。
【請求項２８】
検出可能なレベルの天然ヒトGIPFタンパク質をB細胞中で産生するトランスジェニックマウスであって、該タンパク質の発現をB細胞に指令する転写調節配列に操作可能に付随したGIPFタンパク質をコードする核酸配列が、ゲノムに安定に組み込まれているトランスジェニックマウス。
【請求項２９】
転写調節配列がB細胞プロモーターを含む、請求項28記載のトランスジェニックマウス。
【請求項３０】
以下の段階を含む、粘膜炎、炎症性腸疾患、または短腸症候群の治療用の薬物候補を同定する方法：
（a）B細胞において組換えGIPFポリペプチドを発現するトランスジェニックマウスであって、組換えGIPFポリペプチド腸上皮細胞増殖を発現しないこと以外は同一であるマウスと比較して増大した腸上皮細胞増殖を示す該トランスジェニックマウスに、試験化合物を投与する段階；および
（b）腸細胞増殖の増大によって、該試験化合物が、粘膜炎、炎症性腸疾患、または短腸症候群の治療のための薬物候補として同定される、腸の上皮細胞増殖に対する該試験化合物の効果を評価する段階。
【請求項３１】
腸の上皮細胞が陰窩細胞である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
SEQ ID NO：9、11、13、15、17、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、および104からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項３３】
生物学的活性を持つポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、請求項32記載のポリヌクレオチドとの約95％よりも高い配列同一性を有する、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項３４】
SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、および105からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項３５】
SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、および105からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95％同一であるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項３６】
SEQ ID NO：5、9、11、13、15、17、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、および104からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に操作可能に付随した発現調節エレメントを含む発現ベクター。
【請求項３７】
SEQ ID NO：5、9、11、13、15、17、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、または177のポリヌクレオチドで形質転換したまたはトランスフェクトした宿主細胞。
【請求項３８】
原核細胞または真核細胞である、請求項37記載の形質転換されたまたはトランスフェクトされた宿主細胞。
【請求項３９】
以下の段階を含む、SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、または105のアミノ酸配列を含むポリペプチドを産生するための方法：
（a）該ポリペプチドの発現に適した条件下、培地中で、SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、または105のポリペプチドをコードする核酸分子を含む単離された細胞を培養する段階；および
（b）該細胞または該培地から該ポリペプチドを精製する段階。
【請求項４０】
以下の段階を含む、SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、または178のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む薬学的組成物を産生するための方法：
（a）該ポリペプチドの発現に適した条件下、培地中で、SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、または178のポリペプチドをコードする核酸分子を含む単離された細胞を培養する段階；
（b）該細胞または該培地からポリペプチドを精製する段階；および
（c）該精製されたポリペプチドを薬学的に許容される担体と組み合わせる段階。
【請求項４１】
以下の段階を含む、SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、または178のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む薬学的組成物を産生するための方法：
（a）SEQ ID NO：12、14、16、18、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、または178のアミノ酸配列を含むポリペプチドを合成する段階；
（b）該ポリペプチドを精製する段階；および
（c）該精製されたポリペプチドを薬学的に許容される担体と組み合わせる段階。
【請求項４２】
GIPFタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクター構築物であって、該核酸は、腸の上皮細胞におけるGIPFタンパク質の発現を指令する転写調節配列に操作可能に付随している、発現ベクター構築物。
【請求項４３】
検出可能なレベルのGIPFタンパク質を腸の上皮細胞において産生するトランスジェニックマウスであって、腸の上皮細胞におけるGIPFタンパク質の発現を指令する転写調節配列に操作可能に付随したGIPFタンパク質をコードする核酸配列が、ゲノムに安定に組み込まれているトランスジェニックマウス。
【請求項４４】
GIPFタンパク質およびWnt3aタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクター構築物であって、該核酸は、腸の上皮細胞における該タンパク質の発現を指令する転写調節配列に操作可能に付随している、発現ベクター構築物。
【請求項４５】
検出可能なレベルの天然GIPFおよびWnt3aタンパク質を腸の上皮細胞において産生するトランスジェニックマウスであって、腸の上皮細胞におけるGIPFタンパク質の発現を指令する転写調節配列に操作可能に付随したGIPFタンパク質をコードする核酸配列が、ゲノムに安定に組み込まれているトランスジェニックマウス。
【請求項４６】
腸拡張を示す、請求項43または45記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４７】
粘膜炎の治療に用いるための、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
炎症性腸疾患の治療に用いるための、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
短腸症候群の治療に用いるための、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
化学療法または放射線療法によって引き起こされる胃腸管に対する損傷の治療に用いるための、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
口腔中の上皮細胞増殖が刺激される、請求項13記載の方法。
【請求項５２】
アミノ酸50位におけるバリンがイソロイシンで置き換えられた、SEQ ID NO：4の変種を含む、ポリペプチド。

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５−１】

【図５−２】

【図５−３】

【図５−４】

【図５−５】

【図５−６】

【図５−７】

【図５−８】

【図５−９】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４−１】

【図５４−２】

【図５４−３】

【図５４−４】

【図５４−５】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２−１】

【図６２−２】

【図６２−３】

【図６３】

【図６４−１】

【図６４−２】

【図６４−３】

【図６４−４】

【図６４−５】

【図６４−６】

【図６４−７】

【図６５Ａ】

【図６５Ｂ】

【図６５Ｃ】

【図６６】

【図６７】

【図６８−１】

【図６８−２】

【図６９−１】

【図６９−２】

【図７０】

【図７１】

【図７２】

【図７３】

【図７４】

【図７５】

【図７６】

【図７７】

【図７８】

【図７９】

【図８０】

【公表番号】特表２００７−５２６２４８（Ｐ２００７−５２６２４８Ａ）
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１５４１（Ｐ２００６−５５１５４１）
【出願日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００２９９６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７２４１９
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【出願人】（５０６２５８０２８）ヌベロ　インコーポレーティッド (2)
【出願人】（０００２５３５０３）キリンホールディングス株式会社 (247)
【Ｆターム（参考）】