脂質レベルを減少させるための化合物、組成物および方法
本技術は、式Ｉ〜ＶＩの化合物、ならびにかかる化合物を作製および使用する方法に関する。使用方法は、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群の防止および治療を含む。本明細書に開示する化合物はまた、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、およびトリグリセリドを低下させ、肝臓ＬＤＬ受容体発現を増加させ、ＰＣＳＫ９発現を阻害し、ＡＭＰを活性化したタンパク質キナーゼを活性化する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖまたは式ＶＩの化合物、
【化１３５】
その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、但し、Ｒ１およびＲ２は両方とも-ＯＲ’ではないことが条件であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである場合、Ｒ４はハロゲン、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基である、式Ｖまたは式ＶＩの化合物、その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＯＲ’であり、もう１つは、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ基で随意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、または−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、−ＯＳＯ２−（アリール）、Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、もしくは−ＯＳＯ２−（アラルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖの１４位または式ＶＩの１位は、Ｒ-（＋）立体化学的配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５はＯＨまたは未置換のアルコキシであり、Ｒ６はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または未置換のＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換の、アルキルもしくは-（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、-Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ベンジルオキシであるか、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−ピリジル（Ｃ１−４アルキル、−ＮＯ２、およびＮＨ２からなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換された）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ−フェニル、−ＯＳＯ２−ナフチル（ジ（Ｃ１−４アルキル）で随意に置換された）、−ＯＳＯ２−ＣＦ３、−ＯＳＯ２−チアゾリル（アセタミドで随意に置換された）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＳＯ２−フェニル（前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換されている）、−ＯＳＯ２−シクロペンチル、−ＯＳＯ２−チエニル、−ＯＳＯ２−ベンジル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、−（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−（ＣＨ２）２−ピロリジニル、または−（ＣＨ２）２−ピペラジニル基であり、前記ピペラジニル基は、メチル、イソプロピル、またはメトキシエチルで随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ，、ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ８は−Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、またはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＳＯ２−フェニルであり、前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基から選択され、
Ｒ２は、-Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル基から選択されかる、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ８は、−Ｈ、または未置換のＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、両方とも−Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”であり、
Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、-Ｈまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、かつ、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ”は、置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ”はフェニルであり、１つまたは２つのハロゲンで随意に置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は−ＯＳＯ２Ｒ”または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、−ＯＳＯ２−フェニルであり、前記フェニルは、フッ素で随意に置換される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２４】
脂質低下に有効な量の請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される状態を治療するための薬学的組成物。
【請求項２５】
脂質低下に有効な量の請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を対象へ投与することを含む、血漿および／または肝脂質レベルを減少させることを必要とする前記対象の血漿および／または肝脂質レベルを減少させる方法。
【請求項２６】
高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾病または状態を治療するための方法であって、前記疾病または状態の治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
ＬＤＬＲ発現を増加する方法であって、ＬＤＬＲ発現の増加を必要とする対象に治療有効量の化合物を投与し、それによって前記対象のＬＤＬＲ発現が増加することを含み、前記化合物は、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物である、方法。
【請求項２８】
血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドを低下させる方法であって、血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドの低下を必要とする対象に治療有効量の化合物を投与し、それによって前記対象の血漿ＬＤＬコレステロールが低下することを含み、前記化合物は、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物から選択される、方法。
【請求項１】
式Ｖまたは式ＶＩの化合物、
【化１３５】
その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、但し、Ｒ１およびＲ２は両方とも-ＯＲ’ではないことが条件であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである場合、Ｒ４はハロゲン、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基である、式Ｖまたは式ＶＩの化合物、その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＯＲ’であり、もう１つは、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ基で随意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、または−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、−ＯＳＯ２−（アリール）、Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、もしくは−ＯＳＯ２−（アラルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖの１４位または式ＶＩの１位は、Ｒ-（＋）立体化学的配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５はＯＨまたは未置換のアルコキシであり、Ｒ６はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または未置換のＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換の、アルキルもしくは-（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、-Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ベンジルオキシであるか、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−ピリジル（Ｃ１−４アルキル、−ＮＯ２、およびＮＨ２からなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換された）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ−フェニル、−ＯＳＯ２−ナフチル（ジ（Ｃ１−４アルキル）で随意に置換された）、−ＯＳＯ２−ＣＦ３、−ＯＳＯ２−チアゾリル（アセタミドで随意に置換された）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＳＯ２−フェニル（前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換されている）、−ＯＳＯ２−シクロペンチル、−ＯＳＯ２−チエニル、−ＯＳＯ２−ベンジル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、−（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−（ＣＨ２）２−ピロリジニル、または−（ＣＨ２）２−ピペラジニル基であり、前記ピペラジニル基は、メチル、イソプロピル、またはメトキシエチルで随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ，、ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ８は−Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、またはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＳＯ２−フェニルであり、前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基から選択され、
Ｒ２は、-Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル基から選択されかる、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ８は、−Ｈ、または未置換のＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、両方とも−Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”であり、
Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、-Ｈまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、かつ、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ”は、置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ”はフェニルであり、１つまたは２つのハロゲンで随意に置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は−ＯＳＯ２Ｒ”または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、−ＯＳＯ２−フェニルであり、前記フェニルは、フッ素で随意に置換される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２４】
脂質低下に有効な量の請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される状態を治療するための薬学的組成物。
【請求項２５】
脂質低下に有効な量の請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を対象へ投与することを含む、血漿および／または肝脂質レベルを減少させることを必要とする前記対象の血漿および／または肝脂質レベルを減少させる方法。
【請求項２６】
高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾病または状態を治療するための方法であって、前記疾病または状態の治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
ＬＤＬＲ発現を増加する方法であって、ＬＤＬＲ発現の増加を必要とする対象に治療有効量の化合物を投与し、それによって前記対象のＬＤＬＲ発現が増加することを含み、前記化合物は、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物である、方法。
【請求項２８】
血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドを低下させる方法であって、血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドの低下を必要とする対象に治療有効量の化合物を投与し、それによって前記対象の血漿ＬＤＬコレステロールが低下することを含み、前記化合物は、請求項１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物から選択される、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１６】
【図１０】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１６】
【図１０】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５１３４１３（Ｐ２０１２−５１３４１３Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２５８８（Ｐ２０１１−５４２５８８）
【出願日】平成２１年１２月２２日（２００９．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９３３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５４６９
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５１１１５１５０３）シーブイアイ ファーマシューティカルズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２２日（２００９．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９３３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５４６９
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５１１１５１５０３）シーブイアイ ファーマシューティカルズ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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