融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
本明細書は、特定のキナーゼ活性を低下させ、特定の病状を処置するなど、種々の方法に有用な融合環ヘテロアリール化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
｛式中、xは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、R5、R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；及び
L4は結合、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
｛式中、xは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4及びR5は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；ｎは０〜２の整数であり；及びｍは１〜２の整数であり；
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、環Aはアリーレンであり、及び環Bはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Aはフェニレンであり、及び環Bはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、L2は結合または-C(O)-L3-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、L3は-N(R20)-である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、L3は-NH-である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式中、L1は置換若しくは非置換C1-C10アルキレンまたは置換若しくは非置換2〜10員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、L1は置換若しくは非置換C1-C3アルキレンまたは置換若しくは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、L1は非置換C1-C3アルキレンまたは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、L1は非置換C1-C10アルキレンまたは非置換2〜10員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、L1はメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、R1またはR2の少なくとも一つは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、R1及びR2は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、R3は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、R3は置換若しくは非置換アルキルまたは置換若しくは非置換へテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、R3は置換若しくは非置換C1-C10アルキルまたは置換若しくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、R3は置換若しくは非置換C1-C3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、R3はメチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、R3は非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、R3はシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、ｘは０であり、及びｙは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、R5は-CX3であり、ここでXは独立してハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、R5は-CF3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化３】
をもつ、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、R1及びR2は水素であり；
L1は結合またはメチレンであり；
L3は-N(R20)-であり；及び
ｙは１である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化４】
｛式中、ｗは０〜４の整数であり；
ｚは０〜５の整数であり；
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Dはアリールまたはヘテロアリールであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R21は-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L5は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L7は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；及び
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物。
【請求項２８】
式：
【化５】
｛式中、ｗは０〜４の整数であり；
ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
ｚは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環B及び環Dは独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L1及びL5は独立して、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2及びL6は独立して-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3及びL7は独立して結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-であり；
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物。
【請求項２９】
式：
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
をもつ化合物。
【請求項３０】
肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または隆起性皮膚線維肉腫の処置の必要な患者において、肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または隆起性皮膚線維肉腫を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
Srcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記Srcチロシンキナーゼと、有効量の式：
【化１０】
｛式中、ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項３２】
Ablチロシンキナーゼと前記混合物とを接触させ、それにより前記Ablチロシンキナーゼ活性を低下させることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記AblキナーゼはBcr-AblキナーゼまたはT315I Bcr-Ablキナーゼである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ablチロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記Ablチロシンキナーゼと有効量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記AblキナーゼがBcr-AblキナーゼまたはT1351 Bcr-Ablキナーゼである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Srcチロシンキナーゼと前記化合物とを接触させ、それにより前記Srcチロシンキナーゼの活性を低下させることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
T315I Bcr-Ablキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記T315I Bcr-Ablキナーゼと式：
【化１１】
｛式中、Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ化合物の有効量とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項３８】
Srcチロシンキナーゼと前記化合物とを接触させ、それにより前記Srcチロシンキナーゼの活性を低下させることをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が式：
【化１２】
｛式中、ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-であり；及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
T315I Bcr-Ablキナーゼにより仲介される疾患の処置の必要な患者の処置法であって、前記方法は、前記患者に有効量の式：
【化１３】
｛式中、Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
前記化合物が式：
【化１４】
｛式中、ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-であり；及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患が、好酸球増加症候群、隆起性皮膚線維肉腫、慢性骨髄性白血病または消化管間質腫瘍である、請求項４０に記載の方法。
【請求項１】
式：
【化１】
｛式中、xは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、R5、R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；及び
L4は結合、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
｛式中、xは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4及びR5は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；ｎは０〜２の整数であり；及びｍは１〜２の整数であり；
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、環Aはアリーレンであり、及び環Bはアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Aはフェニレンであり、及び環Bはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、L2は結合または-C(O)-L3-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、L3は-N(R20)-である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、L3は-NH-である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式中、L1は置換若しくは非置換C1-C10アルキレンまたは置換若しくは非置換2〜10員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、L1は置換若しくは非置換C1-C3アルキレンまたは置換若しくは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、L1は非置換C1-C3アルキレンまたは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、L1は非置換C1-C10アルキレンまたは非置換2〜10員のヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、L1はメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、R1またはR2の少なくとも一つは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式中、R1及びR2は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式中、R3は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、R3は置換若しくは非置換アルキルまたは置換若しくは非置換へテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式中、R3は置換若しくは非置換C1-C10アルキルまたは置換若しくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、R3は置換若しくは非置換C1-C3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、R3はメチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式中、R3は非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式中、R3はシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、ｘは０であり、及びｙは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、R5は-CX3であり、ここでXは独立してハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式中、R5は-CF3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化３】
をもつ、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式中、R1及びR2は水素であり；
L1は結合またはメチレンであり；
L3は-N(R20)-であり；及び
ｙは１である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化４】
｛式中、ｗは０〜４の整数であり；
ｚは０〜５の整数であり；
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Dはアリールまたはヘテロアリールであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R21は-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L5は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L7は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；及び
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物。
【請求項２８】
式：
【化５】
｛式中、ｗは０〜４の整数であり；
ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
ｚは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環B及び環Dは独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L1及びL5は独立して、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2及びL6は独立して-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3及びL7は独立して結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-であり；
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物。
【請求項２９】
式：
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
をもつ化合物。
【請求項３０】
肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または隆起性皮膚線維肉腫の処置の必要な患者において、肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または隆起性皮膚線維肉腫を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
Srcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記Srcチロシンキナーゼと、有効量の式：
【化１０】
｛式中、ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ｎは０〜２の整数であり；
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-である｝
をもつ化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項３２】
Ablチロシンキナーゼと前記混合物とを接触させ、それにより前記Ablチロシンキナーゼ活性を低下させることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記AblキナーゼはBcr-AblキナーゼまたはT315I Bcr-Ablキナーゼである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ablチロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記Ablチロシンキナーゼと有効量の請求項１に記載の化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記AblキナーゼがBcr-AblキナーゼまたはT1351 Bcr-Ablキナーゼである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Srcチロシンキナーゼと前記化合物とを接触させ、それにより前記Srcチロシンキナーゼの活性を低下させることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
T315I Bcr-Ablキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記T315I Bcr-Ablキナーゼと式：
【化１１】
｛式中、Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ化合物の有効量とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項３８】
Srcチロシンキナーゼと前記化合物とを接触させ、それにより前記Srcチロシンキナーゼの活性を低下させることをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が式：
【化１２】
｛式中、ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-であり；及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
T315I Bcr-Ablキナーゼにより仲介される疾患の処置の必要な患者の処置法であって、前記方法は、前記患者に有効量の式：
【化１３】
｛式中、Z1は-N=または-C(R22)=であり；
Z2は-N=または-C(R23)=であり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
前記化合物が式：
【化１４】
｛式中、ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜５の整数であり；
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり；
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり；
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
ここでｎは０〜２の整数であり；及び
ｍは１〜２の整数であり；
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり；
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり；
L4は結合、-NH-または-CH2-であり；及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである｝
をもつ、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患が、好酸球増加症候群、隆起性皮膚線維肉腫、慢性骨髄性白血病または消化管間質腫瘍である、請求項４０に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【公表番号】特表２０１２−５０５９１６（Ｐ２０１２−５０５９１６Ａ）
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３２２７９（Ｐ２０１１−５３２２７９）
【出願日】平成２１年１０月１６日（２００９．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０９８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５５４２
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１６日（２００９．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０９８５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５５４２
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
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