術後疼痛管理のための極性オピオイドの投与スキーム
医療手術後の疼痛の治療用の薬剤を製造するための、鎮痛活性をもつオピオイドの極性代謝産物またはその塩の投与スキームであり、当該薬剤が、医療手術の終了前に少なくとも一回投与される。具体的な実施形態において、オピオイドの任意の鎮痛活性極性代謝産物が使用されうる。好適な代謝産物は、グルクロニド代謝産物、特にモルヒネ‐６‐グルクロニドである。さらに、コデイン、レボルファン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、ナロルフィン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびブトルファノール等、他のオピオイド鎮痛薬のグルクロニド類も適切である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、極性モルヒネ代謝産物類、特にモルヒネ‐６‐グルクロニドによる術後疼痛の治療のための投与スキームに関する。
【背景技術】
【０００２】
術後疼痛管理は、患者および医師にとっての課題である。あまりに大量の全身投薬、例えばオピオイドは、生命にかかわる呼吸抑制が生じうる可能性があるが、あまりに小量であると、耐え難い激痛を生じうる。さらに、術後疼痛の過小治療は、離床患者の可動化を遅らせ、患者の入院や機能的回復を延長し得、および／または術後欠勤による金銭的損失を増加させる。
【０００３】
現代医学において、モルヒネはなお重度の術後疼痛治療における選択薬である。しかしながら、モルヒネにはいくつかの副作用があり、これによりその鎮痛効果および患者の安全／服薬遵守が著しく損なわれうる。
【０００４】
これらの副作用の中で、一般的かつ悲惨な術後悪心嘔吐（ＰＯＮＶ：ｐｏｓｔ‐ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ）は、医療手術後に生じる最も望ましくない合併症の一つとして患者に評価され、術後疼痛よりもさらにひどいものでありうる。これは、損傷裂開を含む術後合併症、退院の遅れおよび予定外の再入院を伴いうる。
【０００５】
ＰＯＮＶの発生は、手術のタイプ、麻酔技術、性別、制吐予防法の使用および／または術後疼痛緩和のためのオピオイド類の使用等の様々な因子に応じて、１７〜５９％の範囲でありうる。この問題を減じる試みにおいて、オピオイド節約効果から非オピオイド鎮痛薬が使用されている。
【０００６】
いくつかのオピオイド類も、例えばモルヒネ‐６‐グルクロニド（Ｍ６Ｇ）等のモルヒネ代謝産物類も、術後鎮痛のためのモルヒネの代用品として評価されている。モルヒネ‐６‐グルクロニド（ＷＨＯ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ一般名：モルヒネグルクロニド、ＣＡＳ Ｎｏ．２０２９０‐１０‐２、Ｍ６Ｇ）は、特に腎臓障害患者および長期治療の間においてモルヒネの鎮痛に貢献する活性代謝産物である。
【０００７】
過去の治験により、Ｍ６Ｇの治療効果は発現が遅めであることが明らかになったが、これはおそらく、脳血液関門のＭ６Ｇの通過が、その比較的高い親水性に関係してより遅いためであろう（非特許文献１）。
【０００８】
したがって、周知の急性疼痛管理スキームの上述の欠点の少なくとも一つを克服する術後疼痛の治療方法を提供することが、本発明の目的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｎｎａら、Ａｎｅｓｔｈｉｏｌｏｇｙ ２００５；１０２（４）：８１５‐８２１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、オピオイドの鎮痛活性の極性代謝産物、特にモルヒネ代謝産物Ｍ６Ｇを、術後疼痛の治療のために医療手術の終了前に少なくとも一回患者に投与することにより解決される。
【００１１】
本発明の根底にある中心的概念は、その薬理効果の発現の一切の遅れを克服するための、活性極性代謝産物の早期投与であり、この「早期投与」とは、手術終了前の任意の時または手術終了時を意味する。
【００１２】
本発明によれば、オピオイドの任意の鎮痛活性極性代謝産物が使用されうる。好適な代謝産物は、グルクロニド代謝産物、特にモルヒネ‐６‐グルクロニドである。しかし、コデイン、レボルファン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、ナロルフィン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびブトルファノール等、他のオピオイド鎮痛薬のグルクロニド類も適切である。
【００１３】
さらに使用可能な極性代謝産物は、オピオイドの硫酸塩、特にモルヒネ‐６‐硫酸塩である。しかし、他のオピオイド鎮痛薬の硫酸塩も本発明により投与できる。
【００１４】
モルヒネ‐６‐グルクロニドおよびモルヒネ‐６‐硫酸塩の構造が、以下に示される：
【００１５】
【化１】
モルヒネ‐６‐グルクロニド（（５α，６α）‐７，８‐ジデヒドロ‐４，５‐エポキシ‐３‐ヒドロキシ‐１７‐メチルモルフィナン‐６‐イル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシドウロン酸）
【００１６】
【化２】
モルヒネ‐６‐硫酸塩（（５α，６α）‐７，８‐ジデヒドロ‐４，５‐エポキシ‐３‐ヒドロキシ‐１７‐メチルモルフィナン‐６‐イル‐硫酸塩）
Ｍ６Ｇの調製方法は、国際公開第９３／０３０５１号、第９３／０５０５７号、第９９／５８５４５号および第９９３８８７６号に記載されている。薬学的組成物に用いられるＭ６Ｇの適切な形は、特に欧州特許第１５３７１３２号および０８７３３４６Ｂ１号に、Ｍ６Ｇの製造に関するさらなる言及を伴って記載されている。これらの文書は全て、薬学的に受容可能な形のＭ６Ｇの製造の開示に関して、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００１７】
本発明により投与されるオピオイド代謝産物類は、遊離塩基として、またはそれぞれの薬学的に受容可能な塩として適用されうる。考えられる薬学的に受容可能な塩類には、臭化物、塩化物および硫酸塩が含まれる。本発明の一実施形態においては、Ｍ６Ｇ臭化水素酸塩またはＭ６Ｇ硫酸塩が使用される。その長期安定性により、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩が好ましい。Ｍ６Ｇの薬学的に受容可能な塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩が、欧州特許第１５３７１３２Ｂ１号に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
上記したように、本発明のオピオイド代謝産物類は、極性代謝産物類である。以下において理解されるところの、「極性」という用語は、非極性モルヒネと比較して高い極性を意味する。化合物の極性の性質は、水性バッファーとオクタノール等の有機溶媒の間のその分配係数を測定することにより測定されうる。対数（ｌｏｇＰ）として表される水性バッファーとオクタノールの間で分割したモルヒネの分配係数は、０．７０〜１．０３の範囲である（Ｈａｎｓｃｈ Ｃ．およびＬｅｏ Ａ．“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７９）。したがって、本発明の極性代謝産物類は、上に定義されるモルヒネのものより低いｌｏｇＰ値を有するものとして特徴づけられる。
【００１９】
リン酸塩／ｎ‐オクタノール系で測定したモルヒネ‐６‐グルクロニドの分配係数（Ｌｏｇ Ｐ）は、−２．４０と決定されている。これは、特定の系に依存する。文献において、異なる技術で測定されたＬｏｇ Ｐ値の変動が見られる［例えば−２．９５（Ｗｕ Ｄ，Ｋａｎｇ ＹＳ，Ｂｉｃｋｅｌ Ｕ，Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ ＷＭ；“Ｂｌｏｏｄ‐ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｍｏｒｐｈｉｎｅ‐６‐ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ ｉｓ ｍａｒｋｅｄｌｙ ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｍｏｒｐｈｉｎｅ”ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ，１９９７；２５（６）：７６８‐７７１．）、−１．３（Ｇａｉｌｌａｒｄ Ｐ，Ｃａｒｒｕｐｔ Ｐ‐Ａ，Ｔｅｓｔａ Ｂ；Ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｓ ａｓ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅｉｒ Ｌｉｐｏｈｉｌｉｃｉｔｙ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”ｉｎ：ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４；４（５）：７３７‐７４２）または−０．７６（Ａｖｄｅｅｆ Ａ，Ｂａｒｒｅｔｔ ＤＡ， Ｓｈａｗ ＰＮ，Ｋｎａｇｇｓ ＲＤ，Ｄａｖｉｓ ＳＳ；“Ｏｃｔａｎｏｌ‐，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ‐，ａｎｄ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｐｅｌａｒｇｏｎａｔ‐ｗａｔｅｒ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ‐６‐ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｏｐｉａｔｅｓ”，ｉｎ：Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９６；３９（２２）：４３７７‐４３８１．）。しかし、これらの値は全体的に見て、Ｍ６Ｇが極性分子であり、モルヒネよりも著しく極性であることを示している。
【００２０】
本明細書で使用されるところの「医療手術」という用語は、侵襲性または非侵襲性の、診断目的および／または治療目的での、生体内への全ての種類の医学的介入を意味する。「医療手術」は、特に、患者の術後疼痛を引き起こすと通常見込まれる医療を含む。したがってこの用語は、局所または全身麻酔を伴う任意の種類の手術を含む。麻酔なしで行われうる局所介入、例えば何らかの内視法または他のより診断的な介入、または例えば放射線療法も含む。
【００２１】
上に概説されるように、本発明によれば、オピオイド代謝産物類は、医療手術の終了時または終了前に少なくとも一回患者に投与される」。最も好ましくは、投与は手術の終了前である。「医療手術の終了」は患者の身体の介入が終結される時点である。したがって、手術の場合には、患者の皮膚が閉鎖される時点である（「皮膚閉鎖」）。他の手技、例えば放射線においては、放射線源のスイッチが切られる時点である。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態においては、オピオイド代謝産物は、手術の終了の少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４５分または少なくとも６０、９０もしくは１２０分前に患者に投与される。極性オピオイド代謝産物類の投与の正確な時点は、医療手術の長さおよび程度に依存するのが好ましい。
【００２３】
本発明のさらなるの実施形態においては、極性オピオイド代謝産物は、手術の開始よりもさらに前、すなわち術前に患者に投与される。これは、手術が小手術である場合に特に有利である。小手術は、本発明の目的上、麻酔の導入から手術の（予定）終了時までが一時間以下であるのが通常である手術として定義される。
【００２４】
他の実施形態においては、投与は手術の間、すなわち術中に実行される。さらに、麻酔の導入と共に、例えば同時に、代謝産物を患者に投与することが可能である。
【００２５】
本発明によれば、代謝産物は、手術の終了前に少なくとも一回投与されうる。しかし、一回より多く、少なくとも二回、三回またはそれ以上投与されてもよい。術前投与、術中投与および術後投与を組み合わせた様々な投与スキームが可能であり、各投与ステップは単一または複数でありうる。
【００２６】
好適な投与スキームにおいては、極性代謝産物が、術前および／または術中に患者に投与され、一回以上の用量（「負荷用量」）が与えられた後、術後投与が行われる。術後には、代謝産物が一回以上の用量で投与された後、さらに一回以上の個別的用量が投与されうる。この投与スキームのための好適な代謝産物は、Ｍ６Ｇまたはその塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩である。
【００２７】
術後には、極性代謝産物類が患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）により投与されうる。ＰＣＡは、鎮痛を個別化するとともに最適化するための、周知の患者による鎮痛薬の自己投与方法である。患者により使用されるこの注入デバイスは、静脈、皮下、心室、硬膜外、またはクモ膜下カテーテルに接続しており、患者がポンプに取り付けられたボタンを押すことにより、麻薬性鎮痛薬が投与されうる。このデバイスは、患者の鎮痛薬の過量摂取または濫用を防ぐために、指定の用量の薬物を必要に応じて所定の時間的間隔で送達するようにプログラムされうる。
【００２８】
本発明の一実施形態によれば、極性代謝産物、好ましい実施形態ではＭ６Ｇまたはその臭化水素塩が、下記の少なくとも一つのステップａおよびｂまたはｃを含む以下の投与スキームにしたがって投与される。
【００２９】
ａ．薬剤が、少なくとも一回術前および／または医療手術の終了前に与えられ、および／または
ｂ．薬剤が、少なくとも一回術後回復期（ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｐｈａｓｅ）（手術終了から約６時間後までの間の期間）の間に与えられ、および／または
ｃ．薬剤が、後で（医療手術の終了からの最高４８ｈ）時間後まで）灌流として、好ましくはＰＣＡとして与えられる。
【００３０】
特定の実施形態においては、ステップ１〜３が組み合わせられる。
【００３１】
本発明の一実施形態においては、上のステップａで、薬剤が一回または二回、すなわち手術終了の約１０〜４０、好ましくは約３０分前、および／または手術終了の約４０〜約８０、特に約６０分前に、投与される。好ましくは、各回に体重７０ｋｇあたり約５ｍｇ〜１５ｍｇの用量、特に体重７０ｋｇあたり１０ｍｇが、５分間にわたり注射として与えられる。
【００３２】
特に本発明の一実施形態においては、ステップａが、ステップｂおよびｃを伴わずに実行されてもよい。
【００３３】
大手術においては、神経ブロックにより麻酔が導入される場合には、神経ブロックの１５０分後から開始して、ｉ．ｖ．用量でゆっくりと代謝産物が投与されうる。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態においては、手術の終了時（「皮膚閉鎖」時）に、体重７０ｋｇあたり約５〜約５０ｍｇ、好ましくは体重７０ｋｇあたり約１０〜約３０ｍｇが投与された。
【００３５】
上のステップｂに関しては、体重７０ｋｇあたり約５〜２０、特に約１０、約１５または約２０ｍｇで一回または二回、代謝産物が投与されうる。
【００３６】
ステップｃにおいては、好ましくは１〜３ｍｇ／ｍｌの代謝産物、特に２ｍｇ／ｍｌの注入を用いて、２４ｍｇ／時間を最大量として、患者の必要に応じて代謝産物の投与が行われる。
【００３７】
上記の具体的投薬に関する上記の全ての実施形態は、特に静脈内投与形態のＭ６Ｇまたはその塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩をさす。
【００３８】
「麻酔」という用語は、麻酔剤によりもたらされうる、通常の感覚、特に疼痛の認識の欠如として定義される。麻酔は通常、患者が切開、組織操作および縫合によるいかなる疼痛または不快も感じないように、手術前に利用される。麻酔は、手技に応じて局所麻酔、脊髄麻酔、または全身麻酔として提供されうる。全身麻酔は意識消失を生じ、鎮痛、催眠、記憶喪失、弛緩、および反射の鈍磨を含みうる。局所または部分麻酔は、指定の領域だけに感覚の喪失を引き起こす。
【００３９】
一実施形態においては、本発明は、特に中程度または重度の術後疼痛を引き起こすと見込まれる医療手術に言及する。中程度または重度の疼痛は、本明細書において、ＶＲＳ‐１１スケールの少なくとも４の疼痛であると定義される。
【００４０】
疼痛の強さは、口頭式評価スケール（Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ、ＶＲＳ‐１１）を用いて評価できる。ＶＲＳ‐１１スケールは、患者が自分の疼痛を０＝疼痛がないおよび１０＝これ以上の疼痛は考えられないの範囲の数値で表すように求められる、１１ポイントのスケールである。術後患者が視覚的アナログスケールを記入することは実際上困難であるため、数値スケールが選択された。ＶＲＳ‐１１は、「０＝『疼痛がない』および１０＝『これ以上の疼痛は考えられない』として、現時点での疼痛を０〜１０で評価してください」という質問を用いて自らの疼痛を評価するよう患者に求めることにより、患者および調査者（オブザーバ）により実施される。
【００４１】
治療の間に提供される疼痛緩和の許容性の包括的評価が、次の質問の考えうる回答としての５ポイントのカテゴリー評価スケールを用いて行われうる。
【００４２】
「手術の後に提供された疼痛緩和をどう評価しますか。」
５＝大変良い
４＝良い
３＝ふつう
２＝悪い
１＝非常に悪い
包括的疼痛評価は、調査者および患者の両者により行われうる。
【００４３】
鎮静の評価には、いくつかの診断法が当業者に知られている。鎮静は、はい・いいえ式質問および３ポイント順序スケールの組合せを用いて評価されうる。したがって、患者に以下の質問がなされる：
・「眠気を感じますか」
考えられる回答： 『はい』
『いいえ』
・「『はい』の場合、あなたの鎮静を評価してください」
考えられる回答： 『軽度』
『中程度』
『重度』 。
【００４４】
悪心の評価には、いくつかの診断法が当業者に知られている。悪心は、４‐ポイント順序スケールを用いて評価できる。したがって、患者に「現在感じる悪心（気分の悪さ）を、ない、軽度、中程度、重度で表してもらえますか」という質問がなれる。
【００４５】
嘔吐／レッチングの評価には、いくつかの診断法が当業者に知られている。嘔吐／レッチングの発生は、患者に次の質問することにより評価できる。
【００４６】
・「前回の質問以来、レッチングまたは嘔吐しましたか。」
考えられる回答： 『はい』
『いいえ』 。
【００４７】
・「『はい』の場合、前回の評価以来の回数を教えてください。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１Ａは、研究手技の模式的概略である。図１Ｂは、Ｍ６Ｇ０２２研究の患者処理である。
【図２】図２は、モルヒネおよびモルヒネ‐６‐グルクロニド治療群における、疼痛スコアおよび合計ＰＣＡ要求量である。図２Ａは、２４時間のＰＣＡ中の疼痛強度である（インセット０〜６時間）。疼痛強度は、１１ポイント口頭式評価スケール（ＶＲＳ‐１１）で測定される。図２Ｂは、毎時のＰＣＡ要求回数である。値は、平均＋／−ＳＥＭである。
【図３】図３は、モルヒネおよびモルヒネ‐６‐グルクロニド治療群における、悪心、レッチングおよび嘔吐である。図３Ａは、ＰＣＡの最初の２４時間中に４‐ポイント数値スケールを用いて測定された悪心の重症度である。図３Ｂは、ＰＣＡの最初の２４時間および次の２４時間の悪心、レッチング／嘔吐およびＰＯＮＶのスコアの曲線下面積である。値は、平均＋／−ＳＥＭである。
【図４】図４は、モルヒネおよびモルヒネ‐６‐グルクロニド治療群における、ＰＣＡの最初の１２時間の、３ポイント数値スケールで測定された鎮静スコアである、＊ｐ＜０．０１ ＊＊ｐ＜０．０５。
【図５】図５は、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における悪心の最悪評価である。
【図６】図６は、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における嘔吐の最悪評価である。
【図７】図７Ａは、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における、０〜２４時間の時間ウィンドウでの疼痛の最悪評価である。図７Ｂは、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における、０〜６時間の時間ウィンドウでの疼痛の最悪評価である。図７Ｃは、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における、６〜２４時間の時間ウィンドウでの疼痛の最悪評価である。
【図８】図８は、Ｍ６Ｇの濃度と口頭式疼痛スコアとの関係である（被験体３０４３）。
【図９】図９は、Ｍ６Ｇおよび疼痛のＰＫ／ＰＤモデリングである（被験体３０４３）。
【図１０】図１０は、Ｍ６Ｇおよび悪心／嘔吐のＰＫ／ＰＤモデリングである。
【図１１】図１１は、Ｍ６Ｇの疼痛‐スコアモデルの性能である。重み付き残差（ＷＲＥＳ）対被験体番号（Ｍ６ＧＡＬＬＰＤ０１）を示すフィット（ｆｉｔ）プロット
【図１２】図１２は、Ｍ６Ｇの疼痛‐スコアモデルの性能である。重み付き残差（ＷＲＥＳ）対被験体番号（Ｍ６ＧＰＯＮＶ０１）を示すフィットプロット
【図１３】図１３は、１５ｍｇのモルヒネ対３０ｍｇおよび４５ｍｇのＭ６Ｇの鎮痛効果のシミュレーションである。
【図１４】図１４は、１５ｍｇのモルヒネ対モルヒネより２時間早く与えられた４５ｍｇのＭ６Ｇの鎮痛効果のシミュレーションである。
【図１５】図１５は、１〜３回の１５ｍｇＭ６Ｇの後続用量と組み合わせた４５ｍｇの開始用量の鎮痛効果のシミュレーションである。
【図１６】図１６は、１５ｍｇのモルヒネ対３０ｍｇおよび４５ｍｇのＭ６Ｇの副作用（ＰＯＮＶ）のシミュレーションである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
実施例１
腹部大手術後の患者におけるモルヒネ‐６‐グルクロニドおよびモルヒネの鎮痛効力および忍容性の比較。
【００５０】
背景：Ｍ６Ｇ０２２研究は、腹部大手術後の患者におけるモルヒネ‐６‐グルクロニド、Ｍ６Ｇおよびモルヒネの忍容性および鎮痛効力を調査する、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検研究であった。研究デザインの模式的概略が、図１Ａに与えられる。腹式子宮摘出術、腸または胃腸手術、または泌尿器科的大手術を受ける合計５１７人の患者をランダム化して、中程度から重度の術後疼痛緩和のためにＭ６Ｇまたはモルヒネを与えた。疼痛緩和、悪心および嘔吐を、患者管理鎮痛法の開始後２４〜４８時間記録した。
【００５１】
方法：手術前に、患者をランダム化して、外部機関により準備されたスケジュールを用いて、Ｍ６Ｇまたはモルヒネを与えた。研究施設人員（薬局を除く）、後援会社代表、およびモニタリング、データ管理または研究のその他の側面に関与する組織は、研究治療に対して盲にした。ミダゾラム、テマゼパム、ゾピクロンまたは他の短時間作用性の術前不安緩解剤の使用は認めた。プロポフォル導入とイソフルランまたはセボフルランによる維持からなる標準全身麻酔を、全患者に与えた。これらの吸入剤は、ＰＯＮＶと同様のリスクを伴う。亜酸化窒素は、その催吐作用および使用の不均衡のリスクのため、認めなかった。１〜３μｇ／ｋｇのフェンタニルまたは０．１〜０．３μｇ／ｋｇのスフェンタニルの初回ボーラスと、必要に応じたさらなる用量を、術前および周術期鎮痛に用いた。研究薬により、術後鎮痛を提供した。負荷用量（標準の１０ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネまたは３０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ）を５分にわたる静脈内注射として、手術終了の３０〜６０分前に投与した。Ｍ６Ｇの負荷用量は、モルヒネとＭ６Ｇが約３対１の効力比を有することを示し、大規模研究において確認されている、過去の実験的人体研究および臨床研究に基づく。麻酔後集中治療室における回復中に、０＝疼痛がないおよび１０＝これ以上の疼痛は考えられないとして調査者により実施される１１ポイント口頭式評価スケール（ＶＲＳ‐１１）で３以下のベースライン疼痛評価を達成するように、患者に、一回または二回のさらなる研究薬の投与（１５ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ、または５ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネを５分間）を行うことができた。これを達成しなかった患者は、臨床的に有効であると分かっている疼痛鎮痛薬をそれ以上患者に与えないことは非倫理的であると感じられたため、この時点で試験から脱落させた。
【００５２】
安楽が達成されている場合には、疼痛緩和を維持するために、患者に研究薬をＰＣＡ送達システム（Ｇｒａｓｅｂｙ ３３００、Ｓｍｉｔｈｓ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｗａｔｆｏｒｄ，ＵＫ）を介して必要に応じて自己投与させた。各有効な要求により、各投与の間に５分のロックアウト期間を伴って、２ｍｇ／ｍｌのＭ６Ｇ溶液１ｍｌまたは１ｍｇ／ｍｌのモルヒネ溶液１ｍｌが送達された。Ｍ６Ｇ対モルヒネの２：１の比は、薬の開発プログラムの以前の試験的研究の結果をもとに選択した。これらにおいては、負荷用量の投与により適切なレベルが達成された後には、脳からの薬剤除去がより遅いために、鎮痛を維持するための必要用量はより低いことが示唆された。患者が疼痛管理不良である場合には、調査者が、レスキュー薬物として各２４時間の術後期間において二回以下、最高５ｍｌのＰＣＡ研究薬を投与できた。加えて、モルヒネ節約薬剤として、６時間毎に１ｇのパラセタモールを経口または経直腸的に全患者に与えた。患者は、手術後最低２４時間ＰＣＡを続けたが、臨床的に必要な場合には最高４８時間継続できた。
【００５３】
予防的制吐薬は与えなかったが、患者が重度の悪心を感じた場合、または嘔吐直後には、ｉｖオンダンセトロン（４ｍｇ／２ｍｌ）を使用できた。これが無効な場合には、オンダンセトロン、またはシクリジン、プロクロルペラジンもしくはペルフェナジン等の他の薬剤のさらなる投与を認めた。
【００５４】
安静時の疼痛強度を、ＰＣＡの開始後ベースライン、１５、３０および４５分、ならびに１、２、４、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後に、ＶＲＳ‐１１スケールを用いて患者が評価した。術後患者が視覚的アナログスケールを記入することは実際上困難であるため、数値スケールが選択された。患者が２４時間後にＰＣＡを続けている場合には、８時間毎に４８時間まで疼痛スコアを記録した。加えて、研究終了時に、患者およびオブザーバに、非常に悪い（１）から非常に良い（５）の範囲の５ポイント評価包括的スケールを用いて、調査全体を通しての疼痛緩和の許容性を評価するよう求めた。各患者が研究薬を受けるためにＰＣＡボタンを押した回数を、「有効要求」（研究薬を受けられた場合）および「無効」（５分間のロックアウト期間につき研究薬を受けられなかった場合）の両方を含めて研究の全体を通してモニタした。研究薬の全消費量を計算した。
【００５５】
女性の嘔吐リスク因子、乗物酔いまたはＰＯＮＶの既往歴、または喫煙状況を、スクリーニング時に記録した。術後悪心を、患者が４ポイント順序スケール（ない、軽度、中程度、重度）を用いて評価し、嘔吐または乾嘔の発生を術前（１日目）、ベースライン、ならびに試験鎮痛薬の投与の１、２、４、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、３２、４０および４８時間後に記録した（はい／いいえ、はいの場合には発生回数）。悪心および嘔吐は、単一の評価システム（術後悪心および嘔吐、ＰＯＮＶ）にも組み合わせ、嘔吐または乾嘔の症状を悪心スケールで３（重度）のスコアとした。
【００５６】
患者が鎮静された場合には、はい・いいえ式質問（眠気を感じる、はいまたはいいえ）と３ポイント順序スケール（軽度、中程度、重度）の組合せを用いて鎮静を評価した。制吐剤の使用に特に注意しながら、併用薬物とともに全ての有害事象を記録した。
【００５７】
統計分析
治療意図（ＩＴＴ：Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ）組の患者には、研究薬物に少なくとも一回曝露されている者全員を含んだ。この分析組が、主な効力ならびに全ての安全および人口統計学的分析の基礎となった。データは、ＣＬＩＮＴＲＩＡＬデータベースに相互検証を用いて二回入力し（Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．３．３，Ｐｈａｓｅ Ｆｏｒｗａｒｄ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）、ＳＡＳを用いて分析した（ｖｅｒｓｉｏｎ ８．２，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）。
【００５８】
試験の主な目的は、与えられた用量による疼痛緩和の非劣性を確認後、Ｍ６Ｇおよびモルヒネによる悪心の発生率および重症度を比較することであった。主要評価項目は、（ｉ）ＶＲＳ‐１１を用いた疼痛強度のＡＵＣ０‐２４により評価される、２４時間の術後期間にわたる疼痛緩和と、（ｉｉ）悪心口頭式評価スケールスコアのＡＵＣ６‐２４を用いて決定される、ベースライン緩和を達成してから６〜２４時間後の悪心の発生率および重症度であった。研究デザインにおいては、ＰＯＮＶへの全身麻酔レジメンの影響を最小限にし、オピオイドに関係する嘔吐の最も明確なイメージを提供するために、６〜２４時間の期間が選択された。モルヒネ群において悪心を患う患者のパーセンテージの、Ｍ６Ｇ群における２５％の減少を見込んで（オッズ比１．８）、Ｓａｎａｎｓｉｌｐによるデータを用いて研究の規模を計算した。４１０人の患者（各治療群２０５人）のサンプルサイズは、９０％の帰無仮説を棄却する力を有しただろう。Ｍ６Ｇの疼痛スコアのＡＵＣ０‐２４が、９７．５％の信頼度（片側区間）で、毎時１０ｍｍを超えてモルヒネのものを上回らない場合に、非劣性が確立された。疼痛緩和における非劣性が確立されたら、悪心のレベルを比較した優越性を、５％のレベルで試験した。両評価項目の仮説を、治療期間、手術のタイプおよび施設を含むＡＮＣＯＶＡモデルを用いて試験した。「前回の観測値を代入する（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）」技術を用いて、早期に研究から脱落した患者の疼痛データを分析に含めた。６時間より以前に脱落した患者はＰＯＮＶの評価に貢献せず、特に早期段階での疼痛緩和の不十分により、Ｍ６Ｇおよびモルヒネの脱落者数に不均衡があった。これらの患者の分析への包含が主要結果に影響したかもしれない場合のために、感度分析を行った。ベースライン以前に脱落させた全ての患者、および脱落させなかったが欠損データのためにＡＵＣが計算されていない患者につき、各時点の治療群の平均、中央値、修正平均、平均＋１ＳＤおよび平均−１ＳＤの値を用いて、シミュレーションされた悪心プロフィールを導出した。そして、これらのシミュレーションの各々から導出したデータを用いて、脱落患者を含めて主要分析を再び行った。
【００５９】
結果：
５１７人の患者が研究に登録し、２６８人をランダム化してＭ６Ｇを与え、２４９人にモルヒネを与えた。治療群を、年齢および手術のタイプ、ならびに悪心リスク因子に関してよくマッチさせた。患者個体群統計が表１に示される。研究の薬剤投与レジームの模式的概略が図１Ａに与えられ、患者処理が図１Ｂにまとめられている。Ｍ６Ｇを与えた二百二十三人の患者（８３．２％）およびモルヒネを与えた２２７人の患者（９１．２％）が、ＰＣＡを４８時間完了した（図１Ｂ）。
【００６０】
非研究術中オピエート類の使用を二つの治療群の間でバランスし、Ｍ６Ｇ群のうち１７６／２６８人（６５．７％）にフェンタニルを与え、９１／２６８人（３４．０％）にスフェンタニルを与えた。モルヒネ群における対応する数字は、それぞれ１６６／２４９人（６６．７％）および８３／２４９人（３３．４％）であった。
【００６１】
６時間〜２４時間の時間ウィンドウにおいてＭ６Ｇにより良好な鎮痛傾向がみられる。
【００６２】
２４時間にわたるＭ６Ｇおよびモルヒネの疼痛強度ＡＵＣｓの修正平均の差は、＋３．３１８であり（９５％ＣＩ：−４．０１７、１０．６５３）、２４時間の期間全体における疼痛強度に関して、Ｍ６Ｇがモルヒネに対して非劣性であることが示された。しかし、後の６〜２４時間の期間中には、疼痛ＡＵＣの差は、Ｍ６Ｇがモルヒネより優れる傾向を示した（図２Ａ）。
【００６３】
４時間〜２４時間の時間ウィンドウにおいて患者のＭ６Ｇ要求量はモルヒネと比較して少なかった。
【００６４】
最初に安楽を達成するためには、患者はおよそ３：１の期待比でモルヒネ（１４．４ｍｇ／７０ｋｇ）より多くのＭ６Ｇ（４５．０ｍｇ／７０ｋｇ）を必要とした。しかし、ＰＣＡの最初の２４時間の期間中の比は１．７：１であり、ＰＣＡの次の２４時間の期間中は（この期間も継続した患者において）さらに低かった（１．３：１）。両研究群におけるＰＣＡ要求量は、早期の術後期間中（４時間まで）でより多かった（図２Ｂ）。Ｍ６Ｇ腕の患者は、この時にモルヒネの患者よりも高頻度でさらなる鎮痛を要求した（この期間の平均合計要求量はＭ６Ｇ３３．５、モルヒネ２８．８；ｐ＝０．２２７）が、研究の後の段階ではＭ６Ｇ群の患者は鎮痛要求頻度が低かった（４〜４８時間の平均合計Ｍ６Ｇ ５３．１、モルヒネ９３．９；ｐ＝０．００４）。
【００６５】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において組み合わせ測定ＰＯＮＶの発生率および重症度が有意に減少した。
【００６６】
組み合わせ測定ＰＯＮＶの発生率および重症度は、評価した全期間でＭ６Ｇに２４．３％〜２８．５％の間の有利な減少が見られ（図３Ｂ、表２）、これらは２４時間までの期間で統計学的に有意だった。感度分析の結果は、悪心スコアＡＵＣのものと同様だった。
【００６７】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において組み合わせ測定ＰＯＮＶの発生率が有意に減少した。
【００６８】
同様に、最初の２４時間の嘔吐および乾嘔のＡＵＣ比較では、６〜２４時間でＭ６Ｇに有利な３４．２％の減少が見られ（ｐ＝０．０４７）、０〜２４時間で３２．３％の減少が見られた（ｐ＝０．０４４）（図３Ｂ）。
【００６９】
Ｍ６Ｇを与えられる患者は制吐薬物の必要量が少なかった。
【００７０】
Ｍ６Ｇ患者では制吐薬物の使用に有意な減少があり、モルヒネの４４．２％と比較して、３５．４％が制吐薬物を必要とした（ｐ＝０．０４３）。
【００７１】
Ｍ６Ｇを与えられる患者のほうが弱い鎮静が見られた。
【００７２】
患者にＰＣＡボタンの制御を与えた時点で（ベースライン）、ほとんどの患者が鎮静されていた（Ｍ６Ｇ２０３／２６８人［７５．７％］；モルヒネ２１９／２４９人［８８．０％］、ｐ＝０．０１６）。Ｍ６Ｇの５６人（２０．９％）およびモルヒネの７１人（２８．５％）の患者の鎮静スコアが、この時点で重度と記録された。Ｍ６Ｇの平均鎮静スコアはモルヒネのものより低く（図４）、ベースライン１、２および４時間で差が統計学的に有意だった。
【００７３】
結論：
Ｍ６Ｇの投与後、ほとんどの患者に術後早期の期間に良好な鎮痛がもたらされ、ほとんどが自らの全体的な術後疼痛緩和を大変良いまたは良いと評価した。より極性でないオピエート（ｏｐａｔｅ）モルヒネと比較して、術後一時間以内においてＭ６Ｇは発現時間がより遅く、鎮痛が比較的弱かった。この発現の遅さは、Ｍ６Ｇの負荷用量をより早期に投与することにより、完全な早期術後鎮痛を達成することで克服できる可能性がある。
【００７４】
等鎮痛用量であることが分かっている用量では、ＰＣＡ開始後の悪心および嘔吐の発生率および重症度は、重症患者は制吐剤をより多く使用したにもかかわらず、モルヒネを与えられる患者のほうがＭ６Ｇを与えられる患者よりも高かった。。悪心のリスクの減少は、周知の女性のリスク因子を伴う患者においてより大きく、他のリスク因子を有する患者で減少がより大きい傾向があった。研究には、悪心および嘔吐（ＰＯＮＶ）の組み合わせ測定も含み、ここでもモルヒネと比較してＭ６Ｇ治療で統計学的に有意な減少が見られた（６〜２４時間の間で２８．５％、ｐ＝０．０１８）。約２４〜２９％の領域の、術後最初の２４時間にわたるＰＯＮＶの減少の大きさは、オンダンセトロンの効果１０と類似している。
【００７５】
研究の主目的はＰＯＮＶを評価することであったが、モルヒネと比較してＭ６Ｇによる鎮静の減少が観察されたことは興味深かった。重度の鎮静は、呼吸抑制および低酸素血症を起こしやすくするため、術後管理において臨床的に重要である。Ｍ６Ｇは鎮静を生じる傾向が低いため、モルヒネより呼吸抑制を誘発する可能性が低いはずである。
【００７６】
実施例２
手術後のＭ６Ｇ疼痛治療による臨床研究のメタ分析
背景及び方法：
このメタ分析は、７６９人の患者データを含む、ＣＥＮＥＳにより支援された四つのＭ６Ｇ研究に基づく（表３参照）。うち、４４６人の患者がＭ６Ｇを与えられ、３２３人の患者がモルヒネを与えられた。
【００７７】
四つの研究Ｍ６Ｇ００１、Ｍ６Ｇ０１２、Ｍ６Ｇ０１５およびＭ６Ｇ０２２を、以下に記載する。
【００７８】
Ｍ６Ｇ００１Ａ：この概念実証研究の目的は、股関節置換手術後に術後鎮痛を必要とする患者において、モルヒネの標準用量と比較したときの、Ｍ６Ｇの治療用量を選択することであった（ｎ＝１８）。これは、二重盲検ランダム化研究であった。三つの用量レベルのＭ６Ｇ（１０、１５および２０ｍｇ／７０ｋｇ）、または１つの用量レベルのモルヒネ（１０ｍｇ／７０ｋｇ）をＩＶボーラス注射として投与した後、Ｍ６ＧまたはモルヒネのＰＣＡを２４時間行った。
【００７９】
大多数の患者が手術後早期にＰＣＡを必要としたため、モルヒネに対するＭ６Ｇの治療的に同等の用量はこの研究において決定できなかった。全ての用量のＭ６Ｇが十分に耐容されるとわかった。
【００８０】
Ｍ６Ｇ０１２：この研究の目的は、全身麻酔下での股関節置換手術後の急性疼痛に対するＭ６Ｇの二つの異なる用量レジメンの鎮痛効果をモルヒネの標準レジメンと比較することであった（ｎ＝６８）。患者をランダム化して、三つのＩＶ治療レジメン（麻酔導入時のプラセボ＋皮膚閉鎖時の１０ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネ、麻酔導入時のプラセボ＋皮膚閉鎖時の３０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ、または麻酔導入時の２０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ＋皮膚閉鎖時のプラセボ）の一つを受けさせた。患者にモルヒネによる術後レスキューを認め、ＰＣＡデバイスを介して全治療群にモルヒネも術後投与した。
【００８１】
ＶＡＳを用いて疼痛を評価すると、４時間の術後期間にわたり、皮膚閉鎖時に投与した３０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇは、皮膚閉鎖時に投与した１０ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネに対して非劣性であった。２４時間の術後期間にわたるモルヒネおよびＭ６Ｇ治療レジメンにより提供される全体的疼痛緩和の患者の評価は同様だった。
【００８２】
Ｍ６Ｇ０１５：このランダム化、プラセボ対照、二重盲検、用量範囲探索研究の目的は、標準の脊髄神経ブロック下での膝関節全置換手術後の疼痛に苦しむ患者において、三つの異なる用量（１０、２０、および３０ｍｇ／７０ｋｇ）のうち一つのＭ６ＧまたはプラセボをゆっくりＩＶ投与後１２時間でのレスキューおよびＰＣＡ薬物としてのモルヒネの消費を比較することであった（ｎ＝１７０）。患者に、神経ブロックの実施から１５０分後に、単回用量の研究治療を与えた。その後、レスキュー薬物およびＰＣＡとしてモルヒネを投与した。２４時間の術後期間にわたりＰＣＡデバイスを通して送達される術後レスキュー薬物（モルヒネ）の使用をモニタすることにより、１００ｍｍＶＡＳを用いた疼痛の評価により、および包括的疼痛評価により、効力を評価した。完全な研究が、Ｄａｈａｎ等．（Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ，２００８；１２（４）：４０３‐４１１）により最近報告されている。
【００８３】
一般に、研究治療により提供された疼痛緩和についての患者の全体的意見の結果から、大多数の患者が研究治療により与えられた疼痛緩和を「良い」または「大変良い」と評価したことが分かった。研究治療により与えられた疼痛緩和についての患者の意見には、プラセボ治療群と比較してＭ６Ｇ治療群のいずれとの間にも統計学的に有意の差はなかったが、これは患者が必要に応じてＰＣＡを使用できたことから、予想通りであった。
【００８４】
Ｍ６Ｇ０２２：研究のデザインが、結果と合わせて本発明の実施例１として示される。
【００８５】
メタ分析
以下の変数がメタ分析に含まれた。
【００８６】
・ 悪心（ない、軽度、中程度、重度）
・ 嘔吐（はい／いいえ）
・ 鎮静（ない、軽度、中程度、重度）
・ 疼痛（ない、軽度、中程度、重度）
・ 呼吸速度
・ ＩＣＵ／回復時間
・ 制吐薬物 。
【００８７】
メタ分析の最初の結果から、悪心、鎮静および嘔吐につき、統計学的に有意な差が明らかになった（結果を参照）。したがって、治療による層別化（モルヒネのみ、Ｍ６Ｇのみ、モルヒネおよびＭ６Ｇの組み合わせ）に関して追加的下位分析を行い、鎮痛の評価を０〜６時間および６〜２４時間で分けた。
【００８８】
結果：
Ｍ６Ｇを与えられる患者において術後悪心の重症度が有意に減少した。
【００８９】
Ｍ６Ｇで治療した患者の２３．９％およびモルヒネで治療した患者の３２．８％において、中程度から重度の悪心が観察された（図５）。この差は有意である（ｐ＜０．０２４８）。
【００９０】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において術後鎮静の発生率および重症度が有意に減少した。
【００９１】
Ｍ６Ｇで治療した患者の６３．５％およびモルヒネで治療した患者の８１．４％において、中程度から重度の鎮静が観察された。この差は、非常に有意である（ｐ＜０．０００１）。
【００９２】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において術後嘔吐の発生率が有意に減少した。
【００９３】
Ｍ６Ｇで治療した患者の２６．０％およびモルヒネで治療した患者の３６．５％において、嘔吐が観察された（図６）。この差は、有意である（ｐ＜０．０１０２）。
【００９４】
６〜２４時間の時間ウィンドウにおいてＭ６Ｇの鎮痛効力はモルヒネより優れている。
【００９５】
ＰＣＡのスタート後０〜２４時間の時間ウィンドウにおいては、モルヒネおよびＭ６Ｇの鎮痛効力の間に統計差はなかった（図７Ａを参照）。しかし、６〜２４時間の時間ウィンドウの鎮痛評価では、Ｍ６Ｇがモルヒネより優れていることが示された。この時間ウィンドウにおいては、Ｍ６Ｇで治療した患者の１９．１％およびモルヒネで治療した患者の３４．０％において、中程度から重度の疼痛が観察された（図７Ｃを参照）。０〜６時間の範囲の補完的時間ウィンドウにおいては、モルヒネ（５４．２％）およびＭ６Ｇ（５０．５％）の鎮痛効力の間に統計差はなかった（図７Ｂを参照）。このメタ分析は、Ｍ６Ｇは効力発現がより遅いことを示すＭ６Ｇ０２２研究の分析に合致する。
【００９６】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において最初の２４時間の無疼痛の時間が延長された。
【００９７】
モルヒネを与えられた患者では９．０〜１０．９時間の無疼痛の時間が記録された一方で、Ｍ６Ｇで治療した患者には、１１．６時間〜１４．５の無疼痛の時間の延長が見られた。
【００９８】
実施例３
単回および複数回鎮痛用量でのモルヒネ‐６‐グルクロニドの薬物動態
背景：
モルヒネ‐６‐グルクロニド（Ｍ６Ｇ）は、モルヒネの微量（１０％）代謝産物であり、μ‐オピオイド受容体に対する同程度の親和性を有する。モルヒネよりはるかに極性であり、そのＣＮＳ浸透が比較的低いため、単回用量のモルヒネの活性に寄与しない。しかし、モルヒネの長期投与の間にはＭ６ＧがＣＮＳに蓄積し、鎮痛を延長しうる。経口用量のＭ６Ｇは吸収されにくいが、３０ｍｇの静脈内用量は、激痛に対して１０ｍｇのモルヒネと同程度に有効な鎮痛薬である。低用量で静脈内投与された場合のＰＫと同様に、モルヒネの代謝産物としてのＭ６Ｇの薬物動態（ＰＫ）は度々研究されている。この実施例は、単回のおよび複数回の臨床的に意義のある用量で健常ボランティアに静脈内投与された場合の、化合物のＰＫについて記載する。
【００９９】
材料および方法
健常な男性および女性の被験体を、各１２人の二つの群（ＡおよびＢ）に分けた。群Ａには２４時間前に５０ｍｇのナロキソンを経口摂取させ、５分にわたりランダムな順序で１５、３０および４５ｍｇ／７０ｋｇのレベルで３回のＭ６Ｇの単回静脈内注入を行った。各投与の間に７日間のウオッシュアウト期間を設けた。投与前、および注入開始の３、５、１５、３０分および１、２、３、４、６、１２ならびに２４時間後の時点で血液サンプルをとった。群Ｂには初回注入の２４時間前に５０ｍｇのナロキソンを経口摂取させ、５回の１５ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇの静脈内注入を各５分にわたり、６時間ごとの間隔で行った。５回の各投与の前、および１回目および５回目の注入開始の３、５、１５、３０分、ならびに１、２、３および４時間後、および５回目の投与の６時間後に血液サンプルをとった。バイタルサイン（臥位血圧、脈拍、呼吸数および口腔温）、呼吸速度、パルスオキシメトリおよび有害事象を研究の間モニタした。ＨＰＬＣ／ｍｓ／ｍｓを用いて、Ｍ６Ｇの血漿レベルを測定した。
【０１００】
結果：
単回投与：Ｍ６Ｇの単回３０ｍｇ静脈内投与後の、いくつかのＰＫパラメータが示されている（表４）。Ｍ６Ｇへの曝露の用量比例性を、群Ａの三つの用量の比較により評価した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０‐ｔおよびＡＵＣ０‐∞として表される曝露は、Ｍ６Ｇの１５、３０および４５ｍｇ（単回投与）の静脈内注入後に、直接用量に比例する形で増加した（表５）。
【０１０１】
複数回投与：群Ｂにおいて第１および第５投与後のＡＵＣ（０〜６時間）を比較することにより計算されるＭ６Ｇの蓄積は、およそ８％であった。５回目の投与により定常状態が達成され、Ｍ６Ｇのトラフ濃度は一貫していた（６３．９ １６．５ｎｇ／ｍｌ）。
【０１０２】
結論：
Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０‐ｔおよびＡＵＣ０‐∞として表される曝露は、Ｍ６Ｇの１５、３０および４５ｍｇ（単回投与）の静脈内注入後に、直接用量に比例する形で増加した。第５投与後のＡＵＣ０‐６および第１投与後のＡＵＣ０‐∞の比較により、６時間の間隔で投与される１５ｍｇのＭ６Ｇの５回の６時間ごとの静脈内注入の中で定常状態が達成されたことが示された。Ｍ６Ｇの平均ピーク濃度は、第１投与よりも第５投与後におよそ２５％高かった。各投与の６時間後に測定されるＭ６Ｇのトラフ濃度は一貫しており、平均６３．９±１６．５ｎｇ／ｍｌだった。ＡＵＣに関してはほとんど蓄積がなく、ＡＵＣ０‐６で８．１％、ＡＵＣ０‐∞で２．９％であった。
【０１０３】
臨床的に有意な安全問題は確認されず、有害事象の性質は、モルヒネ療法で過去に報告されたものと同程度だった。
【０１０４】
実施例４
Ｍ６Ｇの薬物動態（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ）／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデリング
背景及び方法：
ＰＫ／ＰＤモデリングは、２５４５個の血漿中濃度を含む６つの研究における１５０人の被験体の母集団メタ分析からの、Ｍ６ＧのＰＫデータに基づく（表７）。
【０１０５】
モルヒネのＰＫデータは、１９３個の血漿中濃度を含む１つの研究の１８人の被験体から導出される。加えて、二つの公表された母集団ＰＫ研究からのデータを含めた。
【０１０６】
「三コンパートメントモデル」を適用して、ソフトウェア「ＮＯＮＭＥＭ」（バージョン６）を用いてＭ６ＧおよびモルヒネのＰＫパラメータをシミュレーションした。
【０１０７】
「モンテカルロシミュレーション」を適用して、ソフトウェア「ＭｏｄｅｌＭａｋｅｒ」（バージョン４）を用いてＭ６Ｇおよびモルヒネの薬力学をシミュレーションした。
【０１０８】
結果：
ＰＫデータの一般的分析：
分析により、腎機能からＭ６Ｇの全身クリアランスが予測でき、Ｍ６Ｇの全身クリアランスが麻酔された患者において約半分に減少し、体重が中心容積および末梢容積の良い予測因子であることが分かった。
【０１０９】
モルヒネについては、薬物動態パラメータの明確な予測因子は見つからなかった。
【０１１０】
ＰＫ／ＰＤモデル性能の評価
モデルの適合度を評価するために、患者の値と予測値の間の差を示す重み付き残差（ＷＲＥＳ：ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｒｅｓｉｄｕａｌ）を分析した。正および負の値がほぼ等しい数でなければならず、任意の大きな数は異常値でありうる。このようなＮＯＮＭＥＭ重み付き残差では、＋または−６の値は異常値を示唆する。
【０１１１】
フィットプロットの良好性により、大多数のＷＲＥＳ値が−２〜＋２の範囲内であることが明らかになり、ほんの少数の過剰の正数が観察できた（図１１および１２）。つまり分析から、確立されたＰＫ／ＰＤモデルの良好性が確認された。結果として、ＰＫ／ＰＤモデリングは、異なる用量のモルヒネおよびＭ６Ｇのｉ．ｖ．投与後の鎮痛効力および副作用（特にＰＯＮＶ）のシミュレーションを可能にするはずである。
【０１１２】
シミュレーションはモルヒネに対するＭ６Ｇのより遅い発現を示す。
【０１１３】
１５ｍｇのモルヒネおよび３０ｍｇのＭ６Ｇのｉ．ｖ．投与後のシミュレーションされた疼痛スコアの比較により、Ｍ６Ｇに鎮痛作用のより遅い発現が見られることが明らかになった（図１３）。後の時点ではＭ６Ｇがモルヒネより優れている点に注意することが重要であり、これは臨床研究の結果とも一致する。
【０１１４】
さらに、このシミュレーションは、Ｍ６Ｇが臨床研究においても明らかであった長期にわたる鎮痛を生じることをうまく証明する。
【０１１５】
モルヒネより２時間早く与えたＭ６Ｇはモルヒネよりも全期間で優れている
モルヒネよりも優れたＭ６Ｇの用量および投与スキームを得るために、いくつかのシミュレーションを行った。その結果、１５ｍｇのモルヒネと比較して、４５ｍｇのＭ６Ｇのより早期の投与が、全期間でより優れた鎮痛作用をもたらすことが分かった（図１４）。
【０１１６】
さらなる１５ｍｇのＭ６Ｇ投与により鎮痛作用を維持できた。
【０１１７】
さらなるシミュレーションにより、６、８および１２時間の時間的間隔での、１５ｍｇの用量でのさらなるＭ６Ｇ投与の効果が示された。６または８時間の時間的間隔では、鎮痛作用はうまく維持されたが、１２時間の時間的間隔でも、開始用量の鎮痛作用の消失が有意に減少した（図１５）。これらの結果は、６時間の間隔での１５ｍｇの投与により血漿中の薬物の定常状態がもたらされたヒトＰＫ研究（実施例３）の結果と良く一致する。
【０１１８】
様々な用量で与えられるＭ６Ｇはモルヒネと比較して副作用（ＰＯＮＶ）が少ない。
【０１１９】
副作用（ＰＯＮＶ）のシミュレーションにより、３０ｍｇおよび４５ｍｇの用量でのＭ＆Ｇにより誘発される副作用が、１５ｍｇのモルヒネよりもかなり少ないことが分かった（図１６）。
【０１２０】
Ｍ６Ｇにはモルヒネよりも大きな治療域が見られる
いくつかの用量のモルヒネおよびＭ６Ｇについてシミュレーションした疼痛スコアおよび副作用（ＰＯＮＶ）の比較により、鎮痛作用および副作用についてのＥＤ５０値を計算できた（表９、表８も参照）。疼痛関連ＥＤ５０と副作用関連ＥＤ５０との間の比により例証される治療域は、Ｍ６Ｇのほうがモルヒネよりも５倍大きい（Ｍ６Ｇ：７．５対モルヒネ：１．５；表９右欄を参照）。
【０１２１】
表のリスト
表１：Ｍ６Ｇ０２２研究の患者個体群統計
表２：Ｍ６Ｇ０２２研究において観察される術後悪心嘔吐
表３．メタ分析に使用されるＭ６Ｇ研究
表４：健常ボランティアに１５、３０および４５ｍｇ／ｋｇで５分注入後のＭ６ＧのＰＫパラメータ。
表５：Ｍ６Ｇを１５、３０および４５ｍｇ／ｋｇで単回５分注入後の用量比例性の統計分析。
表６．健常ボランティアへの１５ｍｇ／ｋｇのＭ６Ｇの１回目および５回目の投与後の、Ｍ６Ｇ複数回投与薬物動態パラメータのまとめ。
表７ ＰＫ／ＰＤモデリングに使用されるデータの概要
表８ ＰＫ中央値を使用した、異なる用量のＭ６Ｇおよびモルヒネでの２４時間の疼痛ＡＡＣｓおよびＰＯＮＶ ＡＵＣｓの比較。
表９ 治療限界の計算
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
【表４】
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
【表６】
【０１２８】
【表７】
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、極性モルヒネ代謝産物類、特にモルヒネ‐６‐グルクロニドによる術後疼痛の治療のための投与スキームに関する。
【背景技術】
【０００２】
術後疼痛管理は、患者および医師にとっての課題である。あまりに大量の全身投薬、例えばオピオイドは、生命にかかわる呼吸抑制が生じうる可能性があるが、あまりに小量であると、耐え難い激痛を生じうる。さらに、術後疼痛の過小治療は、離床患者の可動化を遅らせ、患者の入院や機能的回復を延長し得、および／または術後欠勤による金銭的損失を増加させる。
【０００３】
現代医学において、モルヒネはなお重度の術後疼痛治療における選択薬である。しかしながら、モルヒネにはいくつかの副作用があり、これによりその鎮痛効果および患者の安全／服薬遵守が著しく損なわれうる。
【０００４】
これらの副作用の中で、一般的かつ悲惨な術後悪心嘔吐（ＰＯＮＶ：ｐｏｓｔ‐ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ）は、医療手術後に生じる最も望ましくない合併症の一つとして患者に評価され、術後疼痛よりもさらにひどいものでありうる。これは、損傷裂開を含む術後合併症、退院の遅れおよび予定外の再入院を伴いうる。
【０００５】
ＰＯＮＶの発生は、手術のタイプ、麻酔技術、性別、制吐予防法の使用および／または術後疼痛緩和のためのオピオイド類の使用等の様々な因子に応じて、１７〜５９％の範囲でありうる。この問題を減じる試みにおいて、オピオイド節約効果から非オピオイド鎮痛薬が使用されている。
【０００６】
いくつかのオピオイド類も、例えばモルヒネ‐６‐グルクロニド（Ｍ６Ｇ）等のモルヒネ代謝産物類も、術後鎮痛のためのモルヒネの代用品として評価されている。モルヒネ‐６‐グルクロニド（ＷＨＯ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ一般名：モルヒネグルクロニド、ＣＡＳ Ｎｏ．２０２９０‐１０‐２、Ｍ６Ｇ）は、特に腎臓障害患者および長期治療の間においてモルヒネの鎮痛に貢献する活性代謝産物である。
【０００７】
過去の治験により、Ｍ６Ｇの治療効果は発現が遅めであることが明らかになったが、これはおそらく、脳血液関門のＭ６Ｇの通過が、その比較的高い親水性に関係してより遅いためであろう（非特許文献１）。
【０００８】
したがって、周知の急性疼痛管理スキームの上述の欠点の少なくとも一つを克服する術後疼痛の治療方法を提供することが、本発明の目的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｈａｎｎａら、Ａｎｅｓｔｈｉｏｌｏｇｙ ２００５；１０２（４）：８１５‐８２１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、オピオイドの鎮痛活性の極性代謝産物、特にモルヒネ代謝産物Ｍ６Ｇを、術後疼痛の治療のために医療手術の終了前に少なくとも一回患者に投与することにより解決される。
【００１１】
本発明の根底にある中心的概念は、その薬理効果の発現の一切の遅れを克服するための、活性極性代謝産物の早期投与であり、この「早期投与」とは、手術終了前の任意の時または手術終了時を意味する。
【００１２】
本発明によれば、オピオイドの任意の鎮痛活性極性代謝産物が使用されうる。好適な代謝産物は、グルクロニド代謝産物、特にモルヒネ‐６‐グルクロニドである。しかし、コデイン、レボルファン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、ナロルフィン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびブトルファノール等、他のオピオイド鎮痛薬のグルクロニド類も適切である。
【００１３】
さらに使用可能な極性代謝産物は、オピオイドの硫酸塩、特にモルヒネ‐６‐硫酸塩である。しかし、他のオピオイド鎮痛薬の硫酸塩も本発明により投与できる。
【００１４】
モルヒネ‐６‐グルクロニドおよびモルヒネ‐６‐硫酸塩の構造が、以下に示される：
【００１５】
【化１】
モルヒネ‐６‐グルクロニド（（５α，６α）‐７，８‐ジデヒドロ‐４，５‐エポキシ‐３‐ヒドロキシ‐１７‐メチルモルフィナン‐６‐イル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシドウロン酸）
【００１６】
【化２】
モルヒネ‐６‐硫酸塩（（５α，６α）‐７，８‐ジデヒドロ‐４，５‐エポキシ‐３‐ヒドロキシ‐１７‐メチルモルフィナン‐６‐イル‐硫酸塩）
Ｍ６Ｇの調製方法は、国際公開第９３／０３０５１号、第９３／０５０５７号、第９９／５８５４５号および第９９３８８７６号に記載されている。薬学的組成物に用いられるＭ６Ｇの適切な形は、特に欧州特許第１５３７１３２号および０８７３３４６Ｂ１号に、Ｍ６Ｇの製造に関するさらなる言及を伴って記載されている。これらの文書は全て、薬学的に受容可能な形のＭ６Ｇの製造の開示に関して、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００１７】
本発明により投与されるオピオイド代謝産物類は、遊離塩基として、またはそれぞれの薬学的に受容可能な塩として適用されうる。考えられる薬学的に受容可能な塩類には、臭化物、塩化物および硫酸塩が含まれる。本発明の一実施形態においては、Ｍ６Ｇ臭化水素酸塩またはＭ６Ｇ硫酸塩が使用される。その長期安定性により、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩が好ましい。Ｍ６Ｇの薬学的に受容可能な塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩が、欧州特許第１５３７１３２Ｂ１号に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
上記したように、本発明のオピオイド代謝産物類は、極性代謝産物類である。以下において理解されるところの、「極性」という用語は、非極性モルヒネと比較して高い極性を意味する。化合物の極性の性質は、水性バッファーとオクタノール等の有機溶媒の間のその分配係数を測定することにより測定されうる。対数（ｌｏｇＰ）として表される水性バッファーとオクタノールの間で分割したモルヒネの分配係数は、０．７０〜１．０３の範囲である（Ｈａｎｓｃｈ Ｃ．およびＬｅｏ Ａ．“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ”Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７９）。したがって、本発明の極性代謝産物類は、上に定義されるモルヒネのものより低いｌｏｇＰ値を有するものとして特徴づけられる。
【００１９】
リン酸塩／ｎ‐オクタノール系で測定したモルヒネ‐６‐グルクロニドの分配係数（Ｌｏｇ Ｐ）は、−２．４０と決定されている。これは、特定の系に依存する。文献において、異なる技術で測定されたＬｏｇ Ｐ値の変動が見られる［例えば−２．９５（Ｗｕ Ｄ，Ｋａｎｇ ＹＳ，Ｂｉｃｋｅｌ Ｕ，Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ ＷＭ；“Ｂｌｏｏｄ‐ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｍｏｒｐｈｉｎｅ‐６‐ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ ｉｓ ｍａｒｋｅｄｌｙ ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｍｏｒｐｈｉｎｅ”ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ，１９９７；２５（６）：７６８‐７７１．）、−１．３（Ｇａｉｌｌａｒｄ Ｐ，Ｃａｒｒｕｐｔ Ｐ‐Ａ，Ｔｅｓｔａ Ｂ；Ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｍｏｒｐｈｉｎｅ Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｓ ａｓ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅｉｒ Ｌｉｐｏｈｉｌｉｃｉｔｙ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”ｉｎ：ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４；４（５）：７３７‐７４２）または−０．７６（Ａｖｄｅｅｆ Ａ，Ｂａｒｒｅｔｔ ＤＡ， Ｓｈａｗ ＰＮ，Ｋｎａｇｇｓ ＲＤ，Ｄａｖｉｓ ＳＳ；“Ｏｃｔａｎｏｌ‐，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ‐，ａｎｄ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｐｅｌａｒｇｏｎａｔ‐ｗａｔｅｒ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ‐６‐ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｏｐｉａｔｅｓ”，ｉｎ：Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９６；３９（２２）：４３７７‐４３８１．）。しかし、これらの値は全体的に見て、Ｍ６Ｇが極性分子であり、モルヒネよりも著しく極性であることを示している。
【００２０】
本明細書で使用されるところの「医療手術」という用語は、侵襲性または非侵襲性の、診断目的および／または治療目的での、生体内への全ての種類の医学的介入を意味する。「医療手術」は、特に、患者の術後疼痛を引き起こすと通常見込まれる医療を含む。したがってこの用語は、局所または全身麻酔を伴う任意の種類の手術を含む。麻酔なしで行われうる局所介入、例えば何らかの内視法または他のより診断的な介入、または例えば放射線療法も含む。
【００２１】
上に概説されるように、本発明によれば、オピオイド代謝産物類は、医療手術の終了時または終了前に少なくとも一回患者に投与される」。最も好ましくは、投与は手術の終了前である。「医療手術の終了」は患者の身体の介入が終結される時点である。したがって、手術の場合には、患者の皮膚が閉鎖される時点である（「皮膚閉鎖」）。他の手技、例えば放射線においては、放射線源のスイッチが切られる時点である。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態においては、オピオイド代謝産物は、手術の終了の少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４５分または少なくとも６０、９０もしくは１２０分前に患者に投与される。極性オピオイド代謝産物類の投与の正確な時点は、医療手術の長さおよび程度に依存するのが好ましい。
【００２３】
本発明のさらなるの実施形態においては、極性オピオイド代謝産物は、手術の開始よりもさらに前、すなわち術前に患者に投与される。これは、手術が小手術である場合に特に有利である。小手術は、本発明の目的上、麻酔の導入から手術の（予定）終了時までが一時間以下であるのが通常である手術として定義される。
【００２４】
他の実施形態においては、投与は手術の間、すなわち術中に実行される。さらに、麻酔の導入と共に、例えば同時に、代謝産物を患者に投与することが可能である。
【００２５】
本発明によれば、代謝産物は、手術の終了前に少なくとも一回投与されうる。しかし、一回より多く、少なくとも二回、三回またはそれ以上投与されてもよい。術前投与、術中投与および術後投与を組み合わせた様々な投与スキームが可能であり、各投与ステップは単一または複数でありうる。
【００２６】
好適な投与スキームにおいては、極性代謝産物が、術前および／または術中に患者に投与され、一回以上の用量（「負荷用量」）が与えられた後、術後投与が行われる。術後には、代謝産物が一回以上の用量で投与された後、さらに一回以上の個別的用量が投与されうる。この投与スキームのための好適な代謝産物は、Ｍ６Ｇまたはその塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩である。
【００２７】
術後には、極性代謝産物類が患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）により投与されうる。ＰＣＡは、鎮痛を個別化するとともに最適化するための、周知の患者による鎮痛薬の自己投与方法である。患者により使用されるこの注入デバイスは、静脈、皮下、心室、硬膜外、またはクモ膜下カテーテルに接続しており、患者がポンプに取り付けられたボタンを押すことにより、麻薬性鎮痛薬が投与されうる。このデバイスは、患者の鎮痛薬の過量摂取または濫用を防ぐために、指定の用量の薬物を必要に応じて所定の時間的間隔で送達するようにプログラムされうる。
【００２８】
本発明の一実施形態によれば、極性代謝産物、好ましい実施形態ではＭ６Ｇまたはその臭化水素塩が、下記の少なくとも一つのステップａおよびｂまたはｃを含む以下の投与スキームにしたがって投与される。
【００２９】
ａ．薬剤が、少なくとも一回術前および／または医療手術の終了前に与えられ、および／または
ｂ．薬剤が、少なくとも一回術後回復期（ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｐｈａｓｅ）（手術終了から約６時間後までの間の期間）の間に与えられ、および／または
ｃ．薬剤が、後で（医療手術の終了からの最高４８ｈ）時間後まで）灌流として、好ましくはＰＣＡとして与えられる。
【００３０】
特定の実施形態においては、ステップ１〜３が組み合わせられる。
【００３１】
本発明の一実施形態においては、上のステップａで、薬剤が一回または二回、すなわち手術終了の約１０〜４０、好ましくは約３０分前、および／または手術終了の約４０〜約８０、特に約６０分前に、投与される。好ましくは、各回に体重７０ｋｇあたり約５ｍｇ〜１５ｍｇの用量、特に体重７０ｋｇあたり１０ｍｇが、５分間にわたり注射として与えられる。
【００３２】
特に本発明の一実施形態においては、ステップａが、ステップｂおよびｃを伴わずに実行されてもよい。
【００３３】
大手術においては、神経ブロックにより麻酔が導入される場合には、神経ブロックの１５０分後から開始して、ｉ．ｖ．用量でゆっくりと代謝産物が投与されうる。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態においては、手術の終了時（「皮膚閉鎖」時）に、体重７０ｋｇあたり約５〜約５０ｍｇ、好ましくは体重７０ｋｇあたり約１０〜約３０ｍｇが投与された。
【００３５】
上のステップｂに関しては、体重７０ｋｇあたり約５〜２０、特に約１０、約１５または約２０ｍｇで一回または二回、代謝産物が投与されうる。
【００３６】
ステップｃにおいては、好ましくは１〜３ｍｇ／ｍｌの代謝産物、特に２ｍｇ／ｍｌの注入を用いて、２４ｍｇ／時間を最大量として、患者の必要に応じて代謝産物の投与が行われる。
【００３７】
上記の具体的投薬に関する上記の全ての実施形態は、特に静脈内投与形態のＭ６Ｇまたはその塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩をさす。
【００３８】
「麻酔」という用語は、麻酔剤によりもたらされうる、通常の感覚、特に疼痛の認識の欠如として定義される。麻酔は通常、患者が切開、組織操作および縫合によるいかなる疼痛または不快も感じないように、手術前に利用される。麻酔は、手技に応じて局所麻酔、脊髄麻酔、または全身麻酔として提供されうる。全身麻酔は意識消失を生じ、鎮痛、催眠、記憶喪失、弛緩、および反射の鈍磨を含みうる。局所または部分麻酔は、指定の領域だけに感覚の喪失を引き起こす。
【００３９】
一実施形態においては、本発明は、特に中程度または重度の術後疼痛を引き起こすと見込まれる医療手術に言及する。中程度または重度の疼痛は、本明細書において、ＶＲＳ‐１１スケールの少なくとも４の疼痛であると定義される。
【００４０】
疼痛の強さは、口頭式評価スケール（Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ、ＶＲＳ‐１１）を用いて評価できる。ＶＲＳ‐１１スケールは、患者が自分の疼痛を０＝疼痛がないおよび１０＝これ以上の疼痛は考えられないの範囲の数値で表すように求められる、１１ポイントのスケールである。術後患者が視覚的アナログスケールを記入することは実際上困難であるため、数値スケールが選択された。ＶＲＳ‐１１は、「０＝『疼痛がない』および１０＝『これ以上の疼痛は考えられない』として、現時点での疼痛を０〜１０で評価してください」という質問を用いて自らの疼痛を評価するよう患者に求めることにより、患者および調査者（オブザーバ）により実施される。
【００４１】
治療の間に提供される疼痛緩和の許容性の包括的評価が、次の質問の考えうる回答としての５ポイントのカテゴリー評価スケールを用いて行われうる。
【００４２】
「手術の後に提供された疼痛緩和をどう評価しますか。」
５＝大変良い
４＝良い
３＝ふつう
２＝悪い
１＝非常に悪い
包括的疼痛評価は、調査者および患者の両者により行われうる。
【００４３】
鎮静の評価には、いくつかの診断法が当業者に知られている。鎮静は、はい・いいえ式質問および３ポイント順序スケールの組合せを用いて評価されうる。したがって、患者に以下の質問がなされる：
・「眠気を感じますか」
考えられる回答： 『はい』
『いいえ』
・「『はい』の場合、あなたの鎮静を評価してください」
考えられる回答： 『軽度』
『中程度』
『重度』 。
【００４４】
悪心の評価には、いくつかの診断法が当業者に知られている。悪心は、４‐ポイント順序スケールを用いて評価できる。したがって、患者に「現在感じる悪心（気分の悪さ）を、ない、軽度、中程度、重度で表してもらえますか」という質問がなれる。
【００４５】
嘔吐／レッチングの評価には、いくつかの診断法が当業者に知られている。嘔吐／レッチングの発生は、患者に次の質問することにより評価できる。
【００４６】
・「前回の質問以来、レッチングまたは嘔吐しましたか。」
考えられる回答： 『はい』
『いいえ』 。
【００４７】
・「『はい』の場合、前回の評価以来の回数を教えてください。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１Ａは、研究手技の模式的概略である。図１Ｂは、Ｍ６Ｇ０２２研究の患者処理である。
【図２】図２は、モルヒネおよびモルヒネ‐６‐グルクロニド治療群における、疼痛スコアおよび合計ＰＣＡ要求量である。図２Ａは、２４時間のＰＣＡ中の疼痛強度である（インセット０〜６時間）。疼痛強度は、１１ポイント口頭式評価スケール（ＶＲＳ‐１１）で測定される。図２Ｂは、毎時のＰＣＡ要求回数である。値は、平均＋／−ＳＥＭである。
【図３】図３は、モルヒネおよびモルヒネ‐６‐グルクロニド治療群における、悪心、レッチングおよび嘔吐である。図３Ａは、ＰＣＡの最初の２４時間中に４‐ポイント数値スケールを用いて測定された悪心の重症度である。図３Ｂは、ＰＣＡの最初の２４時間および次の２４時間の悪心、レッチング／嘔吐およびＰＯＮＶのスコアの曲線下面積である。値は、平均＋／−ＳＥＭである。
【図４】図４は、モルヒネおよびモルヒネ‐６‐グルクロニド治療群における、ＰＣＡの最初の１２時間の、３ポイント数値スケールで測定された鎮静スコアである、＊ｐ＜０．０１ ＊＊ｐ＜０．０５。
【図５】図５は、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における悪心の最悪評価である。
【図６】図６は、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における嘔吐の最悪評価である。
【図７】図７Ａは、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における、０〜２４時間の時間ウィンドウでの疼痛の最悪評価である。図７Ｂは、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における、０〜６時間の時間ウィンドウでの疼痛の最悪評価である。図７Ｃは、Ｍ６Ｇ臨床研究のメタ分析における、６〜２４時間の時間ウィンドウでの疼痛の最悪評価である。
【図８】図８は、Ｍ６Ｇの濃度と口頭式疼痛スコアとの関係である（被験体３０４３）。
【図９】図９は、Ｍ６Ｇおよび疼痛のＰＫ／ＰＤモデリングである（被験体３０４３）。
【図１０】図１０は、Ｍ６Ｇおよび悪心／嘔吐のＰＫ／ＰＤモデリングである。
【図１１】図１１は、Ｍ６Ｇの疼痛‐スコアモデルの性能である。重み付き残差（ＷＲＥＳ）対被験体番号（Ｍ６ＧＡＬＬＰＤ０１）を示すフィット（ｆｉｔ）プロット
【図１２】図１２は、Ｍ６Ｇの疼痛‐スコアモデルの性能である。重み付き残差（ＷＲＥＳ）対被験体番号（Ｍ６ＧＰＯＮＶ０１）を示すフィットプロット
【図１３】図１３は、１５ｍｇのモルヒネ対３０ｍｇおよび４５ｍｇのＭ６Ｇの鎮痛効果のシミュレーションである。
【図１４】図１４は、１５ｍｇのモルヒネ対モルヒネより２時間早く与えられた４５ｍｇのＭ６Ｇの鎮痛効果のシミュレーションである。
【図１５】図１５は、１〜３回の１５ｍｇＭ６Ｇの後続用量と組み合わせた４５ｍｇの開始用量の鎮痛効果のシミュレーションである。
【図１６】図１６は、１５ｍｇのモルヒネ対３０ｍｇおよび４５ｍｇのＭ６Ｇの副作用（ＰＯＮＶ）のシミュレーションである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
実施例１
腹部大手術後の患者におけるモルヒネ‐６‐グルクロニドおよびモルヒネの鎮痛効力および忍容性の比較。
【００５０】
背景：Ｍ６Ｇ０２２研究は、腹部大手術後の患者におけるモルヒネ‐６‐グルクロニド、Ｍ６Ｇおよびモルヒネの忍容性および鎮痛効力を調査する、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検研究であった。研究デザインの模式的概略が、図１Ａに与えられる。腹式子宮摘出術、腸または胃腸手術、または泌尿器科的大手術を受ける合計５１７人の患者をランダム化して、中程度から重度の術後疼痛緩和のためにＭ６Ｇまたはモルヒネを与えた。疼痛緩和、悪心および嘔吐を、患者管理鎮痛法の開始後２４〜４８時間記録した。
【００５１】
方法：手術前に、患者をランダム化して、外部機関により準備されたスケジュールを用いて、Ｍ６Ｇまたはモルヒネを与えた。研究施設人員（薬局を除く）、後援会社代表、およびモニタリング、データ管理または研究のその他の側面に関与する組織は、研究治療に対して盲にした。ミダゾラム、テマゼパム、ゾピクロンまたは他の短時間作用性の術前不安緩解剤の使用は認めた。プロポフォル導入とイソフルランまたはセボフルランによる維持からなる標準全身麻酔を、全患者に与えた。これらの吸入剤は、ＰＯＮＶと同様のリスクを伴う。亜酸化窒素は、その催吐作用および使用の不均衡のリスクのため、認めなかった。１〜３μｇ／ｋｇのフェンタニルまたは０．１〜０．３μｇ／ｋｇのスフェンタニルの初回ボーラスと、必要に応じたさらなる用量を、術前および周術期鎮痛に用いた。研究薬により、術後鎮痛を提供した。負荷用量（標準の１０ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネまたは３０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ）を５分にわたる静脈内注射として、手術終了の３０〜６０分前に投与した。Ｍ６Ｇの負荷用量は、モルヒネとＭ６Ｇが約３対１の効力比を有することを示し、大規模研究において確認されている、過去の実験的人体研究および臨床研究に基づく。麻酔後集中治療室における回復中に、０＝疼痛がないおよび１０＝これ以上の疼痛は考えられないとして調査者により実施される１１ポイント口頭式評価スケール（ＶＲＳ‐１１）で３以下のベースライン疼痛評価を達成するように、患者に、一回または二回のさらなる研究薬の投与（１５ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ、または５ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネを５分間）を行うことができた。これを達成しなかった患者は、臨床的に有効であると分かっている疼痛鎮痛薬をそれ以上患者に与えないことは非倫理的であると感じられたため、この時点で試験から脱落させた。
【００５２】
安楽が達成されている場合には、疼痛緩和を維持するために、患者に研究薬をＰＣＡ送達システム（Ｇｒａｓｅｂｙ ３３００、Ｓｍｉｔｈｓ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｗａｔｆｏｒｄ，ＵＫ）を介して必要に応じて自己投与させた。各有効な要求により、各投与の間に５分のロックアウト期間を伴って、２ｍｇ／ｍｌのＭ６Ｇ溶液１ｍｌまたは１ｍｇ／ｍｌのモルヒネ溶液１ｍｌが送達された。Ｍ６Ｇ対モルヒネの２：１の比は、薬の開発プログラムの以前の試験的研究の結果をもとに選択した。これらにおいては、負荷用量の投与により適切なレベルが達成された後には、脳からの薬剤除去がより遅いために、鎮痛を維持するための必要用量はより低いことが示唆された。患者が疼痛管理不良である場合には、調査者が、レスキュー薬物として各２４時間の術後期間において二回以下、最高５ｍｌのＰＣＡ研究薬を投与できた。加えて、モルヒネ節約薬剤として、６時間毎に１ｇのパラセタモールを経口または経直腸的に全患者に与えた。患者は、手術後最低２４時間ＰＣＡを続けたが、臨床的に必要な場合には最高４８時間継続できた。
【００５３】
予防的制吐薬は与えなかったが、患者が重度の悪心を感じた場合、または嘔吐直後には、ｉｖオンダンセトロン（４ｍｇ／２ｍｌ）を使用できた。これが無効な場合には、オンダンセトロン、またはシクリジン、プロクロルペラジンもしくはペルフェナジン等の他の薬剤のさらなる投与を認めた。
【００５４】
安静時の疼痛強度を、ＰＣＡの開始後ベースライン、１５、３０および４５分、ならびに１、２、４、６、９、１２、１５、１８、２１および２４時間後に、ＶＲＳ‐１１スケールを用いて患者が評価した。術後患者が視覚的アナログスケールを記入することは実際上困難であるため、数値スケールが選択された。患者が２４時間後にＰＣＡを続けている場合には、８時間毎に４８時間まで疼痛スコアを記録した。加えて、研究終了時に、患者およびオブザーバに、非常に悪い（１）から非常に良い（５）の範囲の５ポイント評価包括的スケールを用いて、調査全体を通しての疼痛緩和の許容性を評価するよう求めた。各患者が研究薬を受けるためにＰＣＡボタンを押した回数を、「有効要求」（研究薬を受けられた場合）および「無効」（５分間のロックアウト期間につき研究薬を受けられなかった場合）の両方を含めて研究の全体を通してモニタした。研究薬の全消費量を計算した。
【００５５】
女性の嘔吐リスク因子、乗物酔いまたはＰＯＮＶの既往歴、または喫煙状況を、スクリーニング時に記録した。術後悪心を、患者が４ポイント順序スケール（ない、軽度、中程度、重度）を用いて評価し、嘔吐または乾嘔の発生を術前（１日目）、ベースライン、ならびに試験鎮痛薬の投与の１、２、４、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、３２、４０および４８時間後に記録した（はい／いいえ、はいの場合には発生回数）。悪心および嘔吐は、単一の評価システム（術後悪心および嘔吐、ＰＯＮＶ）にも組み合わせ、嘔吐または乾嘔の症状を悪心スケールで３（重度）のスコアとした。
【００５６】
患者が鎮静された場合には、はい・いいえ式質問（眠気を感じる、はいまたはいいえ）と３ポイント順序スケール（軽度、中程度、重度）の組合せを用いて鎮静を評価した。制吐剤の使用に特に注意しながら、併用薬物とともに全ての有害事象を記録した。
【００５７】
統計分析
治療意図（ＩＴＴ：Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ）組の患者には、研究薬物に少なくとも一回曝露されている者全員を含んだ。この分析組が、主な効力ならびに全ての安全および人口統計学的分析の基礎となった。データは、ＣＬＩＮＴＲＩＡＬデータベースに相互検証を用いて二回入力し（Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．３．３，Ｐｈａｓｅ Ｆｏｒｗａｒｄ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）、ＳＡＳを用いて分析した（ｖｅｒｓｉｏｎ ８．２，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）。
【００５８】
試験の主な目的は、与えられた用量による疼痛緩和の非劣性を確認後、Ｍ６Ｇおよびモルヒネによる悪心の発生率および重症度を比較することであった。主要評価項目は、（ｉ）ＶＲＳ‐１１を用いた疼痛強度のＡＵＣ０‐２４により評価される、２４時間の術後期間にわたる疼痛緩和と、（ｉｉ）悪心口頭式評価スケールスコアのＡＵＣ６‐２４を用いて決定される、ベースライン緩和を達成してから６〜２４時間後の悪心の発生率および重症度であった。研究デザインにおいては、ＰＯＮＶへの全身麻酔レジメンの影響を最小限にし、オピオイドに関係する嘔吐の最も明確なイメージを提供するために、６〜２４時間の期間が選択された。モルヒネ群において悪心を患う患者のパーセンテージの、Ｍ６Ｇ群における２５％の減少を見込んで（オッズ比１．８）、Ｓａｎａｎｓｉｌｐによるデータを用いて研究の規模を計算した。４１０人の患者（各治療群２０５人）のサンプルサイズは、９０％の帰無仮説を棄却する力を有しただろう。Ｍ６Ｇの疼痛スコアのＡＵＣ０‐２４が、９７．５％の信頼度（片側区間）で、毎時１０ｍｍを超えてモルヒネのものを上回らない場合に、非劣性が確立された。疼痛緩和における非劣性が確立されたら、悪心のレベルを比較した優越性を、５％のレベルで試験した。両評価項目の仮説を、治療期間、手術のタイプおよび施設を含むＡＮＣＯＶＡモデルを用いて試験した。「前回の観測値を代入する（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）」技術を用いて、早期に研究から脱落した患者の疼痛データを分析に含めた。６時間より以前に脱落した患者はＰＯＮＶの評価に貢献せず、特に早期段階での疼痛緩和の不十分により、Ｍ６Ｇおよびモルヒネの脱落者数に不均衡があった。これらの患者の分析への包含が主要結果に影響したかもしれない場合のために、感度分析を行った。ベースライン以前に脱落させた全ての患者、および脱落させなかったが欠損データのためにＡＵＣが計算されていない患者につき、各時点の治療群の平均、中央値、修正平均、平均＋１ＳＤおよび平均−１ＳＤの値を用いて、シミュレーションされた悪心プロフィールを導出した。そして、これらのシミュレーションの各々から導出したデータを用いて、脱落患者を含めて主要分析を再び行った。
【００５９】
結果：
５１７人の患者が研究に登録し、２６８人をランダム化してＭ６Ｇを与え、２４９人にモルヒネを与えた。治療群を、年齢および手術のタイプ、ならびに悪心リスク因子に関してよくマッチさせた。患者個体群統計が表１に示される。研究の薬剤投与レジームの模式的概略が図１Ａに与えられ、患者処理が図１Ｂにまとめられている。Ｍ６Ｇを与えた二百二十三人の患者（８３．２％）およびモルヒネを与えた２２７人の患者（９１．２％）が、ＰＣＡを４８時間完了した（図１Ｂ）。
【００６０】
非研究術中オピエート類の使用を二つの治療群の間でバランスし、Ｍ６Ｇ群のうち１７６／２６８人（６５．７％）にフェンタニルを与え、９１／２６８人（３４．０％）にスフェンタニルを与えた。モルヒネ群における対応する数字は、それぞれ１６６／２４９人（６６．７％）および８３／２４９人（３３．４％）であった。
【００６１】
６時間〜２４時間の時間ウィンドウにおいてＭ６Ｇにより良好な鎮痛傾向がみられる。
【００６２】
２４時間にわたるＭ６Ｇおよびモルヒネの疼痛強度ＡＵＣｓの修正平均の差は、＋３．３１８であり（９５％ＣＩ：−４．０１７、１０．６５３）、２４時間の期間全体における疼痛強度に関して、Ｍ６Ｇがモルヒネに対して非劣性であることが示された。しかし、後の６〜２４時間の期間中には、疼痛ＡＵＣの差は、Ｍ６Ｇがモルヒネより優れる傾向を示した（図２Ａ）。
【００６３】
４時間〜２４時間の時間ウィンドウにおいて患者のＭ６Ｇ要求量はモルヒネと比較して少なかった。
【００６４】
最初に安楽を達成するためには、患者はおよそ３：１の期待比でモルヒネ（１４．４ｍｇ／７０ｋｇ）より多くのＭ６Ｇ（４５．０ｍｇ／７０ｋｇ）を必要とした。しかし、ＰＣＡの最初の２４時間の期間中の比は１．７：１であり、ＰＣＡの次の２４時間の期間中は（この期間も継続した患者において）さらに低かった（１．３：１）。両研究群におけるＰＣＡ要求量は、早期の術後期間中（４時間まで）でより多かった（図２Ｂ）。Ｍ６Ｇ腕の患者は、この時にモルヒネの患者よりも高頻度でさらなる鎮痛を要求した（この期間の平均合計要求量はＭ６Ｇ３３．５、モルヒネ２８．８；ｐ＝０．２２７）が、研究の後の段階ではＭ６Ｇ群の患者は鎮痛要求頻度が低かった（４〜４８時間の平均合計Ｍ６Ｇ ５３．１、モルヒネ９３．９；ｐ＝０．００４）。
【００６５】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において組み合わせ測定ＰＯＮＶの発生率および重症度が有意に減少した。
【００６６】
組み合わせ測定ＰＯＮＶの発生率および重症度は、評価した全期間でＭ６Ｇに２４．３％〜２８．５％の間の有利な減少が見られ（図３Ｂ、表２）、これらは２４時間までの期間で統計学的に有意だった。感度分析の結果は、悪心スコアＡＵＣのものと同様だった。
【００６７】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において組み合わせ測定ＰＯＮＶの発生率が有意に減少した。
【００６８】
同様に、最初の２４時間の嘔吐および乾嘔のＡＵＣ比較では、６〜２４時間でＭ６Ｇに有利な３４．２％の減少が見られ（ｐ＝０．０４７）、０〜２４時間で３２．３％の減少が見られた（ｐ＝０．０４４）（図３Ｂ）。
【００６９】
Ｍ６Ｇを与えられる患者は制吐薬物の必要量が少なかった。
【００７０】
Ｍ６Ｇ患者では制吐薬物の使用に有意な減少があり、モルヒネの４４．２％と比較して、３５．４％が制吐薬物を必要とした（ｐ＝０．０４３）。
【００７１】
Ｍ６Ｇを与えられる患者のほうが弱い鎮静が見られた。
【００７２】
患者にＰＣＡボタンの制御を与えた時点で（ベースライン）、ほとんどの患者が鎮静されていた（Ｍ６Ｇ２０３／２６８人［７５．７％］；モルヒネ２１９／２４９人［８８．０％］、ｐ＝０．０１６）。Ｍ６Ｇの５６人（２０．９％）およびモルヒネの７１人（２８．５％）の患者の鎮静スコアが、この時点で重度と記録された。Ｍ６Ｇの平均鎮静スコアはモルヒネのものより低く（図４）、ベースライン１、２および４時間で差が統計学的に有意だった。
【００７３】
結論：
Ｍ６Ｇの投与後、ほとんどの患者に術後早期の期間に良好な鎮痛がもたらされ、ほとんどが自らの全体的な術後疼痛緩和を大変良いまたは良いと評価した。より極性でないオピエート（ｏｐａｔｅ）モルヒネと比較して、術後一時間以内においてＭ６Ｇは発現時間がより遅く、鎮痛が比較的弱かった。この発現の遅さは、Ｍ６Ｇの負荷用量をより早期に投与することにより、完全な早期術後鎮痛を達成することで克服できる可能性がある。
【００７４】
等鎮痛用量であることが分かっている用量では、ＰＣＡ開始後の悪心および嘔吐の発生率および重症度は、重症患者は制吐剤をより多く使用したにもかかわらず、モルヒネを与えられる患者のほうがＭ６Ｇを与えられる患者よりも高かった。。悪心のリスクの減少は、周知の女性のリスク因子を伴う患者においてより大きく、他のリスク因子を有する患者で減少がより大きい傾向があった。研究には、悪心および嘔吐（ＰＯＮＶ）の組み合わせ測定も含み、ここでもモルヒネと比較してＭ６Ｇ治療で統計学的に有意な減少が見られた（６〜２４時間の間で２８．５％、ｐ＝０．０１８）。約２４〜２９％の領域の、術後最初の２４時間にわたるＰＯＮＶの減少の大きさは、オンダンセトロンの効果１０と類似している。
【００７５】
研究の主目的はＰＯＮＶを評価することであったが、モルヒネと比較してＭ６Ｇによる鎮静の減少が観察されたことは興味深かった。重度の鎮静は、呼吸抑制および低酸素血症を起こしやすくするため、術後管理において臨床的に重要である。Ｍ６Ｇは鎮静を生じる傾向が低いため、モルヒネより呼吸抑制を誘発する可能性が低いはずである。
【００７６】
実施例２
手術後のＭ６Ｇ疼痛治療による臨床研究のメタ分析
背景及び方法：
このメタ分析は、７６９人の患者データを含む、ＣＥＮＥＳにより支援された四つのＭ６Ｇ研究に基づく（表３参照）。うち、４４６人の患者がＭ６Ｇを与えられ、３２３人の患者がモルヒネを与えられた。
【００７７】
四つの研究Ｍ６Ｇ００１、Ｍ６Ｇ０１２、Ｍ６Ｇ０１５およびＭ６Ｇ０２２を、以下に記載する。
【００７８】
Ｍ６Ｇ００１Ａ：この概念実証研究の目的は、股関節置換手術後に術後鎮痛を必要とする患者において、モルヒネの標準用量と比較したときの、Ｍ６Ｇの治療用量を選択することであった（ｎ＝１８）。これは、二重盲検ランダム化研究であった。三つの用量レベルのＭ６Ｇ（１０、１５および２０ｍｇ／７０ｋｇ）、または１つの用量レベルのモルヒネ（１０ｍｇ／７０ｋｇ）をＩＶボーラス注射として投与した後、Ｍ６ＧまたはモルヒネのＰＣＡを２４時間行った。
【００７９】
大多数の患者が手術後早期にＰＣＡを必要としたため、モルヒネに対するＭ６Ｇの治療的に同等の用量はこの研究において決定できなかった。全ての用量のＭ６Ｇが十分に耐容されるとわかった。
【００８０】
Ｍ６Ｇ０１２：この研究の目的は、全身麻酔下での股関節置換手術後の急性疼痛に対するＭ６Ｇの二つの異なる用量レジメンの鎮痛効果をモルヒネの標準レジメンと比較することであった（ｎ＝６８）。患者をランダム化して、三つのＩＶ治療レジメン（麻酔導入時のプラセボ＋皮膚閉鎖時の１０ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネ、麻酔導入時のプラセボ＋皮膚閉鎖時の３０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ、または麻酔導入時の２０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇ＋皮膚閉鎖時のプラセボ）の一つを受けさせた。患者にモルヒネによる術後レスキューを認め、ＰＣＡデバイスを介して全治療群にモルヒネも術後投与した。
【００８１】
ＶＡＳを用いて疼痛を評価すると、４時間の術後期間にわたり、皮膚閉鎖時に投与した３０ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇは、皮膚閉鎖時に投与した１０ｍｇ／７０ｋｇのモルヒネに対して非劣性であった。２４時間の術後期間にわたるモルヒネおよびＭ６Ｇ治療レジメンにより提供される全体的疼痛緩和の患者の評価は同様だった。
【００８２】
Ｍ６Ｇ０１５：このランダム化、プラセボ対照、二重盲検、用量範囲探索研究の目的は、標準の脊髄神経ブロック下での膝関節全置換手術後の疼痛に苦しむ患者において、三つの異なる用量（１０、２０、および３０ｍｇ／７０ｋｇ）のうち一つのＭ６ＧまたはプラセボをゆっくりＩＶ投与後１２時間でのレスキューおよびＰＣＡ薬物としてのモルヒネの消費を比較することであった（ｎ＝１７０）。患者に、神経ブロックの実施から１５０分後に、単回用量の研究治療を与えた。その後、レスキュー薬物およびＰＣＡとしてモルヒネを投与した。２４時間の術後期間にわたりＰＣＡデバイスを通して送達される術後レスキュー薬物（モルヒネ）の使用をモニタすることにより、１００ｍｍＶＡＳを用いた疼痛の評価により、および包括的疼痛評価により、効力を評価した。完全な研究が、Ｄａｈａｎ等．（Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ，２００８；１２（４）：４０３‐４１１）により最近報告されている。
【００８３】
一般に、研究治療により提供された疼痛緩和についての患者の全体的意見の結果から、大多数の患者が研究治療により与えられた疼痛緩和を「良い」または「大変良い」と評価したことが分かった。研究治療により与えられた疼痛緩和についての患者の意見には、プラセボ治療群と比較してＭ６Ｇ治療群のいずれとの間にも統計学的に有意の差はなかったが、これは患者が必要に応じてＰＣＡを使用できたことから、予想通りであった。
【００８４】
Ｍ６Ｇ０２２：研究のデザインが、結果と合わせて本発明の実施例１として示される。
【００８５】
メタ分析
以下の変数がメタ分析に含まれた。
【００８６】
・ 悪心（ない、軽度、中程度、重度）
・ 嘔吐（はい／いいえ）
・ 鎮静（ない、軽度、中程度、重度）
・ 疼痛（ない、軽度、中程度、重度）
・ 呼吸速度
・ ＩＣＵ／回復時間
・ 制吐薬物 。
【００８７】
メタ分析の最初の結果から、悪心、鎮静および嘔吐につき、統計学的に有意な差が明らかになった（結果を参照）。したがって、治療による層別化（モルヒネのみ、Ｍ６Ｇのみ、モルヒネおよびＭ６Ｇの組み合わせ）に関して追加的下位分析を行い、鎮痛の評価を０〜６時間および６〜２４時間で分けた。
【００８８】
結果：
Ｍ６Ｇを与えられる患者において術後悪心の重症度が有意に減少した。
【００８９】
Ｍ６Ｇで治療した患者の２３．９％およびモルヒネで治療した患者の３２．８％において、中程度から重度の悪心が観察された（図５）。この差は有意である（ｐ＜０．０２４８）。
【００９０】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において術後鎮静の発生率および重症度が有意に減少した。
【００９１】
Ｍ６Ｇで治療した患者の６３．５％およびモルヒネで治療した患者の８１．４％において、中程度から重度の鎮静が観察された。この差は、非常に有意である（ｐ＜０．０００１）。
【００９２】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において術後嘔吐の発生率が有意に減少した。
【００９３】
Ｍ６Ｇで治療した患者の２６．０％およびモルヒネで治療した患者の３６．５％において、嘔吐が観察された（図６）。この差は、有意である（ｐ＜０．０１０２）。
【００９４】
６〜２４時間の時間ウィンドウにおいてＭ６Ｇの鎮痛効力はモルヒネより優れている。
【００９５】
ＰＣＡのスタート後０〜２４時間の時間ウィンドウにおいては、モルヒネおよびＭ６Ｇの鎮痛効力の間に統計差はなかった（図７Ａを参照）。しかし、６〜２４時間の時間ウィンドウの鎮痛評価では、Ｍ６Ｇがモルヒネより優れていることが示された。この時間ウィンドウにおいては、Ｍ６Ｇで治療した患者の１９．１％およびモルヒネで治療した患者の３４．０％において、中程度から重度の疼痛が観察された（図７Ｃを参照）。０〜６時間の範囲の補完的時間ウィンドウにおいては、モルヒネ（５４．２％）およびＭ６Ｇ（５０．５％）の鎮痛効力の間に統計差はなかった（図７Ｂを参照）。このメタ分析は、Ｍ６Ｇは効力発現がより遅いことを示すＭ６Ｇ０２２研究の分析に合致する。
【００９６】
Ｍ６Ｇを与えられる患者において最初の２４時間の無疼痛の時間が延長された。
【００９７】
モルヒネを与えられた患者では９．０〜１０．９時間の無疼痛の時間が記録された一方で、Ｍ６Ｇで治療した患者には、１１．６時間〜１４．５の無疼痛の時間の延長が見られた。
【００９８】
実施例３
単回および複数回鎮痛用量でのモルヒネ‐６‐グルクロニドの薬物動態
背景：
モルヒネ‐６‐グルクロニド（Ｍ６Ｇ）は、モルヒネの微量（１０％）代謝産物であり、μ‐オピオイド受容体に対する同程度の親和性を有する。モルヒネよりはるかに極性であり、そのＣＮＳ浸透が比較的低いため、単回用量のモルヒネの活性に寄与しない。しかし、モルヒネの長期投与の間にはＭ６ＧがＣＮＳに蓄積し、鎮痛を延長しうる。経口用量のＭ６Ｇは吸収されにくいが、３０ｍｇの静脈内用量は、激痛に対して１０ｍｇのモルヒネと同程度に有効な鎮痛薬である。低用量で静脈内投与された場合のＰＫと同様に、モルヒネの代謝産物としてのＭ６Ｇの薬物動態（ＰＫ）は度々研究されている。この実施例は、単回のおよび複数回の臨床的に意義のある用量で健常ボランティアに静脈内投与された場合の、化合物のＰＫについて記載する。
【００９９】
材料および方法
健常な男性および女性の被験体を、各１２人の二つの群（ＡおよびＢ）に分けた。群Ａには２４時間前に５０ｍｇのナロキソンを経口摂取させ、５分にわたりランダムな順序で１５、３０および４５ｍｇ／７０ｋｇのレベルで３回のＭ６Ｇの単回静脈内注入を行った。各投与の間に７日間のウオッシュアウト期間を設けた。投与前、および注入開始の３、５、１５、３０分および１、２、３、４、６、１２ならびに２４時間後の時点で血液サンプルをとった。群Ｂには初回注入の２４時間前に５０ｍｇのナロキソンを経口摂取させ、５回の１５ｍｇ／７０ｋｇのＭ６Ｇの静脈内注入を各５分にわたり、６時間ごとの間隔で行った。５回の各投与の前、および１回目および５回目の注入開始の３、５、１５、３０分、ならびに１、２、３および４時間後、および５回目の投与の６時間後に血液サンプルをとった。バイタルサイン（臥位血圧、脈拍、呼吸数および口腔温）、呼吸速度、パルスオキシメトリおよび有害事象を研究の間モニタした。ＨＰＬＣ／ｍｓ／ｍｓを用いて、Ｍ６Ｇの血漿レベルを測定した。
【０１００】
結果：
単回投与：Ｍ６Ｇの単回３０ｍｇ静脈内投与後の、いくつかのＰＫパラメータが示されている（表４）。Ｍ６Ｇへの曝露の用量比例性を、群Ａの三つの用量の比較により評価した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０‐ｔおよびＡＵＣ０‐∞として表される曝露は、Ｍ６Ｇの１５、３０および４５ｍｇ（単回投与）の静脈内注入後に、直接用量に比例する形で増加した（表５）。
【０１０１】
複数回投与：群Ｂにおいて第１および第５投与後のＡＵＣ（０〜６時間）を比較することにより計算されるＭ６Ｇの蓄積は、およそ８％であった。５回目の投与により定常状態が達成され、Ｍ６Ｇのトラフ濃度は一貫していた（６３．９ １６．５ｎｇ／ｍｌ）。
【０１０２】
結論：
Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０‐ｔおよびＡＵＣ０‐∞として表される曝露は、Ｍ６Ｇの１５、３０および４５ｍｇ（単回投与）の静脈内注入後に、直接用量に比例する形で増加した。第５投与後のＡＵＣ０‐６および第１投与後のＡＵＣ０‐∞の比較により、６時間の間隔で投与される１５ｍｇのＭ６Ｇの５回の６時間ごとの静脈内注入の中で定常状態が達成されたことが示された。Ｍ６Ｇの平均ピーク濃度は、第１投与よりも第５投与後におよそ２５％高かった。各投与の６時間後に測定されるＭ６Ｇのトラフ濃度は一貫しており、平均６３．９±１６．５ｎｇ／ｍｌだった。ＡＵＣに関してはほとんど蓄積がなく、ＡＵＣ０‐６で８．１％、ＡＵＣ０‐∞で２．９％であった。
【０１０３】
臨床的に有意な安全問題は確認されず、有害事象の性質は、モルヒネ療法で過去に報告されたものと同程度だった。
【０１０４】
実施例４
Ｍ６Ｇの薬物動態（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ）／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデリング
背景及び方法：
ＰＫ／ＰＤモデリングは、２５４５個の血漿中濃度を含む６つの研究における１５０人の被験体の母集団メタ分析からの、Ｍ６ＧのＰＫデータに基づく（表７）。
【０１０５】
モルヒネのＰＫデータは、１９３個の血漿中濃度を含む１つの研究の１８人の被験体から導出される。加えて、二つの公表された母集団ＰＫ研究からのデータを含めた。
【０１０６】
「三コンパートメントモデル」を適用して、ソフトウェア「ＮＯＮＭＥＭ」（バージョン６）を用いてＭ６ＧおよびモルヒネのＰＫパラメータをシミュレーションした。
【０１０７】
「モンテカルロシミュレーション」を適用して、ソフトウェア「ＭｏｄｅｌＭａｋｅｒ」（バージョン４）を用いてＭ６Ｇおよびモルヒネの薬力学をシミュレーションした。
【０１０８】
結果：
ＰＫデータの一般的分析：
分析により、腎機能からＭ６Ｇの全身クリアランスが予測でき、Ｍ６Ｇの全身クリアランスが麻酔された患者において約半分に減少し、体重が中心容積および末梢容積の良い予測因子であることが分かった。
【０１０９】
モルヒネについては、薬物動態パラメータの明確な予測因子は見つからなかった。
【０１１０】
ＰＫ／ＰＤモデル性能の評価
モデルの適合度を評価するために、患者の値と予測値の間の差を示す重み付き残差（ＷＲＥＳ：ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｒｅｓｉｄｕａｌ）を分析した。正および負の値がほぼ等しい数でなければならず、任意の大きな数は異常値でありうる。このようなＮＯＮＭＥＭ重み付き残差では、＋または−６の値は異常値を示唆する。
【０１１１】
フィットプロットの良好性により、大多数のＷＲＥＳ値が−２〜＋２の範囲内であることが明らかになり、ほんの少数の過剰の正数が観察できた（図１１および１２）。つまり分析から、確立されたＰＫ／ＰＤモデルの良好性が確認された。結果として、ＰＫ／ＰＤモデリングは、異なる用量のモルヒネおよびＭ６Ｇのｉ．ｖ．投与後の鎮痛効力および副作用（特にＰＯＮＶ）のシミュレーションを可能にするはずである。
【０１１２】
シミュレーションはモルヒネに対するＭ６Ｇのより遅い発現を示す。
【０１１３】
１５ｍｇのモルヒネおよび３０ｍｇのＭ６Ｇのｉ．ｖ．投与後のシミュレーションされた疼痛スコアの比較により、Ｍ６Ｇに鎮痛作用のより遅い発現が見られることが明らかになった（図１３）。後の時点ではＭ６Ｇがモルヒネより優れている点に注意することが重要であり、これは臨床研究の結果とも一致する。
【０１１４】
さらに、このシミュレーションは、Ｍ６Ｇが臨床研究においても明らかであった長期にわたる鎮痛を生じることをうまく証明する。
【０１１５】
モルヒネより２時間早く与えたＭ６Ｇはモルヒネよりも全期間で優れている
モルヒネよりも優れたＭ６Ｇの用量および投与スキームを得るために、いくつかのシミュレーションを行った。その結果、１５ｍｇのモルヒネと比較して、４５ｍｇのＭ６Ｇのより早期の投与が、全期間でより優れた鎮痛作用をもたらすことが分かった（図１４）。
【０１１６】
さらなる１５ｍｇのＭ６Ｇ投与により鎮痛作用を維持できた。
【０１１７】
さらなるシミュレーションにより、６、８および１２時間の時間的間隔での、１５ｍｇの用量でのさらなるＭ６Ｇ投与の効果が示された。６または８時間の時間的間隔では、鎮痛作用はうまく維持されたが、１２時間の時間的間隔でも、開始用量の鎮痛作用の消失が有意に減少した（図１５）。これらの結果は、６時間の間隔での１５ｍｇの投与により血漿中の薬物の定常状態がもたらされたヒトＰＫ研究（実施例３）の結果と良く一致する。
【０１１８】
様々な用量で与えられるＭ６Ｇはモルヒネと比較して副作用（ＰＯＮＶ）が少ない。
【０１１９】
副作用（ＰＯＮＶ）のシミュレーションにより、３０ｍｇおよび４５ｍｇの用量でのＭ＆Ｇにより誘発される副作用が、１５ｍｇのモルヒネよりもかなり少ないことが分かった（図１６）。
【０１２０】
Ｍ６Ｇにはモルヒネよりも大きな治療域が見られる
いくつかの用量のモルヒネおよびＭ６Ｇについてシミュレーションした疼痛スコアおよび副作用（ＰＯＮＶ）の比較により、鎮痛作用および副作用についてのＥＤ５０値を計算できた（表９、表８も参照）。疼痛関連ＥＤ５０と副作用関連ＥＤ５０との間の比により例証される治療域は、Ｍ６Ｇのほうがモルヒネよりも５倍大きい（Ｍ６Ｇ：７．５対モルヒネ：１．５；表９右欄を参照）。
【０１２１】
表のリスト
表１：Ｍ６Ｇ０２２研究の患者個体群統計
表２：Ｍ６Ｇ０２２研究において観察される術後悪心嘔吐
表３．メタ分析に使用されるＭ６Ｇ研究
表４：健常ボランティアに１５、３０および４５ｍｇ／ｋｇで５分注入後のＭ６ＧのＰＫパラメータ。
表５：Ｍ６Ｇを１５、３０および４５ｍｇ／ｋｇで単回５分注入後の用量比例性の統計分析。
表６．健常ボランティアへの１５ｍｇ／ｋｇのＭ６Ｇの１回目および５回目の投与後の、Ｍ６Ｇ複数回投与薬物動態パラメータのまとめ。
表７ ＰＫ／ＰＤモデリングに使用されるデータの概要
表８ ＰＫ中央値を使用した、異なる用量のＭ６Ｇおよびモルヒネでの２４時間の疼痛ＡＡＣｓおよびＰＯＮＶ ＡＵＣｓの比較。
表９ 治療限界の計算
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
【表４】
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
【表６】
【０１２８】
【表７】
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療手術後の疼痛の治療用の薬剤の製造のための、鎮痛活性をもつオピオイドの極性代謝産物またはその塩の使用であり、前記薬剤が、前記医療手術の終了前に、少なくとも一回投与される、使用。
【請求項２】
前記薬剤が、術後少なくとも一回、好ましくは前記術後回復期に、さらに投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、前記手術の終了の、少なくとも約１０分前、少なくとも約２０分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約４５分前または少なくとも約６０分前、約９０分前もしくは約１２０分前に、患者に投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が、術前に投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤が、麻酔の導入と併用して前記患者に投与される、請求項１〜３に記載の使用。
【請求項６】
前記回復期の後に、患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）の場面において、前記極性オピオイド代謝産物も投与される、上記の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記極性オピオイド代謝産物が、モルヒネ‐６‐グルクロニド、モルヒネ‐３，６‐ジグルクロニド、モルヒネ‐６‐硫酸塩、６‐モノアセチルモルヒネ、ノルモルヒネおよびモルヒネ‐３‐エーテル性硫酸塩（ｍｏｒｐｈｉｎｅ−３−ｅｔｈｅｒｅａｌ ｓｕｌｐｈａｔｅ）からなる群より選択される、上記の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記薬剤が、次のステップａおよびｂまたはｃを含む以下の投与スキームにしたがって投与される、術後疼痛の治療用の薬剤の製造のための、上記の請求項のいずれか一つに記載の使用：
ａ．前記薬剤が、少なくとも一回術前におよび／または医療手術の終了前に投与される、および／または
ｂ．前記薬剤が、少なくとも一回前記術後回復期の間に投与される、および／または
ｃ．前記薬剤が、前記医療手術の終了後に最長約４８時間、灌流として、好ましくはＰＣＡとして投与される。
【請求項９】
前記活性代謝物が、Ｍ６Ｇまたはその塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩であり、前記代謝産物が、前記手術の終了の少なくとも約１０分前、少なくとも２０分前、少なくとも３０分前、少なくとも４５分前または少なくとも６０分前、少なくとも９０分前もしくは少なくとも１２０分前に、体重７０ｋｇあたり約５ｍｇ〜１５ｍｇ、特に体重７０ｋｇあたり１０ｍｇの用量で投与される、請求項１または２または８に記載の使用。
【請求項１】
医療手術後の疼痛の治療用の薬剤の製造のための、鎮痛活性をもつオピオイドの極性代謝産物またはその塩の使用であり、前記薬剤が、前記医療手術の終了前に、少なくとも一回投与される、使用。
【請求項２】
前記薬剤が、術後少なくとも一回、好ましくは前記術後回復期に、さらに投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が、前記手術の終了の、少なくとも約１０分前、少なくとも約２０分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約４５分前または少なくとも約６０分前、約９０分前もしくは約１２０分前に、患者に投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記薬剤が、術前に投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
前記薬剤が、麻酔の導入と併用して前記患者に投与される、請求項１〜３に記載の使用。
【請求項６】
前記回復期の後に、患者管理鎮痛法（ＰＣＡ）の場面において、前記極性オピオイド代謝産物も投与される、上記の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記極性オピオイド代謝産物が、モルヒネ‐６‐グルクロニド、モルヒネ‐３，６‐ジグルクロニド、モルヒネ‐６‐硫酸塩、６‐モノアセチルモルヒネ、ノルモルヒネおよびモルヒネ‐３‐エーテル性硫酸塩（ｍｏｒｐｈｉｎｅ−３−ｅｔｈｅｒｅａｌ ｓｕｌｐｈａｔｅ）からなる群より選択される、上記の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記薬剤が、次のステップａおよびｂまたはｃを含む以下の投与スキームにしたがって投与される、術後疼痛の治療用の薬剤の製造のための、上記の請求項のいずれか一つに記載の使用：
ａ．前記薬剤が、少なくとも一回術前におよび／または医療手術の終了前に投与される、および／または
ｂ．前記薬剤が、少なくとも一回前記術後回復期の間に投与される、および／または
ｃ．前記薬剤が、前記医療手術の終了後に最長約４８時間、灌流として、好ましくはＰＣＡとして投与される。
【請求項９】
前記活性代謝物が、Ｍ６Ｇまたはその塩類、特にＭ６Ｇ臭化水素酸塩であり、前記代謝産物が、前記手術の終了の少なくとも約１０分前、少なくとも２０分前、少なくとも３０分前、少なくとも４５分前または少なくとも６０分前、少なくとも９０分前もしくは少なくとも１２０分前に、体重７０ｋｇあたり約５ｍｇ〜１５ｍｇ、特に体重７０ｋｇあたり１０ｍｇの用量で投与される、請求項１または２または８に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公表番号】特表２０１２−５０５８４３（Ｐ２０１２−５０５８４３Ａ）
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３１３５９（Ｐ２０１１−５３１３５９）
【出願日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００８７７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４３２４０
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０９０１１８２４）パイオン ユーケー リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００８７７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４３２４０
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０９０１１８２４）パイオン ユーケー リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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