複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
哺乳動物において、好ましくは、ヒトにおいて、ＳＣＤにより媒介される疾患または状態を処置する方法が開示される。この方法は、処置を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物：
を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において、ｘ、ｙ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、本明細書中に定義されている。式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物もまた、開示される。
を投与する工程を包含し、式（Ｉ）において、ｘ、ｙ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、本明細書中に定義されている。式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物もまた、開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素（好ましくは、ＳＣＤ１）によって媒介される疾患（特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）を含む、種々のヒトの疾患の処置および／または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アシルデサチュラーゼ酵素（ａｃｙｌ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ｅｎｚｙｍｅｓ）は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−９位、Δ−６位およびΔ−５位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも３つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
【０００３】
多くの哺乳動物のＳＣＤ遺伝子が、クローニングされている。例えば、２種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）が、ラットからクローニングされており、そして４種のＳＣＤ遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４）が、マウスから単離されている。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代以来、ラットとマウスにおいて公知であった（非特許文献１；非特許文献２）が、つい最近、それはヒトの疾患プロセスに直接関与しているとされた。
【０００４】
単一のＳＣＤ遺伝子であるＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられてきた。ＳＣＤ１は、Ｂｒｏｗｎｌｉｅら、特許文献１（その開示は、その全体が本明細書中参考として援用される）に記載される。最近、第２のヒトＳＣＤのアイソフォームが、同定され、そしてそれは、マウスのアイソフォームまたはラットのアイソフォームのどちらか一方に対して配列相同性をほとんど有さないので、ヒトＳＣＤ５すなわちｈＳＣＤ５と命名された（特許文献２（その全体が、本明細書中に参考として援用される））。
【０００５】
現在まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害するかまたは調節する、非低分子の、薬物のような化合物は、知られていない。特定の長鎖の炭化水素は、歴史的にＳＣＤ活性を研究するために使用されてきた。公知の例としては、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸および特定の共役リノール酸異性体が挙げられる。具体的には、シス−１２，トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、多量のＳＣＤ１ ｍＲＮＡを減少させると考えられる一方で、シス−９，トランス−１１共役リノール酸にはこうした作用はない。ステルクリア（ｓｔｅｒｃｕｌａ）および綿実に見出されるようなシクロプロペノイド脂肪酸もまた、ＳＣＤ活性を阻害することが公知である。例えば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバル酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、ステルクロイル脂肪酸（ｓｔｅｒｃｕｌｏｙｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）のＣ１８誘導体およびマルバロイル脂肪酸（ｍａｌｖａｌｏｙｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）のＣ１６誘導体であり、それぞれ、それらのＣ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有する。これらの因子は、上記酵素との直接相互作用によってＳＣＤ酵素活性を阻害し、それによってΔ−９不飽和化を阻害すると考えられる。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の因子としては、９−チアステアリン酸（８−ノニルチオオクタン酸とも称される）およびスルホキシ部分を有する他の脂肪酸のようなチア脂肪酸が挙げられる。
【０００６】
Δ−９デサチュラーゼ活性のこれらの公知の調節因子は、ＳＣＤ１の生物学的活性に関連している疾患および障害を処置するのに有効ではない。公知のＳＣＤインヒビター化合物のいずれもが、ＳＣＤまたはΔ−９デサチュラーゼに選択的ではない。なぜならそれらの化合物はまた、他のデサチュラーゼおよび酵素を阻害するからである。チア脂肪酸、共役リノール酸およびシクロプロペン脂肪酸（マルバル酸およびステルクリン酸）は、適度の生理学的用量において有用ではなく、それらはＳＣＤ１の生物学的活性の特異的インヒビターでもなく、むしろそれらは他のデサチュラーゼ（特に、Δ−５デサチュラーゼおよびΔ−６デサチュラーゼ）の、シクロプロペン脂肪酸による交差阻害を示す。
【０００７】
現在、ＳＣＤ活性が一般的なヒトの疾患プロセスに直接かかわっているという証拠に、説得力があるので、ＳＣＤ酵素活性の低分子インヒビターが存在しないことは、大きな科学的および医学的な失望である：例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５を参照のこと。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／６２９５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／２６９４４号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒら、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８４年、第４巻、ｐ．８５−１１２
【非特許文献２】ｄｅ Ａｎｔｕｅｎｏ，ＲＪ、Ｌｉｐｉｄｓ、１９９３年、第２８巻、第４号、ｐ．２８５−２９０
【非特許文献３】Ａｔｔｉｅ，Ａ．Ｄ．ら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、２００２年、第４３巻、第１１号、ｐ．１８９９−９０７
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．ら、「Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１ ｉｎ ｌｅｐｔｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、第２９７巻、第５５７９号、ｐ．２４０−３
【非特許文献５】Ｎｔａｍｂｉ，Ｊ．Ｍ．ら、「Ｌｏｓｓ ｏｆ ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｍｉｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００２年、第９９巻、第７号、ｐ．１１４８２−６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節し（ｍｏｄｕｌａｔｅ）、そして脂質レベル（特に、血漿脂質レベル）を調節する（ｒｅｇｕｌａｔｅ）のに有用であり、かつ異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害に関連する疾患（特に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）のようなＳＣＤ媒介性の疾患の処置に有用な新しい部類の化合物を提供することによって、この問題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する薬学的組成物もまた、包含される。
【００１０】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化６】
、その立体異性体、エナンチオマーもしくは立体異性体、その薬学的に受容可能な塩、その薬学的組成物、またはそのプロドラッグを提供し、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される。
【００１２】
上に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関する本発明の範囲は、以前の刊行物中で具体的に開示および／または特許請求される化合物を包含することを意図されないことが、理解される。これらの化合物としては、以下の刊行物中で具体的に開示されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０７６４００；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０６６６０４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０１／０１９８２２；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２１８３４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２０６０６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／００１４４６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９４／０１２４９５；
欧州特許出願公開第０ ３００ ５２６号；
欧州特許出願公開第０ １５６ ４３３号；
欧州特許出願公開第０ ０５５ ５８３号；
欧州特許出願公開第０ ００９ ６５５号；
米国特許第５，７１９，１５４号；および
米国特許第５，４９４，９０８号。
【００１３】
別の局面において、本発明は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介性の疾患または状態を処置する方法であって、ここで、この方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のような本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１４】
別の局面において、本発明は、ＳＣＤの生物学的活性に関連した疾患または状態（例えば、心血管障害および／または代謝症候群（異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満症が挙げられる）を包含する疾患）を処置、予防および／または診断する際に有用な化合物または薬学的組成物を提供する。
【００１５】
別の局面において、本発明は、高い脂質レベル（例えば、血漿脂質レベル（特に、高いトリグリセリドレベルまたは高いコレステロールレベル））に苦しむ患者における患者において、このような高いレベルに関連した疾患もしくは状態を予防または処置する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中で開示した組成物の治療有効量または予防有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、動物における脂質レベル（特に、トリグリセリドレベルまたはコレステロールレベル）を低下させる治療性能を有する新規化合物に関する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、上述のような本発明の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与したとき、薬学的に受容可能なキャリア中にて、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。このような組成物の実施形態において、上記患者は、上記化合物の投与前に、高い脂質レベル（例えば、高い血漿トリグリセリドまたは高い血漿コレステロール）を有し、そして化合物は、脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在している。
【００１７】
別の局面において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により媒介される疾患または状態に対して患者を処置するか、これらの発症から患者を保護する方法を提供し、この方法は、このような疾患または状態に苦しむ患者、あるいはこのような疾患または状態を発症する危険がある患者に、そこに投与したときに患者におけるＳＣＤの活性を阻害する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、本明細書中で開示された方法により同定された化合物を利用して、脂質代謝が関与している一定範囲の疾患を処置する方法を提供する。それに従って、本明細書中では、試験化合物のライブラリから、ＳＣＤの生物学的活性を調節し脂質（例えば、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または総コレステロール）の血清レベルに関連したヒトの障害または状態を処置する際に有用な治療剤を同定するスクリーニングアッセイに基づいて、活性を有する一定範囲の化合物が開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば；Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下で定義するように、全体で７個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を記載し、そしてＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で４個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記載する。この略記表示における炭素の全数には、記載した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【００２０】
従って、本明細書および添付の請求の範囲で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下で示した意味を有する：
「メトキシ」とは、−ＯＣＨ３ラジカルをいう。
【００２１】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００２２】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００２３】
「トリフルオロメチル」とは、−ＣＦ３ラジカルをいう。
【００２４】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
【００２５】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基をいう。
【００２６】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子または１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいい、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）など）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、アルキル基は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」とは、１個〜３個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００２９】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３０】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」とは、２個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３１】
「Ｃ３〜Ｃ６アルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３２】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３３】
「Ｃ６〜Ｃ１２アルキル」とは、６個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ６〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３４】
「Ｃ７〜Ｃ１２アルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ７〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３５】
「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいい、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、アルケニル基は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００３６】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について定義されるように、置換され得る。
【００３７】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００３８】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、そして１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を含有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介して、分子の残りをラジカル基に結合し得る。このアルキレン鎖は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００３９】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、そして２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖をいう（例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなど）。このアルケニレン鎖は、単結合を介して、分子の残りに結合され、そして二重結合または単結合を介して、このラジカルに結合されている。このアルケニレン鎖が分子の残りおよびラジカルに結合する点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介し得る。このアルケニレン鎖は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００４０】
「アルキレン架橋」とは、同じ環構造の２個の異なる炭素を連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、そして１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素架橋を意味する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン架橋は、環構造内の任意の２個の炭素を連結し得る。
【００４１】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルである。このアルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４３】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４４】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシ」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４５】
「アルコキシアルキル」とは、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａのラジカルをいい、ここで、各Ｒａは、独立して、上で定義されるようなアルキルラジカルである。この酸素原子は、いずれかのアルキルラジカル中の任意の炭素に結合され得る。このアルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４６】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４７】
「Ｃ３アルコキシアルキル」とは、３個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ３アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４８】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４９】
「アルキルスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）２Ｒａのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキル基である。このアルキルスルホニルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５０】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルキルスルホニルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基は、必要に応じて、アルキルスルホニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５１】
「アリール」とは、水素および炭素だけからなり、６個〜１９個の炭素原子、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系を意味し、ここで、この環系は、部分的かまたは完全に飽和であり得る。アリール基としては、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「アリール」または接頭辞「アラ−」（例えば、「アラルキル」のもの）は、アリールラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００５２】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなアリールラジカルである（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなど）。このアラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このアラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５３】
「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５４】
「Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル」とは、７個〜１９個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５５】
「Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル」とは、１３個〜１９個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５６】
「アラルケニル」とは、式−ＲｃＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒｃは、上で定義されるようなアルケニルラジカルであり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなアリールラジカルであり、これは、必要に応じて、上記のように置換され得る。このアラルケニルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５７】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒｂは、上で定義されるようなアリール基である。このアリールオキシラジカルのアリール部分は、必要に応じて、上で定義されるように、置換され得る。
【００５８】
「アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、式−Ｒｈ−Ｒｉのラジカルをいい、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝状アルキルラジカルであり、そしてＲｉは、このアルキルラジカルの末端炭素に結合されたアリール基である。
【００５９】
「シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、３個〜１２個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式または非芳香族二環式の炭化水素ラジカルをいい、これは、飽和または不飽和であり、そして単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカニルなど）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「シクロアルキル」は、シクロアルキルラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００６０】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ６シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６１】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｄは、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルである。このシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。このシクロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。
【００６３】
「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」とは、４個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルアルキルラジカルをいう。このＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキルアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６４】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【００６５】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなど）。このハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６６】
「ハロアルケニル」とは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう（例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパ−１−エニルなど）。このハロアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６７】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜１８員の非芳香環ラジカルをいい、これは、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される。本発明の目的のために、このヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合環系または架橋環系を含み得る；このヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；このヘテロシクリルラジカルは、部分的かまたは完全に飽和であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「ヘテロシクリル」は、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００６８】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル」とは、３個〜１２個の炭素を有する、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｅは、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルであり、このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、その窒素原子において、このアルキルラジカルに結合され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７０】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル」とは、３個〜１２個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルラジカル上で定義されるようなをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキルラジカルは、必要に応じて、ヘテロシクリルアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７１】
「ヘテロアリール」とは、５員〜１８員の芳香環ラジカルをいい、これは、炭素原子と、１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される。本発明の目的のために、このヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合環系または架橋環系を含み得る；このヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「ヘテロアリール」は、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００７２】
「Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、１個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７３】
「Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、５個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルをいう。このＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲａＲｆのラジカルであり、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７５】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールアルキルラジカルを意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、ヘテロアリールアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７６】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、式−ＲｄＲｆのラジカルをいい、ここで、Ｒｄは、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７７】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式−ＲｂＲｆのラジカルをいい、ここで、Ｒｂは、上で定義されるようなアルケニルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」とは、式−Ｒａ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルである。このヒドロキシ基は、このアルキルラジカル内の任意の炭素上のアルキルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７９】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８０】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８１】
「Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８２】
「ヒドロキシアルケニル」とは、式−Ｒｃ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒｃは、上で定義されるようなアルケニルラジカルである。このヒドロキシ基は、このアルケニルラジカル内の任意の炭素上のアルケニルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８３】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルケニルラジカルをいい。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８４】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルケニルラジカルを意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８５】
「ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」とは、式−Ｒｈ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝状アルキルラジカルであり、このヒドロキシラジカルは、末端炭素に結合されている。
【００８６】
「トリハロアルキル」とは、３個の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル）。このトリハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８７】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなトリハロアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルキルは、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８８】
「トリハロアルコキシ」とは、式−ＯＲｇのラジカルをいい、ここで、Ｒｇは、上で定義されるようなトリハロアルキル基である。このトリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８９】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなトリハロアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ基は、必要に応じて、トリハロアルコキシ基について上で定義されるように、置換され得る。
【００９０】
「多環構造」とは、２個〜４個の環から構成される多環式環系をいい、ここで、環は、独立して、上で定義されるようなシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される。各シクロアルキルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。各アリールは、必要に応じて、アリール基について上で定義されるように、置換され得る。各ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。各ヘテロアリールは、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。これらの環は、直接結合を介して、他のものに結合され得るか、あるいはこれらの環の一部または全部は、互いに縮合され得る。例としては、アリール基で置換されたシクロアルキルラジカル；アリール基で置換されたシクロアルキル基（これは、順に、別のアリール基で置換されている）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「プロドラッグ」とは、生理的条件下にて、または加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。それゆえ、用語「プロドラッグ」とは、薬学的に受容可能である本発明の化合物の代謝前駆物質をいう。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されるとき、不活性であり得るが、インビボで、本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、代表的に、例えば、血液中の加水分解により、インビボで、急速に変換され、本発明の親化合物を生じる。このプロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体において、溶解度、組織相溶性または徐放という利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。
【００９２】
プロドラッグの論述は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、これらの内容は、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
【００９３】
用語「プロドラッグ」はまた、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとき、インビボで、本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用的な操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物へと開裂されるような様式で、本発明の化合物に存在している官能基を改変することによって調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が、本発明のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとき、開裂して、それぞれ、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基を形成する任意の基に結合される本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコール官能基またはアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を示すことを意味する。
【００９５】
「哺乳動物」としては、ヒトおよび家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど）が挙げられる。
【００９６】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される状況の事象が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記載が、事象が起こる場合および事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換したアリール」とは、そのアリールラジカルが置換され得るか置換され得ないこと、およびその記載は、置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００９７】
「薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤」としては、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜における使用に受容可能であると認可された任意の補助剤、キャリア、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
「薬学的に受容可能な塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩の両方が挙げられる。
【００９９】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持する塩をいい、これらは、生物学的にかあるいはそれ以外で有害ではなく、そして無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などであるが、これらに限定されない）、および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタリン（ｇａｌａｃｔａｒｉｃ）酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使って形成される。
【０１００】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩をいい、これらは、生物学的にかあるいはそれ以外で有害ではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインがある。
【０１０１】
しばしば、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成する。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、１個またはそれ以上の溶媒分子と共に１個またはそれ以上の本発明の化合物分子を含む凝集体をいう。この溶媒は、水であり得、この場合、この溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、この溶媒は、有機溶媒であり得る。それゆえ、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などが挙げられる）、および対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であり得るのに対して、他の場合には、本発明の化合物は、外来性の水だけを保持しても、水＋ある程度の外来性の水の混合物であってもよい。
【０１０２】
「薬学的組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当該分野で一般的に許容される媒体との処方をいう。このような媒体としては、そのための全ての薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【０１０３】
「治療有効量」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与されるとき、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介性の疾患または状態の処置（これは、以下で定義する）を行うのに十分である、本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、この化合物、状態およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢に依存して変わるが、当業者自身の知見および本開示に基づいて、当業者によって慣用的に決定され得る。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「処置する」または「処置」とは、目的の疾患または障害を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）における目的の疾患または状態の処置を網羅し、これとしては、以下が挙げられる：
（ｉ）特に、哺乳動物が上記状態を罹患し易いが、未だ罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または状態が起こるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患または状態を阻止すること（すなわち、その発症を抑えること）；あるいは
（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減すること（すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと）。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「疾患」および「状態」は、交換可能に使用され得るか、あるいは特定の疾病または状態が既知の原因となる物質を有さない可能性かあり（その結果、病因は、未だに分かっていないこと）、従って、未だに疾患とは認識されていないが、望ましくない状態または症候群してのみ認識されている（ここで、多少の特定セットの症候群が、臨床医により確認されている）という点で異なる。
【０１０６】
本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含み得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態（これは、アミノ酸について、絶対的な原子の空間的配置の点で、（Ｒ）または（Ｓ）としてか、あるいは（Ｄ）または（Ｌ）として定義され得る）を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）異性体および（−）異性体、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、あるいは、従来の技術（例えば、キラルカラムを使用するＨＰＬＣ）を使用して調製され得る。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的に非対称の中心を含むとき、特に明記されない限り、これらの化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
【０１０７】
「立体異性体」とは、同じ結合により結合された同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造（これらは、交換不可能である）を有すること化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらとしては、「鏡像異性体」が挙げられ、これは、分子が互いに重ね合わせ不可能な鏡像である２つの立体異性体をいう。
【０１０８】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトをいう。本発明は、任意の化合物の互変異性体を包含する。
【０１０９】
本明細書中で使用される化学命名プロトコルおよび構造ダイアグラムは、Ｃｈｅｍｄｒａｗ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから市販されている）により利用される化学命名機能を使用し、それに依存している。本明細書中で使用される複雑な化学名称については、置換基は、それが結合する基の前に、命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を備えたエチル骨格を含む。化学構造ダイアグラムにおいて、全ての結合は、原子価を完成するのに十分な水素原子が結合していると仮定されるいくつかの炭素原子を除いて、同定されている。
【０１１０】
例えば、ｘとｙとの両方が、１であり；Ｇが、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−であり；ＪとＫとの両方が、Ｎであり；ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｗが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、２−シクロプロピルエチルであり、そしてＲ３が、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物、すなわち、以下の式の化合物：
【０１１１】
【化７】
は、本明細書中で、６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと命名される。
【０１１２】
本発明の化合物の特定のラジカル基は、本明細書中で本発明の化合物の２つの部分の間の連結として示される。例えば、以下の式（Ｉ）：
【０１１３】
【化８】
において、Ｗは、例えば、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−であるように記載される。この記載は、Ｒ２基に結合するＷ基が、Ｒ２−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、またはＲ２−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−のとおりであることを記載することを意図される。換言すれば、Ｗ連結基の記載は、上に記載されるような式（Ｉ）の観点で、左から右へと読まれることを意図される。
【０１１４】
（発明の実施形態）
発明の要旨において上で開示された式（Ｉ）の化合物のうち、１つの実施形態は、ＪとＫとの両方がＮである化合物、すなわち、以下の式（Ｉａ）：
【０１１５】
【化９】
を有する化合物である。
【０１１６】
この実施形態のうち、１つの実施形態は：
ｘおよびｙが、各々１であり；
Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
各Ｒ４が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａが、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２が、Ｃ５〜Ｃ１０ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
式（Ｉａ）の化合物である。
【０１１７】
この実施形態のうち、１つの実施形態は、Ｒ３がアリールである化合物である。
【０１１８】
この実施形態の具体的な実施形態としては、以下：
６−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択され化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
この実施形態のうち、別の実施形態は、Ｒ３がＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールである化合物である。
【０１２０】
この実施形態の具体的な実施形態としては、以下：
６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）アミド；
６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）アミド；および
６−［４−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択され化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）により規定されるＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏｓ．（「ＲＮ」）によって指定されるような、以下の「除外される」化合物を包含しない：
ＲＮ ３３１２４２−５８−１；
ＲＮ ２０２１３５−２４−８；
ＲＮ ２０２１３５−２５−９；
ＲＮ ２０２１３５−２６−０；
ＲＮ ２０２１３５−２７−１；
ＲＮ ２０２１３５−２８−２；
ＲＮ ２０２１３５−３６−２；
ＲＮ １００２４１−４６−１；
ＲＮ １００２４１−６２−１；
ＲＮ １００２２４−５３−１；
ＲＮ １００２２４−５４−２；
ＲＮ １００２２４−６７−７；
ＲＮ １００２４１−０７−４；
ＲＮ １００２４１−０８−５；
ＲＮ １００２４１−４６−１；
ＲＮ １００２４１−５２−９；
ＲＮ １００２４１−５３−０；
ＲＮ １００２４１−５４−１；
ＲＮ １００２４１−５５−２；
ＲＮ ８３７７３−９０−４；および
ＲＮ ７５８４２−０８−９。
【０１２２】
本発明のなお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の群は、ｘおよびｙが、各々１であり；ＪおよびＫが、各々独立して、Ｎであり；Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｗが、直接結合であり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３が、置換されたフェニルであり、ただし、Ｒ３は、フルオロおよび置換オキサゾリジン以外の置換基で置換される、化合物に関する。
【０１２３】
本発明のなお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の群は、ｘが、１、２または３であり、そしてｙが、１であり；Ｊが、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり、そしてＫが、Ｎであり；Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；ＬおよびＭが、各々独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、ＬとＭとの両方が、−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、２個〜４個の環を有する多環構造から選択され、この多環構造において、これらの環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてこれらの環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；ただし、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、およびアリールＣ１〜６アルキル以外である、化合物に関する。
【０１２４】
本発明のなお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の群は、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、Ｌが、−Ｎ（Ｒ４）−であり、そしてＭが、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ４）−である、化合物に関する。
【０１２５】
本発明の上記実施形態の具体的な実施形態は、本明細書中で、以下に記載される実施例中に開示されている。
【０１２６】
１つの実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））によって媒介される疾患（好ましくは、異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害、特に、上昇した血漿脂質レベルに関連した疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）の処置および／または予防に関する。
【０１２７】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与したとき、薬学的に受容可能なキャリア中に、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する組成物に関する。このような組成物の実施形態において、この患者は、本発明の上記化合物の投与前に、高い脂質レベル（例えば、高いトリグリセリドまたは高いコレステロール）を有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを低下させるのに有効な量で、存在している。
【０１２８】
（本発明の化合物の有用性および試験）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））によって媒介される疾患（好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患（特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）を、このような処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤（特に、阻害剤）を投与することによって、処置および／または予防するための化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【０１２９】
一般的に、本発明は、異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害について患者を処置するか、または異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害を発症することから患者を保護するための方法を提供し、ここで動物（特に、ヒト）における脂質レベルは、正常範囲を逸脱しており（すなわち、高い血漿脂質レベルのような異常な脂質レベル）、特に、正常より高いレベルであり、好ましくは、上記脂質が、脂肪酸（例えば、遊離脂肪酸または複合脂肪酸）、トリグリセリド、リン脂質、またはＬＤＬ−コレステロールレベルが上昇しているかもしくはＨＤＬ−コレステロールレベルが減少している場合のようなコレステロール、またはそれらの任意の組み合わせであり、上記脂質に関連する状態または疾患は、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態である。この方法は、哺乳動物（特に、ヒト患者）のような動物に、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含し、本発明の化合物は、ＳＣＤ（好ましくは、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する。
【０１３０】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素（特に、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する（好ましくは、阻害する）。
【０１３１】
ＳＣＤの活性の調節（特に、阻害）における本発明の化合物の一般的な価値は、下で実施例４において記載されるアッセイを用いて決定され得る。あるいは、障害および疾患の処置における上記化合物の一般的な価値は、肥満症、糖尿病または高いトリグリセリドレベルまたは高いコレステロールレベルの処置における化合物の有効性を示すためか、またはグルコース寛容を改善するための産業用標準動物モデルにおいて確立され得る。このようなモデルとしては、Ｚｕｃｋｅｒ ｏｂｅｓｅ ｆａ／ｆａラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａ）から入手可能）またはＺｕｃｋｅｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆａｔｔｙラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ）から入手可能）が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物は、Δ−９デサチュラーゼインヒビターであり、そしてΔ−９デサチュラーゼの異常な生物学的活性の結果であるか、またはΔ−９デサチュラーゼの生物学的活性を調節することによって寛解し得る、ヒトの疾患および障害の全てを含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するのに有用である。
【０１３３】
本明細書中で定義される場合、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、心臓血管疾患、異脂肪血症（トリグリセリド、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸の不飽和指数（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ Ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（たとえば、本明細書において他のところで定義されるように、比率１８：１／１８：０の脂肪酸、または他の脂肪酸）、コレステロール、および総コレステロールの血清レベルの障害、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害（不完全なコレステロール逆輸送系によって特徴付けられる障害を含む））、家族性複合高脂質血症、冠動脈疾患、アテローム硬化症、心臓病、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）、末梢血管疾患、および虚血性網膜症であるか、もしくはそれらに関連する疾患または状態が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、患者のＨＤＬレベルを増大させ、そして／またはトリグリセリドレベルを減少させ、そして／またはＬＤＬコレステロールレベルもしくは非ＨＤＬコレステロールレベルを減少させる。
【０１３４】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、代謝症候群（異脂肪血症、肥満症およびインスリン抵抗性、高血圧、低アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固能亢進が挙げられるが、これらに限定されない）、シンドロームＸ、糖尿病、インスリン抵抗性、減少したグルコース寛容、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（肥満症、体重超過、悪液質および拒食症が挙げられるが、これらに限定されない）、体重減少、ボディマス指数関連疾患およびレプチン関連疾患が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病および肥満症を処置するために使用される。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、用語「代謝症候群」は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血圧、肥満症、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固能亢進および／または低アルブミン血症の組み合わせを含む状態を記載するのに使用される、認められた臨床的用語である。
【０１３６】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠性脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤血球肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰障害（ｉｒｏｎ ｏｖｅｒｌｏａｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれに関連する状態が挙げられる。
【０１３７】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、高リポタンパク血症、家族性組織球性網膜症、リポタンパクリパーゼ欠損症、アポリポタンパク欠損症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症）などのような原発性高トリグリセリド血症、または別の障害または疾患に付随する高トリグリセリド血症、または原因が不明であるかもしくは特定されていない高トリグリセリド血症、あるいはこれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態はまた、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ（ＰＵＦＡ）ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の障害または皮膚疾患が挙げられ、それらとしては、湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド状の瘢痕の形成または阻止、粘膜からの産生物または分泌物（例えば、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなど）に関連する疾患などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、炎症、静脈胴炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、膵炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前症候群が挙げられる。
【０１４０】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、癌、腫瘍形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌など、または関連する疾患もしくは状態をも含むが、それらに限定されない。
【０１４１】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、筋肉増強を通して成果を高めることにおいて望ましいような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量（ｌｅａｎ ｍｕｓｃｌｅ ｍａｓｓ）を増加させることが望まれる状態が挙げられる。カルニチンパルミトイル転移酵素欠損症（ＣＰＴ ＩまたはＣＰＴ ＩＩ）のようなミオパシーおよび脂質性ミオパシー（ｌｉｐｉｄ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）もまたこの中に含まれる。このような処置は、ウシ、ブタまたは鳥の飼育されている動物または他の任意の動物へ投与し、トリグリセリド産生を減少させ、そして／または脂肪のない肉製品および／もしくはより健康的な動物を提供することを含めて、ヒトおよび飼畜において有用である。
【０１４２】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、神経系疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられる。
【０１４３】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、ウイルス疾患もしくはウイルス感染、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられ、それらのウイルスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全てのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス（トガウイルス）科（風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス川ウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスが挙げられる）；アストロウイルス科（アストロウイルス、ヒトアストロウイルスが挙げられる）；カリシウイルス科（ブタ口内発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎が挙げられる）；コロナウイルス科（コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ニワトリ伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝播性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルス（Ｂｒｅｄａ ｖｉｒｕｓ）が挙げられる）；フラビウイルス科（Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群（Ｄｅｎｇｕｅ Ｇｒｏｕｐ）、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパ亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、東洋亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス（Ｋｕｍｉｌｉｎｇｅ ｖｉｒｕｓ）、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス（Ａｂｓｅｔａｒｏｖ ａｎｚａｌｏｖａ ｈｙｐｒ ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス（Ｒｏｃｉｏ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、ランガットウイルス（Ｌａｎｇａｔ ｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群（Ｒｉｏ Ｂｒａｖｏ Ｇｒｏｕｐ）、チュレニー群（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ Ｇｒｏｕｐ）、ヌタヤ群（Ｎｔａｙａ Ｇｒｏｕｐ）、ウガンダＳ群、モードック群が挙げられる）；ピコルナウイルス科（コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢが挙げられる）；ポティウイルス（Ｐｏｔｙｖｉｒｕｓ）、ライモウイルス、バイモウイルス（Ｂｙｍｏｖｉｒｕｓ）を含むポティウイルス科（ＰＯＴＹＶＩＲＩＤＡＥ）。さらに、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどによって引き起こされるか、それらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症としては、ウイルスによって、複製サイクルの一部分としてＲＮＡ中間体が使用されるものが挙げられる（肝炎またはＨＩＶ）；さらに、それは、ＲＮＡマイナス鎖ウイルス（例えば、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス）によって引き起こされるか、またはそれらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。
【０１４４】
本明細書で特定化される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）のようなΔ−９デサチュラーゼによって達成される種々の脂肪酸の不飽和化（例えば、ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化）を阻害する。このような化合物は、それ自体、種々の脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これによってステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流の前駆物質が蓄積する；これは、おそらく脂肪酸代謝おける全体的な変化を引き起こす負のフィードバックループを生じ得る。このような結果のいずれもが、最終的に、これらの化合物によってもたらされる治療的利益全体を担い得る。
【０１４５】
代表的に、首尾良いＳＣＤ阻害性治療剤は、以下の判定基準の一部または全部を満たし得る。経口での利用能は、２０％かまたはそれ以上である。動物モデルでの有効性は、約２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、または０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、そして、標的がヒトの用量は、５０ｍｇ／７０Ｋｇと２５０ｍｇ／７０Ｋｇの間であるが、この範囲の外にある用量も許容され得る（「ｍｇ／Ｋｇ」は、投与されている被験体の体重、１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する）。治療指数（すなわち、治療用量に対する毒性用量の比）は、１００より大きいべきである。効力（ＩＣ５０値で表される）は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満であるべきである。このＩＣ５０（「５０％阻害濃度」）は、ＳＣＤの生物学的活性のアッセイにおいて一定の期間にわたってＳＣＤの活性を５０％阻害を達成するのに必要とされる化合物の量の程度である。ＳＣＤ酵素（好ましくは、マウスＳＣＤ酵素またはヒトＳＣＤ酵素）の活性を測定するための任意のプロセスは、本発明の方法において、上記のＳＣＤ活性を阻害するのに有用な化合物の活性をアッセイするために利用され得る。本発明の化合物は、１５分間のミクロソームアッセイ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ａｓｓａｙ）において、好ましくは、１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは、２０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合的阻害）を示し得、そして好ましくは他の鉄結合タンパク質を阻害しない。必要な投薬は、好ましくは、多くても一日に約一回もしくは二回、または食事時であるべきである。
【０１４６】
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物を同定は、ＳＣＤ酵素、およびＢｒｏｗｎｌｉｅら（前出）に記載されるミクロソームアッセイ手順を用いて、容易に行われた。このアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、試験化合物の１０μＭの濃度にて５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて３０％未満の残存ＳＣＤ活性、そしてさらに好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有し、それによって本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力なインヒビターであることを示した。
【０１４７】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤとの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析についての基礎を提供する。特定のＲ基は、より強力な阻害性化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、現在、当業者が、治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を同定するために使用し得る一つの手段である。
【０１４８】
本明細書中に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者にとって容易に利用可能である。従って、さらに、上記の接触（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）は、インビボで達成され得る。１つのこのような実施形態において、工程（ａ）中での上記の接触は、上記の化学的薬剤を、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連障害に冒される動物に投与し、次いで上記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによって、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連障害を処置するのに有用な治療剤を同定することによって達成される。このような実施形態において、動物は、ヒト（例えば、このような障害を罹患し、その障害の処置を必要とするヒト患者）であり得る。
【０１４９】
このようなインビボのプロセスの特定の実施形態において、上記動物におけるＳＣＤ１活性の上記変化は、活性の低下であり、好ましくは、上記のＳＣＤ１調節剤は、Δ−５デサチュラーゼ、Δ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼの生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１５０】
化合物評価に有用なモデル系としては、例えば、高炭水化物食で継続的に管理されているマウスからか、または肥満症を罹患しているヒトを含むヒトドナーからの肝臓ミクロソームの使用が挙げられ得るが、これらに限定されない。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来）のような不死化細胞株もまた、使用され得る。マウス初代肝細胞のような初代細胞株もまた、本発明の化合物を試験するのに有用である。そのままの動物（ｗｈｏｌｅ ａｎｉｍａｌｓ）が使用される場合、初代肝細胞の供給源として使用されるマウスがまた、使用され、ここでそのマウスは、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させるためおよび／または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１／１８：０比率）を上昇させるために、高炭水化物食で継続して管理される；あるいは、普通食のマウスまたは正常のトリグリセリドレベルを有するマウスが、使用され得る。マウスフェノムデータベース（ｍｏｕｓｅ ｐｈｅｎｏｍｅ ｄａｔａｂａｓｅ）にあるような、高トリグリセリド血症について設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルもまた、利用可能である。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして有用であり、特に、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）を発現するものが有用である。
【０１５１】
本発明の化合物のインビボ有効性を決定するための別の適切な方法は、化合物投与後の被験体の不飽和指数を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。本明細書で使用される場合、「不飽和指数」は、所与の組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素についての基質に対する生成物の比を意味する。これは、３つの異なった式、１８：１ｎ−９／１８：０（ステアリン酸に対するオレイン酸）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミチン酸に対するパルミトレイン酸）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０基質に対する１６：０不飽和化のすべての反応生成物を測定する）、を用いて算出され得る。不飽和指数は、肝臓のトリグリセリドまたは血漿トリグリセリドにおいて最初に測定されるが、また、種々の組織から選択される別の脂質分画において測定され得る。不飽和指数は、一般的にいえば、血漿脂質の概要決定（ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）のための手段である。
【０１５２】
多くのヒトの疾患および障害は、異常なＳＣＤ１の生物学的活性の結果であり、そして本発明の治療剤を用いてＳＣＤ１の生物学的活性を調節することによって寛解し得る。
【０１５３】
ＳＣＤ発現の阻害はまた、膜リン脂質の脂肪酸組成、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成またはレベルに影響を与え得る。リン脂質の脂肪酸組成は、究極的には膜流動性を決定し、一方で、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する作用は、リポタンパク質代謝および脂肪過多に影響を与え得る。
【０１５４】
本発明の手順の実施において、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定する意図ではなく、当業者が、考察が提供される特定の状況において有益であり価値があるものとして認識するであろう関連のある物のすべてを包含するように判断されるべきであることが当然に理解されるべきである。例えば、１つの緩衝液系または培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることは、しばしば可能である。当業者は、本明細書中に開示される方法および手順を使用する際に、過度の実験をすることなく最適に目的にかなうような置換をすることを可能にするような、このような系および方法論の十分な知識を有するであろう。
【０１５５】
（本発明の薬学的組成物および投与）
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の１つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
【０１５６】
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、それ自体、この組成物を受容する個体に有害な抗体の生成を誘導しない任意の薬学的因子を含み、かつ過度の毒性を伴わずに投与され得る薬学的に受容可能なキャリア（任意の適切な希釈剤または賦形剤が挙げられる）を含む。薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、および他の賦形剤の完全な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）に提示される。
【０１５７】
当業者は、本明細書で意図されている疾患および障害を処置するのに使用するための化合物の適切な用量を決定する方法を理解している。治療用量は、一般に、動物研究から得られる予備的な証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲探索試験によって特定化される。用量は、患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は、０．５ｍｇ／Ｋｇ、１．０ｍｇ／Ｋｇおよび２．０ｍｇ／Ｋｇを含む０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜１０，０００ｍｇ／Ｋｇであるが、この範囲外の投与量が、受容可能であり得る。投薬計画は、一日あたり一回または二回であり得るが、これより多くても少なくても十分であり得る。
【０１５８】
当業者はまた、それを必要とする被験体への投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投与形態、適切な薬学的賦形剤および上記化合物の送達に関連する他の物質を決定することに精通している。
【０１５９】
本発明の代替的な使用において、本発明の化合物は、本明細書中に開示される種々の疾患の処置またはそれらの疾患からの保護にまた有用である他の化合物を見出すための比較目的のために、例示的な薬剤として、インビトロ研究またはインビボ研究において使用され得る。
【０１６０】
（本発明の化合物の調製）
以下の記載において、示される式の置換基および／または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが理解される。
【０１６１】
当業者は、下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることを理解する。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適当な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適当な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適当な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１６２】
保護基は、標準的な技術（これらは、当業者に周知であり、本明細書中に記載される）に従って、付加または除去され得る。
【０１６３】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙで詳細に記載されている。この保護基はまた、ポリマー樹脂（例えば、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂）であり得る。
【０１６４】
当業者はまた、本発明の化合物のこのような保護誘導体が、それだけでは薬理学的活性を有さない可能性があるものの、哺乳動物に投与され得、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることを理解する。従って、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６５】
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作製する方法を示す。当業者は当業者に公知の方法または類似の方法によってこれらの化合物を作製し得ることが、理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどのような業者から得られるか、または当業者に公知の原料（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）を参照のこと）に従って合成され得るか、あるいは本発明において記載されるように調製され得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、他に具体的に定義されない限り、以下の反応スキームにおいて、本明細書中においてと同様に定義される。ＰＧは、ＢＯＣ、ベンジル基のような保護基を表す。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、以下の刊行物中に記載されるものと類似の方法によって、当業者により調製され得る：
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０７６４００；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０６６６０４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０１／０１９８２２；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２１８３４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２０６０６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／００１４４６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９４／０１２４９５；
欧州特許出願公開第０ ３００ ５２６号；
欧州特許出願公開第０ １５６ ４３３号；
欧州特許出願公開第０ ０５５ ５８３号；
欧州特許出願公開第０ ００９ ６５５号；
米国特許第５，７１９，１５４号；および
米国特許第５，４９４，９０８号。
【０１６７】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１において以下に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。反応スキーム１において、ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり、そしてＷが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−である。Ｌ、Ｍ、ＧおよびＷが、上記発明の要旨において記載されるように他に定義される、他の式（Ｉ）の化合物は、類似の様式で調製され得ることが理解される。
【０１６８】
【化１０】
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってか、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて、以下のように調製される：
メチルピリダジン化合物１０１は、酸化剤（例えば二クロム酸カリウムであるがこれに限定されない）を使用して、酸（例えば濃硫酸であるがこれに限定されない）中で酸化されて、カルボン酸１０２になり得る。アミド１０３は、カルボン酸１０２から、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えばジクロロメタンであるがこれに限定されない）中での適切なアミンとの反応により、形成され得る。あるいは、アミド１０３は、１０２の塩化アシル誘導体と適切なアミンとの反応により、調製され得る。この反応は、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（例えばジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で、実施され得る。クロロピリダジン化合物１０３とピペラジン１０４との、還流アセトニトリル中での反応は、化合物１０５を与える。最終生成物１０６は、ピペラジン化合物１０５を、ヘテロ芳香族ハロゲン化物と、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンおよび触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下、溶媒（例えばジオキサンであるがこれに限定されない）中で反応させることにより、達成され得る。あるいは、化合物１０６は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８を参照のこと）下での、１０５と適切な無水物との反応により、調製され得る。
【０１６９】
あるいは、ピペラジン化合物１０７は、１０４から、１０４を、ヘテロ芳香族ハロゲン化物またはヘテロ芳香族アミンと、当業者に公知の条件下で反応させることによって、調製され得る。１０７とクロロピリダジン化合物１０３との、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンおよび触媒量の−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下、溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるがこれに限定されない）中でのカップリングは、同様に、最終生成物１０６を与える。
【０１７０】
当業者は、上で開示される一般的な技術に従って、本発明の化合物を調製し得るが、本発明の化合物の合成技術に関するさらに具体的な詳細は、便宜上、本明細書中の他の箇所で提供される。この場合もやはり、合成において使用される全ての試薬および反応条件は、当業者に公知であり、通常の商業的供給源から入手可能である。
【０１７１】
（調製１）
（３−ピペラジン−１−イルベンゾ［Ｄ］イソチアゾールの合成）
無水ピペラジン（２．７５ｇ，３２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．００ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃の湯浴中の密封チューブ内で、２４時間加熱した。次いで、この橙色の融解物を氷水でクエンチし、そして５０％ ＮａＯＨを一度に添加した。この混合物を、ジクロロメタンで抽出して、粗生成物を得、これを、再結晶により精製して、表題化合物を淡黄色固体として２４％の収率（０．２６０ｇ）で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２２０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（調製２）
（６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）アミドの合成）
Ａ． ３−クロロ−６−メチルピリダジン（１５５．６ｍｍｏｌ）の、１４０ｍＬの濃硫酸中の機械攪拌溶液に、二クロム酸カリウムの微粉末（５５．４０ｇ）をゆっくりと添加し、その温度を５０℃未満に維持した。この添加が完了したら、攪拌を、５０℃でさらに４時間続けた。次いで、このの粘性の暗緑色液体を冷却し、そして砕いた氷を注意深く添加した。この反応混合物を、酢酸エチル（６×４００ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧中で濃縮して、わずかに赤色の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１０６．６ｍｍｏｌ）を得た。この物質を、さらに精製せずに次の反応のために使用した。収率６９％。ｍ．ｐ．１４５ｏＣ（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１，８．２０，８．０５。
【０１７３】
Ｂ． ６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１５．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２３．７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２３．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、周囲温度で添加した。得られた混合物を、１５分間攪拌し、そして２−シクロプロピルエチルアミン（２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３６時間攪拌した後に、この反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）での精製により、表題化合物（８．７０ｍｍｏｌ）を得た。収率５５％。
【０１７４】
（調製３）
（６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
ピペラジン（１．４８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（１．２９ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の混合物を、１６時間加熱還流した。この反応混合物を冷却した後に、このガム状の物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧中で濃縮した。この粗製物質を、ジクロロメタン（１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで、メタノール：ジクロロメタン（１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１８ｇ（７５％）の生成物を固体として得た。
【０１７５】
本発明の化合物の合成は、限定されないが、以下の実施例によって説明される。
【実施例】
【０１７６】
（実施例１）
（６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．１２０ｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の溶液を、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．１１７ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）で、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．２３ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４ＮＩ）（１１ｍｇ，０．０２９８ｍｍｏｌ）の存在下で処理した。この反応混合物を、７５℃〜８０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色粉末として７４％の収率（０．１４６ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７０．３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（実施例１．１）
（６−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、３−ピペラジン−１−イルベンゾ［ｄ］イソチアゾールを、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２５％の収率（０．０３０７ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（実施例１．２）
（６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジンを、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、４３％の収率（０．０６１ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋１）。
【０１７９】
（実施例１．３）
（６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、１−ピリジン−２−イルピペラジンを、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされる変更のみを行って、表題化合物を、３０％の収率（０．０３６ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．２，１６０．２，１５８．９，１４７．９，１４４．９，１３７．８，１２６．９，１１３．８，１１２．１，１０７．２，４４．６，３９．６，３４．６，８．６７，４．２５。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５３．６（Ｍ＋１）。
【０１８０】
（実施例１．４）
（６−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、５７％の収率（０．２１０ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，Ｊ＝６．７２および１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７および１３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．９，１５０．８，１４５．２，１２９．８，１２７．２，１１９．１９，１１６．７５，１１２．６，４８．５，４４．７，３９．７，３４．５，８．７，４．２。
【０１８１】
（実施例２）
（６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
ジオキサン（７ｍＬ）中の６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．０８０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）に、２−クロロベンゾオキサゾール（０．０５３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．１３２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物を、白色粉末として４４％の収率（０．０５０ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋１）。
【０１８２】
（実施例２．１）
（６−（４−ベンゾチアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例２に記載されるような手順に従い、２−クロロベンゾチアゾールを、２−クロロベンゾオキサゾールの代わりに使用して、６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２７％の収率（０．０４０ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ ２Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋１）。
【０１８３】
（実施例２．２）
（６−（４−キナゾリン−４−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例２に記載されるような手順に従い、４−クロロキナゾリンを、２−クロロベンゾオキサゾールの代わりに使用して、６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２７％の収率（４０ｍｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０３．６７（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例３）
（６−［４−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
３−アミノイソインドール−１−オン（０．２９２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．８２５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で一緒に４８時間煮沸した。この溶液を、減圧中で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、白色固体として４０％の収率（０．３２８ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．７および１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１，５，１７４，６，１６２，９，１５９，６，１４５，６，１３８，１，１３４，９，１３２，５，１３１，７，１２７，３，１２４．０ １２３．３，１１２．２，４７．２，４６．４ ４４．５，４３．２，３９．７，３４．５，８．７，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例４）
（マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−ＣＯＡデサチュラーゼ阻害活性の測定）
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、ＳＣＤ酵素およびＢｒｏｗｎｌｉｅらの公開されたＰＣＴ特許出願（ＷＯ０１／６２９５４）に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
【０１８６】
（マウス肝臓ミクロソームの調製）
オスＩＣＲマウス（高炭水化物の低脂肪食）を、軽いハロタン麻酔（鉱油中の１５％）下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、０．９％の冷ＮａＣｌ溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、４℃にて行った。肝臓を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ組織ホモジナイザーの４ストロークを使用して、０．２５Ｍのスクロース、６２ｍＭのリン酸カルシウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５ＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＮ−アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｅｙｓｔｅｉｎｅ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む溶液（１：３ ｗ／ｖ）中でホモジナイズする。このホモジネートを、１０，４００×ｇにて２０分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、３層の寒冷紗を通して濾過し、そして１０５，０００×ｇにて６０分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−７０℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【０１８７】
（試験化合物とマウス肝臓ミクロソームとのインキュベーション）
反応を、１．５ｍｌのホモジナイズ溶液（４２ｍＭのＮａＦ、０．３３ｍＭのナイアシンアミド、１．６ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのＮＡＤＨ、０．１ｍＭの補酵素Ａおよび１０μＭの濃度の試験化合物を含む）中に３３．３μＭの最終濃度にて、０．２０μＣｉの基質の脂肪酸（１−１４Ｃパルミチン酸）を含むプレインキュベートしたチューブに２ｍｇのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴（３７℃）中で１５分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
【０１８８】
脂肪酸を、以下の通りに分析する：反応混合物を１０％のＫＯＨによってけん化して、遊離脂肪酸を得る。この遊離脂肪酸を、メタノール中のＢＦ３を使用してさらにメチル化する。この脂肪酸メチルエステルを、２０５ｎｍに設定したダイオードアレイ検出器、固体シンチレーションカートリッジ（１４Ｃ−検出ついて９７％の効率）を有する放射性同位体検出器（Ｍｏｄｅｌ １７１、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＣＡ）、およびμＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８（Ｂｅｃｋｍａｎ）インサートを有するプレカラムに接続された逆相ＯＤＳ（Ｃ−１８）Ｂｅｃｋｍａｎカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．；５μｍの粒子サイズ）を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０９０，Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩクロマトグラフを使用した、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。脂肪酸メチルエステルを、１ｍＬ／分の流速にてアセトニトリル／水（９５：５ ｖ：ｖ）を用いて定組成的に（ｉｓｏｃｒａｔｉｃａｌｌｙ）分離し、そして確実な標準と比較することによって同定する。あるいは、脂肪酸メチルエステルは、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析され得る。
【０１８９】
当業者は、ミクロソームにおけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の試験化合物による阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイに対する種々の改変を理解する。
【０１９０】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて試験した場合、ＳＣＤのインヒビターとしての活性を示した。この活性を、上記試験化合物の所望の濃度において残存するＳＣＤ酵素活性の％によって定義した。
【０１９１】
本明細書中に引用され、そして／または出願データシートに記載される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０１９２】
上記のことによって、本発明の特定の実施形態は例示目的で記載されており、種々の改変は本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によって限定されることはない。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素（好ましくは、ＳＣＤ１）によって媒介される疾患（特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）を含む、種々のヒトの疾患の処置および／または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アシルデサチュラーゼ酵素（ａｃｙｌ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ｅｎｚｙｍｅｓ）は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−９位、Δ−６位およびΔ−５位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも３つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
【０００３】
多くの哺乳動物のＳＣＤ遺伝子が、クローニングされている。例えば、２種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）が、ラットからクローニングされており、そして４種のＳＣＤ遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４）が、マウスから単離されている。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代以来、ラットとマウスにおいて公知であった（非特許文献１；非特許文献２）が、つい最近、それはヒトの疾患プロセスに直接関与しているとされた。
【０００４】
単一のＳＣＤ遺伝子であるＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられてきた。ＳＣＤ１は、Ｂｒｏｗｎｌｉｅら、特許文献１（その開示は、その全体が本明細書中参考として援用される）に記載される。最近、第２のヒトＳＣＤのアイソフォームが、同定され、そしてそれは、マウスのアイソフォームまたはラットのアイソフォームのどちらか一方に対して配列相同性をほとんど有さないので、ヒトＳＣＤ５すなわちｈＳＣＤ５と命名された（特許文献２（その全体が、本明細書中に参考として援用される））。
【０００５】
現在まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害するかまたは調節する、非低分子の、薬物のような化合物は、知られていない。特定の長鎖の炭化水素は、歴史的にＳＣＤ活性を研究するために使用されてきた。公知の例としては、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸および特定の共役リノール酸異性体が挙げられる。具体的には、シス−１２，トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、多量のＳＣＤ１ ｍＲＮＡを減少させると考えられる一方で、シス−９，トランス−１１共役リノール酸にはこうした作用はない。ステルクリア（ｓｔｅｒｃｕｌａ）および綿実に見出されるようなシクロプロペノイド脂肪酸もまた、ＳＣＤ活性を阻害することが公知である。例えば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバル酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、ステルクロイル脂肪酸（ｓｔｅｒｃｕｌｏｙｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）のＣ１８誘導体およびマルバロイル脂肪酸（ｍａｌｖａｌｏｙｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）のＣ１６誘導体であり、それぞれ、それらのＣ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有する。これらの因子は、上記酵素との直接相互作用によってＳＣＤ酵素活性を阻害し、それによってΔ−９不飽和化を阻害すると考えられる。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の因子としては、９−チアステアリン酸（８−ノニルチオオクタン酸とも称される）およびスルホキシ部分を有する他の脂肪酸のようなチア脂肪酸が挙げられる。
【０００６】
Δ−９デサチュラーゼ活性のこれらの公知の調節因子は、ＳＣＤ１の生物学的活性に関連している疾患および障害を処置するのに有効ではない。公知のＳＣＤインヒビター化合物のいずれもが、ＳＣＤまたはΔ−９デサチュラーゼに選択的ではない。なぜならそれらの化合物はまた、他のデサチュラーゼおよび酵素を阻害するからである。チア脂肪酸、共役リノール酸およびシクロプロペン脂肪酸（マルバル酸およびステルクリン酸）は、適度の生理学的用量において有用ではなく、それらはＳＣＤ１の生物学的活性の特異的インヒビターでもなく、むしろそれらは他のデサチュラーゼ（特に、Δ−５デサチュラーゼおよびΔ−６デサチュラーゼ）の、シクロプロペン脂肪酸による交差阻害を示す。
【０００７】
現在、ＳＣＤ活性が一般的なヒトの疾患プロセスに直接かかわっているという証拠に、説得力があるので、ＳＣＤ酵素活性の低分子インヒビターが存在しないことは、大きな科学的および医学的な失望である：例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５を参照のこと。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／６２９５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／２６９４４号パンフレット
【非特許文献１】Ｊｅｆｆｃｏａｔ，Ｒら、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８４年、第４巻、ｐ．８５−１１２
【非特許文献２】ｄｅ Ａｎｔｕｅｎｏ，ＲＪ、Ｌｉｐｉｄｓ、１９９３年、第２８巻、第４号、ｐ．２８５−２９０
【非特許文献３】Ａｔｔｉｅ，Ａ．Ｄ．ら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、２００２年、第４３巻、第１１号、ｐ．１８９９−９０７
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．ら、「Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１ ｉｎ ｌｅｐｔｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、第２９７巻、第５５７９号、ｐ．２４０−３
【非特許文献５】Ｎｔａｍｂｉ，Ｊ．Ｍ．ら、「Ｌｏｓｓ ｏｆ ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｍｉｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、２００２年、第９９巻、第７号、ｐ．１１４８２−６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節し（ｍｏｄｕｌａｔｅ）、そして脂質レベル（特に、血漿脂質レベル）を調節する（ｒｅｇｕｌａｔｅ）のに有用であり、かつ異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害に関連する疾患（特に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）のようなＳＣＤ媒介性の疾患の処置に有用な新しい部類の化合物を提供することによって、この問題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する薬学的組成物もまた、包含される。
【００１０】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化６】
、その立体異性体、エナンチオマーもしくは立体異性体、その薬学的に受容可能な塩、その薬学的組成物、またはそのプロドラッグを提供し、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される。
【００１２】
上に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関する本発明の範囲は、以前の刊行物中で具体的に開示および／または特許請求される化合物を包含することを意図されないことが、理解される。これらの化合物としては、以下の刊行物中で具体的に開示されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０７６４００；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０６６６０４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０１／０１９８２２；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２１８３４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２０６０６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／００１４４６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９４／０１２４９５；
欧州特許出願公開第０ ３００ ５２６号；
欧州特許出願公開第０ １５６ ４３３号；
欧州特許出願公開第０ ０５５ ５８３号；
欧州特許出願公開第０ ００９ ６５５号；
米国特許第５，７１９，１５４号；および
米国特許第５，４９４，９０８号。
【００１３】
別の局面において、本発明は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介性の疾患または状態を処置する方法であって、ここで、この方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述のような本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１４】
別の局面において、本発明は、ＳＣＤの生物学的活性に関連した疾患または状態（例えば、心血管障害および／または代謝症候群（異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満症が挙げられる）を包含する疾患）を処置、予防および／または診断する際に有用な化合物または薬学的組成物を提供する。
【００１５】
別の局面において、本発明は、高い脂質レベル（例えば、血漿脂質レベル（特に、高いトリグリセリドレベルまたは高いコレステロールレベル））に苦しむ患者における患者において、このような高いレベルに関連した疾患もしくは状態を予防または処置する方法を提供し、この方法は、患者に、本明細書中で開示した組成物の治療有効量または予防有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、動物における脂質レベル（特に、トリグリセリドレベルまたはコレステロールレベル）を低下させる治療性能を有する新規化合物に関する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、上述のような本発明の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与したとき、薬学的に受容可能なキャリア中にて、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。このような組成物の実施形態において、上記患者は、上記化合物の投与前に、高い脂質レベル（例えば、高い血漿トリグリセリドまたは高い血漿コレステロール）を有し、そして化合物は、脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在している。
【００１７】
別の局面において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により媒介される疾患または状態に対して患者を処置するか、これらの発症から患者を保護する方法を提供し、この方法は、このような疾患または状態に苦しむ患者、あるいはこのような疾患または状態を発症する危険がある患者に、そこに投与したときに患者におけるＳＣＤの活性を阻害する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、本明細書中で開示された方法により同定された化合物を利用して、脂質代謝が関与している一定範囲の疾患を処置する方法を提供する。それに従って、本明細書中では、試験化合物のライブラリから、ＳＣＤの生物学的活性を調節し脂質（例えば、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または総コレステロール）の血清レベルに関連したヒトの障害または状態を処置する際に有用な治療剤を同定するスクリーニングアッセイに基づいて、活性を有する一定範囲の化合物が開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば；Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下で定義するように、全体で７個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を記載し、そしてＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で４個〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記載する。この略記表示における炭素の全数には、記載した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【００２０】
従って、本明細書および添付の請求の範囲で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下で示した意味を有する：
「メトキシ」とは、−ＯＣＨ３ラジカルをいう。
【００２１】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００２２】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００２３】
「トリフルオロメチル」とは、−ＣＦ３ラジカルをいう。
【００２４】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基をいう。
【００２５】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基をいう。
【００２６】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子または１個〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいい、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）など）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、アルキル基は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」とは、１個〜３個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ３アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００２９】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３０】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」とは、２個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３１】
「Ｃ３〜Ｃ６アルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ６アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３２】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３３】
「Ｃ６〜Ｃ１２アルキル」とは、６個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ６〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３４】
「Ｃ７〜Ｃ１２アルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう。このＣ７〜Ｃ１２アルキルラジカルは、必要に応じて、アルキル基について定義されるように、置換され得る。
【００３５】
「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカルをいい、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、アルケニル基は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００３６】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について定義されるように、置換され得る。
【００３７】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２アルケニルラジカルは、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００３８】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、そして１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を含有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介して、分子の残りをラジカル基に結合し得る。このアルキレン鎖は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００３９】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結し、炭素および水素だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、そして２個〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖をいう（例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなど）。このアルケニレン鎖は、単結合を介して、分子の残りに結合され、そして二重結合または単結合を介して、このラジカルに結合されている。このアルケニレン鎖が分子の残りおよびラジカルに結合する点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介し得る。このアルケニレン鎖は、必要に応じて、以下の基のうちの１個で置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）であって、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（これは、必要に応じて、ハロまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、特に明記しない限り、非置換である。
【００４０】
「アルキレン架橋」とは、同じ環構造の２個の異なる炭素を連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、そして１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素を有する直鎖状または分枝状の二価炭化水素架橋を意味する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。このアルキレン架橋は、環構造内の任意の２個の炭素を連結し得る。
【００４１】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルである。このアルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４３】
「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」とは、１個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４４】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシ」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４５】
「アルコキシアルキル」とは、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａのラジカルをいい、ここで、各Ｒａは、独立して、上で定義されるようなアルキルラジカルである。この酸素原子は、いずれかのアルキルラジカル中の任意の炭素に結合され得る。このアルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４６】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４７】
「Ｃ３アルコキシアルキル」とは、３個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ３アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４８】
「Ｃ３〜Ｃ１２アルコキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアルコキシアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００４９】
「アルキルスルホニル」とは、式−Ｓ（Ｏ）２Ｒａのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキル基である。このアルキルスルホニルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５０】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルキルスルホニルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基は、必要に応じて、アルキルスルホニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５１】
「アリール」とは、水素および炭素だけからなり、６個〜１９個の炭素原子、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系を意味し、ここで、この環系は、部分的かまたは完全に飽和であり得る。アリール基としては、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「アリール」または接頭辞「アラ−」（例えば、「アラルキル」のもの）は、アリールラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００５２】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなアリールラジカルである（例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなど）。このアラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このアラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５３】
「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５４】
「Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル」とは、７個〜１９個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ７〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５５】
「Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル」とは、１３個〜１９個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなアラルキル基を意味する。Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。このＣ１３〜Ｃ１９アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５６】
「アラルケニル」とは、式−ＲｃＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒｃは、上で定義されるようなアルケニルラジカルであり、そしてＲｂは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなアリールラジカルであり、これは、必要に応じて、上記のように置換され得る。このアラルケニルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基について上に記載されるように、置換され得る。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００５７】
「アリールオキシ」とは、式−ＯＲｂのラジカルをいい、ここで、Ｒｂは、上で定義されるようなアリール基である。このアリールオキシラジカルのアリール部分は、必要に応じて、上で定義されるように、置換され得る。
【００５８】
「アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、式−Ｒｈ−Ｒｉのラジカルをいい、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝状アルキルラジカルであり、そしてＲｉは、このアルキルラジカルの末端炭素に結合されたアリール基である。
【００５９】
「シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、３個〜１２個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式または非芳香族二環式の炭化水素ラジカルをいい、これは、飽和または不飽和であり、そして単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカニルなど）。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「シクロアルキル」は、シクロアルキルラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００６０】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、３個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ６シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６１】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｄは、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルである。このシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。このシクロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルについて上で定義されるように、置換され得る。
【００６３】
「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」とは、４個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなシクロアルキルアルキルラジカルをいう。このＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキルアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６４】
「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【００６５】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなど）。このハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６６】
「ハロアルケニル」とは、１個またはそれ以上の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルケニルラジカルをいう（例えば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパ−１−エニルなど）。このハロアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６７】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜１８員の非芳香環ラジカルをいい、これは、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される。本発明の目的のために、このヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合環系または架橋環系を含み得る；このヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；このヘテロシクリルラジカルは、部分的かまたは完全に飽和であり得る。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「ヘテロシクリル」は、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００６８】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル」とは、３個〜１２個の炭素を有する、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｅは、上で定義されるようなヘテロシクリルラジカルであり、このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、その窒素原子において、このアルキルラジカルに結合され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７０】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル」とは、３個〜１２個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルラジカル上で定義されるようなをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキルラジカルは、必要に応じて、ヘテロシクリルアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７１】
「ヘテロアリール」とは、５員〜１８員の芳香環ラジカルをいい、これは、炭素原子と、１個〜５個のヘテロ原子とからなり、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される。本発明の目的のために、このヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合環系または架橋環系を含み得る；このヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；この窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中にて具体的に記載されていなければ、用語「ヘテロアリール」は、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１〜２である）からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；各Ｒ１５は、独立して、直接結合あるいは直鎖状または分枝状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である；そして各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そして、ここで、上記置換基の各々は、非置換である。
【００７２】
「Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、１個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７３】
「Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール」とは、５個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルをいう。このＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７４】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲａＲｆのラジカルであり、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７５】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する、上で定義されるようなヘテロアリールアルキルラジカルを意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基は、必要に応じて、ヘテロアリールアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７６】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、式−ＲｄＲｆのラジカルをいい、ここで、Ｒｄは、上で定義されるようなシクロアルキルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールシクロアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７７】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式−ＲｂＲｆのラジカルをいい、ここで、Ｒｂは、上で定義されるようなアルケニルラジカルであり、そしてＲｆは、上で定義されるようなヘテロアリールラジカルである。このヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。このヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」とは、式−Ｒａ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒａは、上で定義されるようなアルキルラジカルである。このヒドロキシ基は、このアルキルラジカル内の任意の炭素上のアルキルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義したように、置換され得る。
【００７９】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８０】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８１】
「Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル」とは、７個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルキルラジカルをいう。このＣ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８２】
「ヒドロキシアルケニル」とは、式−Ｒｃ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒｃは、上で定義されるようなアルケニルラジカルである。このヒドロキシ基は、このアルケニルラジカル内の任意の炭素上のアルケニルラジカルに結合され得る。このヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８３】
「Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、２個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルケニルラジカルをいい。このＣ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８４】
「Ｃ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル」とは、３個〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されるようなヒドロキシアルケニルラジカルを意味する。このＣ３〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８５】
「ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」とは、式−Ｒｈ−ＯＨのラジカルをいい、ここで、Ｒｈは、１個〜６個の炭素を有する非分枝状アルキルラジカルであり、このヒドロキシラジカルは、末端炭素に結合されている。
【００８６】
「トリハロアルキル」とは、３個の上で定義されるようなハロラジカルで置換された、上で定義されるようなアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル）。このトリハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８７】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなトリハロアルキルラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルキルは、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８８】
「トリハロアルコキシ」とは、式−ＯＲｇのラジカルをいい、ここで、Ｒｇは、上で定義されるようなトリハロアルキル基である。このトリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、必要に応じて、トリハロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。
【００８９】
「Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなトリハロアルコキシラジカルをいう。このＣ１〜Ｃ６トリハロアルコキシ基は、必要に応じて、トリハロアルコキシ基について上で定義されるように、置換され得る。
【００９０】
「多環構造」とは、２個〜４個の環から構成される多環式環系をいい、ここで、環は、独立して、上で定義されるようなシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される。各シクロアルキルは、必要に応じて、シクロアルキル基について上で定義されるように、置換され得る。各アリールは、必要に応じて、アリール基について上で定義されるように、置換され得る。各ヘテロシクリルは、必要に応じて、ヘテロシクリル基について上で定義されるように、置換され得る。各ヘテロアリールは、必要に応じて、ヘテロアリール基について上で定義されるように、置換され得る。これらの環は、直接結合を介して、他のものに結合され得るか、あるいはこれらの環の一部または全部は、互いに縮合され得る。例としては、アリール基で置換されたシクロアルキルラジカル；アリール基で置換されたシクロアルキル基（これは、順に、別のアリール基で置換されている）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「プロドラッグ」とは、生理的条件下にて、または加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。それゆえ、用語「プロドラッグ」とは、薬学的に受容可能である本発明の化合物の代謝前駆物質をいう。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されるとき、不活性であり得るが、インビボで、本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、代表的に、例えば、血液中の加水分解により、インビボで、急速に変換され、本発明の親化合物を生じる。このプロドラッグ化合物は、哺乳動物生物体において、溶解度、組織相溶性または徐放という利点を与える（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。
【００９２】
プロドラッグの論述は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、これらの内容は、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
【００９３】
用語「プロドラッグ」はまた、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとき、インビボで、本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用的な操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物へと開裂されるような様式で、本発明の化合物に存在している官能基を改変することによって調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が、本発明のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとき、開裂して、それぞれ、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基を形成する任意の基に結合される本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコール官能基またはアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を示すことを意味する。
【００９５】
「哺乳動物」としては、ヒトおよび家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど）が挙げられる。
【００９６】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される状況の事象が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記載が、事象が起こる場合および事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換したアリール」とは、そのアリールラジカルが置換され得るか置換され得ないこと、およびその記載は、置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００９７】
「薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤」としては、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜における使用に受容可能であると認可された任意の補助剤、キャリア、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
「薬学的に受容可能な塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩の両方が挙げられる。
【００９９】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持する塩をいい、これらは、生物学的にかあるいはそれ以外で有害ではなく、そして無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などであるが、これらに限定されない）、および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタリン（ｇａｌａｃｔａｒｉｃ）酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使って形成される。
【０１００】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩をいい、これらは、生物学的にかあるいはそれ以外で有害ではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが挙げられる）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインがある。
【０１０１】
しばしば、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成する。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」とは、１個またはそれ以上の溶媒分子と共に１個またはそれ以上の本発明の化合物分子を含む凝集体をいう。この溶媒は、水であり得、この場合、この溶媒和物は、水和物であり得る。あるいは、この溶媒は、有機溶媒であり得る。それゆえ、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などが挙げられる）、および対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であり得るのに対して、他の場合には、本発明の化合物は、外来性の水だけを保持しても、水＋ある程度の外来性の水の混合物であってもよい。
【０１０２】
「薬学的組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当該分野で一般的に許容される媒体との処方をいう。このような媒体としては、そのための全ての薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【０１０３】
「治療有効量」とは、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与されるとき、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＳＣＤ媒介性の疾患または状態の処置（これは、以下で定義する）を行うのに十分である、本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、この化合物、状態およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢に依存して変わるが、当業者自身の知見および本開示に基づいて、当業者によって慣用的に決定され得る。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「処置する」または「処置」とは、目的の疾患または障害を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）における目的の疾患または状態の処置を網羅し、これとしては、以下が挙げられる：
（ｉ）特に、哺乳動物が上記状態を罹患し易いが、未だ罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または状態が起こるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患または状態を阻止すること（すなわち、その発症を抑えること）；あるいは
（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減すること（すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと）。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「疾患」および「状態」は、交換可能に使用され得るか、あるいは特定の疾病または状態が既知の原因となる物質を有さない可能性かあり（その結果、病因は、未だに分かっていないこと）、従って、未だに疾患とは認識されていないが、望ましくない状態または症候群してのみ認識されている（ここで、多少の特定セットの症候群が、臨床医により確認されている）という点で異なる。
【０１０６】
本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含み得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態（これは、アミノ酸について、絶対的な原子の空間的配置の点で、（Ｒ）または（Ｓ）としてか、あるいは（Ｄ）または（Ｌ）として定義され得る）を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）異性体および（−）異性体、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、あるいは、従来の技術（例えば、キラルカラムを使用するＨＰＬＣ）を使用して調製され得る。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的に非対称の中心を含むとき、特に明記されない限り、これらの化合物は、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
【０１０７】
「立体異性体」とは、同じ結合により結合された同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造（これらは、交換不可能である）を有すること化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図し、これらとしては、「鏡像異性体」が挙げられ、これは、分子が互いに重ね合わせ不可能な鏡像である２つの立体異性体をいう。
【０１０８】
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトをいう。本発明は、任意の化合物の互変異性体を包含する。
【０１０９】
本明細書中で使用される化学命名プロトコルおよび構造ダイアグラムは、Ｃｈｅｍｄｒａｗ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡから市販されている）により利用される化学命名機能を使用し、それに依存している。本明細書中で使用される複雑な化学名称については、置換基は、それが結合する基の前に、命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を備えたエチル骨格を含む。化学構造ダイアグラムにおいて、全ての結合は、原子価を完成するのに十分な水素原子が結合していると仮定されるいくつかの炭素原子を除いて、同定されている。
【０１１０】
例えば、ｘとｙとの両方が、１であり；Ｇが、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−であり；ＪとＫとの両方が、Ｎであり；ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｗが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、２−シクロプロピルエチルであり、そしてＲ３が、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物、すなわち、以下の式の化合物：
【０１１１】
【化７】
は、本明細書中で、６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと命名される。
【０１１２】
本発明の化合物の特定のラジカル基は、本明細書中で本発明の化合物の２つの部分の間の連結として示される。例えば、以下の式（Ｉ）：
【０１１３】
【化８】
において、Ｗは、例えば、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−であるように記載される。この記載は、Ｒ２基に結合するＷ基が、Ｒ２−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、またはＲ２−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−のとおりであることを記載することを意図される。換言すれば、Ｗ連結基の記載は、上に記載されるような式（Ｉ）の観点で、左から右へと読まれることを意図される。
【０１１４】
（発明の実施形態）
発明の要旨において上で開示された式（Ｉ）の化合物のうち、１つの実施形態は、ＪとＫとの両方がＮである化合物、すなわち、以下の式（Ｉａ）：
【０１１５】
【化９】
を有する化合物である。
【０１１６】
この実施形態のうち、１つの実施形態は：
ｘおよびｙが、各々１であり；
Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
各Ｒ４が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａが、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２が、Ｃ５〜Ｃ１０ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
式（Ｉａ）の化合物である。
【０１１７】
この実施形態のうち、１つの実施形態は、Ｒ３がアリールである化合物である。
【０１１８】
この実施形態の具体的な実施形態としては、以下：
６−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択され化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
この実施形態のうち、別の実施形態は、Ｒ３がＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールである化合物である。
【０１２０】
この実施形態の具体的な実施形態としては、以下：
６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）アミド；
６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）アミド；および
６−［４−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択され化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）により規定されるＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏｓ．（「ＲＮ」）によって指定されるような、以下の「除外される」化合物を包含しない：
ＲＮ ３３１２４２−５８−１；
ＲＮ ２０２１３５−２４−８；
ＲＮ ２０２１３５−２５−９；
ＲＮ ２０２１３５−２６−０；
ＲＮ ２０２１３５−２７−１；
ＲＮ ２０２１３５−２８−２；
ＲＮ ２０２１３５−３６−２；
ＲＮ １００２４１−４６−１；
ＲＮ １００２４１−６２−１；
ＲＮ １００２２４−５３−１；
ＲＮ １００２２４−５４−２；
ＲＮ １００２２４−６７−７；
ＲＮ １００２４１−０７−４；
ＲＮ １００２４１−０８−５；
ＲＮ １００２４１−４６−１；
ＲＮ １００２４１−５２−９；
ＲＮ １００２４１−５３−０；
ＲＮ １００２４１−５４−１；
ＲＮ １００２４１−５５−２；
ＲＮ ８３７７３−９０−４；および
ＲＮ ７５８４２−０８−９。
【０１２２】
本発明のなお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の群は、ｘおよびｙが、各々１であり；ＪおよびＫが、各々独立して、Ｎであり；Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｗが、直接結合であり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３が、置換されたフェニルであり、ただし、Ｒ３は、フルオロおよび置換オキサゾリジン以外の置換基で置換される、化合物に関する。
【０１２３】
本発明のなお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の群は、ｘが、１、２または３であり、そしてｙが、１であり；Ｊが、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり、そしてＫが、Ｎであり；Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；ＬおよびＭが、各々独立して、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、ＬとＭとの両方が、−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、２個〜４個の環を有する多環構造から選択され、この多環構造において、これらの環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてこれらの環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；ただし、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、およびアリールＣ１〜６アルキル以外である、化合物に関する。
【０１２４】
本発明のなお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の群は、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、Ｌが、−Ｎ（Ｒ４）−であり、そしてＭが、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｃ（Ｒ４）−である、化合物に関する。
【０１２５】
本発明の上記実施形態の具体的な実施形態は、本明細書中で、以下に記載される実施例中に開示されている。
【０１２６】
１つの実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））によって媒介される疾患（好ましくは、異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害、特に、上昇した血漿脂質レベルに関連した疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）の処置および／または予防に関する。
【０１２７】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与したとき、薬学的に受容可能なキャリア中に、トリグリセリドレベルを調節するか異脂肪血症に関連した疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で、本発明の化合物を含有する組成物に関する。このような組成物の実施形態において、この患者は、本発明の上記化合物の投与前に、高い脂質レベル（例えば、高いトリグリセリドまたは高いコレステロール）を有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを低下させるのに有効な量で、存在している。
【０１２８】
（本発明の化合物の有用性および試験）
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）（特に、ヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ））によって媒介される疾患（好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患（特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など）を、このような処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤（特に、阻害剤）を投与することによって、処置および／または予防するための化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【０１２９】
一般的に、本発明は、異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害について患者を処置するか、または異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害を発症することから患者を保護するための方法を提供し、ここで動物（特に、ヒト）における脂質レベルは、正常範囲を逸脱しており（すなわち、高い血漿脂質レベルのような異常な脂質レベル）、特に、正常より高いレベルであり、好ましくは、上記脂質が、脂肪酸（例えば、遊離脂肪酸または複合脂肪酸）、トリグリセリド、リン脂質、またはＬＤＬ−コレステロールレベルが上昇しているかもしくはＨＤＬ−コレステロールレベルが減少している場合のようなコレステロール、またはそれらの任意の組み合わせであり、上記脂質に関連する状態または疾患は、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態である。この方法は、哺乳動物（特に、ヒト患者）のような動物に、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含し、本発明の化合物は、ＳＣＤ（好ましくは、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する。
【０１３０】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素（特に、ヒトＳＣＤ１）の活性を調節する（好ましくは、阻害する）。
【０１３１】
ＳＣＤの活性の調節（特に、阻害）における本発明の化合物の一般的な価値は、下で実施例４において記載されるアッセイを用いて決定され得る。あるいは、障害および疾患の処置における上記化合物の一般的な価値は、肥満症、糖尿病または高いトリグリセリドレベルまたは高いコレステロールレベルの処置における化合物の有効性を示すためか、またはグルコース寛容を改善するための産業用標準動物モデルにおいて確立され得る。このようなモデルとしては、Ｚｕｃｋｅｒ ｏｂｅｓｅ ｆａ／ｆａラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａ）から入手可能）またはＺｕｃｋｅｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆａｔｔｙラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ）から入手可能）が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物は、Δ−９デサチュラーゼインヒビターであり、そしてΔ−９デサチュラーゼの異常な生物学的活性の結果であるか、またはΔ−９デサチュラーゼの生物学的活性を調節することによって寛解し得る、ヒトの疾患および障害の全てを含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するのに有用である。
【０１３３】
本明細書中で定義される場合、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としては、心臓血管疾患、異脂肪血症（トリグリセリド、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸の不飽和指数（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ Ｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（たとえば、本明細書において他のところで定義されるように、比率１８：１／１８：０の脂肪酸、または他の脂肪酸）、コレステロール、および総コレステロールの血清レベルの障害、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害（不完全なコレステロール逆輸送系によって特徴付けられる障害を含む））、家族性複合高脂質血症、冠動脈疾患、アテローム硬化症、心臓病、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）、末梢血管疾患、および虚血性網膜症であるか、もしくはそれらに関連する疾患または状態が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、患者のＨＤＬレベルを増大させ、そして／またはトリグリセリドレベルを減少させ、そして／またはＬＤＬコレステロールレベルもしくは非ＨＤＬコレステロールレベルを減少させる。
【０１３４】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、代謝症候群（異脂肪血症、肥満症およびインスリン抵抗性、高血圧、低アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固能亢進が挙げられるが、これらに限定されない）、シンドロームＸ、糖尿病、インスリン抵抗性、減少したグルコース寛容、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（肥満症、体重超過、悪液質および拒食症が挙げられるが、これらに限定されない）、体重減少、ボディマス指数関連疾患およびレプチン関連疾患が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病および肥満症を処置するために使用される。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、用語「代謝症候群」は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血圧、肥満症、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固能亢進および／または低アルブミン血症の組み合わせを含む状態を記載するのに使用される、認められた臨床的用語である。
【０１３６】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性の脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠性脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤血球肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰障害（ｉｒｏｎ ｏｖｅｒｌｏａｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれに関連する状態が挙げられる。
【０１３７】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、高リポタンパク血症、家族性組織球性網膜症、リポタンパクリパーゼ欠損症、アポリポタンパク欠損症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症）などのような原発性高トリグリセリド血症、または別の障害または疾患に付随する高トリグリセリド血症、または原因が不明であるかもしくは特定されていない高トリグリセリド血症、あるいはこれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態はまた、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ（ＰＵＦＡ）ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の障害または皮膚疾患が挙げられ、それらとしては、湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド状の瘢痕の形成または阻止、粘膜からの産生物または分泌物（例えば、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなど）に関連する疾患などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、炎症、静脈胴炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、膵炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前症候群が挙げられる。
【０１４０】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、癌、腫瘍形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌など、または関連する疾患もしくは状態をも含むが、それらに限定されない。
【０１４１】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、筋肉増強を通して成果を高めることにおいて望ましいような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量（ｌｅａｎ ｍｕｓｃｌｅ ｍａｓｓ）を増加させることが望まれる状態が挙げられる。カルニチンパルミトイル転移酵素欠損症（ＣＰＴ ＩまたはＣＰＴ ＩＩ）のようなミオパシーおよび脂質性ミオパシー（ｌｉｐｉｄ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）もまたこの中に含まれる。このような処置は、ウシ、ブタまたは鳥の飼育されている動物または他の任意の動物へ投与し、トリグリセリド産生を減少させ、そして／または脂肪のない肉製品および／もしくはより健康的な動物を提供することを含めて、ヒトおよび飼畜において有用である。
【０１４２】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、神経系疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられる。
【０１４３】
ＳＣＤ媒介性の疾患または状態としてはまた、ウイルス疾患もしくはウイルス感染、またはそれらに関連する疾患もしくは状態が挙げられ、それらのウイルスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全てのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、アルファウイルス（トガウイルス）科（風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス川ウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスが挙げられる）；アストロウイルス科（アストロウイルス、ヒトアストロウイルスが挙げられる）；カリシウイルス科（ブタ口内発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、Ｅ型肝炎が挙げられる）；コロナウイルス科（コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ニワトリ伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝播性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルス（Ｂｒｅｄａ ｖｉｒｕｓ）が挙げられる）；フラビウイルス科（Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群（Ｄｅｎｇｕｅ Ｇｒｏｕｐ）、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパ亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、東洋亜型ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス（Ｋｕｍｉｌｉｎｇｅ ｖｉｒｕｓ）、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス（Ａｂｓｅｔａｒｏｖ ａｎｚａｌｏｖａ ｈｙｐｒ ｖｉｒｕｓ）、イルヘウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス（Ｒｏｃｉｏ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、ランガットウイルス（Ｌａｎｇａｔ ｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群（Ｒｉｏ Ｂｒａｖｏ Ｇｒｏｕｐ）、チュレニー群（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ Ｇｒｏｕｐ）、ヌタヤ群（Ｎｔａｙａ Ｇｒｏｕｐ）、ウガンダＳ群、モードック群が挙げられる）；ピコルナウイルス科（コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢが挙げられる）；ポティウイルス（Ｐｏｔｙｖｉｒｕｓ）、ライモウイルス、バイモウイルス（Ｂｙｍｏｖｉｒｕｓ）を含むポティウイルス科（ＰＯＴＹＶＩＲＩＤＡＥ）。さらに、ＳＣＤ媒介性の疾患または状態は、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどによって引き起こされるか、それらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症としては、ウイルスによって、複製サイクルの一部分としてＲＮＡ中間体が使用されるものが挙げられる（肝炎またはＨＩＶ）；さらに、それは、ＲＮＡマイナス鎖ウイルス（例えば、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス）によって引き起こされるか、またはそれらに関連する疾患もしくは感染症であり得る。
【０１４４】
本明細書で特定化される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）のようなΔ−９デサチュラーゼによって達成される種々の脂肪酸の不飽和化（例えば、ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化）を阻害する。このような化合物は、それ自体、種々の脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これによってステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流の前駆物質が蓄積する；これは、おそらく脂肪酸代謝おける全体的な変化を引き起こす負のフィードバックループを生じ得る。このような結果のいずれもが、最終的に、これらの化合物によってもたらされる治療的利益全体を担い得る。
【０１４５】
代表的に、首尾良いＳＣＤ阻害性治療剤は、以下の判定基準の一部または全部を満たし得る。経口での利用能は、２０％かまたはそれ以上である。動物モデルでの有効性は、約２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇ、または０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、そして、標的がヒトの用量は、５０ｍｇ／７０Ｋｇと２５０ｍｇ／７０Ｋｇの間であるが、この範囲の外にある用量も許容され得る（「ｍｇ／Ｋｇ」は、投与されている被験体の体重、１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する）。治療指数（すなわち、治療用量に対する毒性用量の比）は、１００より大きいべきである。効力（ＩＣ５０値で表される）は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満であるべきである。このＩＣ５０（「５０％阻害濃度」）は、ＳＣＤの生物学的活性のアッセイにおいて一定の期間にわたってＳＣＤの活性を５０％阻害を達成するのに必要とされる化合物の量の程度である。ＳＣＤ酵素（好ましくは、マウスＳＣＤ酵素またはヒトＳＣＤ酵素）の活性を測定するための任意のプロセスは、本発明の方法において、上記のＳＣＤ活性を阻害するのに有用な化合物の活性をアッセイするために利用され得る。本発明の化合物は、１５分間のミクロソームアッセイ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ａｓｓａｙ）において、好ましくは、１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは、２０ｎＭ未満のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合的阻害）を示し得、そして好ましくは他の鉄結合タンパク質を阻害しない。必要な投薬は、好ましくは、多くても一日に約一回もしくは二回、または食事時であるべきである。
【０１４６】
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物を同定は、ＳＣＤ酵素、およびＢｒｏｗｎｌｉｅら（前出）に記載されるミクロソームアッセイ手順を用いて、容易に行われた。このアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、試験化合物の１０μＭの濃度にて５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて３０％未満の残存ＳＣＤ活性、そしてさらに好ましくは、試験化合物の１０μＭの濃度にて２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有し、それによって本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力なインヒビターであることを示した。
【０１４７】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤとの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析についての基礎を提供する。特定のＲ基は、より強力な阻害性化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、現在、当業者が、治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を同定するために使用し得る一つの手段である。
【０１４８】
本明細書中に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者にとって容易に利用可能である。従って、さらに、上記の接触（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）は、インビボで達成され得る。１つのこのような実施形態において、工程（ａ）中での上記の接触は、上記の化学的薬剤を、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連障害に冒される動物に投与し、次いで上記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによって、トリグリセリド（ＴＧ）関連障害または超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）関連障害を処置するのに有用な治療剤を同定することによって達成される。このような実施形態において、動物は、ヒト（例えば、このような障害を罹患し、その障害の処置を必要とするヒト患者）であり得る。
【０１４９】
このようなインビボのプロセスの特定の実施形態において、上記動物におけるＳＣＤ１活性の上記変化は、活性の低下であり、好ましくは、上記のＳＣＤ１調節剤は、Δ−５デサチュラーゼ、Δ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼの生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１５０】
化合物評価に有用なモデル系としては、例えば、高炭水化物食で継続的に管理されているマウスからか、または肥満症を罹患しているヒトを含むヒトドナーからの肝臓ミクロソームの使用が挙げられ得るが、これらに限定されない。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来）のような不死化細胞株もまた、使用され得る。マウス初代肝細胞のような初代細胞株もまた、本発明の化合物を試験するのに有用である。そのままの動物（ｗｈｏｌｅ ａｎｉｍａｌｓ）が使用される場合、初代肝細胞の供給源として使用されるマウスがまた、使用され、ここでそのマウスは、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させるためおよび／または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１／１８：０比率）を上昇させるために、高炭水化物食で継続して管理される；あるいは、普通食のマウスまたは正常のトリグリセリドレベルを有するマウスが、使用され得る。マウスフェノムデータベース（ｍｏｕｓｅ ｐｈｅｎｏｍｅ ｄａｔａｂａｓｅ）にあるような、高トリグリセリド血症について設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルもまた、利用可能である。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして有用であり、特に、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）を発現するものが有用である。
【０１５１】
本発明の化合物のインビボ有効性を決定するための別の適切な方法は、化合物投与後の被験体の不飽和指数を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。本明細書で使用される場合、「不飽和指数」は、所与の組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素についての基質に対する生成物の比を意味する。これは、３つの異なった式、１８：１ｎ−９／１８：０（ステアリン酸に対するオレイン酸）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミチン酸に対するパルミトレイン酸）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０基質に対する１６：０不飽和化のすべての反応生成物を測定する）、を用いて算出され得る。不飽和指数は、肝臓のトリグリセリドまたは血漿トリグリセリドにおいて最初に測定されるが、また、種々の組織から選択される別の脂質分画において測定され得る。不飽和指数は、一般的にいえば、血漿脂質の概要決定（ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）のための手段である。
【０１５２】
多くのヒトの疾患および障害は、異常なＳＣＤ１の生物学的活性の結果であり、そして本発明の治療剤を用いてＳＣＤ１の生物学的活性を調節することによって寛解し得る。
【０１５３】
ＳＣＤ発現の阻害はまた、膜リン脂質の脂肪酸組成、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成またはレベルに影響を与え得る。リン脂質の脂肪酸組成は、究極的には膜流動性を決定し、一方で、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する作用は、リポタンパク質代謝および脂肪過多に影響を与え得る。
【０１５４】
本発明の手順の実施において、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定する意図ではなく、当業者が、考察が提供される特定の状況において有益であり価値があるものとして認識するであろう関連のある物のすべてを包含するように判断されるべきであることが当然に理解されるべきである。例えば、１つの緩衝液系または培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることは、しばしば可能である。当業者は、本明細書中に開示される方法および手順を使用する際に、過度の実験をすることなく最適に目的にかなうような置換をすることを可能にするような、このような系および方法論の十分な知識を有するであろう。
【０１５５】
（本発明の薬学的組成物および投与）
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者）に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の１つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
【０１５６】
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、それ自体、この組成物を受容する個体に有害な抗体の生成を誘導しない任意の薬学的因子を含み、かつ過度の毒性を伴わずに投与され得る薬学的に受容可能なキャリア（任意の適切な希釈剤または賦形剤が挙げられる）を含む。薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、および他の賦形剤の完全な考察は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）に提示される。
【０１５７】
当業者は、本明細書で意図されている疾患および障害を処置するのに使用するための化合物の適切な用量を決定する方法を理解している。治療用量は、一般に、動物研究から得られる予備的な証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲探索試験によって特定化される。用量は、患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は、０．５ｍｇ／Ｋｇ、１．０ｍｇ／Ｋｇおよび２．０ｍｇ／Ｋｇを含む０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜１０，０００ｍｇ／Ｋｇであるが、この範囲外の投与量が、受容可能であり得る。投薬計画は、一日あたり一回または二回であり得るが、これより多くても少なくても十分であり得る。
【０１５８】
当業者はまた、それを必要とする被験体への投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投与形態、適切な薬学的賦形剤および上記化合物の送達に関連する他の物質を決定することに精通している。
【０１５９】
本発明の代替的な使用において、本発明の化合物は、本明細書中に開示される種々の疾患の処置またはそれらの疾患からの保護にまた有用である他の化合物を見出すための比較目的のために、例示的な薬剤として、インビトロ研究またはインビボ研究において使用され得る。
【０１６０】
（本発明の化合物の調製）
以下の記載において、示される式の置換基および／または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが理解される。
【０１６１】
当業者は、下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることを理解する。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適当な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適当な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（ここで、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適当な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１６２】
保護基は、標準的な技術（これらは、当業者に周知であり、本明細書中に記載される）に従って、付加または除去され得る。
【０１６３】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙで詳細に記載されている。この保護基はまた、ポリマー樹脂（例えば、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂）であり得る。
【０１６４】
当業者はまた、本発明の化合物のこのような保護誘導体が、それだけでは薬理学的活性を有さない可能性があるものの、哺乳動物に投与され得、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることを理解する。従って、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１６５】
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作製する方法を示す。当業者は当業者に公知の方法または類似の方法によってこれらの化合物を作製し得ることが、理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどのような業者から得られるか、または当業者に公知の原料（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）を参照のこと）に従って合成され得るか、あるいは本発明において記載されるように調製され得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、他に具体的に定義されない限り、以下の反応スキームにおいて、本明細書中においてと同様に定義される。ＰＧは、ＢＯＣ、ベンジル基のような保護基を表す。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、以下の刊行物中に記載されるものと類似の方法によって、当業者により調製され得る：
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０７６４００；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０３／０６６６０４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ０１／０１９８２２；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２１８３４；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９９／０２０６０６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９８／００１４４６；
ＰＣＴ国際公開ＷＯ ９４／０１２４９５；
欧州特許出願公開第０ ３００ ５２６号；
欧州特許出願公開第０ １５６ ４３３号；
欧州特許出願公開第０ ０５５ ５８３号；
欧州特許出願公開第０ ００９ ６５５号；
米国特許第５，７１９，１５４号；および
米国特許第５，４９４，９０８号。
【０１６７】
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１において以下に記載されるような一般手順に従って、合成され得る。反応スキーム１において、ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり、そしてＷが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−である。Ｌ、Ｍ、ＧおよびＷが、上記発明の要旨において記載されるように他に定義される、他の式（Ｉ）の化合物は、類似の様式で調製され得ることが理解される。
【０１６８】
【化１０】
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従ってか、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて、以下のように調製される：
メチルピリダジン化合物１０１は、酸化剤（例えば二クロム酸カリウムであるがこれに限定されない）を使用して、酸（例えば濃硫酸であるがこれに限定されない）中で酸化されて、カルボン酸１０２になり得る。アミド１０３は、カルボン酸１０２から、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであるがこれらに限定されない）の存在下、溶媒（例えばジクロロメタンであるがこれに限定されない）中での適切なアミンとの反応により、形成され得る。あるいは、アミド１０３は、１０２の塩化アシル誘導体と適切なアミンとの反応により、調製され得る。この反応は、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（例えばジクロロメタンであるがこれに限定されない）中で、実施され得る。クロロピリダジン化合物１０３とピペラジン１０４との、還流アセトニトリル中での反応は、化合物１０５を与える。最終生成物１０６は、ピペラジン化合物１０５を、ヘテロ芳香族ハロゲン化物と、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンおよび触媒量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下、溶媒（例えばジオキサンであるがこれに限定されない）中で反応させることにより、達成され得る。あるいは、化合物１０６は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８を参照のこと）下での、１０５と適切な無水物との反応により、調製され得る。
【０１６９】
あるいは、ピペラジン化合物１０７は、１０４から、１０４を、ヘテロ芳香族ハロゲン化物またはヘテロ芳香族アミンと、当業者に公知の条件下で反応させることによって、調製され得る。１０７とクロロピリダジン化合物１０３との、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンおよび触媒量の−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下、溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるがこれに限定されない）中でのカップリングは、同様に、最終生成物１０６を与える。
【０１７０】
当業者は、上で開示される一般的な技術に従って、本発明の化合物を調製し得るが、本発明の化合物の合成技術に関するさらに具体的な詳細は、便宜上、本明細書中の他の箇所で提供される。この場合もやはり、合成において使用される全ての試薬および反応条件は、当業者に公知であり、通常の商業的供給源から入手可能である。
【０１７１】
（調製１）
（３−ピペラジン−１−イルベンゾ［Ｄ］イソチアゾールの合成）
無水ピペラジン（２．７５ｇ，３２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．００ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃の湯浴中の密封チューブ内で、２４時間加熱した。次いで、この橙色の融解物を氷水でクエンチし、そして５０％ ＮａＯＨを一度に添加した。この混合物を、ジクロロメタンで抽出して、粗生成物を得、これを、再結晶により精製して、表題化合物を淡黄色固体として２４％の収率（０．２６０ｇ）で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２２０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（調製２）
（６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピル−エチル）アミドの合成）
Ａ． ３−クロロ−６−メチルピリダジン（１５５．６ｍｍｏｌ）の、１４０ｍＬの濃硫酸中の機械攪拌溶液に、二クロム酸カリウムの微粉末（５５．４０ｇ）をゆっくりと添加し、その温度を５０℃未満に維持した。この添加が完了したら、攪拌を、５０℃でさらに４時間続けた。次いで、このの粘性の暗緑色液体を冷却し、そして砕いた氷を注意深く添加した。この反応混合物を、酢酸エチル（６×４００ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧中で濃縮して、わずかに赤色の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１０６．６ｍｍｏｌ）を得た。この物質を、さらに精製せずに次の反応のために使用した。収率６９％。ｍ．ｐ．１４５ｏＣ（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．１，８．２０，８．０５。
【０１７３】
Ｂ． ６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１５．８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４６．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２３．７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２３．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、周囲温度で添加した。得られた混合物を、１５分間攪拌し、そして２−シクロプロピルエチルアミン（２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３６時間攪拌した後に、この反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）での精製により、表題化合物（８．７０ｍｍｏｌ）を得た。収率５５％。
【０１７４】
（調製３）
（６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
ピペラジン（１．４８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（１．２９ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の混合物を、１６時間加熱還流した。この反応混合物を冷却した後に、このガム状の物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧中で濃縮した。この粗製物質を、ジクロロメタン（１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで、メタノール：ジクロロメタン（１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１８ｇ（７５％）の生成物を固体として得た。
【０１７５】
本発明の化合物の合成は、限定されないが、以下の実施例によって説明される。
【実施例】
【０１７６】
（実施例１）
（６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．１２０ｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の溶液を、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．１１７ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）で、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．２３ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（Ｂｕ４ＮＩ）（１１ｍｇ，０．０２９８ｍｍｏｌ）の存在下で処理した。この反応混合物を、７５℃〜８０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色粉末として７４％の収率（０．１４６ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７０．３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（実施例１．１）
（６−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、３−ピペラジン−１−イルベンゾ［ｄ］イソチアゾールを、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２５％の収率（０．０３０７ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（実施例１．２）
（６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジンを、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、４３％の収率（０．０６１ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋１）。
【０１７９】
（実施例１．３）
（６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、１−ピリジン−２−イルピペラジンを、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされる変更のみを行って、表題化合物を、３０％の収率（０．０３６ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．２，１６０．２，１５８．９，１４７．９，１４４．９，１３７．８，１２６．９，１１３．８，１１２．１，１０７．２，４４．６，３９．６，３４．６，８．６７，４．２５。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３５３．６（Ｍ＋１）。
【０１８０】
（実施例１．４）
（６−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例１に記載されるような手順に従い、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに使用して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、５７％の収率（０．２１０ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，Ｊ＝６．７２および１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７および１３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．９，１５０．８，１４５．２，１２９．８，１２７．２，１１９．１９，１１６．７５，１１２．６，４８．５，４４．７，３９．７，３４．５，８．７，４．２。
【０１８１】
（実施例２）
（６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
ジオキサン（７ｍＬ）中の６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．０８０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）に、２−クロロベンゾオキサゾール（０．０５３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．１３２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、ｎ−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物を、白色粉末として４４％の収率（０．０５０ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋１）。
【０１８２】
（実施例２．１）
（６−（４−ベンゾチアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例２に記載されるような手順に従い、２−クロロベンゾチアゾールを、２−クロロベンゾオキサゾールの代わりに使用して、６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２７％の収率（０．０４０ｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ ２Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋１）。
【０１８３】
（実施例２．２）
（６−（４−キナゾリン−４−イルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
実施例２に記載されるような手順に従い、４−クロロキナゾリンを、２−クロロベンゾオキサゾールの代わりに使用して、６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、２７％の収率（４０ｍｇ）で、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０３．６７（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例３）
（６−［４−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミドの合成）
３−アミノイソインドール−１−オン（０．２９２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）および６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド（０．８２５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中で一緒に４８時間煮沸した。この溶液を、減圧中で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、白色固体として４０％の収率（０．３２８ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．７および１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１，５，１７４，６，１６２，９，１５９，６，１４５，６，１３８，１，１３４，９，１３２，５，１３１，７，１２７，３，１２４．０ １２３．３，１１２．２，４７．２，４６．４ ４４．５，４３．２，３９．７，３４．５，８．７，４．２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（実施例４）
（マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−ＣＯＡデサチュラーゼ阻害活性の測定）
ＳＣＤインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、ＳＣＤ酵素およびＢｒｏｗｎｌｉｅらの公開されたＰＣＴ特許出願（ＷＯ０１／６２９５４）に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
【０１８６】
（マウス肝臓ミクロソームの調製）
オスＩＣＲマウス（高炭水化物の低脂肪食）を、軽いハロタン麻酔（鉱油中の１５％）下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、０．９％の冷ＮａＣｌ溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、４℃にて行った。肝臓を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ組織ホモジナイザーの４ストロークを使用して、０．２５Ｍのスクロース、６２ｍＭのリン酸カルシウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５ＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＮ−アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｅｙｓｔｅｉｎｅ）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む溶液（１：３ ｗ／ｖ）中でホモジナイズする。このホモジネートを、１０，４００×ｇにて２０分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、３層の寒冷紗を通して濾過し、そして１０５，０００×ｇにて６０分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−７０℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【０１８７】
（試験化合物とマウス肝臓ミクロソームとのインキュベーション）
反応を、１．５ｍｌのホモジナイズ溶液（４２ｍＭのＮａＦ、０．３３ｍＭのナイアシンアミド、１．６ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのＮＡＤＨ、０．１ｍＭの補酵素Ａおよび１０μＭの濃度の試験化合物を含む）中に３３．３μＭの最終濃度にて、０．２０μＣｉの基質の脂肪酸（１−１４Ｃパルミチン酸）を含むプレインキュベートしたチューブに２ｍｇのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴（３７℃）中で１５分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
【０１８８】
脂肪酸を、以下の通りに分析する：反応混合物を１０％のＫＯＨによってけん化して、遊離脂肪酸を得る。この遊離脂肪酸を、メタノール中のＢＦ３を使用してさらにメチル化する。この脂肪酸メチルエステルを、２０５ｎｍに設定したダイオードアレイ検出器、固体シンチレーションカートリッジ（１４Ｃ−検出ついて９７％の効率）を有する放射性同位体検出器（Ｍｏｄｅｌ １７１、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＣＡ）、およびμＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ−１８（Ｂｅｃｋｍａｎ）インサートを有するプレカラムに接続された逆相ＯＤＳ（Ｃ−１８）Ｂｅｃｋｍａｎカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．；５μｍの粒子サイズ）を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０９０，Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩクロマトグラフを使用した、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。脂肪酸メチルエステルを、１ｍＬ／分の流速にてアセトニトリル／水（９５：５ ｖ：ｖ）を用いて定組成的に（ｉｓｏｃｒａｔｉｃａｌｌｙ）分離し、そして確実な標準と比較することによって同定する。あるいは、脂肪酸メチルエステルは、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析され得る。
【０１８９】
当業者は、ミクロソームにおけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の試験化合物による阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイに対する種々の改変を理解する。
【０１９０】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて試験した場合、ＳＣＤのインヒビターとしての活性を示した。この活性を、上記試験化合物の所望の濃度において残存するＳＣＤ酵素活性の％によって定義した。
【０１９１】
本明細書中に引用され、そして／または出願データシートに記載される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０１９２】
上記のことによって、本発明の特定の実施形態は例示目的で記載されており、種々の改変は本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によって限定されることはない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、該方法は、ｈＳＣＤの供給源を、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
と接触させる工程を包含し、
式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
方法。
【請求項２】
哺乳動物において、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により媒介される疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
を投与する工程を包含し、
式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症および代謝症候群、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患または状態が、肥満症である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または状態が、代謝症候群である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または状態が、脂肪肝である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
であって、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
化合物。
【請求項１１】
ＪとＫとの両方が、Ｎであり、すなわち、以下の式（Ｉａ）：
【化４】
を有する化合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｘおよびｙが、各々１であり；
Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
各Ｒ４が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａが、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２は、Ｃ５〜Ｃ１０ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
を含有する、薬学的組成物であって、
式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
薬学的組成物。
【請求項１】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、該方法は、ｈＳＣＤの供給源を、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
と接触させる工程を包含し、
式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
方法。
【請求項２】
哺乳動物において、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により媒介される疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化２】
を投与する工程を包含し、
式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症および代謝症候群、ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または状態が、ＩＩ型糖尿病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患または状態が、肥満症である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または状態が、代謝症候群である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患または状態が、脂肪肝である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
であって、式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
化合物。
【請求項１１】
ＪとＫとの両方が、Ｎであり、すなわち、以下の式（Ｉａ）：
【化４】
を有する化合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｘおよびｙが、各々１であり；
Ｇが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＬとＭとの両方が、−Ｎ＝であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ７〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ１３〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、アリール、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルおよびＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
各Ｒ４が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択され；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａが、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２は、Ｃ５〜Ｃ１０ピリダジニルアルキルでも、ピリジノニルでも、ピロリジノニルでも、メチルイミダゾリルでも、アミノで置換されたフェニルでもない、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；
６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド；および
６−［４−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（２−シクロプロピルエチル）アミド、
からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
を含有する、薬学的組成物であって、
式（Ｉ）において：
ｘおよびｙは、各々独立して、０、１、２または３であり；
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
ＪおよびＫは、各々独立して、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
ＬおよびＭは、各々独立して、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ４）＝であり、ただし、Ｇが−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−である場合、ＬおよびＭは、両方が−Ｃ（Ｒ４）＝ではあり得ず；
Ｗは、直接結合、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ここでｔは０、１もしくは２である）、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ１）−（ここでｐは１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１９アラルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、およびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１９アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリールおよびＣ３〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ３は、２個〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得；
各Ｒ４は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ９）２から選択されるか；
あるいは２つの隣接するＲ４基は、それらが結合する炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか；
あるいはＲ５とＲ５ａとが一緒になってか、Ｒ６とＲ６ａとが一緒になってか、またはＲ７とＲ７ａとが一緒になってか、またはＲ８とＲ８ａとが一緒になって、オキソ基であるか；
あるいはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの１つが、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａのうちの１つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、およびＲ８ａは、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルコキシから選択される、
薬学的組成物。
【公表番号】特表２００８−５１３５０４（Ｐ２００８−５１３５０４Ａ）
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３２６４０（Ｐ２００７−５３２６４０）
【出願日】平成１７年９月２０日（２００５．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３３８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０１５２１
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０６０３０８２６）ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (47)
【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２０日（２００５．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３３８０１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０１５２１
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０６０３０８２６）ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (47)
【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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