象牙質知覚過敏症の治療に使用するための高グルロン酸／マンヌロン酸比を有するアルギン酸塩を含む組成物
本発明は、象牙質知覚過敏症を治療するための特定のアルギン酸塩を含む口腔ケア組成物およびそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、象牙質知覚過敏症を治療するための特定のアルギン酸塩を含む口腔ケア組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
象牙質知覚過敏症は、集団の最大３５％までに影響を及ぼすと考えられている比較的一般的な状態である。「典型的に化学、熱、触覚または浸透圧刺激に反応する露出された象牙質から生じる痛みであり、それは歯の不具合または病状のいずれかの他の形態から生じるものと説明できない」と記載されている状態は、下層の象牙質の口腔環境に対する露出から生じると考えられている（（Ａｄｄｙ Ｍ，Ｍｏｓｔａｆａ Ｐ，Ａｂｓｉ ＥＧ，ａｎｄ Ａｄａｍｓ，Ｄ．Ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｅｎｔｉｎｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ：Ａｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｄｅｎｔｉｆｒｉｃｅｓ．Ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｄｅｎｔｉｎｅ．Ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（ｅｄ．Ｎ．Ｈ．Ｒｏｗｅ），ｐｐ１４７．Ｅ． ＆ Ｓ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｌｔｄ．，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ．１９８５）。
【０００３】
象牙質は、歯のバルクを形成する浸透性石化組織であり、歯髄からエナメル質−象牙質またはセメント質−象牙質の結合部まで延びる多数の細管により穴があいている。エナメル質が腐食するか、または歯茎が減少すると、細管が露出し、口腔と歯髄における神経線維との間に経路を与える。知覚過敏症の象牙質は、スメア層を欠いているというのが一般的な見解であり、知覚過敏症の歯において象牙質の細管は、歯の表面で開き、歯髄まで開出していると示唆されている。
【０００４】
流体力学理論（Ｂｒａｎｎｓｔｒｏｍ，Ｍ．，ａｎｄ Ａｓｔｒｏｍ，Ａ．，Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｅｌｉｃｉｔ ｆｒｏｍ Ｄｅｎｔｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９６４，４３，６１９）と呼ばれている、象牙質知覚過敏症における１つの理論は、外的刺激に対する細管の露出が、神経の過敏を引き起こし、不快感を導き得ると示唆している。流体力学理論の結果は、象牙質知覚過敏症が、歯の神経を低い感受性にすることによって、または外的刺激に対する神経の露出を限定するように細管を塞ぐことによって治療できることを示している。
【０００５】
シュウ酸塩およびストロンチウム塩などの細管閉塞剤は、象牙質の細管を封止または遮断するのに役立ち、外的刺激の作用を減少させるように機能する。このような閉塞剤はまた、カリウム塩などの神経脱感作剤と相乗的に作用して、細管からの神経脱感作剤の自然なフラッシングを減少させるのに役立ち得る。拡散性に関する研究において、細管閉塞化合物は、生理学的に関連する外側への流体の流れに対して象牙質ディスクを通る神経脱感作剤の保持力を増加させることが示されている（Ｐａｓｈｌｅｙ ＤＨ，Ｍａｔｈｅｗｓ ＷＧ，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｕｔｗａｒｄ ｆｏｒｃｅｄ ｃｏｎｖｅｃｔｉｖｅ ｆｌｏｗ ｏｎ ｉｎｗａｒｄ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔｉｎｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，Ａｒｃｈ Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ，１９９３ ４１，７，６７９−６８７）。
【０００６】
これらの研究は、インビボでの条件下で、象牙質の細管の閉塞が、可溶性神経脱感作化合物の内側への拡散を阻害せずに外側への流体の流れを阻害できることを示唆している。
【０００７】
多くの薬剤、例えばホルムアルデヒド、フッ化ナトリウムまたはフッ化スズ、塩化亜鉛、硝酸銀、クエン酸ナトリウム／クエン酸（米国特許第４０１１３０９号明細書，Ｍａｒｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ）、ストロンチウム塩（米国特許第３１２２４８３号明細書，Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ Ｍ．Ｗ．，Ｂｌｏｃｋ ｄｒｕｇ ｃｏｍｐａｎｙ）、カリウムおよび他のアルカリ金属硝酸塩（英国特許第１４６６９３０号明細書，Ｈｏｄｏｓｈ，Ｍ）が、象牙質知覚過敏症を治療するために提案されている。
米国特許第４７７５５２５号明細書（Ｐｅｒａ）は、口腔衛生を促進するため、特に歯垢を除去することによって虫歯を減少させるためにアルギン酸ナトリウムを含む製剤および方法に関する。
【０００８】
米国特許第５８８５５５１号明細書（Ｓｍｅｔａｎａら）は、治療有効量のアルギン酸塩を過敏症の歯に投与することによって象牙質知覚過敏症を治療する方法に関する。
【０００９】
現在驚くべきことに、本明細書に記載した特定のアルギン酸塩が、米国特許第５８８５５５１号明細書に記載されているものなどの他のアルギン酸塩と比べて、高い象牙質の細管閉塞特性を示すことが見出された。従って、本発明において使用するアルギン酸塩は、象牙質知覚過敏症のための改善された治療を提供すると予想される。
【００１０】
アルギン酸塩はアルギン酸の塩であり、α−Ｌ−グルクロン酸およびβ−Ｄ−マンヌロン酸の残基から構成されるポリウロン酸［（Ｃ６Ｈ８Ｏ６）ｎ］の混合物を含むと記載されている。アルギン酸塩は、高グルロン酸アルギン酸塩または高マンヌロン酸アルギン酸塩であり得る。米国特許第５８８５５５１号明細書に記載されるアルギン酸塩は、Ｋｅｌｔｏｎｅ ＬＶＣＲ（登録商標）およびＫｅｌｔｏｎｅ ＨＶＣＲ（登録商標）として市販されているアルギン酸ナトリウムであり、各々、高マンヌロン酸アルギン酸塩である。すなわち、それらは約１：１未満、約０．６：１〜約０．７：１のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄマンヌロン酸の比を示す。
【発明の概要】
【００１１】
本発明によれば、象牙質知覚過敏症の治療に使用するための、１．０：１．０より高いα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有するアルギン酸塩を含む口腔ケア組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】種々のアルギン酸塩により送達されるＨｃ流量の減少（％）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に使用するためのアルギン酸塩は、約１．２：１．０〜約１．８：１．０、例えば約１．３：１．０、約１．４：１．０、約１．５：１．０、約１．６：１．０、または約１．７：１．０の範囲などの１．０：１．０より高いα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比（本明細書以下でＧ：Ｍ比と称する）を示す。１．０：１．０のＧ：Ｍ比より高い高グルロン酸アルギン酸塩の例としては、ＩＳＰ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，Ｔａｄｗｏｒｔｈ Ｓｕｒｒｅｙ．ＵＫ）により製造されている、Ｍａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ、Ｍａｎｕｇｅｌ ＧＨＢおよびＭａｎｕｇｅｌ ＤＢＰとして市販されているものが挙げられ、それらの各々は、約１．５：１．０のＧ：Ｍ比を有する。一実施形態において、アルギン酸塩はＭａｎｕｇｅｌ ＬＢＡである。最も好適には、本発明に使用するためのアルギン酸塩は、約１．５：１．０のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を含む。
【００１４】
本発明に使用するためのアルギン酸塩は、高分子量範囲（約２．０５×１０５〜約３×１０５ダルトン）（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＤＰＢ）；中間分子量範囲（約１．３８×１０５〜約２×１０５ダルトン）（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＧＨＢ）または低分子量範囲（約２×１０４〜約１．３５×１０５ダルトン）（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ）などの任意の数の平均分子量範囲（例えば約１×１０２ダルトン〜約１×１０６ダルトン）を示し得る。一実施形態において、アルギン酸塩は、約２×１０４〜約１．３５×１０５ダルトンの平均分子量範囲を含む。分子量は、当該技術分野において公知の多くの方法、例えばマルチレーザー光散乱を用いるサイズ排除クロマトグラフィーにより決定され得る。
【００１５】
本発明に係る組成物に使用するためのアルギン酸塩は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，１１ Ｃｏｍｍｅｒｃｅ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｂｏｒｏ，ＭＡ．ＵＳＡ）で、３７℃にて１％ｗ／ｗ水溶液として測定した場合、約１〜約５００センチポイズ（ｃＰ）の範囲の粘度を含む。より好適には、本発明に使用するためのアルギン酸塩は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で、３７℃にて１％ｗ／ｗ水溶液として測定した場合、低い粘度、好適には約１〜約１００ｃＰの範囲、より好適には約１〜約５０ｃＰの範囲、例えば約１〜約２０ｃＰを有する。特に、高い比のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸グルロン酸比（１．０：１．０より高い）および本明細書に記載の低い粘度、すなわち約１〜約１００ｃＰの範囲（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ）を含むアルギン酸塩が、これらの特徴を含まない他のアルギン酸塩と比べて、高いレベルの細管閉塞を示すことを見出した。
【００１６】
本発明の組成物は、好適には、約０．５〜約６．０％ｗｔのアルギン酸塩、例えば約１．０％〜約３．０％ｗｔのアルギン酸塩を含む。
【００１７】
本発明の組成物は、このような目的のために口腔ケア組成物の技術分野において従来使用されているものから選択される研磨剤、界面活性剤、増粘剤、保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、香味剤、甘味剤、乳白剤または着色剤、防腐剤および水などの適切な製剤を含む。このような剤の例は欧州特許第９２９２８７号明細書に記載されている。
【００１８】
本発明に使用するための好適な界面活性剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油、ソルビタンエステル、ポリエチレン−ポリプロピレントリブロック共重合体（例えばポロキサマー（商標））が挙げられる。好ましい界面活性剤としては、ＰＥＧ−４０またはＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油およびソルビタンエステルが挙げられる。
【００１９】
本発明の組成物に使用するための好適な保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、またはそれらの混合物が挙げられ、それらの保湿剤は５〜７０％の範囲で存在してもよい。
【００２０】
本発明に使用するための好適な香味剤としては、ペパーミント、スペアミント、および果実フレーバーが挙げられる。所望の場合、食用有機酸、例えばクエン酸などのさらなる唾液刺激剤が含まれてもよい。
【００２１】
本発明に使用するための好適な防腐剤としては、パラベン（メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、およびソルビン酸カリウムが挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物はさらに、２５〜３５００ｐｐｍのフッ化物、好ましくは１００〜１５００ｐｐｍを与えるような量で、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ（ＩＩ）またはアミンフッ化物によって与えられるものなどのフッ化物イオン源を含んでもよい。
【００２３】
本発明に使用するための好適なさらなる成分としては、再石灰化剤、抗菌剤、虫歯予防剤、抗歯石剤（ａｎｔｉｃａｌｃｕｌｕｓ ａｇｅｎｔ）、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、息をさわやかにする剤（ｂｒｅａｔｈ ｆｒｅｓｈｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および脱感作剤が挙げられる。
【００２４】
本発明に使用するための好適な抗菌剤としては、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム塩化物、亜鉛塩またはトリクロサンが挙げられる。好ましい抗菌剤は、セチルピリジニウム塩化物、クロロヘキシジンおよび亜鉛塩である。
【００２５】
脱感作剤の例としては、例えば国際公開第０２／１５８０９号に記載されている細管遮断剤または神経脱感作剤およびそれらの混合物が挙げられる。好適な脱感作剤としては、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウムもしくは硝酸ストロンチウムなどのストロンチウム塩またはクエン酸カリウム、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、グルコン酸カリウムおよび特に硝酸カリウムなどのカリウム塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の口腔ケア組成物は、典型的に、歯磨き粉、噴霧剤、口内洗浄液、ゲル、ドロップ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、チューイングガム、錠剤、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、およびインスタント粉末（ｉｎｓｔａｎｔ ｐｏｗｄｅｒ）の形態で製剤化される。一実施形態において、本発明の組成物は口内洗浄液または歯磨き剤の形態である。一実施形態において、本発明の組成物は口内洗浄液である。
【００２７】
口内洗浄液および口内噴霧剤組成物は、使用の直前に使用者が希釈するための濃縮液として「即時使用（ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ）」形態、または使用の直前に使用者が溶解するための錠剤もしくは小袋中のインスタント粉末などの固体形態で提供されてもよい。錠剤は好適には主要成分としてキシリトールおよび／またはソルビトールを用いて調製されてもよい。小袋および錠剤は、溶解中にさらに口内洗浄液を提供するように、または好適な発泡性の結合剤、例えば炭酸ナトリウム／重炭酸ナトリウムおよびクエン酸、発泡性口内洗浄液を組み込むことによって製剤化されてもよい。
【００２８】
本発明に係る組成物は、都合の良い任意の順序で、必要な場合、所望の値にｐＨを調整して、適切な相対量で成分を混合することによって調製され得る。
【００２９】
本発明に係る組成物は、経口に許容可能なｐＨ、典型的には約ｐＨ５〜１０、より好ましくはｐＨ５．５〜８の範囲を有する。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、本明細書上記のアルギン酸塩を含む、象牙質知覚過敏症の治療に使用するための口腔ケア組成物が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、本明細書上記のアルギン酸塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に適用することを含む、象牙質知覚過敏症を治療する方法が提供される。
【実施例】
【００３２】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【００３３】
実施例１−水力学的コンダクタンス（ＨＣ）測定
Ｈｃモデルは、Ｐａｓｈｌｅｙら（Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ ＪＤ，Ｐａｓｈｌｅｙ ＤＨ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｙｄｒａｕｌｉｃ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊ．Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ １９８１；６０：６８６−６９８）によるオリジナルのデザインに基づく。エッチングした象牙質ディスクをヒトの臼歯から準備し、スプリットチャンバ装置内に歯髄を下にして置く。チャンバの底部は、模倣象牙質流体を含有する流体リザーバーに接続されている単一の入口部を除いて閉じられており、チャンバの上部は空気に対して開口している。模倣象牙質流体を含有する圧力容器の内側の圧力を１ｐ．ｓ．ｉまで増加させることによって底部の入口部を介して静水圧を象牙質ディスクに適用する。安定化時間の後、象牙質ディスクを通過する流体の流速を測定する。
【００３４】
プロトコル
象牙質透過率を、ベースラインにて、および各剤（水中に分散した３％ｗ／ｗアルギン酸塩）での処理後、各試料について水力学的コンダクタンスの関数として測定した。各ディスクはその独自のコントロールとしての機能を果たした。処理する前に、各試料の水力学的コンダクタンスを唾液薄膜の適用後に測定した。この値を１００％の透過率を表すように設定し、ディスクのベースライン透過率と呼ぶ。シーラントの適用後、水力学的コンダクタンスを評価した（５分にわたって）。この値を使用して、特定のシーラントについての透過率減少の割合を算出した。処理の後、ディスクを模倣した経口チャレンジに供した。順に、これらは（ｉ）１０％クエン酸での５秒のリンス、（ｉｉ）０．１７％ＫＣｌでリンスしながら３０秒のブラシ、および（ｉｉｉ）１０秒のパージ圧力の適用（ディスクの歯髄側上に１２ｐ．ｓ．ｉ）。各処理群において３個の象牙質ディスクを使用した。
【００３５】
結果
Ｈｃ実験から得た結果を表１に詳細に示す。Ｈｃモデルにおける象牙質透過率の減少の初期の割合を図１のグラフに示す。象牙質透過率（水力学的コンダクタンス）の８０％以上の減少の達成は望ましい（「良」と記載している）細管閉塞システムとみなす。
【表１】
【００３６】
＊で指定したアルギン酸塩は、低いＧ：Ｍ比（すなわち１．０：１．０未満）を含み、本発明の範囲外であるが、比較目的のために本明細書に含まれる。
【００３７】
試験したアルギン酸塩のＧ：Ｍ比を以下に示す。
【表２】
【００３８】
実施例２−典型的な歯磨き剤組成
【表３】
【００３９】
実施例３−典型的な口内洗浄液組成
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、象牙質知覚過敏症を治療するための特定のアルギン酸塩を含む口腔ケア組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
象牙質知覚過敏症は、集団の最大３５％までに影響を及ぼすと考えられている比較的一般的な状態である。「典型的に化学、熱、触覚または浸透圧刺激に反応する露出された象牙質から生じる痛みであり、それは歯の不具合または病状のいずれかの他の形態から生じるものと説明できない」と記載されている状態は、下層の象牙質の口腔環境に対する露出から生じると考えられている（（Ａｄｄｙ Ｍ，Ｍｏｓｔａｆａ Ｐ，Ａｂｓｉ ＥＧ，ａｎｄ Ａｄａｍｓ，Ｄ．Ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｅｎｔｉｎｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ：Ａｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｄｅｎｔｉｆｒｉｃｅｓ．Ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｄｅｎｔｉｎｅ．Ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（ｅｄ．Ｎ．Ｈ．Ｒｏｗｅ），ｐｐ１４７．Ｅ． ＆ Ｓ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｌｔｄ．，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ．１９８５）。
【０００３】
象牙質は、歯のバルクを形成する浸透性石化組織であり、歯髄からエナメル質−象牙質またはセメント質−象牙質の結合部まで延びる多数の細管により穴があいている。エナメル質が腐食するか、または歯茎が減少すると、細管が露出し、口腔と歯髄における神経線維との間に経路を与える。知覚過敏症の象牙質は、スメア層を欠いているというのが一般的な見解であり、知覚過敏症の歯において象牙質の細管は、歯の表面で開き、歯髄まで開出していると示唆されている。
【０００４】
流体力学理論（Ｂｒａｎｎｓｔｒｏｍ，Ｍ．，ａｎｄ Ａｓｔｒｏｍ，Ａ．，Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｅｌｉｃｉｔ ｆｒｏｍ Ｄｅｎｔｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９６４，４３，６１９）と呼ばれている、象牙質知覚過敏症における１つの理論は、外的刺激に対する細管の露出が、神経の過敏を引き起こし、不快感を導き得ると示唆している。流体力学理論の結果は、象牙質知覚過敏症が、歯の神経を低い感受性にすることによって、または外的刺激に対する神経の露出を限定するように細管を塞ぐことによって治療できることを示している。
【０００５】
シュウ酸塩およびストロンチウム塩などの細管閉塞剤は、象牙質の細管を封止または遮断するのに役立ち、外的刺激の作用を減少させるように機能する。このような閉塞剤はまた、カリウム塩などの神経脱感作剤と相乗的に作用して、細管からの神経脱感作剤の自然なフラッシングを減少させるのに役立ち得る。拡散性に関する研究において、細管閉塞化合物は、生理学的に関連する外側への流体の流れに対して象牙質ディスクを通る神経脱感作剤の保持力を増加させることが示されている（Ｐａｓｈｌｅｙ ＤＨ，Ｍａｔｈｅｗｓ ＷＧ，Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｕｔｗａｒｄ ｆｏｒｃｅｄ ｃｏｎｖｅｃｔｉｖｅ ｆｌｏｗ ｏｎ ｉｎｗａｒｄ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔｉｎｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，Ａｒｃｈ Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ，１９９３ ４１，７，６７９−６８７）。
【０００６】
これらの研究は、インビボでの条件下で、象牙質の細管の閉塞が、可溶性神経脱感作化合物の内側への拡散を阻害せずに外側への流体の流れを阻害できることを示唆している。
【０００７】
多くの薬剤、例えばホルムアルデヒド、フッ化ナトリウムまたはフッ化スズ、塩化亜鉛、硝酸銀、クエン酸ナトリウム／クエン酸（米国特許第４０１１３０９号明細書，Ｍａｒｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ）、ストロンチウム塩（米国特許第３１２２４８３号明細書，Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ Ｍ．Ｗ．，Ｂｌｏｃｋ ｄｒｕｇ ｃｏｍｐａｎｙ）、カリウムおよび他のアルカリ金属硝酸塩（英国特許第１４６６９３０号明細書，Ｈｏｄｏｓｈ，Ｍ）が、象牙質知覚過敏症を治療するために提案されている。
米国特許第４７７５５２５号明細書（Ｐｅｒａ）は、口腔衛生を促進するため、特に歯垢を除去することによって虫歯を減少させるためにアルギン酸ナトリウムを含む製剤および方法に関する。
【０００８】
米国特許第５８８５５５１号明細書（Ｓｍｅｔａｎａら）は、治療有効量のアルギン酸塩を過敏症の歯に投与することによって象牙質知覚過敏症を治療する方法に関する。
【０００９】
現在驚くべきことに、本明細書に記載した特定のアルギン酸塩が、米国特許第５８８５５５１号明細書に記載されているものなどの他のアルギン酸塩と比べて、高い象牙質の細管閉塞特性を示すことが見出された。従って、本発明において使用するアルギン酸塩は、象牙質知覚過敏症のための改善された治療を提供すると予想される。
【００１０】
アルギン酸塩はアルギン酸の塩であり、α−Ｌ−グルクロン酸およびβ−Ｄ−マンヌロン酸の残基から構成されるポリウロン酸［（Ｃ６Ｈ８Ｏ６）ｎ］の混合物を含むと記載されている。アルギン酸塩は、高グルロン酸アルギン酸塩または高マンヌロン酸アルギン酸塩であり得る。米国特許第５８８５５５１号明細書に記載されるアルギン酸塩は、Ｋｅｌｔｏｎｅ ＬＶＣＲ（登録商標）およびＫｅｌｔｏｎｅ ＨＶＣＲ（登録商標）として市販されているアルギン酸ナトリウムであり、各々、高マンヌロン酸アルギン酸塩である。すなわち、それらは約１：１未満、約０．６：１〜約０．７：１のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄマンヌロン酸の比を示す。
【発明の概要】
【００１１】
本発明によれば、象牙質知覚過敏症の治療に使用するための、１．０：１．０より高いα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有するアルギン酸塩を含む口腔ケア組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】種々のアルギン酸塩により送達されるＨｃ流量の減少（％）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に使用するためのアルギン酸塩は、約１．２：１．０〜約１．８：１．０、例えば約１．３：１．０、約１．４：１．０、約１．５：１．０、約１．６：１．０、または約１．７：１．０の範囲などの１．０：１．０より高いα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比（本明細書以下でＧ：Ｍ比と称する）を示す。１．０：１．０のＧ：Ｍ比より高い高グルロン酸アルギン酸塩の例としては、ＩＳＰ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，Ｔａｄｗｏｒｔｈ Ｓｕｒｒｅｙ．ＵＫ）により製造されている、Ｍａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ、Ｍａｎｕｇｅｌ ＧＨＢおよびＭａｎｕｇｅｌ ＤＢＰとして市販されているものが挙げられ、それらの各々は、約１．５：１．０のＧ：Ｍ比を有する。一実施形態において、アルギン酸塩はＭａｎｕｇｅｌ ＬＢＡである。最も好適には、本発明に使用するためのアルギン酸塩は、約１．５：１．０のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を含む。
【００１４】
本発明に使用するためのアルギン酸塩は、高分子量範囲（約２．０５×１０５〜約３×１０５ダルトン）（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＤＰＢ）；中間分子量範囲（約１．３８×１０５〜約２×１０５ダルトン）（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＧＨＢ）または低分子量範囲（約２×１０４〜約１．３５×１０５ダルトン）（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ）などの任意の数の平均分子量範囲（例えば約１×１０２ダルトン〜約１×１０６ダルトン）を示し得る。一実施形態において、アルギン酸塩は、約２×１０４〜約１．３５×１０５ダルトンの平均分子量範囲を含む。分子量は、当該技術分野において公知の多くの方法、例えばマルチレーザー光散乱を用いるサイズ排除クロマトグラフィーにより決定され得る。
【００１５】
本発明に係る組成物に使用するためのアルギン酸塩は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，１１ Ｃｏｍｍｅｒｃｅ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｂｏｒｏ，ＭＡ．ＵＳＡ）で、３７℃にて１％ｗ／ｗ水溶液として測定した場合、約１〜約５００センチポイズ（ｃＰ）の範囲の粘度を含む。より好適には、本発明に使用するためのアルギン酸塩は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で、３７℃にて１％ｗ／ｗ水溶液として測定した場合、低い粘度、好適には約１〜約１００ｃＰの範囲、より好適には約１〜約５０ｃＰの範囲、例えば約１〜約２０ｃＰを有する。特に、高い比のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸グルロン酸比（１．０：１．０より高い）および本明細書に記載の低い粘度、すなわち約１〜約１００ｃＰの範囲（例えばＭａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ）を含むアルギン酸塩が、これらの特徴を含まない他のアルギン酸塩と比べて、高いレベルの細管閉塞を示すことを見出した。
【００１６】
本発明の組成物は、好適には、約０．５〜約６．０％ｗｔのアルギン酸塩、例えば約１．０％〜約３．０％ｗｔのアルギン酸塩を含む。
【００１７】
本発明の組成物は、このような目的のために口腔ケア組成物の技術分野において従来使用されているものから選択される研磨剤、界面活性剤、増粘剤、保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、香味剤、甘味剤、乳白剤または着色剤、防腐剤および水などの適切な製剤を含む。このような剤の例は欧州特許第９２９２８７号明細書に記載されている。
【００１８】
本発明に使用するための好適な界面活性剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油、ソルビタンエステル、ポリエチレン−ポリプロピレントリブロック共重合体（例えばポロキサマー（商標））が挙げられる。好ましい界面活性剤としては、ＰＥＧ−４０またはＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油およびソルビタンエステルが挙げられる。
【００１９】
本発明の組成物に使用するための好適な保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、またはそれらの混合物が挙げられ、それらの保湿剤は５〜７０％の範囲で存在してもよい。
【００２０】
本発明に使用するための好適な香味剤としては、ペパーミント、スペアミント、および果実フレーバーが挙げられる。所望の場合、食用有機酸、例えばクエン酸などのさらなる唾液刺激剤が含まれてもよい。
【００２１】
本発明に使用するための好適な防腐剤としては、パラベン（メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、およびソルビン酸カリウムが挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物はさらに、２５〜３５００ｐｐｍのフッ化物、好ましくは１００〜１５００ｐｐｍを与えるような量で、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ（ＩＩ）またはアミンフッ化物によって与えられるものなどのフッ化物イオン源を含んでもよい。
【００２３】
本発明に使用するための好適なさらなる成分としては、再石灰化剤、抗菌剤、虫歯予防剤、抗歯石剤（ａｎｔｉｃａｌｃｕｌｕｓ ａｇｅｎｔ）、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、息をさわやかにする剤（ｂｒｅａｔｈ ｆｒｅｓｈｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および脱感作剤が挙げられる。
【００２４】
本発明に使用するための好適な抗菌剤としては、クロルヘキシジン、セチルピリジニウム塩化物、亜鉛塩またはトリクロサンが挙げられる。好ましい抗菌剤は、セチルピリジニウム塩化物、クロロヘキシジンおよび亜鉛塩である。
【００２５】
脱感作剤の例としては、例えば国際公開第０２／１５８０９号に記載されている細管遮断剤または神経脱感作剤およびそれらの混合物が挙げられる。好適な脱感作剤としては、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウムもしくは硝酸ストロンチウムなどのストロンチウム塩またはクエン酸カリウム、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、グルコン酸カリウムおよび特に硝酸カリウムなどのカリウム塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の口腔ケア組成物は、典型的に、歯磨き粉、噴霧剤、口内洗浄液、ゲル、ドロップ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、チューイングガム、錠剤、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、およびインスタント粉末（ｉｎｓｔａｎｔ ｐｏｗｄｅｒ）の形態で製剤化される。一実施形態において、本発明の組成物は口内洗浄液または歯磨き剤の形態である。一実施形態において、本発明の組成物は口内洗浄液である。
【００２７】
口内洗浄液および口内噴霧剤組成物は、使用の直前に使用者が希釈するための濃縮液として「即時使用（ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ）」形態、または使用の直前に使用者が溶解するための錠剤もしくは小袋中のインスタント粉末などの固体形態で提供されてもよい。錠剤は好適には主要成分としてキシリトールおよび／またはソルビトールを用いて調製されてもよい。小袋および錠剤は、溶解中にさらに口内洗浄液を提供するように、または好適な発泡性の結合剤、例えば炭酸ナトリウム／重炭酸ナトリウムおよびクエン酸、発泡性口内洗浄液を組み込むことによって製剤化されてもよい。
【００２８】
本発明に係る組成物は、都合の良い任意の順序で、必要な場合、所望の値にｐＨを調整して、適切な相対量で成分を混合することによって調製され得る。
【００２９】
本発明に係る組成物は、経口に許容可能なｐＨ、典型的には約ｐＨ５〜１０、より好ましくはｐＨ５．５〜８の範囲を有する。
【００３０】
本発明のさらなる態様において、本明細書上記のアルギン酸塩を含む、象牙質知覚過敏症の治療に使用するための口腔ケア組成物が提供される。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、本明細書上記のアルギン酸塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に適用することを含む、象牙質知覚過敏症を治療する方法が提供される。
【実施例】
【００３２】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【００３３】
実施例１−水力学的コンダクタンス（ＨＣ）測定
Ｈｃモデルは、Ｐａｓｈｌｅｙら（Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ ＪＤ，Ｐａｓｈｌｅｙ ＤＨ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｙｄｒａｕｌｉｃ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｊ．Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ １９８１；６０：６８６−６９８）によるオリジナルのデザインに基づく。エッチングした象牙質ディスクをヒトの臼歯から準備し、スプリットチャンバ装置内に歯髄を下にして置く。チャンバの底部は、模倣象牙質流体を含有する流体リザーバーに接続されている単一の入口部を除いて閉じられており、チャンバの上部は空気に対して開口している。模倣象牙質流体を含有する圧力容器の内側の圧力を１ｐ．ｓ．ｉまで増加させることによって底部の入口部を介して静水圧を象牙質ディスクに適用する。安定化時間の後、象牙質ディスクを通過する流体の流速を測定する。
【００３４】
プロトコル
象牙質透過率を、ベースラインにて、および各剤（水中に分散した３％ｗ／ｗアルギン酸塩）での処理後、各試料について水力学的コンダクタンスの関数として測定した。各ディスクはその独自のコントロールとしての機能を果たした。処理する前に、各試料の水力学的コンダクタンスを唾液薄膜の適用後に測定した。この値を１００％の透過率を表すように設定し、ディスクのベースライン透過率と呼ぶ。シーラントの適用後、水力学的コンダクタンスを評価した（５分にわたって）。この値を使用して、特定のシーラントについての透過率減少の割合を算出した。処理の後、ディスクを模倣した経口チャレンジに供した。順に、これらは（ｉ）１０％クエン酸での５秒のリンス、（ｉｉ）０．１７％ＫＣｌでリンスしながら３０秒のブラシ、および（ｉｉｉ）１０秒のパージ圧力の適用（ディスクの歯髄側上に１２ｐ．ｓ．ｉ）。各処理群において３個の象牙質ディスクを使用した。
【００３５】
結果
Ｈｃ実験から得た結果を表１に詳細に示す。Ｈｃモデルにおける象牙質透過率の減少の初期の割合を図１のグラフに示す。象牙質透過率（水力学的コンダクタンス）の８０％以上の減少の達成は望ましい（「良」と記載している）細管閉塞システムとみなす。
【表１】
【００３６】
＊で指定したアルギン酸塩は、低いＧ：Ｍ比（すなわち１．０：１．０未満）を含み、本発明の範囲外であるが、比較目的のために本明細書に含まれる。
【００３７】
試験したアルギン酸塩のＧ：Ｍ比を以下に示す。
【表２】
【００３８】
実施例２−典型的な歯磨き剤組成
【表３】
【００３９】
実施例３−典型的な口内洗浄液組成
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
象牙質知覚過敏症の治療に使用するための、１．０：１．０より高いα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有するアルギン酸塩を含む口腔ケア組成物。
【請求項２】
前記アルギン酸塩が、約１．２：１．０〜１．８：１．０のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有する、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項３】
前記アルギン酸塩が、約１．４：１．０〜１．８：１．０のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有する、請求項１または請求項２に記載の口腔ケア組成物。
【請求項４】
前記アルギン酸塩が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で、３７℃にて１％ｗ／ｗ水溶液として測定した場合、１〜１００ｃＰの範囲の粘度を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項５】
前記アルギン酸塩が、Ｍａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ、Ｍａｎｕｇｅｌ ＤＭＢまたはそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項６】
前記アルギン酸塩が、Ｍａｎｕｇｅｌ ＬＢＡである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７】
前記アルギン酸塩が、前記組成物の約０．５％ｗｔ〜約６％ｗｔの量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項８】
口内洗浄液の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物を調製する方法であって、都合の良い任意の順序で必要な割合で前記口腔ケア組成物の成分を混合することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、それを必要とする個体に適用することを含む、象牙質知覚過敏症を治療する方法。
【請求項１】
象牙質知覚過敏症の治療に使用するための、１．０：１．０より高いα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有するアルギン酸塩を含む口腔ケア組成物。
【請求項２】
前記アルギン酸塩が、約１．２：１．０〜１．８：１．０のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有する、請求項１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項３】
前記アルギン酸塩が、約１．４：１．０〜１．８：１．０のα−Ｌ−グルロン酸対β−Ｄ−マンヌロン酸の比を有する、請求項１または請求項２に記載の口腔ケア組成物。
【請求項４】
前記アルギン酸塩が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で、３７℃にて１％ｗ／ｗ水溶液として測定した場合、１〜１００ｃＰの範囲の粘度を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項５】
前記アルギン酸塩が、Ｍａｎｕｇｅｌ ＬＢＡ、Ｍａｎｕｇｅｌ ＤＭＢまたはそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項６】
前記アルギン酸塩が、Ｍａｎｕｇｅｌ ＬＢＡである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７】
前記アルギン酸塩が、前記組成物の約０．５％ｗｔ〜約６％ｗｔの量で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項８】
口内洗浄液の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔ケア組成物を調製する方法であって、都合の良い任意の順序で必要な割合で前記口腔ケア組成物の成分を混合することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、それを必要とする個体に適用することを含む、象牙質知覚過敏症を治療する方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５１４３０７（Ｐ２０１３−５１４３０７Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３７００（Ｐ２０１２−５４３７００）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９６９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３２２９
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９６９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３２２９
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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