鎮痛性５，９−メタノシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン誘導体、その作成方法と用途
【課題】哺乳類の疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、組織疼痛症候群の治療
【解決手段】
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＨ又はハイドロカルボニル；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＨ、ハロゲン又はＣ１−４のハイドロカルボニル；Ｒ４はＣ１−６のハイドロカルボニル又はＡｒ；又は＝ＣＲ４Ｒ３はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、又はインデン−１−イリデン、Ｒ５はそれぞれＨ、１−４の同一又は異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環、アリール、又は化学式ＩＩの基；Ｒ９及びＲ１０はＨ又はＣ１−６のハイドロカルボニル；Ａｒは芳香族環；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４である、化学式Ｉで表される化合物、又はそれらの塩、水和物、及びそれらの作成方法。
【解決手段】
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれＨ又はハイドロカルボニル；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＨ、ハロゲン又はＣ１−４のハイドロカルボニル；Ｒ４はＣ１−６のハイドロカルボニル又はＡｒ；又は＝ＣＲ４Ｒ３はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、又はインデン−１−イリデン、Ｒ５はそれぞれＨ、１−４の同一又は異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環、アリール、又は化学式ＩＩの基；Ｒ９及びＲ１０はＨ又はＣ１−６のハイドロカルボニル；Ａｒは芳香族環；ｍは０、１又は２；ｎは０、１、２、３又は４である、化学式Ｉで表される化合物、又はそれらの塩、水和物、及びそれらの作成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛性5,9-メタノシクロオクタ[b]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体、鎮痛剤の活性成分としての応用およびその作成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者の癌組織の拡大による神経の圧迫または損傷によって、ヒトの組織または臓器の損傷によって、炎症（関節炎、胃炎、肝炎）などの自己免疫反応によって、または中枢神経系（脳組織）の異常によって引き起こされ、無数の患者に影響を与え、社会に大きな損失を招く。それ故、疼 痛管理は最も普及している対症療法の手法のみならず進行癌患者の看護において最新の分野になってきている。
【０００３】
従来の鎮痛薬には2つの主要なタイプ、強い鎮痛効果を有するが中毒を起こしがちなモルヒネを典型例とするアヘン剤受容体リガンド、アスピリン誘導パラセタモールを典型例とする非麻薬性鎮痛薬がある。多様な作用機序を有し、ドラッグデザイン、スクリーニングおよび開発の近代的なプロセスを経て着想され成功裏に生産されたこのタイプの薬剤は鎮痛効果が弱いが、殆ど依存症にならない。これらの鎮痛剤のいくつかは、消化管への損傷など別の重大な副作用をもたらすが、広く使用されており、その市場占有率は合算で約100億米ドルとも推定される。
【０００４】
最初に発見された神経伝達物質はアセチルコリンであった。しかし、鎮痛薬のターゲットとしてのアセチルコリン、アセチルコリン受容体およびアセチルコリンエステラーゼの領域は殆ど研究されてこなかった。しかしながら、ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ４１３６６７Ａおよび米国特許Ｎｏ．５，０１０，０８３に、記憶喪失および疼痛緩和の治療に用いられる化合物が開示され、記憶の改善が鎮痛とある関連性を持つことを示している。更に、ストヤン（Stoyan）はかつてアルカロイド類ニバリンおよびシントスチグミンが偏頭痛を軽減できることを報告した(Stoyan, Archives Suisses de Neurologie, Neurochirurgie et de Psychiatrie, 1968, 102, pp. 299-312)。これら２つの化合物はアセチルコリンエステラーゼの活性を抑制し得ることが後に見出された。アセチルコリンエステラーゼの低い抑制作用または血液脳関門を透過する低い能力故に、これら2つの化合物のより高い投与量、および続いて試験された他のアセチルコリンエステラーゼ抑制剤が治療効果をもたらすために必要となる。高濃度を実現するために、これらの化合物は注射により投与されなければならない。それ故一方では、血中薬物濃度が高いために多くの副作用があり、他方では注射による投与は不便である。結果として、偏頭痛治療に使用されるアセチルコリンエステラーゼ抑制剤に関する研究はお蔵入りにされた。これが、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤が偏頭痛の治療に使用できることを提示した最初であった。
【０００５】
この分野におけるブレークスルーはアセチルコリンエステラーゼの新規な抑制剤の研究開発によってもたらされた。ドネペジルなどのこれら新規な抑制剤は、高い活性、アセチルコリンエステラーゼを抑制する高度な選択性および血液脳関門を通過する高い透過性を有するため、偏頭痛治療に関する上述の第一世代アセチルコリンエステラーゼ抑制剤の欠点を克服することが出来る。米国特許Ｎｏ．６，６０８，０８８に開示されているように、ドネペジルは臨床試験において偏頭痛に効果を有することが認められた。
【０００６】
ヒューペルジンＡはアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨＥ）選択性を抑制することができ、高活性を有し、血液脳関門および脊髄液関門を容易に通過する。更に、ヒューペルジンＡは記憶再現の改善および記憶保持の強化に効果を有する。最近、我々はヒューペルジンＡおよびその誘導体が強い鎮痛効果（中国特許公開２００５１００１４６８５．６）および偏頭痛の治療効果を有することを見出した。しかし、ヒューペルジンＡには、高い毒性、低い治療指数（ＴＩ）、最大耐容量と治効量間のウィンドウの狭さといった欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ４１３６６７Ａ
【特許文献２】米国特許Ｎｏ．５，０１０，０８３
【特許文献３】米国特許Ｎｏ．６，６０８，０８８
【特許文献４】中国特許公開２００５１００１４６８５．６
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Stoyan, Archives Suisses de Neurologie, Neurochirurgie et de Psychiatrie, 1968, 102, pp. 299-312
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、一連の鎮痛性5,9-メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体に関する。動物毒性試験および動物鎮痛性薬力学試験を通じて、我々は5,9-メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体が高い鎮痛効果および長い薬効期間を有することを見出した。さらに重要なことには、5,9-メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体はヒューペルジンＡよりもはるかに毒性が低い。その結果、ヒューペルジンＡに比べ、より安全、効果的で便利な鎮痛剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明の１実施態様によると、提供されるのは疼痛、機能性疼痛症候群、または臓器痛症候群の治療に有用である化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル；Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル；Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ａｒ；または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリデン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンである。
【００１１】
Ｒ５は出現別に独立してＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、複素環基、アリール、または化学式ＩＩの基である。
【００１２】
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；Ｒ８，Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル；Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、またはＣ１−６アルキル；Ａｒはアリール環であり；ｍは０，１，または２である；
【００１３】
Ｒ５がＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、複素環基、またはアリールの場合、ｎは１，２，３，または４であり；Ｒ５が１−４の同一または異なる化学式ＩＩの基である場合、ｎは０，１，２，３または４である。
【００１４】
上記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルは直鎖状アルキル、分岐鎖または環状アルキル基、飽和または不飽和アルキル基であってよく、また１つまたはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨ、フェニルまたは置換フェニルで任意に置換されていてもよい。
【００１５】
シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、インデン−１−イリデンは１つまたはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨ、フェニル、または置換フェニルで任意に置換されてよい。
【００１６】
Ａｒがアリール環の場合、それは５員環または６員環であってよく、また単一の環または２つまたは３つの融合した環であってよく；それは１，２，または３のＯ，Ｎ，Ｓ原子を含んでよく、また１つまたはそれ以上のＦ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨで置換されてよい。
【００１７】
化学式Ｉに２つまたはそれ以上のＲ９がある場合、それらは同一または異なる置換基であってよい。
【００１８】
化学式Ｉに２つまたはそれ以上のＲ１０がある場合、それらは同一または異なる置換基であってよい。
【００１９】
化学式Ｉによって表される化合物の単回投与による鎮痛効果は、フォルタノディンおよびアスピリンを陽性対照として、予め単一の時点においてホットプレートテストを通してスクリーニングしている。全化合物は胃内投与する。その結果は表３に纏めている。表３のデータは化学式Ｉの全化合物が鎮痛効果を有するであろうことを示している。
【００２０】
予備的なスクリーニング結果に基づき、数個の代表的な化合物を鎮痛持続期間を試験するために選択し、その結果の一部を表４に掲載している。結果は殆どの化合物の鎮痛持続期間は単回経口投与後２時間より長いこと、および化合物のいくつかは４時間より長く続く鎮痛持続期間をもつことを示している。結果の統計処理により、試験された全化合物が有意な鎮痛効果をもつことが示されている。
【００２１】
更に、２つの化合物の鎮痛モデルに関する投与量―効果の関係を試験し、結果を表５に示している。両化合物ともに投与量―効果関係を表し、鎮痛効果が試験した化合物の薬理学的な作用によることを示している。
【００２２】
本発明は、疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群の治療に使用される、化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの結晶形態に関する。このタイプの化合物の好適な投与量は０．００１と５００ｍｇの間、特に０．０１と１００ｍｇの間、さらに特別には０．０５と５０ｍｇの間である。
【００２３】
化学式Ｉの化合物は純粋な異性体であってもよく、種々な異性体の混合物であってもよい。
【００２４】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり、その中で特にＲ１がＨである化合物を含む。
【００２５】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである、特にＲ２がＨ、クロロ、メチル、またはエチルである、更に特別にはＲ２がＨ、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである化合物を含む。
【００２６】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、特にＲ３がＨ、フルオロ、クロロ、またはメチルである、更に特別にはＲ３がＨ、フルオロ、またはメチルである化合物を含む。
【００２７】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、＝ＣＲ３Ｒ４がシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンである化合物を含む。
【００２８】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ４がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである化合物を含む。
【００２９】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ａｒがフェニル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジニル、フラニル、インドリル、チエニル、またはピロリルである化合物を含む。
【００３０】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ５がＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、Ｏ２ＣＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｏ２ＣＨ、ＣＯＯＨ、または化学式ＩＩの基である化合物を含む。
【００３１】
ここでＲ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｍｅ、またはＣｌを表し、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、ｍは０、１、または２である。
【００３２】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ８がＨである化合物を含む。
【００３３】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、以下の化合物を含むがこれに限定されるものではない。
【００３４】
１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３５】
２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３６】
３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３７】
４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３８】
５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３９】
６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４０】
７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４１】
８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４２】
９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４３】
１０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４４】
１１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４５】
１２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４６】
１３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２−（１Ｈ）−オン、
【００４７】
１４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−エチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４８】
１５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−エチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４９】
１６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−エチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５０】
１７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−プロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５１】
１８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−プロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５２】
１９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−プロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５３】
２０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５４】
２１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５５】
２２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５６】
２３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５７】
２４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−１−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５８】
２５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５９】
２６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６０】
２７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６１】
２８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６２】
２９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３，４−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６３】
３０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６４】
３１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６５】
３２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６６】
３３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６７】
３４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６８】
３５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（メトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６９】
３６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（メトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７０】
３７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（メトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７１】
３８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（エトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７２】
３９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（エトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７３】
４０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（エトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７４】
４１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（メチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７５】
４２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（メチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７６】
４３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（メチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７７】
４４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７８】
４５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７９】
４６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８０】
４７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（プロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８１】
４８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（プロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８２】
４９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（プロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８３】
５０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８４】
５１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８５】
５２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８６】
５３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（エチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８７】
５４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（エチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８８】
５５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８９】
５６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９０】
５７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９１】
５８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９２】
５９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９３】
６０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９４】
６１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９５】
６２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ジエチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９６】
６３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ジエチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９７】
６４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ジエチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９８】
６５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ニトロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９９】
６６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（アントラセン−９−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１００】
６７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０１】
６８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０２】
６９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−クロロ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０３】
７０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−クロロ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０４】
７１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（５−フェニルペント−２，４−ジエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０５】
７２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（７−フェニルヘプト−２，４，６−トリエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、および
【０１０６】
７３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−（インダン−１−イリデン）エチリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１０７】
化学式Ｉの化合物は胃液中でヒューペルジンＡを放出する。実施例２の化合物の投与後、人工胃液中で種々の時間間隔で放出されたヒューペルジンＡの量を表２に掲載している。表２のデータは、実施例２においてヒューペルジンＡの等価量が３時間で完全に放出されていることを示しており、このことは本発明の化学式Ｉの化合物がヒューペルジンＡのプロドラッグであることを示しており、化学式Ｉの化合物の毒性がヒューペルジンＡに比べて低いことを十分に説明するものである（表１参照）。更に、このことは化学式Ｉの化合物の鎮痛効果がヒューペルジンＡよりも長い持続期間を持つことの理由を明らかにしている。
【０１０８】
【表１】
要約すれば、化学式Ｉの化合物は、有意な、持続性のある鎮痛効果を持つ一連の低毒性鎮痛薬を含む。
【０１０９】
別の見方をすれば、本発明は化学式Ｉの化合物を作成する方法に関している。
【０１１０】
Ｒ１はＨ、またはＣ１−４アルキル；Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＡｒ；または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデン；Ｒ５は独立して各出現時においてＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式ＩＩの基である。
【０１１１】
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、またはＣ１−４アルキル；Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、またはＣ１−６アルキル；Ａｒはアリール環；ｍは０，１，または２であり；Ｒ５がＨ、１−４の同一または異なるＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ３，Ｒ９，ＯＲ９，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＯ２，ＣＮ，ＣＯＯＲ９，Ｏ２ＣＲ９，ＣＯＮＲ９Ｒ１０，ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，ヘテロ環基、またはアリールの場合は、ｎは１，２，３または４；Ｒ５が１−４の化学式ＩＩの同一または異なる基の場合、ｎは０，１，２，３，または４である。
【０１１２】
化学式Ｉの化合物を作成する方法は以下のステップからなる：（ａ）（ｉ）化学式ＩＩＩの化合物をマロン酸と接触させ、化学式Ｖの化合物を得る；または（ii）化学式ＩＩＩの化合物をトリメチルホスホノアセテートと接触させて化学式ＩＶの化合物を得、化学式ＩＶの化合物を加水分解して化学式Ｖの化合物を得る；（ｂ）化学式Ｖの化合物をカルボニルジイミダゾールと接触させて対応するアシル化イミダゾールを得、得られたアシル化イミダゾールを還元して化学式ＩＶの化合物を得る；（ｃ）化学式VI化合物を酸化して化学式ＶＩＩの化合物を得る；そして（ｄ）化学式ＶＩＩの化合物を化学式ＶＩＩＩの化合物と接触させ化学式Ｉの化合物を得る。
【０１１３】
【０１１４】
本発明の薬剤の調合は化学式Ｉの少なくとも１つの化合物に加えて、１つまたはそれ以上の担体物質、充填剤、溶媒、希釈剤、顔料、および／または接着剤からなる。これら補助剤のタイプと量の選択は、胃腸、経口、口腔、静脈内、腹部、皮膚、筋肉内、鼻、目、肺、肛門、膣、経皮的、皮下、または経皮性を含む投与の様式に依存する。
【０１１５】
本発明に従う薬剤の調合は徐放型でありうる。
【０１１６】
本発明の薬剤の調合は他の好適な有効成分と混合することが出来、複合調剤として使用することができる。
【発明の効果】
【０１１７】
本発明の方法によって治療される疼痛は痛みのある不快感、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群からなり、神経障害性頭痛、偏頭痛、原発性線維筋肉痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、関節痛、生理痛、または切断、腫瘍除神経、外傷性除神経、神経損傷、炎症、または自己免疫疾患からくる痛みを含むがこれに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】人工胃液中でＨ０６４−５−２によって放出されたヒューペルジンＡの量を表す時間曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
人工胃液中においてＨ０６４−５−２（実施例２のタイトル化合物）によって放出されるヒューペルジンＡの試験
装置および試薬
高圧液体クロマトグラフィー：島津ＳＣＬ−１０Ａｖｐ、ＬＣ−１０Ａｔｖｐポンプ、ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ、ＤＧＵ−１４Ａ。
【０１２０】
紫外―可視分光計：島津ＵＶ−２６０。ヒューペルジンＡチェック試料（純度９９％）。Ｈ０６４−５−２（実施例２のタイトル化合物：Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．ＬＴＤにより製造）。メタノール（クロマトグラフ用グレード）。純水。他の全試薬は分析的に純粋である。
【０１２１】
実験および結果
１）波長の決定：１ｍｇのシンナムアルデヒド、１ｍｇのＨ０６４−５−２および１ｍｇのヒューペルジンＡチェック試料を正確に計量する。次いで、１０ｍＬの一定容量になるようにメタノールを加える。次に溶液０．５ｍＬを元の溶液から採取し、一定容量１０ｍＬになるようにメタノールを加える。メタノールをブランクとして吸収を同定するために１９０−５００ｎｍで試料のスキャンを行う。結果は以下の通りである：Ｈ０６４−５−２の吸収ピークは２０４．４ｎｍおよび２８６．８ｎｍである。シンナムアルデヒドの吸収ピークは２０５．８ｎｍ、２１０．６ｎｍ、２２３．２ｎｍおよび２８５．０ｎｍである。ヒューペルジンＡの吸収ピークは２０２．２ｎｍ、２２８．６ｎｍ、３１１．０ｎｍ、３５４．２ｎｍおよび３７３．６ｎｍである。
【０１２２】
結論：Ｈ０６４−５−２は２８７ｎｍに特性吸収ピークを持つ。
【０１２３】
２）クロマトグラフィーの条件：Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、０．００２％トリエタノールアミンを含む移動相としてのメタノール／水（１：１）。流速１ｍＬ／ｍｉｎ。検出条件は以下の通り：検出器ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ；検出波長：２８７ｎｍ；注入試料容量：２０μｌ。
【０１２４】
３）ブランクテスト：胃液０．３ｍＬを抽出し定容量にするために５ｍＬのメタノールを追加、注入試料は２０μｌ、対照試料の保持時間にピークは現れず、干渉も認めず。
【０１２５】
４）ヒューペルジンＡのクロマトグラム：
Ａ）ヒューペルジンＡチェック試料１．０ｍｇを正確に秤量し１０ｍＬの容量フラスコに加え、一定容量にするためにメタノールを加える。０．０５ｍＬを正確に抽出しメタノール１０ｍＬを加えて１０ｍＬの定容量を得、注入試料容量は２０μｌ。クロマトグラムを記録した。
Ｂ）ヒューペルジンＡチェック試料１．０ｍｇを正確に秤量し１０ｍＬの容量フラスコに加え、定容量になるように胃液を加えた。０．０５ｍＬを取り出し、メタノールを加えて濃度０．５ｎｇ／μｌの１０ｍＬの定容量を得た。注入試料容量は２０μｌである。クロマトグラムを記録した。
【０１２６】
５）シンナムアルデヒドのクロマトグラム：シンナムアルデヒドチェック試料の小量をメタノールに溶かし、クロマトグラムを記録した。
【０１２７】
６）標準曲線：ヒューペルジンＡチェック試料１．０ｍｇを正確に秤量し１０ｍＬの容量フラスコに加え、メタノールを加えて定容量にした。０．０５ｍＬを取り出しメタノールを加えて１０ｍＬの定容量にした。濃度は０．５ｎｇ／μｌである。２，４，５，１０，２５，および５０μｌ溶液を別々に取り出し、上述のクロマトグラフ条件に従って注入した。線形回帰分析を実施した後、ヒューペルジンＡチェック試料の注入量（ｎｇ）をＹ軸に、主ピークの面積をＸ軸にして、標準曲線をプロットした。結果を以下に示す。
【０１２８】
７）試料測定：１．０ｍｇのＨ０６４−５−２試料を正確に秤量し、胃液に２分間超音波をあてて溶解した；次に濃度０．１ｍｇ／ｍＬの定容量１０ｍＬを得た。所定の時間に０．０３ｍＬを正確に抽出し、メタノールを加えて定容量５ｍＬを得て測定した。ヒューペルジンＡの主ピークの面積を記録し、濃度を０．６ｎｇ／μｌと決定した。注入した試料容量は２０μｌ（１２ｎｇ）であった。結果を表２および図１に記載する。
【表２】
【０１２９】
物質
１）動物
重量２０±２ｇの雌ＩＣＲマウスを北京大学動物科学研究部から購入した。動物ライセンスナンバー：ＳＣＸＫ２００２−０００１。
【０１３０】
２）医薬品
Ａ）試料：試料はマウスへの胃内投与のために０．９％ＮａＣｌ溶液との混合物として調合した。
Ｂ）フォルタノディン：３０ｍｇ／錠（ＴｉａｎＪｉｎ ＬｉＳｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ｌｏｔ ｎｕｍｂｅｒ：０２０１００１）、マウスへの胃内投与のために０．９％ＮａＣｌ溶液との１．５ｍｇ／ｍＬ溶液を調合した。
【０１３１】
実験方法
マウスにはホットプレートテストを採用した。温度自動調節ウオーターバスを５５±０．５℃に調節し、水面に接している金属板の底部を加熱後刺激として用いた。マウスがホットプレートに置かれた時点からマウスがメタペーデス（metapedes）を舐め始める時点までの時間間隔を疼痛閾値とし、ストップウオッチで記録した。２０±２ｇの雌マウスを試験した。投与前に各マウスの疼痛閾値を２回測定し、適格なマウスは平均疼痛閾値が３０秒未満のものとした。
【０１３２】
適格なマウスを１０匹のグループにランダムに分けた。投与前の疼痛閾値を基準疼痛閾値とした。薬剤投与の組に、異なる投与量の薬剤を胃内投与で与え、一方対照群には０．９％ＮａＣｌ溶液を与えた。投与容量は体重１０ｇ毎に０．２ｍＬであった。各群の疼痛閾値は投与後１時間で測定した。結果を表３に示す。
【０１３３】
【表３】
投与後、異なる時間での各群の疼痛閾値を測定した。結果は表４および表５に示す。実験データはＳＰＳＳ１０統計ソフトウエアを使用してｔ検定により統計的に処理した。
【０１３４】
【表４】
【表５】
中間体１
３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−酸
１．２ｇの３−メチルベンズアルデヒドおよび１．０４ｇのマロン酸を５ｍＬのピリジンに混合し、オイルバス中で７時間加熱し、冷却した。４０ｍＬの水および５ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を粗反応混合物に加え、その後２度酢酸エチルで抽出した。水相のｐＨは固体が沈殿しなくなるまで６Ｎ塩酸で調整し、濾過した後、濾過沈殿物を１．５Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥させた。３３０ｍｇの白色固体が得られた。
【０１３５】
中間体２
３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
中間体１を２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、５００ｍｇのカルボジイミドを室温で攪拌しながら加え、２４時間室温で攪拌した。この反応混合物をＡと呼ぶ。５３９ｍｇのＮａＢＨ４を４０ｍＬのＴＨＦ／水（１：１）に溶解し、この溶液をＢとする。溶液Ａを溶液Ｂに液滴状で加え、４０分攪拌し、この混合物のｐＨを６Ｎ塩酸で３に調整した。この混合物を酢酸エチルで２度抽出し、酢酸エチル層を１．５Ｎ塩酸で２度、飽和Ｎａ２ＣＯ３で３度、水で１度、飽和ＮａＣｌ溶液で１度、混合・洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で２時間乾燥し、濾過した後、濾液を減圧乾燥し、２１０ｍｇの表題生成物を得た。
【０１３６】
中間体３
３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アール
中間体２を２０ｍＬのアセトンに溶解し、１．１１１ｇのＭｎＯ２を加え、３日間室温で攪拌し、濾過した後、濾液を減圧乾燥して２３０ｍｇの粗表題生成物を得た。
【０１３７】
中間体１−３の調製に使用した合成プロセスを表６に記載の化合物を得るために採用した。
【０１３８】
【表６】
中間体２３
メチル２−シクロヘキシリデンアセテート
２．１８４ｇのトリメチルホスホノアセテートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、氷水バスで攪拌し、３８４ｍｇのＮａＨを加えた。６時間後９８０ｍｇのシクロヘキサノンを反応フラスコ内に加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で２時間乾燥し、濾過した後、濾過液を減圧乾燥して１．２２７ｇの表題生成物を得た。
【０１３９】
中間体２４
２−シクロヘキシリデン酢酸
粗中間体２３を１５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬのメタノールに溶解した。３０ｍＬの１ＮＬｉＯＨ水溶液を加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応系のｐＨを６Ｎ塩酸で１に調整し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を、水で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回混合・洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で２時間乾燥し、濾過した後、濾液を減圧乾燥し０．７９６ｇの油状の粗表題生成物を得た。
【０１４０】
中間体２５
２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
[0146]中間体２−３の調製に使用した合成プロセスを、中間体２４から出発して２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒドを得るために採用した。
【０１４１】
中間体２６
３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アール
中間体２３−２５の調製に使用した合成プロセスを３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールを得るために採用した。
【０１４２】
中間体２７
２−ブロモ−３−フェニルプロプ−２−エンー１−アール
１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の桂皮アルデヒドを５ｍＬの氷酢酸に溶解し氷水バスで冷却した。１．６２ｇの臭素を加え、次いで攪拌しながらガスが発生しなくなるまで無水Ｋ２ＣＯ３を加えた。３０分間還流した後、反応混合物を攪拌下で１００ｍＬの冷水中に注ぎ、５０ｍＬのエチルエーテルで３回抽出した。混合エチルエーテル層を水で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で２時間乾燥し、濾過した後、濾液を減圧乾燥し、無水エチルエーテル：石油エーテル（１：１）で洗浄して淡黄色粉末の表題生成物を得た。
【実施例１】
【０１４３】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン（（−）−ヒューペルジンＡ）
表題化合物はＳｈａｎｇｈａｉ Ｔａｕｔｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，ＬＴＤ．から購入した。
【実施例２】
【０１４４】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２０ｍｇのヒューペルジンＡ、７７ｍｇの桂皮アルデヒドを２ｍＬのイソプロパノール中で３時間還流し、次いで減圧下で溶媒を除去し、３ｍＬの無水ＴＨＦを加え調製薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：メタノール＝９：１）で精製し、２８ｍｇの表題生成物を得た。質量分析値：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１４５】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１４６】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０１４７】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０１４８】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０１４９】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１５０】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（５−フェニルペンタ−２，４−ジエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって５−フェニルペンタ−２，４−ジエン−１−アールから作成した。質量分析値：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１５１】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（７−フェニルヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって７−フェニルヘプタ−２，４，６−トリエン−１−アールから作成した。質量分析値：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０１５２】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−ブロモ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって２−ブロモ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１５３】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０１５４】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０１５５】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０１５６】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１５７】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０１５８】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１５９】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１８】
【０１６０】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【０１６１】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２０】
【０１６２】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【０１６３】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２２】
【０１６４】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２３】
【０１６５】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−１−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（ナフタレン−１−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２４】
【０１６６】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−（シクロヘキシリデン）エチリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって２−（シクロヘキシリデン）アセトアルデヒドから作成した。質量分析値：３８１（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ）。
【実施例２５】
【０１６７】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２６】
【０１６８】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（アントラセン−９−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（アントラセン−９−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２７】
【０１６９】
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わる（Ｅ）−４−（２−フォルミルビニル）ベンズアルデヒドと２当量のヒューペルジンＡとの反応から作成した。質量分析値：６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２８】
【０１７０】
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わる（Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−（２−フォルミルビニル）フェニル）-2-エン−プロパノールと２当量のヒューペルジンＡとの反応から作成した。質量分析値：６３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
本発明の特別な実施態様を示し記述したが、本技術分野の専門家にとって変更および修正はそのより広い見地において本発明から逸脱することなく可能であることは自明であり、それ故、添付の特許請求の範囲の目的はそのような全ての変更および修正が本発明の真の精神および範囲内に収まるように網羅することである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛性5,9-メタノシクロオクタ[b]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体、鎮痛剤の活性成分としての応用およびその作成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者の癌組織の拡大による神経の圧迫または損傷によって、ヒトの組織または臓器の損傷によって、炎症（関節炎、胃炎、肝炎）などの自己免疫反応によって、または中枢神経系（脳組織）の異常によって引き起こされ、無数の患者に影響を与え、社会に大きな損失を招く。それ故、疼 痛管理は最も普及している対症療法の手法のみならず進行癌患者の看護において最新の分野になってきている。
【０００３】
従来の鎮痛薬には2つの主要なタイプ、強い鎮痛効果を有するが中毒を起こしがちなモルヒネを典型例とするアヘン剤受容体リガンド、アスピリン誘導パラセタモールを典型例とする非麻薬性鎮痛薬がある。多様な作用機序を有し、ドラッグデザイン、スクリーニングおよび開発の近代的なプロセスを経て着想され成功裏に生産されたこのタイプの薬剤は鎮痛効果が弱いが、殆ど依存症にならない。これらの鎮痛剤のいくつかは、消化管への損傷など別の重大な副作用をもたらすが、広く使用されており、その市場占有率は合算で約100億米ドルとも推定される。
【０００４】
最初に発見された神経伝達物質はアセチルコリンであった。しかし、鎮痛薬のターゲットとしてのアセチルコリン、アセチルコリン受容体およびアセチルコリンエステラーゼの領域は殆ど研究されてこなかった。しかしながら、ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ４１３６６７Ａおよび米国特許Ｎｏ．５，０１０，０８３に、記憶喪失および疼痛緩和の治療に用いられる化合物が開示され、記憶の改善が鎮痛とある関連性を持つことを示している。更に、ストヤン（Stoyan）はかつてアルカロイド類ニバリンおよびシントスチグミンが偏頭痛を軽減できることを報告した(Stoyan, Archives Suisses de Neurologie, Neurochirurgie et de Psychiatrie, 1968, 102, pp. 299-312)。これら２つの化合物はアセチルコリンエステラーゼの活性を抑制し得ることが後に見出された。アセチルコリンエステラーゼの低い抑制作用または血液脳関門を透過する低い能力故に、これら2つの化合物のより高い投与量、および続いて試験された他のアセチルコリンエステラーゼ抑制剤が治療効果をもたらすために必要となる。高濃度を実現するために、これらの化合物は注射により投与されなければならない。それ故一方では、血中薬物濃度が高いために多くの副作用があり、他方では注射による投与は不便である。結果として、偏頭痛治療に使用されるアセチルコリンエステラーゼ抑制剤に関する研究はお蔵入りにされた。これが、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤が偏頭痛の治療に使用できることを提示した最初であった。
【０００５】
この分野におけるブレークスルーはアセチルコリンエステラーゼの新規な抑制剤の研究開発によってもたらされた。ドネペジルなどのこれら新規な抑制剤は、高い活性、アセチルコリンエステラーゼを抑制する高度な選択性および血液脳関門を通過する高い透過性を有するため、偏頭痛治療に関する上述の第一世代アセチルコリンエステラーゼ抑制剤の欠点を克服することが出来る。米国特許Ｎｏ．６，６０８，０８８に開示されているように、ドネペジルは臨床試験において偏頭痛に効果を有することが認められた。
【０００６】
ヒューペルジンＡはアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨＥ）選択性を抑制することができ、高活性を有し、血液脳関門および脊髄液関門を容易に通過する。更に、ヒューペルジンＡは記憶再現の改善および記憶保持の強化に効果を有する。最近、我々はヒューペルジンＡおよびその誘導体が強い鎮痛効果（中国特許公開２００５１００１４６８５．６）および偏頭痛の治療効果を有することを見出した。しかし、ヒューペルジンＡには、高い毒性、低い治療指数（ＴＩ）、最大耐容量と治効量間のウィンドウの狭さといった欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ヨーロッパ特許Ｎｏ．ＥＰ４１３６６７Ａ
【特許文献２】米国特許Ｎｏ．５，０１０，０８３
【特許文献３】米国特許Ｎｏ．６，６０８，０８８
【特許文献４】中国特許公開２００５１００１４６８５．６
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Stoyan, Archives Suisses de Neurologie, Neurochirurgie et de Psychiatrie, 1968, 102, pp. 299-312
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、一連の鎮痛性5,9-メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体に関する。動物毒性試験および動物鎮痛性薬力学試験を通じて、我々は5,9-メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体が高い鎮痛効果および長い薬効期間を有することを見出した。さらに重要なことには、5,9-メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン-2-(1H)-オン誘導体はヒューペルジンＡよりもはるかに毒性が低い。その結果、ヒューペルジンＡに比べ、より安全、効果的で便利な鎮痛剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、本発明の１実施態様によると、提供されるのは疼痛、機能性疼痛症候群、または臓器痛症候群の治療に有用である化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物であり、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル；Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル；Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ａｒ；または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリデン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンである。
【００１１】
Ｒ５は出現別に独立してＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、複素環基、アリール、または化学式ＩＩの基である。
【００１２】
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；Ｒ８，Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル；Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、またはＣ１−６アルキル；Ａｒはアリール環であり；ｍは０，１，または２である；
【００１３】
Ｒ５がＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、複素環基、またはアリールの場合、ｎは１，２，３，または４であり；Ｒ５が１−４の同一または異なる化学式ＩＩの基である場合、ｎは０，１，２，３または４である。
【００１４】
上記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルは直鎖状アルキル、分岐鎖または環状アルキル基、飽和または不飽和アルキル基であってよく、また１つまたはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨ、フェニルまたは置換フェニルで任意に置換されていてもよい。
【００１５】
シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、インデン−１−イリデンは１つまたはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨ、フェニル、または置換フェニルで任意に置換されてよい。
【００１６】
Ａｒがアリール環の場合、それは５員環または６員環であってよく、また単一の環または２つまたは３つの融合した環であってよく；それは１，２，または３のＯ，Ｎ，Ｓ原子を含んでよく、また１つまたはそれ以上のＦ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＯＨで置換されてよい。
【００１７】
化学式Ｉに２つまたはそれ以上のＲ９がある場合、それらは同一または異なる置換基であってよい。
【００１８】
化学式Ｉに２つまたはそれ以上のＲ１０がある場合、それらは同一または異なる置換基であってよい。
【００１９】
化学式Ｉによって表される化合物の単回投与による鎮痛効果は、フォルタノディンおよびアスピリンを陽性対照として、予め単一の時点においてホットプレートテストを通してスクリーニングしている。全化合物は胃内投与する。その結果は表３に纏めている。表３のデータは化学式Ｉの全化合物が鎮痛効果を有するであろうことを示している。
【００２０】
予備的なスクリーニング結果に基づき、数個の代表的な化合物を鎮痛持続期間を試験するために選択し、その結果の一部を表４に掲載している。結果は殆どの化合物の鎮痛持続期間は単回経口投与後２時間より長いこと、および化合物のいくつかは４時間より長く続く鎮痛持続期間をもつことを示している。結果の統計処理により、試験された全化合物が有意な鎮痛効果をもつことが示されている。
【００２１】
更に、２つの化合物の鎮痛モデルに関する投与量―効果の関係を試験し、結果を表５に示している。両化合物ともに投与量―効果関係を表し、鎮痛効果が試験した化合物の薬理学的な作用によることを示している。
【００２２】
本発明は、疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群の治療に使用される、化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される無機塩、有機塩、水和物、溶媒和物、またはそれらの結晶形態に関する。このタイプの化合物の好適な投与量は０．００１と５００ｍｇの間、特に０．０１と１００ｍｇの間、さらに特別には０．０５と５０ｍｇの間である。
【００２３】
化学式Ｉの化合物は純粋な異性体であってもよく、種々な異性体の混合物であってもよい。
【００２４】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり、その中で特にＲ１がＨである化合物を含む。
【００２５】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルである、特にＲ２がＨ、クロロ、メチル、またはエチルである、更に特別にはＲ２がＨ、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである化合物を含む。
【００２６】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、特にＲ３がＨ、フルオロ、クロロ、またはメチルである、更に特別にはＲ３がＨ、フルオロ、またはメチルである化合物を含む。
【００２７】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、＝ＣＲ３Ｒ４がシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンである化合物を含む。
【００２８】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ４がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである化合物を含む。
【００２９】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ａｒがフェニル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジニル、フラニル、インドリル、チエニル、またはピロリルである化合物を含む。
【００３０】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ５がＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、Ｏ２ＣＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｏ２ＣＨ、ＣＯＯＨ、または化学式ＩＩの基である化合物を含む。
【００３１】
ここでＲ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｍｅ、またはＣｌを表し、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨであり、ｍは０、１、または２である。
【００３２】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、Ｒ８がＨである化合物を含む。
【００３３】
疼痛、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群を治療する薬剤の有効成分として好適な化学式Ｉの化合物は、以下の化合物を含むがこれに限定されるものではない。
【００３４】
１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３５】
２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３６】
３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３７】
４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３８】
５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００３９】
６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４０】
７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４１】
８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４２】
９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４３】
１０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４４】
１１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４５】
１２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４６】
１３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２−（１Ｈ）−オン、
【００４７】
１４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−エチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４８】
１５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−エチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００４９】
１６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−エチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５０】
１７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−プロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５１】
１８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−プロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５２】
１９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−プロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５３】
２０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５４】
２１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５５】
２２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−イソプロピルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５６】
２３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５７】
２４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−１−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５８】
２５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００５９】
２６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６０】
２７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６１】
２８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６２】
２９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３，４−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６３】
３０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６４】
３１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６５】
３２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６６】
３３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６７】
３４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６８】
３５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（メトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００６９】
３６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（メトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７０】
３７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（メトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７１】
３８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（エトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７２】
３９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（エトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７３】
４０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（エトキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７４】
４１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（メチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７５】
４２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（メチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７６】
４３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（メチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７７】
４４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７８】
４５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００７９】
４６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８０】
４７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（プロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８１】
４８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（プロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８２】
４９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（プロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８３】
５０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８４】
５１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８５】
５２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８６】
５３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−２−（エチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８７】
５４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−３−（エチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８８】
５５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００８９】
５６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９０】
５７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９１】
５８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９２】
５９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９３】
６０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９４】
６１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９５】
６２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ジエチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９６】
６３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ジエチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９７】
６４）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ジエチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９８】
６５）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ニトロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【００９９】
６６）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（アントラセン−９−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１００】
６７）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０１】
６８）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０２】
６９）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−クロロ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０３】
７０）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−クロロ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０４】
７１）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（５−フェニルペント−２，４−ジエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
【０１０５】
７２）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（７−フェニルヘプト−２，４，６−トリエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン、および
【０１０６】
７３）（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−（インダン−１−イリデン）エチリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１０７】
化学式Ｉの化合物は胃液中でヒューペルジンＡを放出する。実施例２の化合物の投与後、人工胃液中で種々の時間間隔で放出されたヒューペルジンＡの量を表２に掲載している。表２のデータは、実施例２においてヒューペルジンＡの等価量が３時間で完全に放出されていることを示しており、このことは本発明の化学式Ｉの化合物がヒューペルジンＡのプロドラッグであることを示しており、化学式Ｉの化合物の毒性がヒューペルジンＡに比べて低いことを十分に説明するものである（表１参照）。更に、このことは化学式Ｉの化合物の鎮痛効果がヒューペルジンＡよりも長い持続期間を持つことの理由を明らかにしている。
【０１０８】
【表１】
要約すれば、化学式Ｉの化合物は、有意な、持続性のある鎮痛効果を持つ一連の低毒性鎮痛薬を含む。
【０１０９】
別の見方をすれば、本発明は化学式Ｉの化合物を作成する方法に関している。
【０１１０】
Ｒ１はＨ、またはＣ１−４アルキル；Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＡｒ；または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデン；Ｒ５は独立して各出現時においてＨ、１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式ＩＩの基である。
【０１１１】
Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ、またはＣ１−４アルキル；Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、またはＣ１−６アルキル；Ａｒはアリール環；ｍは０，１，または２であり；Ｒ５がＨ、１−４の同一または異なるＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ３，Ｒ９，ＯＲ９，ＮＲ９Ｒ１０，ＮＯ２，ＣＮ，ＣＯＯＲ９，Ｏ２ＣＲ９，ＣＯＮＲ９Ｒ１０，ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，ヘテロ環基、またはアリールの場合は、ｎは１，２，３または４；Ｒ５が１−４の化学式ＩＩの同一または異なる基の場合、ｎは０，１，２，３，または４である。
【０１１２】
化学式Ｉの化合物を作成する方法は以下のステップからなる：（ａ）（ｉ）化学式ＩＩＩの化合物をマロン酸と接触させ、化学式Ｖの化合物を得る；または（ii）化学式ＩＩＩの化合物をトリメチルホスホノアセテートと接触させて化学式ＩＶの化合物を得、化学式ＩＶの化合物を加水分解して化学式Ｖの化合物を得る；（ｂ）化学式Ｖの化合物をカルボニルジイミダゾールと接触させて対応するアシル化イミダゾールを得、得られたアシル化イミダゾールを還元して化学式ＩＶの化合物を得る；（ｃ）化学式VI化合物を酸化して化学式ＶＩＩの化合物を得る；そして（ｄ）化学式ＶＩＩの化合物を化学式ＶＩＩＩの化合物と接触させ化学式Ｉの化合物を得る。
【０１１３】
【０１１４】
本発明の薬剤の調合は化学式Ｉの少なくとも１つの化合物に加えて、１つまたはそれ以上の担体物質、充填剤、溶媒、希釈剤、顔料、および／または接着剤からなる。これら補助剤のタイプと量の選択は、胃腸、経口、口腔、静脈内、腹部、皮膚、筋肉内、鼻、目、肺、肛門、膣、経皮的、皮下、または経皮性を含む投与の様式に依存する。
【０１１５】
本発明に従う薬剤の調合は徐放型でありうる。
【０１１６】
本発明の薬剤の調合は他の好適な有効成分と混合することが出来、複合調剤として使用することができる。
【発明の効果】
【０１１７】
本発明の方法によって治療される疼痛は痛みのある不快感、機能性疼痛症候群、器官疼痛症候群、または組織疼痛症候群からなり、神経障害性頭痛、偏頭痛、原発性線維筋肉痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、神経痛、筋肉痛、関節痛、生理痛、または切断、腫瘍除神経、外傷性除神経、神経損傷、炎症、または自己免疫疾患からくる痛みを含むがこれに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】人工胃液中でＨ０６４−５−２によって放出されたヒューペルジンＡの量を表す時間曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
人工胃液中においてＨ０６４−５−２（実施例２のタイトル化合物）によって放出されるヒューペルジンＡの試験
装置および試薬
高圧液体クロマトグラフィー：島津ＳＣＬ−１０Ａｖｐ、ＬＣ−１０Ａｔｖｐポンプ、ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ、ＤＧＵ−１４Ａ。
【０１２０】
紫外―可視分光計：島津ＵＶ−２６０。ヒューペルジンＡチェック試料（純度９９％）。Ｈ０６４−５−２（実施例２のタイトル化合物：Ｔｉａｎｊｉｎ Ｈｅｍａｙ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．ＬＴＤにより製造）。メタノール（クロマトグラフ用グレード）。純水。他の全試薬は分析的に純粋である。
【０１２１】
実験および結果
１）波長の決定：１ｍｇのシンナムアルデヒド、１ｍｇのＨ０６４−５−２および１ｍｇのヒューペルジンＡチェック試料を正確に計量する。次いで、１０ｍＬの一定容量になるようにメタノールを加える。次に溶液０．５ｍＬを元の溶液から採取し、一定容量１０ｍＬになるようにメタノールを加える。メタノールをブランクとして吸収を同定するために１９０−５００ｎｍで試料のスキャンを行う。結果は以下の通りである：Ｈ０６４−５−２の吸収ピークは２０４．４ｎｍおよび２８６．８ｎｍである。シンナムアルデヒドの吸収ピークは２０５．８ｎｍ、２１０．６ｎｍ、２２３．２ｎｍおよび２８５．０ｎｍである。ヒューペルジンＡの吸収ピークは２０２．２ｎｍ、２２８．６ｎｍ、３１１．０ｎｍ、３５４．２ｎｍおよび３７３．６ｎｍである。
【０１２２】
結論：Ｈ０６４−５−２は２８７ｎｍに特性吸収ピークを持つ。
【０１２３】
２）クロマトグラフィーの条件：Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、０．００２％トリエタノールアミンを含む移動相としてのメタノール／水（１：１）。流速１ｍＬ／ｍｉｎ。検出条件は以下の通り：検出器ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ；検出波長：２８７ｎｍ；注入試料容量：２０μｌ。
【０１２４】
３）ブランクテスト：胃液０．３ｍＬを抽出し定容量にするために５ｍＬのメタノールを追加、注入試料は２０μｌ、対照試料の保持時間にピークは現れず、干渉も認めず。
【０１２５】
４）ヒューペルジンＡのクロマトグラム：
Ａ）ヒューペルジンＡチェック試料１．０ｍｇを正確に秤量し１０ｍＬの容量フラスコに加え、一定容量にするためにメタノールを加える。０．０５ｍＬを正確に抽出しメタノール１０ｍＬを加えて１０ｍＬの定容量を得、注入試料容量は２０μｌ。クロマトグラムを記録した。
Ｂ）ヒューペルジンＡチェック試料１．０ｍｇを正確に秤量し１０ｍＬの容量フラスコに加え、定容量になるように胃液を加えた。０．０５ｍＬを取り出し、メタノールを加えて濃度０．５ｎｇ／μｌの１０ｍＬの定容量を得た。注入試料容量は２０μｌである。クロマトグラムを記録した。
【０１２６】
５）シンナムアルデヒドのクロマトグラム：シンナムアルデヒドチェック試料の小量をメタノールに溶かし、クロマトグラムを記録した。
【０１２７】
６）標準曲線：ヒューペルジンＡチェック試料１．０ｍｇを正確に秤量し１０ｍＬの容量フラスコに加え、メタノールを加えて定容量にした。０．０５ｍＬを取り出しメタノールを加えて１０ｍＬの定容量にした。濃度は０．５ｎｇ／μｌである。２，４，５，１０，２５，および５０μｌ溶液を別々に取り出し、上述のクロマトグラフ条件に従って注入した。線形回帰分析を実施した後、ヒューペルジンＡチェック試料の注入量（ｎｇ）をＹ軸に、主ピークの面積をＸ軸にして、標準曲線をプロットした。結果を以下に示す。
【０１２８】
７）試料測定：１．０ｍｇのＨ０６４−５−２試料を正確に秤量し、胃液に２分間超音波をあてて溶解した；次に濃度０．１ｍｇ／ｍＬの定容量１０ｍＬを得た。所定の時間に０．０３ｍＬを正確に抽出し、メタノールを加えて定容量５ｍＬを得て測定した。ヒューペルジンＡの主ピークの面積を記録し、濃度を０．６ｎｇ／μｌと決定した。注入した試料容量は２０μｌ（１２ｎｇ）であった。結果を表２および図１に記載する。
【表２】
【０１２９】
物質
１）動物
重量２０±２ｇの雌ＩＣＲマウスを北京大学動物科学研究部から購入した。動物ライセンスナンバー：ＳＣＸＫ２００２−０００１。
【０１３０】
２）医薬品
Ａ）試料：試料はマウスへの胃内投与のために０．９％ＮａＣｌ溶液との混合物として調合した。
Ｂ）フォルタノディン：３０ｍｇ／錠（ＴｉａｎＪｉｎ ＬｉＳｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ，ｌｏｔ ｎｕｍｂｅｒ：０２０１００１）、マウスへの胃内投与のために０．９％ＮａＣｌ溶液との１．５ｍｇ／ｍＬ溶液を調合した。
【０１３１】
実験方法
マウスにはホットプレートテストを採用した。温度自動調節ウオーターバスを５５±０．５℃に調節し、水面に接している金属板の底部を加熱後刺激として用いた。マウスがホットプレートに置かれた時点からマウスがメタペーデス（metapedes）を舐め始める時点までの時間間隔を疼痛閾値とし、ストップウオッチで記録した。２０±２ｇの雌マウスを試験した。投与前に各マウスの疼痛閾値を２回測定し、適格なマウスは平均疼痛閾値が３０秒未満のものとした。
【０１３２】
適格なマウスを１０匹のグループにランダムに分けた。投与前の疼痛閾値を基準疼痛閾値とした。薬剤投与の組に、異なる投与量の薬剤を胃内投与で与え、一方対照群には０．９％ＮａＣｌ溶液を与えた。投与容量は体重１０ｇ毎に０．２ｍＬであった。各群の疼痛閾値は投与後１時間で測定した。結果を表３に示す。
【０１３３】
【表３】
投与後、異なる時間での各群の疼痛閾値を測定した。結果は表４および表５に示す。実験データはＳＰＳＳ１０統計ソフトウエアを使用してｔ検定により統計的に処理した。
【０１３４】
【表４】
【表５】
中間体１
３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−酸
１．２ｇの３−メチルベンズアルデヒドおよび１．０４ｇのマロン酸を５ｍＬのピリジンに混合し、オイルバス中で７時間加熱し、冷却した。４０ｍＬの水および５ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を粗反応混合物に加え、その後２度酢酸エチルで抽出した。水相のｐＨは固体が沈殿しなくなるまで６Ｎ塩酸で調整し、濾過した後、濾過沈殿物を１．５Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥させた。３３０ｍｇの白色固体が得られた。
【０１３５】
中間体２
３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
中間体１を２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、５００ｍｇのカルボジイミドを室温で攪拌しながら加え、２４時間室温で攪拌した。この反応混合物をＡと呼ぶ。５３９ｍｇのＮａＢＨ４を４０ｍＬのＴＨＦ／水（１：１）に溶解し、この溶液をＢとする。溶液Ａを溶液Ｂに液滴状で加え、４０分攪拌し、この混合物のｐＨを６Ｎ塩酸で３に調整した。この混合物を酢酸エチルで２度抽出し、酢酸エチル層を１．５Ｎ塩酸で２度、飽和Ｎａ２ＣＯ３で３度、水で１度、飽和ＮａＣｌ溶液で１度、混合・洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で２時間乾燥し、濾過した後、濾液を減圧乾燥し、２１０ｍｇの表題生成物を得た。
【０１３６】
中間体３
３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アール
中間体２を２０ｍＬのアセトンに溶解し、１．１１１ｇのＭｎＯ２を加え、３日間室温で攪拌し、濾過した後、濾液を減圧乾燥して２３０ｍｇの粗表題生成物を得た。
【０１３７】
中間体１−３の調製に使用した合成プロセスを表６に記載の化合物を得るために採用した。
【０１３８】
【表６】
中間体２３
メチル２−シクロヘキシリデンアセテート
２．１８４ｇのトリメチルホスホノアセテートをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、氷水バスで攪拌し、３８４ｍｇのＮａＨを加えた。６時間後９８０ｍｇのシクロヘキサノンを反応フラスコ内に加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で２時間乾燥し、濾過した後、濾過液を減圧乾燥して１．２２７ｇの表題生成物を得た。
【０１３９】
中間体２４
２−シクロヘキシリデン酢酸
粗中間体２３を１５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬのメタノールに溶解した。３０ｍＬの１ＮＬｉＯＨ水溶液を加え、室温で一晩攪拌した。翌日、反応系のｐＨを６Ｎ塩酸で１に調整し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を、水で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回混合・洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で２時間乾燥し、濾過した後、濾液を減圧乾燥し０．７９６ｇの油状の粗表題生成物を得た。
【０１４０】
中間体２５
２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒド
[0146]中間体２−３の調製に使用した合成プロセスを、中間体２４から出発して２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒドを得るために採用した。
【０１４１】
中間体２６
３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アール
中間体２３−２５の調製に使用した合成プロセスを３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールを得るために採用した。
【０１４２】
中間体２７
２−ブロモ−３−フェニルプロプ−２−エンー１−アール
１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の桂皮アルデヒドを５ｍＬの氷酢酸に溶解し氷水バスで冷却した。１．６２ｇの臭素を加え、次いで攪拌しながらガスが発生しなくなるまで無水Ｋ２ＣＯ３を加えた。３０分間還流した後、反応混合物を攪拌下で１００ｍＬの冷水中に注ぎ、５０ｍＬのエチルエーテルで３回抽出した。混合エチルエーテル層を水で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で２時間乾燥し、濾過した後、濾液を減圧乾燥し、無水エチルエーテル：石油エーテル（１：１）で洗浄して淡黄色粉末の表題生成物を得た。
【実施例１】
【０１４３】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン（（−）−ヒューペルジンＡ）
表題化合物はＳｈａｎｇｈａｉ Ｔａｕｔｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，ＬＴＤ．から購入した。
【実施例２】
【０１４４】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
２０ｍｇのヒューペルジンＡ、７７ｍｇの桂皮アルデヒドを２ｍＬのイソプロパノール中で３時間還流し、次いで減圧下で溶媒を除去し、３ｍＬの無水ＴＨＦを加え調製薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：メタノール＝９：１）で精製し、２８ｍｇの表題生成物を得た。質量分析値：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１４５】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって２−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１４６】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０１４７】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０１４８】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０１４９】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−メチル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１５０】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（５−フェニルペンタ−２，４−ジエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって５−フェニルペンタ−２，４−ジエン−１−アールから作成した。質量分析値：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１５１】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（７−フェニルヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって７−フェニルヘプタ−２，４，６−トリエン−１−アールから作成した。質量分析値：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０１５２】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−ブロモ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって２−ブロモ−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１５３】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０１５４】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０１５５】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０１５６】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０１５７】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０１５８】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１５９】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１８】
【０１６０】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（２−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（２−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【０１６１】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（３−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（３−メトキシルフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２０】
【０１６２】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【０１６３】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２２】
【０１６４】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（ナフタレン−２−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２３】
【０１６５】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（ナフタレン−１−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（ナフタレン−１−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２４】
【０１６６】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（２−（シクロヘキシリデン）エチリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって２−（シクロヘキシリデン）アセトアルデヒドから作成した。質量分析値：３８１（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ）。
【実施例２５】
【０１６７】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２６】
【０１６８】
（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−（３−（アントラセン−９−イル）プロプ−２−エン−１−イリデンアミノ）−１１−エチリデン−５，６，９，１０−１，７−ジメチル−５，９−メタノシクロオクタ[ｂ]ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わって３−（アントラセン−９−イル）プロプ−２−エン−１−アールから作成した。質量分析値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２７】
【０１６９】
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わる（Ｅ）−４−（２−フォルミルビニル）ベンズアルデヒドと２当量のヒューペルジンＡとの反応から作成した。質量分析値：６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２８】
【０１７０】
実施例２の方法によって、表題化合物を桂皮アルデヒドに代わる（Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−（２−フォルミルビニル）フェニル）-2-エン−プロパノールと２当量のヒューペルジンＡとの反応から作成した。質量分析値：６３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
本発明の特別な実施態様を示し記述したが、本技術分野の専門家にとって変更および修正はそのより広い見地において本発明から逸脱することなく可能であることは自明であり、それ故、添付の特許請求の範囲の目的はそのような全ての変更および修正が本発明の真の精神および範囲内に収まるように網羅することである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物、およびその作成方法であって、
Ｒ１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル、およびＲ４はＣ１−６アルキル、またはＡｒ、または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンであって；
Ｒ５は出現ごとに独立してＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式IIの基；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ９はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ１２はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ａｒはアリール環；
ｍは０，１，または２；
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール環の場合はｎは１，２，３，または４であり、
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なる化学式IIの基の場合、ｎは０，１，２，３または４である。
【請求項２】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ３がＨ、Ｆ、またはメチルである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ａｒがフェニル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジニル、フラニル、インドリル、チエニル、またはピロリルである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、＝ＣＲ４Ｒ３がシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、Ｏ２ＣＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｏ２ＣＨ、またはＣＯＯＨである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ５が化学式IIの基であって、Ｒ６、Ｒ７が独立してＨまたはＭｅであり、Ｒ１１、Ｒ１２が独立してＨであり、ｍが０、１、または２である、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、
Ｒ１がＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ２がＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル、およびＲ４がＣ１−６アルキル、Ａｒ、または＝ＣＲ３Ｒ４がシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンであり；
Ｒ５が出現ごとに独立にＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式IIの基であって、
Ｒ６はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ９はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ１２はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ａｒはアリール環；
ｍは０，１，または２；
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、またはアリール環の場合はｎは１，２，３，または４であり、
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なる化学式IIの基の場合、ｎは０，１，２，３または４であり；
化学式Ｉの少なくとも１つの化合物に加えて、該薬学的な調剤はさらに薬学的に許容される、担体物質、充填剤、溶媒、希釈剤、顔料、または接着剤からなる添加剤を含み、そして該薬学的調剤は、経口、口腔、静脈内、腹部、真皮内、筋肉内、鼻、目、肺、肛門、膣、経皮、皮下、または経皮性を含む、投与の様式にあわせて配合される；請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、該化合物が患者に１０μｇと１００ｍｇとの間の投与量で投与される、請求項１または請求項９に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、該疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群が、神経障害性頭痛、原発性線維筋肉痛、切断、腫瘍除神経、外傷性除神経、炎症、術後障害、自己免疫疾患からくる痛みから選ばれる、請求項１または請求項９に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、該疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群が、偏頭痛である、請求項１または請求項９に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
化学式Ｉの化合物を作成する方法であって、
Ｒ１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル、およびＲ４はＣ１−６アルキル、またはＡｒ、または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンであって；
Ｒ５は出現ごとに独立してＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式IIの基であって；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ９はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ１２はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ａｒはアリール環；
ｍは０，１，または２であって；
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール環の場合、ｎは１，２，３，または４であり、
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なる化学式IIの基の場合、ｎは０，１，２，３または４であり；
以下のステップからなる方法：
（ａ）（ｉ）化学式IIIの化合物をマロン酸と接触させ、化学式Ｖの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；または
（ii）化学式IIIの化合物をトリメチルホスホノアセテートと接触させて化学式ＩＶの化合物を得た後、化学式ＩＶの化合物を加水分解して化学式Ｖの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；
（ｂ）化学式Ｖの化合物をカルボニルジイミダゾールと接触させて対応するアシル化イミダゾールを得、得られたアシル化イミダゾールを還元して化学式ＩＶの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；
（ｃ）化学式ＶIの化合物を酸化して化学式ＶIIの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；そして
（ｄ）化学式ＶIIの化合物を化学式ＶIIIの化合物と接触させて化学式Ｉの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じである。
【請求項１】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物、およびその作成方法であって、
Ｒ１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル、およびＲ４はＣ１−６アルキル、またはＡｒ、または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンであって；
Ｒ５は出現ごとに独立してＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式IIの基；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ９はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ１２はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ａｒはアリール環；
ｍは０，１，または２；
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール環の場合はｎは１，２，３，または４であり、
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なる化学式IIの基の場合、ｎは０，１，２，３または４である。
【請求項２】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ３がＨ、Ｆ、またはメチルである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ａｒがフェニル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジニル、フラニル、インドリル、チエニル、またはピロリルである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、＝ＣＲ４Ｒ３がシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、Ｏ２ＣＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｏ２ＣＨ、またはＣＯＯＨである、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、Ｒ５が化学式IIの基であって、Ｒ６、Ｒ７が独立してＨまたはＭｅであり、Ｒ１１、Ｒ１２が独立してＨであり、ｍが０、１、または２である、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、
Ｒ１がＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ２がＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル、およびＲ４がＣ１−６アルキル、Ａｒ、または＝ＣＲ３Ｒ４がシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンであり；
Ｒ５が出現ごとに独立にＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式IIの基であって、
Ｒ６はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ９はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ１２はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ａｒはアリール環；
ｍは０，１，または２；
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、またはアリール環の場合はｎは１，２，３，または４であり、
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なる化学式IIの基の場合、ｎは０，１，２，３または４であり；
化学式Ｉの少なくとも１つの化合物に加えて、該薬学的な調剤はさらに薬学的に許容される、担体物質、充填剤、溶媒、希釈剤、顔料、または接着剤からなる添加剤を含み、そして該薬学的調剤は、経口、口腔、静脈内、腹部、真皮内、筋肉内、鼻、目、肺、肛門、膣、経皮、皮下、または経皮性を含む、投与の様式にあわせて配合される；請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、該化合物が患者に１０μｇと１００ｍｇとの間の投与量で投与される、請求項１または請求項９に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、該疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群が、神経障害性頭痛、原発性線維筋肉痛、切断、腫瘍除神経、外傷性除神経、炎症、術後障害、自己免疫疾患からくる痛みから選ばれる、請求項１または請求項９に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群の治療に有効な、該疼痛、機能性疼痛症候群、または器官疼痛症候群が、偏頭痛である、請求項１または請求項９に記載の化学式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
化学式Ｉの化合物を作成する方法であって、
Ｒ１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル、およびＲ４はＣ１−６アルキル、またはＡｒ、または＝ＣＲ３Ｒ４はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、１−メチルピペリジン−４−イリデン、またはインデン−１−イリデンであって；
Ｒ５は出現ごとに独立してＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール、または化学式IIの基であって；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ８はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ９はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１０はＨ、またはＣ１−６アルキル；
Ｒ１１はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ｒ１２はＨ、またはＣ１−４アルキル；
Ａｒはアリール環；
ｍは０，１，または２であって；
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、Ｏ２ＣＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ヘテロ環基、アリール環の場合、ｎは１，２，３，または４であり、
Ｒ５がＨ、または１−４の同一または異なる化学式IIの基の場合、ｎは０，１，２，３または４であり；
以下のステップからなる方法：
（ａ）（ｉ）化学式IIIの化合物をマロン酸と接触させ、化学式Ｖの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；または
（ii）化学式IIIの化合物をトリメチルホスホノアセテートと接触させて化学式ＩＶの化合物を得た後、化学式ＩＶの化合物を加水分解して化学式Ｖの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；
（ｂ）化学式Ｖの化合物をカルボニルジイミダゾールと接触させて対応するアシル化イミダゾールを得、得られたアシル化イミダゾールを還元して化学式ＩＶの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；
（ｃ）化学式ＶIの化合物を酸化して化学式ＶIIの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じであり；そして
（ｄ）化学式ＶIIの化合物を化学式ＶIIIの化合物と接触させて化学式Ｉの化合物を得、ここでｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は化学式Ｉのそれと同じである。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５４１３６８（Ｐ２００９−５４１３６８Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１６８５９（Ｐ２００９−５１６８５９）
【出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００７／００１９１９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００６２８６
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０７３２８４０５）天津和美生物技▲術▼有限公司 (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００７／００１９１９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００６２８６
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（５０７３２８４０５）天津和美生物技▲術▼有限公司 (12)
【Ｆターム（参考）】
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