鏡像異性的に純粋なアミンの調製方法
本発明は、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンの薬学上許容される塩の改良調製方法に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンの薬学上許容される塩の改良調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラサジリンは、構造式（１）で表され、１−（Ｒ）−（２−プロピニルアミノ）インダンと化学的に命名され、選択的で強力で不可逆的なモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤である。ラサジリンは、現在、そのメシレート塩の形態で、単独療法またはレボドパとの補助療法としてパーキンソン病（ＰＤ）の治療のために販売されている。ラサジリン（１）は、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症および多発性硬化症の治療にも有用でありうる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ラサジリン（１）はＵＳ５４５７１３３に初めて記載された。同公報に記載のラサジリンの調製方法は、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）をプロパルギルクロリドとを反応することを含む単一工程の方法である。アセトニトリル中、炭酸カリウムと共に６０℃で１６時間で反応が実施されている。
【０００５】
（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製は、LawsonとRaoの文献：Biochemistry, Vol.19, p.2133-2139, 1980に記載されている。同文献では、エタノール中、Ｌ−リンゴ酸とのジアステレオマー塩の分別結晶によって、ラセミの１−アミノインダンの光学分割を行っている。しかし、記載された精製手順は、難しく、時間が掛かり、非常に純粋な生成物を得ることができないものである。
【０００６】
（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製は、ＥＰ２３５５９０にも記載されている。同公報では、メタノール中、高価な光学分割剤Ｄ−Ｎ−アセチル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンとのジアステレオマー塩の分別結晶によって、ラセミの１−アミノインダンの光学分割を行っている。しかし、記載された精製手順もまた、難しく、時間が掛かり、非常に純粋な生成物を得ることができないものである。
【０００７】
ＵＳ５９９４４０８には、（Ｓ）−マンデル酸を用いたＮ−ベンジル−１−アミノインダンの光学分割を経由する、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法が記載されている。しかし、この方法は長く、また多数の保護／脱保護工程を含んでおり、記載された精製手順もまた、難しく、時間が掛かり、非常に純粋な生成物を得ることができないものである。
【０００８】
特許出願ＷＯ０２／０６８３７６に記載されている、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）を経由するラサジリン（１）のその他の調製方法には、インダノンまたは１−クロロインダンとベンジルアミンとから、Ｎ−ベンジル−１−アミノインダンの調製方法が含まれている。Ｌ−酒石酸を用いたＮ−ベンジル−１−アミノインダンの光学分割、およびベンジルを脱離させるための触媒を用いる水素添加によって、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）が得られ、さらにプロパルギルクロリドとの反応によってラサジリン（１）に変換される。この方法は、保護および脱保護を含む多くの工程を有するとの欠点があり、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製のための全収率は、非常に低い１９％であると報告されていた。
【０００９】
特許出願ＷＯ９５／１１０１６に記載されている、ラサジリン（１）の他に代わる調製方法には、トルエン中で１５％ＮａＯＨ水溶液存在下、ラセミの１−アミノインダンをプロパルギルベンゼンスルホナートと反応させることで、ラセミのラサジリンを生成させる方法が含まれている。ラセミのラサジリンは、その後、Ｌ−酒石酸とのジアステレオマー塩の分別結晶によって光学分割して、ラサジリン（１）を生成させている。しかし、報告された方法は、収率が低く、不純な生成物が得られている。
【００１０】
ＵＳ２００６／０１９９９７４には、インダノンを（Ｓ）−インダノールに不整還元して、対応するトシレートに変換し、プロパルギルアミンと反応させることで、ラサジリン（１）を得ることを含む方法が記載されている。全収率は、６６％と報告されていた。この方法は、高価な触媒を不整還元で用いるために、経済的および商業的には適してはいない。
【００１１】
従って、ラサジリン（１）の先行技術の調製方法は、３つの主だったカテゴリー：第１に、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）とプロパルギルアルキル化試薬との反応；第２に、ラセミの１−アミノインダンとプロパルギルアルキル化試薬との反応、およびそれに続く生成したラセミのラサジリンの光学分割；第３に、異なる中間体の光学分割または立体特異的合成を含む、より長い化学合成に、分類できる。
【００１２】
ラサジリン（１）およびその薬学上許容される塩の商業的な調製のためには、第１のアプローチは原理的に最も優れている。第２および第３のアプローチは、高価な試薬の使用；多工程で長い方法；低い収率；および／または実質的な精製が必要となる不純な生成物の製造という不利な点を有する。しかし、第１のアプローチが原理的に最も優れているものの、この一般的なアプローチに従った報告された方法は、非常に効率的とは言えず、必要とされる鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の高収率で経済的および商業的に実施可能な生成方法でもない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記の先行技術に伴う不利な点を考慮すると、多工程を含まず、相対的に高価ではない試薬を用い、厄介な精製技術を必要とせず、経済的で高収率であり、高い純度の（Ｒ）−１−アミノインダン（２）を提供する、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の改良された調製方法が必要とされている。
【００１４】
ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートの商業的製造が非常に重要であるため、先行技術に伴う上記の不利な点を考慮すると、多工程を含まず、厄介な精製技術を必要としない、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートの代替する改良された調製方法が実際に必要とされている。その代替方法は、経済的で高収率であり、また高い化学純度と光学純度を持つラサジリン（１）およびラサジリンメシレートを提供するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要約
鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）およびラサジリン（１）の調製において、先行技術に伴われる困難な点は、本発明で成功裏に解決された。
【００１６】
明細書および請求の範囲を通して、ここで用いられる用語“（Ｒ）−１−アミノインダン”は、他に明記されない限り、（Ｒ）−１−アミノインダンおよび／またはそのいかなる塩、溶媒和物もしくは結晶多型を意味する。明細書および請求の範囲を通して、ここで用いられる用語“ラサジリン”は、他に明記されない限り、ラサジリンおよび／またはそのいかなる塩、溶媒和物もしくは結晶多型を意味する。
【００１７】
（Ｒ）−１−アミノインダンおよびラサジリンの塩には、適した酸との酸付加塩が含まれる。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。ラサジリンの好ましい塩は、ラサジリンメシレートとも呼ばれるメタンスルホン酸の付加塩である。
【００１８】
本発明の目的のために、その１−アミノインダン、ラサジリンまたはラサジリンメシレートが、例えばキラルＨＰＬＣで測定して、一方の鏡像異性体のみを９５％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上含む場合に、“鏡像異性的に純粋”であるという。
【００１９】
本発明の目的のために、その１−アミノインダン、ラサジリンまたはラサジリンメシレートが、例えばキラルＨＰＬＣで測定して、７０：３０〜３０：７０の比でその鏡像異性体を含む場合に、“ラセミ”であるという。
【００２０】
本発明の目的のために、その１−アミノインダン、ラサジリンまたはラサジリンメシレートが、例えばＨＰＬＣで測定して、不純物を３％より少なく、好ましくは２％より少なく、好ましくは１％より少なく、好ましくは０．５％より少なく、好ましくは０．１％より少なく含む場合に、化学不純物を“実質的に含まない”という。
【００２１】
本発明は、ラサジリン（１）およびメシレート塩等のその薬学上許容される塩に容易に変換できる、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の効率的で経済的な合成を提供する。本発明の方法は、高い収率であり、厄介な精製技術を必要とせず、商業的スケールで非常に高い化学純度および光学純度を有する生成物を提供する。
【００２２】
従って、本発明の第一の側面によって、１−アミノインダンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダンの調製方法が提供される。好ましくは、その用いられる１−アミノインダンはラセミである。
【００２３】
明細書および請求の範囲を通して、ここで用いられる用語“２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸”には、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸および、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物等のその水和物が含まれる。
【００２４】
好ましくは、塩形成は、有機溶媒、または有機溶媒と水との混合物の中で行われる。有機溶媒は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールであり、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、有機溶媒は必要に応じて水と混合されるメタノールである。
【００２５】
最も好ましくは、有機溶媒と水との混合物は、メタノールと水との混合物である。好ましくは、有機溶媒と水との混合物が用いられる場合、その有機溶媒と水との比は、約１：０．１〜１：２の間、より好ましくは約１：０．５〜１：１．５の間、最も好ましくは約１：０．５である。
【００２６】
もし、それが望まれるのであれば、形成されたジアステレオマー塩は、好ましくは有機溶媒、水、またはこれらの混合物から、再結晶を行ってもよい。その有機溶媒は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールであり、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、有機溶媒は必要に応じて水と混合されるメタノールである。
【００２７】
好ましくは、形成されたジアステレオマー塩は、メタノールと水との混合物から再結晶を行う。好ましくは、メタノールと水との比は、約１：０．１〜１：２の間、より好ましくは約１：０．５〜１：１．５の間、最も好ましくは約１：０．７５〜１：１．５の間である。
【００２８】
好ましくは、生成された（Ｒ）−１−アミノインダン（２）は、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩に変換される。最も好ましくは、ラサジリン（１）の薬学上許容される塩は、メシレート塩である。
【００２９】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、収率７０％以上で、好ましくは８０％以上で、好ましくは９０％以上で、好ましくは９５％以上で得られる。
【００３０】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、商業的スケールで、好ましくは１ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５００ｋｇ以上、または１０００ｋｇ以上の単位で得られる。
【００３１】
好ましくは、得られる（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、鏡像異性的に純粋である。すなわち、それらは、例えばキラルＨＰＬＣで測定して、一方の鏡像異性体のみを９５％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上含む。
【００３２】
好ましくは、得られる（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、化学不純物を実質的に含まない。すなわち、それらは、例えばＨＰＬＣで測定して、不純物を３％より少なく、好ましくは２％より少なく、好ましくは１％より少なく、好ましくは０．５％より少なく、好ましくは０．１％より少なく含む。
【００３３】
好ましくは、この光学純度および化学純度は、クロマトグラフィーを使用せずに達成される。
【００３４】
本発明の第二の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製される、ラサジリン（１）またはラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩が提供される。
【００３５】
本発明の第三の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製される、鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）または鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート等のラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩が提供される。
【００３６】
本発明の第四の側面によって、鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）または鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート等のラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩が提供される。
【００３７】
本発明の第五の側面によって、化学不純物を実質的に含まないラサジリン（１）またはラサジリンメシレート等のラサジリン（１）の化学不純物を実質的に含まない薬学上許容される塩が提供される。
【００３８】
本発明の第二、第三、第四または第五の側面によるラサジリン（１）の薬学上許容される塩には、適した酸との酸付加塩が含まれる。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。ラサジリン（１）の好ましい薬学上許容される塩は、ラサジリンメシレートとも呼ばれるメタンスルホン酸の付加塩である。
【００３９】
好ましくは、本発明の第二、第三、第四または第五の側面によるラサジリン（１）およびラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩は、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のために適している。
【００４０】
本発明の第六の側面によって、本発明の第二、第三、第四または第五の側面によるラサジリン（１）またはラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、本医薬組成物は、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のために適している。
【００４１】
本発明の第七の側面によって、本発明の第二、第三、第四もしくは第五の側面によるラサジリン（１）もしくはラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、または本発明の第六の側面による医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症を治療もしくは予防する方法が提供される。好ましくは、その患者は哺乳動物であり、最も好ましくはその哺乳動物はヒトである。
【００４２】
本発明の第八の側面によって、ラセミの１−アミノインダンの類縁体と２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の類縁体の調製方法が提供される。
【００４３】
本発明の第九の側面によって、２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの調製方法が提供される。好ましくは、その用いられる２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンはラセミである。（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンは、セレギリンの前駆体である。
【００４４】
本発明の第一の側面の方法の好ましい態様または特徴はいずれも、同様に本発明の第八および第九の側面の方法の好ましい態様または特徴である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
本発明は、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩に容易に変換できる（参照：例えば、ＵＳ５４５７１３３に記載の方法）、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の単純で、簡便で、高価ではない調製方法を提供する。本発明の方法で得られる生成物は、厄介な精製技術を必要とせず、驚くほど非常に純粋である。
【００４６】
本発明の利点は、高価ではない無害な合成試薬を用いることと、非常に高い化学純度と光学純度を有する生成物を提供することになる単純で簡便な方法の条件を用いることにある。
【００４７】
本発明の好ましい態様として、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用いてラセミの１−アミノインダンを分割することによる、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法が提供される。本方法によって、非常に高い収率と光学純度で、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）が得られる。
【００４８】
２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は、好ましくは一水和物の形態で用いられる。
【００４９】
本発明の特に好ましい態様は、以下の工程を含む（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法である：
（ａ）ラセミの１−アミノインダンとアルコールの混合物を調整する工程；
（ｂ）必要に応じて水と混合される同じアルコールの中の２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物を加える工程；
（ｃ）その塩をろ過する工程；
（ｄ）必要に応じて、アルコールと水との混合物の中のその塩を加熱し、冷却して、その塩を単離する工程；
（ｅ）その塩を、無機塩基と水の混合物の中で攪拌する工程；
（ｆ）水非混和性溶媒で抽出する工程；および
（ｇ）その溶媒を留去する工程。
【００５０】
工程（ｂ）において、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物とアルコールと必要に応じて水との混合物を、ラセミの１−アミノインダンとアルコールとに加える代わりに、ラセミの１−アミノインダンとアルコールとを、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物とアルコールと必要に応じて水との混合物に加えることができる。
【００５１】
工程（ｂ）で用いられる２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物とアルコールと必要に応じて水との混合物は、好ましくは溶液である。
【００５２】
好ましくは、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００５３】
工程（ｄ）において、好ましくは、アルコールと水との混合物は、加熱還流される。好ましくは、アルコールと水との比は、１：０．７５〜１：１．５の間である。
【００５４】
工程（ｄ）において、好ましくは、その混合物は１０〜２５℃に冷却される。
工程（ｅ）において、好ましくは、その塩は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムを含む群から選択される無機塩基の水溶液と攪拌される。
【００５５】
上記の試薬および溶媒は、本発明を単に説明するためのものであって、本反応は、これら試薬および溶媒に限定されない。適した代替物はいかなるものでも、上記のようにして使用することができる。
【００５６】
その（Ｒ）−１−アミノインダン（２）は、ラサジリン（１）および適した酸との酸付加塩を含むその薬学上許容される塩に容易に変換できる。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。ラサジリン（１）の好ましい薬学上許容される塩は、ラサジリンメシレートとも呼ばれるメタンスルホン酸の付加塩である（参照：例えば、ＵＳ５４５７１３３に報告された方法）。ラサジリン（１）のラサジリンメシレートへの変換は、よく確立され、報告された塩形成ルートに従って、実施できる。
【００５７】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、収率７０％以上で、好ましくは８０％以上で、好ましくは９０％以上で、好ましくは９５％以上で得られる。
【００５８】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、商業的スケールで、好ましくは１ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５００ｋｇ以上、または１０００ｋｇ以上の単位で得られる。
【００５９】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、鏡像異性的に純粋である。
【００６０】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、化学不純物を実質的に含まない。
【００６１】
本発明の方法は、ラサジリン（１）またはその前駆体（Ｒ）−１−アミノインダン（２）と類似するアミン、例えば、セレギリンおよびその前駆体（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパン等の調製に容易に適用できる。そこで、本発明は、２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの調製方法をも提供する。
【００６２】
本発明の第六の側面による医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい固体経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１つまたはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択されるの少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００６４】
上記のように、本発明の医薬組成物には、典型的には、微結晶セルロース、乳糖、糖類、デンプン、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトールおよびその他のポリオール、デキストリン、デキストランまたはマルトデキストリン等の１以上の充填剤；乳糖、デンプン、修飾デンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、微結晶セルロース、糖類、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン等の１以上の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルデンプン、デンプン、微結晶セルロースまたはポラクリリン（polacrilin）カリウム等の１以上の崩壊剤；および、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、マグネシウムトリシリケート、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバロウまたは二酸化ケイ素等の１以上の潤滑剤または滑沢剤が含まれる。
【００６５】
必要であれば、本発明の医薬組成物は、界面活性剤およびその他の賦形剤をも含んでもよい。
【００６６】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロースまたはメタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００６７】
本発明の好ましい実施例の実験の詳細を以下に説明する。
【実施例】
【００６８】
実施例１：（Ｒ）−１−アミノインダン（２）
ラセミの１−アミノインダン（１当量）をメタノール（３ vol）に溶解させて、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（１当量）のメタノール溶液を加えた。沈殿した固体を濾取し、メタノール（１ vol）で洗浄して、真空下、４０℃で乾燥した。生成物を白色固体として得た。
【００６９】
上記の塩を、還流下、メタノール（２０ vol）および水（１５ vol）に溶解させ、２０〜２５℃に冷却して、濾取した。生成物を、真空下、４０℃で乾燥して、白色固体として得た。
【００７０】
上記の塩（１当量）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ vol）に加えて、３０分間攪拌し、生成物をＤＣＭ（３×５ vol）で抽出することで、塩を分解した。そのＤＣＭ層を水（３×５ vol）で洗浄して、真空下、４０℃でＤＣＭを留去した。生成物を淡緑色の油状物として得た。
収率＝４０％
化学純度＝９９．９５％（ＨＰＬＣで測定）
光学純度＝９６．５％（キラルＨＰＬＣで測定）
【００７１】
実施例２：（Ｒ）−１−アミノインダン（２）
ラセミの１−アミノインダン（１当量）をメタノール（７ vol）に溶解させて、加熱還流した。２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（０．７５当量）のメタノール（７ vol）の溶液を調整して、水（７ vol）を加えた。そのグロン酸の溶液を、その反応混合物に還流温度で加えた。その混合物を、１時間加熱還流して、攪拌しながら、ゆっくりと２５〜３０℃まで放冷した。沈殿した固体を濾取し、メタノール（２ vol）で洗浄して、真空下、４０℃で乾燥した。生成物を白色固体として得た。
【００７２】
上記の塩（１当量）を水酸化ナトリウム（２当量）の水（６ vol）の溶液に２５〜３０℃で加えて、１時間攪拌し、生成物をＤＣＭ（３×３ vol）で抽出することで、塩を分解した。そのＤＣＭ層を水（３ vol）で洗浄して、真空下、４０℃でＤＣＭを留去した。生成物を淡緑色の油状物として得た。
収率＝４１〜４２％
化学純度＝９９．９６％（ＨＰＬＣで測定）
光学純度＝９６．８％（キラルＨＰＬＣで測定）
【００７３】
（Ｒ）−１−アミノインダン（２）およびラサジリン（１）の調製において、先行技術に伴われる困難な点は、本発明の方法で成功裏に解決された。
【００７４】
本発明の方法に従って調製された（Ｒ）−１−アミノインダン（２）またはラサジリン（１）には、ＨＰＬＣ上、いかなる化学不純物も検出されなかった。
【００７５】
本発明について上述したものが単なる例証のためであったことは、理解されるであろう。その例証には、何ら発明を制限する意図はない。本発明の魂と本質からかけ離れずに、種々の改変および態様を成すことができる。その発明は、続く請求の範囲によってのみ規定される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンの薬学上許容される塩の改良調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラサジリンは、構造式（１）で表され、１−（Ｒ）−（２−プロピニルアミノ）インダンと化学的に命名され、選択的で強力で不可逆的なモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤である。ラサジリンは、現在、そのメシレート塩の形態で、単独療法またはレボドパとの補助療法としてパーキンソン病（ＰＤ）の治療のために販売されている。ラサジリン（１）は、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症および多発性硬化症の治療にも有用でありうる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ラサジリン（１）はＵＳ５４５７１３３に初めて記載された。同公報に記載のラサジリンの調製方法は、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）をプロパルギルクロリドとを反応することを含む単一工程の方法である。アセトニトリル中、炭酸カリウムと共に６０℃で１６時間で反応が実施されている。
【０００５】
（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製は、LawsonとRaoの文献：Biochemistry, Vol.19, p.2133-2139, 1980に記載されている。同文献では、エタノール中、Ｌ−リンゴ酸とのジアステレオマー塩の分別結晶によって、ラセミの１−アミノインダンの光学分割を行っている。しかし、記載された精製手順は、難しく、時間が掛かり、非常に純粋な生成物を得ることができないものである。
【０００６】
（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製は、ＥＰ２３５５９０にも記載されている。同公報では、メタノール中、高価な光学分割剤Ｄ−Ｎ−アセチル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンとのジアステレオマー塩の分別結晶によって、ラセミの１−アミノインダンの光学分割を行っている。しかし、記載された精製手順もまた、難しく、時間が掛かり、非常に純粋な生成物を得ることができないものである。
【０００７】
ＵＳ５９９４４０８には、（Ｓ）−マンデル酸を用いたＮ−ベンジル−１−アミノインダンの光学分割を経由する、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法が記載されている。しかし、この方法は長く、また多数の保護／脱保護工程を含んでおり、記載された精製手順もまた、難しく、時間が掛かり、非常に純粋な生成物を得ることができないものである。
【０００８】
特許出願ＷＯ０２／０６８３７６に記載されている、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）を経由するラサジリン（１）のその他の調製方法には、インダノンまたは１−クロロインダンとベンジルアミンとから、Ｎ−ベンジル−１−アミノインダンの調製方法が含まれている。Ｌ−酒石酸を用いたＮ−ベンジル−１−アミノインダンの光学分割、およびベンジルを脱離させるための触媒を用いる水素添加によって、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）が得られ、さらにプロパルギルクロリドとの反応によってラサジリン（１）に変換される。この方法は、保護および脱保護を含む多くの工程を有するとの欠点があり、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製のための全収率は、非常に低い１９％であると報告されていた。
【０００９】
特許出願ＷＯ９５／１１０１６に記載されている、ラサジリン（１）の他に代わる調製方法には、トルエン中で１５％ＮａＯＨ水溶液存在下、ラセミの１−アミノインダンをプロパルギルベンゼンスルホナートと反応させることで、ラセミのラサジリンを生成させる方法が含まれている。ラセミのラサジリンは、その後、Ｌ−酒石酸とのジアステレオマー塩の分別結晶によって光学分割して、ラサジリン（１）を生成させている。しかし、報告された方法は、収率が低く、不純な生成物が得られている。
【００１０】
ＵＳ２００６／０１９９９７４には、インダノンを（Ｓ）−インダノールに不整還元して、対応するトシレートに変換し、プロパルギルアミンと反応させることで、ラサジリン（１）を得ることを含む方法が記載されている。全収率は、６６％と報告されていた。この方法は、高価な触媒を不整還元で用いるために、経済的および商業的には適してはいない。
【００１１】
従って、ラサジリン（１）の先行技術の調製方法は、３つの主だったカテゴリー：第１に、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）とプロパルギルアルキル化試薬との反応；第２に、ラセミの１−アミノインダンとプロパルギルアルキル化試薬との反応、およびそれに続く生成したラセミのラサジリンの光学分割；第３に、異なる中間体の光学分割または立体特異的合成を含む、より長い化学合成に、分類できる。
【００１２】
ラサジリン（１）およびその薬学上許容される塩の商業的な調製のためには、第１のアプローチは原理的に最も優れている。第２および第３のアプローチは、高価な試薬の使用；多工程で長い方法；低い収率；および／または実質的な精製が必要となる不純な生成物の製造という不利な点を有する。しかし、第１のアプローチが原理的に最も優れているものの、この一般的なアプローチに従った報告された方法は、非常に効率的とは言えず、必要とされる鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の高収率で経済的および商業的に実施可能な生成方法でもない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記の先行技術に伴う不利な点を考慮すると、多工程を含まず、相対的に高価ではない試薬を用い、厄介な精製技術を必要とせず、経済的で高収率であり、高い純度の（Ｒ）−１−アミノインダン（２）を提供する、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の改良された調製方法が必要とされている。
【００１４】
ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートの商業的製造が非常に重要であるため、先行技術に伴う上記の不利な点を考慮すると、多工程を含まず、厄介な精製技術を必要としない、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートの代替する改良された調製方法が実際に必要とされている。その代替方法は、経済的で高収率であり、また高い化学純度と光学純度を持つラサジリン（１）およびラサジリンメシレートを提供するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要約
鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）およびラサジリン（１）の調製において、先行技術に伴われる困難な点は、本発明で成功裏に解決された。
【００１６】
明細書および請求の範囲を通して、ここで用いられる用語“（Ｒ）−１−アミノインダン”は、他に明記されない限り、（Ｒ）−１−アミノインダンおよび／またはそのいかなる塩、溶媒和物もしくは結晶多型を意味する。明細書および請求の範囲を通して、ここで用いられる用語“ラサジリン”は、他に明記されない限り、ラサジリンおよび／またはそのいかなる塩、溶媒和物もしくは結晶多型を意味する。
【００１７】
（Ｒ）−１−アミノインダンおよびラサジリンの塩には、適した酸との酸付加塩が含まれる。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。ラサジリンの好ましい塩は、ラサジリンメシレートとも呼ばれるメタンスルホン酸の付加塩である。
【００１８】
本発明の目的のために、その１−アミノインダン、ラサジリンまたはラサジリンメシレートが、例えばキラルＨＰＬＣで測定して、一方の鏡像異性体のみを９５％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上含む場合に、“鏡像異性的に純粋”であるという。
【００１９】
本発明の目的のために、その１−アミノインダン、ラサジリンまたはラサジリンメシレートが、例えばキラルＨＰＬＣで測定して、７０：３０〜３０：７０の比でその鏡像異性体を含む場合に、“ラセミ”であるという。
【００２０】
本発明の目的のために、その１−アミノインダン、ラサジリンまたはラサジリンメシレートが、例えばＨＰＬＣで測定して、不純物を３％より少なく、好ましくは２％より少なく、好ましくは１％より少なく、好ましくは０．５％より少なく、好ましくは０．１％より少なく含む場合に、化学不純物を“実質的に含まない”という。
【００２１】
本発明は、ラサジリン（１）およびメシレート塩等のその薬学上許容される塩に容易に変換できる、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の効率的で経済的な合成を提供する。本発明の方法は、高い収率であり、厄介な精製技術を必要とせず、商業的スケールで非常に高い化学純度および光学純度を有する生成物を提供する。
【００２２】
従って、本発明の第一の側面によって、１−アミノインダンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダンの調製方法が提供される。好ましくは、その用いられる１−アミノインダンはラセミである。
【００２３】
明細書および請求の範囲を通して、ここで用いられる用語“２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸”には、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸および、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物等のその水和物が含まれる。
【００２４】
好ましくは、塩形成は、有機溶媒、または有機溶媒と水との混合物の中で行われる。有機溶媒は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールであり、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、有機溶媒は必要に応じて水と混合されるメタノールである。
【００２５】
最も好ましくは、有機溶媒と水との混合物は、メタノールと水との混合物である。好ましくは、有機溶媒と水との混合物が用いられる場合、その有機溶媒と水との比は、約１：０．１〜１：２の間、より好ましくは約１：０．５〜１：１．５の間、最も好ましくは約１：０．５である。
【００２６】
もし、それが望まれるのであれば、形成されたジアステレオマー塩は、好ましくは有機溶媒、水、またはこれらの混合物から、再結晶を行ってもよい。その有機溶媒は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールであり、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、有機溶媒は必要に応じて水と混合されるメタノールである。
【００２７】
好ましくは、形成されたジアステレオマー塩は、メタノールと水との混合物から再結晶を行う。好ましくは、メタノールと水との比は、約１：０．１〜１：２の間、より好ましくは約１：０．５〜１：１．５の間、最も好ましくは約１：０．７５〜１：１．５の間である。
【００２８】
好ましくは、生成された（Ｒ）−１−アミノインダン（２）は、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩に変換される。最も好ましくは、ラサジリン（１）の薬学上許容される塩は、メシレート塩である。
【００２９】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、収率７０％以上で、好ましくは８０％以上で、好ましくは９０％以上で、好ましくは９５％以上で得られる。
【００３０】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、商業的スケールで、好ましくは１ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５００ｋｇ以上、または１０００ｋｇ以上の単位で得られる。
【００３１】
好ましくは、得られる（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、鏡像異性的に純粋である。すなわち、それらは、例えばキラルＨＰＬＣで測定して、一方の鏡像異性体のみを９５％以上、好ましくは９８％以上、好ましくは９９％以上、好ましくは９９．５％以上、好ましくは９９．９％以上含む。
【００３２】
好ましくは、得られる（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）またはラサジリンの塩は、化学不純物を実質的に含まない。すなわち、それらは、例えばＨＰＬＣで測定して、不純物を３％より少なく、好ましくは２％より少なく、好ましくは１％より少なく、好ましくは０．５％より少なく、好ましくは０．１％より少なく含む。
【００３３】
好ましくは、この光学純度および化学純度は、クロマトグラフィーを使用せずに達成される。
【００３４】
本発明の第二の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製される、ラサジリン（１）またはラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩が提供される。
【００３５】
本発明の第三の側面によって、本発明の第一の側面の方法で調製される、鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）または鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート等のラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩が提供される。
【００３６】
本発明の第四の側面によって、鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）または鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート等のラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩が提供される。
【００３７】
本発明の第五の側面によって、化学不純物を実質的に含まないラサジリン（１）またはラサジリンメシレート等のラサジリン（１）の化学不純物を実質的に含まない薬学上許容される塩が提供される。
【００３８】
本発明の第二、第三、第四または第五の側面によるラサジリン（１）の薬学上許容される塩には、適した酸との酸付加塩が含まれる。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。ラサジリン（１）の好ましい薬学上許容される塩は、ラサジリンメシレートとも呼ばれるメタンスルホン酸の付加塩である。
【００３９】
好ましくは、本発明の第二、第三、第四または第五の側面によるラサジリン（１）およびラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩は、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のために適している。
【００４０】
本発明の第六の側面によって、本発明の第二、第三、第四または第五の側面によるラサジリン（１）またはラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、本医薬組成物は、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のために適している。
【００４１】
本発明の第七の側面によって、本発明の第二、第三、第四もしくは第五の側面によるラサジリン（１）もしくはラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、または本発明の第六の側面による医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症を治療もしくは予防する方法が提供される。好ましくは、その患者は哺乳動物であり、最も好ましくはその哺乳動物はヒトである。
【００４２】
本発明の第八の側面によって、ラセミの１−アミノインダンの類縁体と２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の類縁体の調製方法が提供される。
【００４３】
本発明の第九の側面によって、２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの調製方法が提供される。好ましくは、その用いられる２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンはラセミである。（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンは、セレギリンの前駆体である。
【００４４】
本発明の第一の側面の方法の好ましい態様または特徴はいずれも、同様に本発明の第八および第九の側面の方法の好ましい態様または特徴である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
本発明は、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレート等のその薬学上許容される塩に容易に変換できる（参照：例えば、ＵＳ５４５７１３３に記載の方法）、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の単純で、簡便で、高価ではない調製方法を提供する。本発明の方法で得られる生成物は、厄介な精製技術を必要とせず、驚くほど非常に純粋である。
【００４６】
本発明の利点は、高価ではない無害な合成試薬を用いることと、非常に高い化学純度と光学純度を有する生成物を提供することになる単純で簡便な方法の条件を用いることにある。
【００４７】
本発明の好ましい態様として、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を用いてラセミの１−アミノインダンを分割することによる、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法が提供される。本方法によって、非常に高い収率と光学純度で、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）が得られる。
【００４８】
２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は、好ましくは一水和物の形態で用いられる。
【００４９】
本発明の特に好ましい態様は、以下の工程を含む（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法である：
（ａ）ラセミの１−アミノインダンとアルコールの混合物を調整する工程；
（ｂ）必要に応じて水と混合される同じアルコールの中の２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物を加える工程；
（ｃ）その塩をろ過する工程；
（ｄ）必要に応じて、アルコールと水との混合物の中のその塩を加熱し、冷却して、その塩を単離する工程；
（ｅ）その塩を、無機塩基と水の混合物の中で攪拌する工程；
（ｆ）水非混和性溶媒で抽出する工程；および
（ｇ）その溶媒を留去する工程。
【００５０】
工程（ｂ）において、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物とアルコールと必要に応じて水との混合物を、ラセミの１−アミノインダンとアルコールとに加える代わりに、ラセミの１−アミノインダンとアルコールとを、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物とアルコールと必要に応じて水との混合物に加えることができる。
【００５１】
工程（ｂ）で用いられる２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物とアルコールと必要に応じて水との混合物は、好ましくは溶液である。
【００５２】
好ましくは、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、アルコールはメタノールである。
【００５３】
工程（ｄ）において、好ましくは、アルコールと水との混合物は、加熱還流される。好ましくは、アルコールと水との比は、１：０．７５〜１：１．５の間である。
【００５４】
工程（ｄ）において、好ましくは、その混合物は１０〜２５℃に冷却される。
工程（ｅ）において、好ましくは、その塩は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムを含む群から選択される無機塩基の水溶液と攪拌される。
【００５５】
上記の試薬および溶媒は、本発明を単に説明するためのものであって、本反応は、これら試薬および溶媒に限定されない。適した代替物はいかなるものでも、上記のようにして使用することができる。
【００５６】
その（Ｒ）−１−アミノインダン（２）は、ラサジリン（１）および適した酸との酸付加塩を含むその薬学上許容される塩に容易に変換できる。その酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸）または他の無機酸（例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸；または有機カルボン酸（例えば、プロピオン酸、ブタン酸、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、リンゴ酸もしくは水酸化コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、水酸化マレイン酸、ムチン酸もしくはガラクタル酸、グルコン酸、パントテン酸またはパモ酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはカンファースルホン酸）またはアミノ酸（例えば、オルニチン、グルタミン酸またはアスパラギン酸）等の有機酸が含まれるが、それらに限定されない。ラサジリン（１）の好ましい薬学上許容される塩は、ラサジリンメシレートとも呼ばれるメタンスルホン酸の付加塩である（参照：例えば、ＵＳ５４５７１３３に報告された方法）。ラサジリン（１）のラサジリンメシレートへの変換は、よく確立され、報告された塩形成ルートに従って、実施できる。
【００５７】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、収率７０％以上で、好ましくは８０％以上で、好ましくは９０％以上で、好ましくは９５％以上で得られる。
【００５８】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、商業的スケールで、好ましくは１ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、１００ｋｇ以上、５００ｋｇ以上、または１０００ｋｇ以上の単位で得られる。
【００５９】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、鏡像異性的に純粋である。
【００６０】
好ましくは、（Ｒ）−１−アミノインダン（２）、ラサジリン（１）およびラサジリンメシレートは、化学不純物を実質的に含まない。
【００６１】
本発明の方法は、ラサジリン（１）またはその前駆体（Ｒ）−１−アミノインダン（２）と類似するアミン、例えば、セレギリンおよびその前駆体（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパン等の調製に容易に適用できる。そこで、本発明は、２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの調製方法をも提供する。
【００６２】
本発明の第六の側面による医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい固体経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１つまたはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択されるの少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００６４】
上記のように、本発明の医薬組成物には、典型的には、微結晶セルロース、乳糖、糖類、デンプン、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトールおよびその他のポリオール、デキストリン、デキストランまたはマルトデキストリン等の１以上の充填剤；乳糖、デンプン、修飾デンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、微結晶セルロース、糖類、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン等の１以上の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルデンプン、デンプン、微結晶セルロースまたはポラクリリン（polacrilin）カリウム等の１以上の崩壊剤；および、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、マグネシウムトリシリケート、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバロウまたは二酸化ケイ素等の１以上の潤滑剤または滑沢剤が含まれる。
【００６５】
必要であれば、本発明の医薬組成物は、界面活性剤およびその他の賦形剤をも含んでもよい。
【００６６】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロースまたはメタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００６７】
本発明の好ましい実施例の実験の詳細を以下に説明する。
【実施例】
【００６８】
実施例１：（Ｒ）−１−アミノインダン（２）
ラセミの１−アミノインダン（１当量）をメタノール（３ vol）に溶解させて、２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（１当量）のメタノール溶液を加えた。沈殿した固体を濾取し、メタノール（１ vol）で洗浄して、真空下、４０℃で乾燥した。生成物を白色固体として得た。
【００６９】
上記の塩を、還流下、メタノール（２０ vol）および水（１５ vol）に溶解させ、２０〜２５℃に冷却して、濾取した。生成物を、真空下、４０℃で乾燥して、白色固体として得た。
【００７０】
上記の塩（１当量）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ vol）に加えて、３０分間攪拌し、生成物をＤＣＭ（３×５ vol）で抽出することで、塩を分解した。そのＤＣＭ層を水（３×５ vol）で洗浄して、真空下、４０℃でＤＣＭを留去した。生成物を淡緑色の油状物として得た。
収率＝４０％
化学純度＝９９．９５％（ＨＰＬＣで測定）
光学純度＝９６．５％（キラルＨＰＬＣで測定）
【００７１】
実施例２：（Ｒ）−１−アミノインダン（２）
ラセミの１−アミノインダン（１当量）をメタノール（７ vol）に溶解させて、加熱還流した。２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物（０．７５当量）のメタノール（７ vol）の溶液を調整して、水（７ vol）を加えた。そのグロン酸の溶液を、その反応混合物に還流温度で加えた。その混合物を、１時間加熱還流して、攪拌しながら、ゆっくりと２５〜３０℃まで放冷した。沈殿した固体を濾取し、メタノール（２ vol）で洗浄して、真空下、４０℃で乾燥した。生成物を白色固体として得た。
【００７２】
上記の塩（１当量）を水酸化ナトリウム（２当量）の水（６ vol）の溶液に２５〜３０℃で加えて、１時間攪拌し、生成物をＤＣＭ（３×３ vol）で抽出することで、塩を分解した。そのＤＣＭ層を水（３ vol）で洗浄して、真空下、４０℃でＤＣＭを留去した。生成物を淡緑色の油状物として得た。
収率＝４１〜４２％
化学純度＝９９．９６％（ＨＰＬＣで測定）
光学純度＝９６．８％（キラルＨＰＬＣで測定）
【００７３】
（Ｒ）−１−アミノインダン（２）およびラサジリン（１）の調製において、先行技術に伴われる困難な点は、本発明の方法で成功裏に解決された。
【００７４】
本発明の方法に従って調製された（Ｒ）−１−アミノインダン（２）またはラサジリン（１）には、ＨＰＬＣ上、いかなる化学不純物も検出されなかった。
【００７５】
本発明について上述したものが単なる例証のためであったことは、理解されるであろう。その例証には、何ら発明を制限する意図はない。本発明の魂と本質からかけ離れずに、種々の改変および態様を成すことができる。その発明は、続く請求の範囲によってのみ規定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−アミノインダンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法。
【請求項２】
塩形成が、有機溶媒または有機溶媒と水との混合物の中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒が、Ｃ１−Ｃ６アルコールである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が、メタノールまたはメタノールと水との混合物である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
形成されたジアステレオマー塩を再結晶する、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項７】
形成されたジアステレオマー塩を、有機溶媒、水、またはこれらの混合物から再結晶する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
形成されたジアステレオマー塩を、有機溶媒と水との混合物から再結晶する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒が、Ｃ１−Ｃ６アルコールである、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
形成されたジアステレオマー塩を、メタノールと水との混合物から再結晶する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
メタノールと水との比が、約１：０．７５〜１：１．５の間である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生成された（Ｒ）−１−アミノインダン（２）が、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩に変換される、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１４】
薬学上許容される塩が、メシレート塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３の方法に従って調整される、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１４の方法に従って調整される、ラサジリンメシレ−ト。
【請求項１７】
請求項１３の方法に従って調整される、鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）またはラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１４の方法に従って調整される、鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート。
【請求項１９】
鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）またはラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩。
【請求項２０】
鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート。
【請求項２１】
化学不純物を実質的に含まない、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
化学不純物を実質的に含まない、ラサジリンメシレート。
【請求項２３】
パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のための、請求項１５、１７、１９または２１に記載のラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩。
【請求項２４】
パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のための、請求項１６、１８、２０または２３に記載のラサジリンメシレート。
【請求項２５】
請求項１５、１７、１９、２１または２３に記載のラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１６、１８、２０、２２または２４に記載のラサジリンメシレートを含有する医薬組成物。
【請求項２７】
パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のための、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１５、１７、１９、２１もしくは２３に記載のラサジリン（１）もしくはその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、請求項１６、１８、２０、２２もしくは２４に記載のラサジリンメシレートを治療上もしくは予防上有効な量、または請求項２５、２６もしくは２７に記載の医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症を治療もしくは予防する方法。
【請求項２９】
患者が哺乳動物である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物がヒトである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ラセミの１−アミノインダンの類縁体と２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の類縁体の調製方法。
【請求項３２】
２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの調製方法。
【請求項１】
１−アミノインダンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の調製方法。
【請求項２】
塩形成が、有機溶媒または有機溶媒と水との混合物の中で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒が、Ｃ１−Ｃ６アルコールである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒が、メタノールまたはメタノールと水との混合物である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
形成されたジアステレオマー塩を再結晶する、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項７】
形成されたジアステレオマー塩を、有機溶媒、水、またはこれらの混合物から再結晶する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
形成されたジアステレオマー塩を、有機溶媒と水との混合物から再結晶する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒が、Ｃ１−Ｃ６アルコールである、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物を含む群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
形成されたジアステレオマー塩を、メタノールと水との混合物から再結晶する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
メタノールと水との比が、約１：０．７５〜１：１．５の間である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生成された（Ｒ）−１−アミノインダン（２）が、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩に変換される、先行するいずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１４】
薬学上許容される塩が、メシレート塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３の方法に従って調整される、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１４の方法に従って調整される、ラサジリンメシレ−ト。
【請求項１７】
請求項１３の方法に従って調整される、鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）またはラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１４の方法に従って調整される、鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート。
【請求項１９】
鏡像異性的に純粋なラサジリン（１）またはラサジリン（１）の鏡像異性的に純粋な薬学上許容される塩。
【請求項２０】
鏡像異性的に純粋なラサジリンメシレート。
【請求項２１】
化学不純物を実質的に含まない、ラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
化学不純物を実質的に含まない、ラサジリンメシレート。
【請求項２３】
パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のための、請求項１５、１７、１９または２１に記載のラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩。
【請求項２４】
パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のための、請求項１６、１８、２０または２３に記載のラサジリンメシレート。
【請求項２５】
請求項１５、１７、１９、２１または２３に記載のラサジリン（１）またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１６、１８、２０、２２または２４に記載のラサジリンメシレートを含有する医薬組成物。
【請求項２７】
パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症の治療もしくは予防のための、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１５、１７、１９、２１もしくは２３に記載のラサジリン（１）もしくはその薬学上許容される塩を治療上もしくは予防上有効な量、請求項１６、１８、２０、２２もしくは２４に記載のラサジリンメシレートを治療上もしくは予防上有効な量、または請求項２５、２６もしくは２７に記載の医薬組成物を治療上もしくは予防上有効な量、それを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病（ＰＤ）（単独療法、またはレボドパへの補助療法によるものが含まれる）、痴呆、アルツハイマー病、うつ、多動性症候群、脳卒中、脳虚血、神経外傷、統合失調症または多発性硬化症を治療もしくは予防する方法。
【請求項２９】
患者が哺乳動物である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物がヒトである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ラセミの１−アミノインダンの類縁体と２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−１−アミノインダン（２）の類縁体の調製方法。
【請求項３２】
２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンと２，３，４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸とのジアステレオマー塩の形成工程を含む、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニル−プロパンの調製方法。
【公表番号】特表２０１１−５２２０２３（Ｐ２０１１−５２２０２３Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２２１３（Ｐ２０１１−５１２２１３）
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０６０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７４３０
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５０６０８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７４３０
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
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