非汚染性メタクリレート又はアクリレートポリマーから形成された埋め込み型デバイス
非汚染性アクリレート又はメタクリレートポリマーを有するポリマーを含む材料で形成された、又はコーティングされた埋め込み可能なデバイスが提供される。埋め込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、又はそれらの組合せなどの障害を治療又は予防するために使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、一般に、非汚染性ペンダント基を有する、メタクリレート又はアクリレートを含有する材料から形成される、ステント又はステントのコーティングなどのコーティング又は埋め込み型デバイスに関する。
［背景の説明］
【０００２】
ステントは機械的に十分機能しているものの、再狭窄の慢性的問題と、それほどではないにせよ、ステント血栓の問題が残っている。薬剤送達ステントの形態の薬理学的療法は、これらの生物学上生ずる問題に取り組むための実現可能な手段と思われる。ステント上に載せられたポリマーコーティングは、薬剤リザーバーとして作用し、且つ薬剤放出を制御するために働く。市販のポリマーでコーティングされた製品の１つが、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のステントである。例えば、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された米国特許第５，８６９，１２７号；同第６，０９９，５６３号；同第６，１７９，８１７号；及び同第６，１９７，０５１号には、コーティング医療デバイス用の様々な組成物が記載されている。それらの組成物は、それらの明細書に記載のステントに強化された生体適合性を付与し、任意選択で生理活性剤を含むことができる。Ｓｃｉｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．社の米国特許第６，２３１，５９０号には、コーティング組成物が記載されており、それは、生理活性剤、コラーゲン材料、或いは任意選択で他の生理活性剤を含有する又は他の生理活性剤でコーティングされたコラーゲンコーティングを含む。
【０００３】
生体材料における最近の構想は、インプラント表面でのタンパク質吸収の制御である。タンパク質吸収の非制御は、部分的に変性したタンパク質の混合層をもたらすものであり、最近の生体材料が埋め込まれた際の特徴となっている。このような表面は、フィブロゲン（ｆｉｂｒｏｇｅｎ）及び免疫グロブリンＧなど、吸収された血漿タンパク質から様々な細胞結合部位をもたらす。単球／マクロファージ及び好中球などの血小板及び炎症細胞が、これらの表面に接着する。望ましくない事態は、非汚染性表面を使用することによって制御することができる。これらはタンパク質を殆ど又は全く吸収しない材料であり、それは主にその材料の親水性表面の性質によるものである。
【０００４】
最近の薬剤送達ステントの別の制限は、ステントが異物であることに起因する。再狭窄を制御するための薬剤送達ステントの使用は、抗増殖剤又は抗炎症性薬剤の制御放出を用いることによって功を奏することが証明された。しかし薬剤送達ステントは、低いとはいえ測定可能な亜急性血栓症の発生率を依然として有する。さらに薬剤送達ステントは、糖尿病患者或いは小血管及び／又は長いびまん性病変を有する患者など、特に、より困難な一部の患者グループにおける再狭窄をゼロのレベルに下げるまでには至っていない。薬剤送達ステントの成果をさらに改善するための生体材料をベースとする戦略は、ステントコーティングに生体に有益な材料又は表面を使用することである。生体に有益な材料は、非汚染性、血液適合性、活性な抗血栓性、又は抗炎症性を全て、治療活性薬剤の放出に依存せずに有することによって、デバイスの生体適合性を高める材料である。
【０００５】
最近使用されているポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）などのポリマー材料のいくつかは、良好な機械的性質及び許容可能な生体適合性を有するが、同時に薬剤に対する透過性が低い。この問題を解決するために提案される１つの解決法は、親水性ポリマーにブレンドすることである。しかし、ポリエチレンオキシド又はヒアルロン酸などの多くの親水性材料が水溶性であり、組成物から浸出し得るために、コーティングが生体への有益性を失うことがあることは当技術分野で公知である。このようなポリマーブレンドは、機械的性質、特に極限伸びを損なう可能性もある。
【０００６】
本発明は、埋め込み型デバイスをコーティングするためのポリマー材料を提供し、デバイスを製造することができるポリマー材料を提供することによって、このような問題に取り組む。
【０００７】
［発明の概要］
本明細書では、非汚染性ペンダント基を有するポリマーから形成されたコーティング又は埋め込み型医療デバイスが提供される。
【０００８】
一実施形態では、ポリマーは、化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーとすることができる。化学式Ｉ：
【化１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、シリル基、シロキシ基、及びフェニルであり、Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルであり、ｎは、０又は例えば１〜１００，０００の範囲の正の整数であってよい。
【０００９】
化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーは、ホモポリマーでもコポリマーでもよい。コポリマーは、化学式Ｉの反復単位を含む、統計コポリマー、ランダムコポリマー、交互コポリマー、周期ブロックコポリマー、又はグラフトコポリマーであってよく、生体適合性ポリマーなどの他の反復単位及び／又は生体に有益な材料を含むことができる。
【００１０】
本明細書で定義されるポリマーは、埋め込み型医療デバイス上にコーティングを形成し、又は埋め込み型医療デバイスそれ自体を形成するために、単独で、或いは別の生体適合性ポリマー及び／又は生体に有益な材料と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、コーティング又は医療デバイスは、任意選択で生理活性剤を含む。
【００１１】
本明細書に記載されるポリマー又はポリマーブレンドは、埋め込み型デバイス上にコーティング（複数可）を形成するために使用することができる。また本明細書に記載されるポリマー又はポリマーブレンドは、埋め込み型デバイスそれ自体を形成するために使用することができる。埋め込み型デバイスは、任意選択で生理活性剤を含むことができる。いくつかの例示的な生理活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せである。埋め込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、又はそれらの組合せなどの障害を治療又は予防するために、患者に埋め込むことができる。
［詳細な説明］
【００１２】
本明細書では、非汚染性ペンダント基を有するポリマーから形成されたコーティング又は埋め込み型医療デバイスが提供される。本明細書で定義されるポリマーは、埋め込み型医療デバイス上にコーティングを形成し、又は埋め込み型医療デバイスそれ自体を形成するために、単独で、或いは別の生体適合性ポリマー及び／又は生体に有益な材料と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、コーティング又は医療デバイスは、任意選択で生理活性剤を含む。いくつかの例示的な生理活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せである。埋め込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、２型糖尿病におけるプラーク崩壊、慢性完全閉塞、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、又はそれらの組合せなどの障害を治療、予防、又は改善するために、患者に埋め込むことができる。
【００１３】
非汚染性ペンダント基を有するモノマーから形成されたポリマー
一実施形態では、ポリマーは、化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーとすることができる。化学式Ｉ：
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、シリル基、シロキシ基、又はフェニルであり、Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、或いはフェニルであり、ｎは、０又は例えば１〜１００，０００の範囲の正の整数であってよい。
【００１４】
化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーは、ホモポリマーでもコポリマーでもよい。コポリマーは、化学式Ｉの反復単位、並びに／或いは以下に両方とも定義する生体適合性ポリマーなどの他の反復単位及び／又は生体に有益な材料を含む、統計コポリマー、ランダムコポリマー、交互コポリマー、周期ブロックコポリマー、又はグラフトコポリマーであってよい。
【００１５】
いくつかの実施形態では、化学式Ｉのポリマーにおいて、ＸはＯである。
【００１６】
化学式Ｉのいくつかの代表的なポリマーは、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、化学式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、及びＸは、以下「ポリマーブレンド」又は「生体に有益な材料」と題する区分で記載されるメタクリレート又はアクリレートポリマーのいずれかを、化学式Ｉから排除するように選択される。
【００１８】
本明細書に記載されるポリマーは、当技術分野で知られる方法によって合成することができる（例えば、Ｄ．Ｂｒａｕｎら著、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版、２００１年；Ｈａｎｓ Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ著、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．出版、１９９２年；Ｇ．Ｏｄｉａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ著、１９９１年を参照）。例えば、ポリマーを製造するために使用することができる一方法は、フリーラジカル法でありうる（例えば、Ｄ．Ｂｒａｕｎら著、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版、２００１年；Ｈａｎｓ Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ著、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．出版、１９９２年を参照）。一般に、フリーラジカルによる開始を利用する懸濁又は乳化技術による重合が採用される。ブロックコポリマー及びターポリマーは、原子移動重合によって生成することができる。本明細書に記載されるポリマーを合成するために、溶媒中での重合を使用することもできる。
【００１９】
ポリマーブレンド又は共役
別の実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、異なる親水性及び／又は可撓性を有する１種若しくは複数種の追加の生体適合性ポリマーとブレンドして、所望の生体適合性、可撓性、及び薬剤透過性を有するポリマーブレンドコーティング材料を作り出すことができる。別の実施形態では、本発明のポリマーは、１種若しくは複数種の追加の生体適合性ポリマーと、結合、共役、グラフト、又は架橋させることができる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、別々の層にコーティングすることができる。
【００２０】
追加の生体適合性ポリマーは、生分解性（生体侵食性又は生体吸収性の両方）又は非分解性であってよく、親水性又は疎水性であってよい。いくつかの実施形態では、親水性は、約８．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より大きい、例えば約９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より大きい、約１０．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より大きい、又は約１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２のヒルデブラント溶解パラメータ値δを有すると定義される。δは、以下の等式で決定される。
δ＝（ΔＥ／Ｖ）１／２
式中、ΔＥは蒸発熱、ｃａｌ／モルであり、Ｖはモル体積、ｃｍ３／モルである。
【００２１】
代表的な生体適合性ポリマーには、以下に限定されるものではないが、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、及びポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、及び３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートのモノマー又はそれらのブレンドのいずれかを含むコポリマー、ポリポリエステル（ｐｏｌｙ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリ塩化ビニリデンなどのハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーなどのビニルモノマー相互のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、ナイロン６６及びポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド／ポリ（乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））、ポリ（エチレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、（先に定義した）化学式Ｉのポリマー以外の、ヒドロキシル基を担持するモノマーのポリマー及びコポリマー、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのモノマーを担持するカルボン酸、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えばコラーゲン、アルギネート、フィブリン、フィブリノゲン、アルブミン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸のフラグメント及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンのフラグメント及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギネート、並びにそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、前述のポリマーのいずれか１つを除外することができる。
【００２２】
本明細書では、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、それぞれ、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、及びポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）と同義に使用することができる。
【００２３】
生体に有益な材料
本明細書に記載されるポリマー又はポリマーブレンドは、任意選択で生体に有益な材料と共に、ステントなどの埋め込み型デバイス上にコーティングを形成し、又はステントなどの埋め込み型デバイスを形成することができる。その組合せを、混合、ブレンド、結合、共役、架橋、グラフトさせることができ、又は別々の層としてコーティングすることができる。いくつかの実施形態では、相互貫入ポリマーネットワーク（ＩＰＮ）であってよい。本明細書に記載のコーティングに有用な生体に有益な材料は、ポリマー材料又は非ポリマー材料であってよい。生体に有益な材料は、好ましくは非毒性、非抗原性、及び非免疫原性である。生体に有益な材料は、非汚染性、血液適合性、活性な抗血栓性、又は抗炎症性を全て、治療活性薬剤の放出に依存せずに有することによって、デバイスの生体適合性を高める材料である。
【００２４】
代表的な生体に有益な材料には、以下に限定されるものではないが、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール)、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）；ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシル基を担持するモノマーのポリマー及びコポリマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、モノマーを担持するカルボン酸、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、アルブミン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のフラグメント及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンのフラグメント及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギネート、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、並びにそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、コーティングは、前述のポリマーのいずれか１つを除外することができる。
【００２５】
用語ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、可撓性ポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマーを表す。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧ及びＰＢＴのこのようなセグメントを有するＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢコポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ））を含むとされる。
【００２６】
好ましい一実施形態では、生体に有益な材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はポリアルキレンオキシドなどのポリエーテルであってよい。
【００２７】
生理活性剤
化学式Ｉのポリマー、或いは化学式Ｉのポリマーを有するポリマーブレンド又は共役（例えば、結合している又はグラフトしている）は、任意選択で１種又は複数の生理活性剤と共にコーティング又は埋め込み型デバイスを形成することができる。これらの生理活性剤は、治療剤、予防剤、寛解剤、又は診断用薬剤であり得る任意の薬剤であってよい。これらの薬剤は、抗増殖性又は抗炎症性を有することができ、或いは抗腫瘍性、抗血小板作用、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、抗酸化特性、並びに細胞増殖抑制剤などの他の性質を有することができる。適切な治療剤、予防剤、又は寛解剤の例には、治療活性、予防活性、又は診断用活性を有する合成無機化合物及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及び他の糖類、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が含まれる。核酸配列には、遺伝子、転写を阻害するために相補的ＤＮＡと結合するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。他の生理活性剤のいくつかの他の例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、阻害剤又はストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解剤、免疫抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムなどのオリゴヌクレオチド、並びに遺伝子療法に使用するレトロウィルスベクターが含まれる。抗増殖性薬剤の例には、ラパマイシン及びその機能的又は構造的誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びその機能的又は構造的誘導体、並びにパクリタキセル及びその機能的及び構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例には、４０−ｅｐｉ−（Ｎｌ−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗腫瘍性薬剤及び／又は抗有糸分裂性薬剤の例には、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社、Ｐｅａｐａｃｋ Ｎ．Ｊ．製のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．社、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．製のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。このような抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン、及び抗トロンビンの例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ ａ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．社、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下薬、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製の商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミンなどの栄養補助食品、並びにそれらの組合せが含まれる。ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症性薬剤を含めた抗炎症性薬剤の例には、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、それらの組合せが含まれる。このような細胞増殖抑制物質の例には、アンジオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．社、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．製のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤が含まれる。抗アレルギー薬の例は、ペミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質又は薬剤には、ミドスタウリン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、αインターフェロン、生物活性ＲＧＤ、及び遺伝子組換え上皮細胞が含まれる。前記物質は、それらのプロドラッグ又はコドラッグの形態で使用することもできる。前記物質は、例として掲載され、それに限定されるものではない。現在入手可能な又は将来開発され得る他の活性薬剤も同様に利用することができる。
【００２８】
好ましい治療効果を生じるために必要とされる生理活性剤の用量又は濃度は、その生理活性剤が毒性作用を生じるレベルより低く、非治療的結果が得られるレベルより高くあるべきである。生理活性剤の用量又は濃度は、患者特有の状況、外傷の性質、所望の療法の性質、投与される成分が血管部位に残存する時間、並びに他の活性薬剤が用いられる場合、その物質又は物質の組合せの性質及びタイプなどの要因に応じて決めることができる。治療有効用量は、実験的に、例えば適切な動物モデル系の脈管に注入し、薬剤及びその効果を検出するために免疫組織化学、蛍光、又は電子顕微鏡法を用いることによって、或いは適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ研究を行うことによって決定することができる。用量を決定するための標準的な薬理学試験法は、当業者に理解される。
【００２９】
埋め込み型デバイスの例
本明細書では、埋め込み型デバイスは、ヒトの患者及び患蓄に埋め込むことができる任意の適切な医療基材であってよい。このような埋め込み型デバイスの例には、自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、グラフト(例えば、大動脈グラフト)、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極及び心内膜用リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡから入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）が含まれる。デバイスの基本的な構造は、実質的にどんな設計のものでもよい。デバイスは、金属製材料、或いは以下に限定されるものではないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、プラチナ−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はそれらの組合せなどの合金から製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ．社、Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ＰＡから入手可能な、コバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金に対する商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。生体吸収性の又は生体安定性ポリマーから製造されるデバイスも、本発明の実施形態と共に使用することができる。ステントなどのデバイスそれ自体も、本発明の記載のポリマー又はポリマーブレンドから製造することができる。
【００３０】
使用方法
本発明の実施形態によれば、記載の様々な実施形態のコーティングは、埋め込み型デバイス又はプロテーゼ、例えばステント上に形成することができる。１種又は複数の活性薬剤を含むコーティングでは、その薬剤は、デバイスの送達及び拡張の間、ステントなどの医療デバイス上に保持され、埋め込み部位で所望の速度で及び所定の期間放出される。本発明のいくつかの他の実施形態によれば、生体吸収性又は非分解性デバイスは、化学式Ｉのポリマーを含有する材料から形成することができる。その材料は、化学式Ｉのポリマーであってよく、或いは、１種又は複数の生体適合性ポリマーと共に、任意選択で、先に定義した生体に有益な材料及び／又は生理活性剤と共に、化学式Ｉのポリマーを含有するポリマーブレンドであってよい。好ましくは、医療デバイスはステントである。上記のコーティングを有するステントは、一例として、胆管、食道、気管／気管支、及び他の生体通路における腫瘍によって生じる障害の治療を含めた様々な医療処置に有用である。上記のコーティングを有するステントは、特に、平滑筋細胞の異常な、又は不適切な移動及び増殖、血栓、及び再狭窄によって生じる血管閉塞領域の治療に有用である。ステントは、動脈及び静脈両方の様々な血管に置くことができる。部位の代表的な例には、腸骨、腎臓、及び冠状動脈が含まれる。
【００３１】
ステントの埋め込みでは、まず血管造影を実施して、ステント療法に適切な位置を決める。血管造影は一般に、Ｘ線を撮影する時に、動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを通して放射線不透過性の造影剤を注入することによって実現される。その際、病変又は治療計画部位を貫いてガイドワイヤを進める。送達カテーテルをガイドワイヤに通し、潰れた形状のステントが、通路に挿入されるようにする。送達カテーテルを、経皮的に又は手術によって大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光透視鏡の誘導下で血管系を通してカテーテルを導くことによって、適切な血管内へと進める。次いで、上述のコーティングを有するステントは、所望の治療領域で拡張することができる。挿入後の血管造影も、適切な位置を確認するために利用することができる。
【実施例】
【００３２】
本発明の実施形態を、以下に示す実施例によって例示する。全てのパラメータ及びデータは、本発明の実施形態の範囲を不当に制限するものと解釈されるべきではない。
【００３３】
実施例１：ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）の血液適合性の研究
ヒト血小板接着性、血小板の形態変化、ヒト血漿から吸収された総タンパク質、吸収されたＢＳＡ(ウシ血清アルブミン)の量、吸収されたヒトのフィブリノゲン、並びにタンパク質構造の変化を含めたｉｎ ｖｉｔｒｏ血液適合性の測定値を、ポリマーＰＰＥＡ、ＰＥＨＡ、ＰＥＡ、ＰＭＥＡ、ＰＨＥＭＡ、及びＰＨＥＡの円二色性によって測定した（Ｍ，Ｔａｎａｋａ Ｍ．ら著、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２１：１４７１−１４８１（２０００）参照）。図１は、ポリマーの表面に接着した血小板の数を示し（＊＊Ｐ＜０．０１対ＰＭＥＡ、平均±ＳＤ、ｎ＝５）、図２は、ポリマー上に吸収されたヒト血漿からのタンパク質の総量を示す（＊Ｐ＜０．０５対ＰＭＥＡ；＊＊Ｐ＜０．０１対ＰＭＥＡ、平均±ＳＤ、ｎ＝５）。この統計的分析において、値Ｐは、実際に種々のポリマー間のタンパク質吸収レベルが等しいかどうか（帰無仮説）を決定するための仮説検証から導かれる。ここで０〜１の範囲のＰは、実際には帰無仮説が真である場合に、帰無仮説を誤って退ける確率である。したがって、Ｐ＜０．０５は、２つのグループ間に見られる差がサンプリング誤差から生じた可能性が５％未満であることを意味する。これは２つのグループが異なる信頼度が９５％であることを意味するものと換言されることが多い。
【００３４】
図示のように、ＰＭＥＡコーティングは、試験したポリマーのうちで吸収された血小板の数が最も少なく、血漿タンパク質吸収率も最少である。
【００３５】
実施例２：ポリマーコーティングされた埋め込み型医療デバイスの製造
プライマー層
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を、１：１（重量）のアセトン：キシレンに溶かして、２重量％の溶液を得る。ＥＦＤ，Ｉｎｃ．社、Ｅａｓｔ Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ製のＶＡＬＶＥＭＡＴＥ ７０４０制御システムを備えるＥＦＤ ７８０Ｓ噴霧ノズルを使用して、ポリマー溶液をステント上に噴霧する。組成物の塗布のプロセス中、任意選択で、長手方向軸を中心に５０〜約１５０ｒｐｍの速度でステントを回転させることができる。ステントは、塗布中、同じ軸に沿って直線的に移動させることもできる。
【００３６】
ポリマーの２％溶液を、１回１０秒の一連の通過で１２−ｍｍＶＩＳＩＯＮ（商標）ステント（Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から入手可能）に塗布して、１回の噴霧を通過させるにつき１０μｇのコーティングを付着させる。噴霧の通過と通過の間に、８０℃の空気流を使用して、ステントを１０秒間乾燥させる。５回の噴霧通過を施して、５０μｇのプライマー層を形成し、その後プライマー層を８０℃で１時間焼成する。
【００３７】
薬剤含有層
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）２重量％、エベロリムス１．０重量％、及び１：１（重量）のアセトン：シクロヘキサノン９７重量％からなる混合物を調製する。ステント上へのプライマー層の噴霧に使用したのと同じ装置を使用して、薬剤層を塗布する。１０回の噴霧通過を実施して、１７５μｇの薬剤−ポリマー層を形成し、次いで薬剤−ポリマー層を５０℃で１時間乾燥させる。
【００３８】
生体に有益なトップコーティング層
次いで、プライマー層及び薬剤含有層のコーティングに使用したのと同じ装置を使用して、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）２重量％及び６０：４０のアセトン：シクロヘキサノン９８重量％を含むトップコーティング層を、薬剤含有層上に塗布する。６回の噴霧通過を実施して、１００μｇのトップコーティング層を形成し、次いで５０℃で１時間乾燥させる。
【００３９】
本発明の特定の実施形態を示し、記載してきたが、本発明から逸脱することなく、より広い態様において変更および改変を行うことができることが、当業者にとって明らかとなるであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲内に該当するすべてのこのような変更および改変をその範囲内に包含することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、ポリ（メタクリレート）ポリマーコーティングの表面に接着した血小板の数を示す図である。
【図２】図２は、ポリ（メタクリレート）ポリマーコーティングの表面上に吸収されたヒト血漿からのタンパク質の総量を示す図である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、一般に、非汚染性ペンダント基を有する、メタクリレート又はアクリレートを含有する材料から形成される、ステント又はステントのコーティングなどのコーティング又は埋め込み型デバイスに関する。
［背景の説明］
【０００２】
ステントは機械的に十分機能しているものの、再狭窄の慢性的問題と、それほどではないにせよ、ステント血栓の問題が残っている。薬剤送達ステントの形態の薬理学的療法は、これらの生物学上生ずる問題に取り組むための実現可能な手段と思われる。ステント上に載せられたポリマーコーティングは、薬剤リザーバーとして作用し、且つ薬剤放出を制御するために働く。市販のポリマーでコーティングされた製品の１つが、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のステントである。例えば、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社に譲渡された米国特許第５，８６９，１２７号；同第６，０９９，５６３号；同第６，１７９，８１７号；及び同第６，１９７，０５１号には、コーティング医療デバイス用の様々な組成物が記載されている。それらの組成物は、それらの明細書に記載のステントに強化された生体適合性を付与し、任意選択で生理活性剤を含むことができる。Ｓｃｉｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．社の米国特許第６，２３１，５９０号には、コーティング組成物が記載されており、それは、生理活性剤、コラーゲン材料、或いは任意選択で他の生理活性剤を含有する又は他の生理活性剤でコーティングされたコラーゲンコーティングを含む。
【０００３】
生体材料における最近の構想は、インプラント表面でのタンパク質吸収の制御である。タンパク質吸収の非制御は、部分的に変性したタンパク質の混合層をもたらすものであり、最近の生体材料が埋め込まれた際の特徴となっている。このような表面は、フィブロゲン（ｆｉｂｒｏｇｅｎ）及び免疫グロブリンＧなど、吸収された血漿タンパク質から様々な細胞結合部位をもたらす。単球／マクロファージ及び好中球などの血小板及び炎症細胞が、これらの表面に接着する。望ましくない事態は、非汚染性表面を使用することによって制御することができる。これらはタンパク質を殆ど又は全く吸収しない材料であり、それは主にその材料の親水性表面の性質によるものである。
【０００４】
最近の薬剤送達ステントの別の制限は、ステントが異物であることに起因する。再狭窄を制御するための薬剤送達ステントの使用は、抗増殖剤又は抗炎症性薬剤の制御放出を用いることによって功を奏することが証明された。しかし薬剤送達ステントは、低いとはいえ測定可能な亜急性血栓症の発生率を依然として有する。さらに薬剤送達ステントは、糖尿病患者或いは小血管及び／又は長いびまん性病変を有する患者など、特に、より困難な一部の患者グループにおける再狭窄をゼロのレベルに下げるまでには至っていない。薬剤送達ステントの成果をさらに改善するための生体材料をベースとする戦略は、ステントコーティングに生体に有益な材料又は表面を使用することである。生体に有益な材料は、非汚染性、血液適合性、活性な抗血栓性、又は抗炎症性を全て、治療活性薬剤の放出に依存せずに有することによって、デバイスの生体適合性を高める材料である。
【０００５】
最近使用されているポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）などのポリマー材料のいくつかは、良好な機械的性質及び許容可能な生体適合性を有するが、同時に薬剤に対する透過性が低い。この問題を解決するために提案される１つの解決法は、親水性ポリマーにブレンドすることである。しかし、ポリエチレンオキシド又はヒアルロン酸などの多くの親水性材料が水溶性であり、組成物から浸出し得るために、コーティングが生体への有益性を失うことがあることは当技術分野で公知である。このようなポリマーブレンドは、機械的性質、特に極限伸びを損なう可能性もある。
【０００６】
本発明は、埋め込み型デバイスをコーティングするためのポリマー材料を提供し、デバイスを製造することができるポリマー材料を提供することによって、このような問題に取り組む。
【０００７】
［発明の概要］
本明細書では、非汚染性ペンダント基を有するポリマーから形成されたコーティング又は埋め込み型医療デバイスが提供される。
【０００８】
一実施形態では、ポリマーは、化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーとすることができる。化学式Ｉ：
【化１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、シリル基、シロキシ基、及びフェニルであり、Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、及びフェニルであり、ｎは、０又は例えば１〜１００，０００の範囲の正の整数であってよい。
【０００９】
化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーは、ホモポリマーでもコポリマーでもよい。コポリマーは、化学式Ｉの反復単位を含む、統計コポリマー、ランダムコポリマー、交互コポリマー、周期ブロックコポリマー、又はグラフトコポリマーであってよく、生体適合性ポリマーなどの他の反復単位及び／又は生体に有益な材料を含むことができる。
【００１０】
本明細書で定義されるポリマーは、埋め込み型医療デバイス上にコーティングを形成し、又は埋め込み型医療デバイスそれ自体を形成するために、単独で、或いは別の生体適合性ポリマー及び／又は生体に有益な材料と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、コーティング又は医療デバイスは、任意選択で生理活性剤を含む。
【００１１】
本明細書に記載されるポリマー又はポリマーブレンドは、埋め込み型デバイス上にコーティング（複数可）を形成するために使用することができる。また本明細書に記載されるポリマー又はポリマーブレンドは、埋め込み型デバイスそれ自体を形成するために使用することができる。埋め込み型デバイスは、任意選択で生理活性剤を含むことができる。いくつかの例示的な生理活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せである。埋め込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、又はそれらの組合せなどの障害を治療又は予防するために、患者に埋め込むことができる。
［詳細な説明］
【００１２】
本明細書では、非汚染性ペンダント基を有するポリマーから形成されたコーティング又は埋め込み型医療デバイスが提供される。本明細書で定義されるポリマーは、埋め込み型医療デバイス上にコーティングを形成し、又は埋め込み型医療デバイスそれ自体を形成するために、単独で、或いは別の生体適合性ポリマー及び／又は生体に有益な材料と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、コーティング又は医療デバイスは、任意選択で生理活性剤を含む。いくつかの例示的な生理活性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組合せである。埋め込み型デバイスは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、２型糖尿病におけるプラーク崩壊、慢性完全閉塞、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、又はそれらの組合せなどの障害を治療、予防、又は改善するために、患者に埋め込むことができる。
【００１３】
非汚染性ペンダント基を有するモノマーから形成されたポリマー
一実施形態では、ポリマーは、化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーとすることができる。化学式Ｉ：
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、シリル基、シロキシ基、又はフェニルであり、Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキル、或いはフェニルであり、ｎは、０又は例えば１〜１００，０００の範囲の正の整数であってよい。
【００１４】
化学式Ｉの反復単位を含有するポリマーは、ホモポリマーでもコポリマーでもよい。コポリマーは、化学式Ｉの反復単位、並びに／或いは以下に両方とも定義する生体適合性ポリマーなどの他の反復単位及び／又は生体に有益な材料を含む、統計コポリマー、ランダムコポリマー、交互コポリマー、周期ブロックコポリマー、又はグラフトコポリマーであってよい。
【００１５】
いくつかの実施形態では、化学式Ｉのポリマーにおいて、ＸはＯである。
【００１６】
化学式Ｉのいくつかの代表的なポリマーは、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、化学式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、及びＸは、以下「ポリマーブレンド」又は「生体に有益な材料」と題する区分で記載されるメタクリレート又はアクリレートポリマーのいずれかを、化学式Ｉから排除するように選択される。
【００１８】
本明細書に記載されるポリマーは、当技術分野で知られる方法によって合成することができる（例えば、Ｄ．Ｂｒａｕｎら著、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版、２００１年；Ｈａｎｓ Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ著、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．出版、１９９２年；Ｇ．Ｏｄｉａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ著、１９９１年を参照）。例えば、ポリマーを製造するために使用することができる一方法は、フリーラジカル法でありうる（例えば、Ｄ．Ｂｒａｕｎら著、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版、２００１年；Ｈａｎｓ Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ著、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．出版、１９９２年を参照）。一般に、フリーラジカルによる開始を利用する懸濁又は乳化技術による重合が採用される。ブロックコポリマー及びターポリマーは、原子移動重合によって生成することができる。本明細書に記載されるポリマーを合成するために、溶媒中での重合を使用することもできる。
【００１９】
ポリマーブレンド又は共役
別の実施形態では、本明細書に記載されるポリマーは、異なる親水性及び／又は可撓性を有する１種若しくは複数種の追加の生体適合性ポリマーとブレンドして、所望の生体適合性、可撓性、及び薬剤透過性を有するポリマーブレンドコーティング材料を作り出すことができる。別の実施形態では、本発明のポリマーは、１種若しくは複数種の追加の生体適合性ポリマーと、結合、共役、グラフト、又は架橋させることができる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、別々の層にコーティングすることができる。
【００２０】
追加の生体適合性ポリマーは、生分解性（生体侵食性又は生体吸収性の両方）又は非分解性であってよく、親水性又は疎水性であってよい。いくつかの実施形態では、親水性は、約８．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より大きい、例えば約９．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より大きい、約１０．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２より大きい、又は約１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２のヒルデブラント溶解パラメータ値δを有すると定義される。δは、以下の等式で決定される。
δ＝（ΔＥ／Ｖ）１／２
式中、ΔＥは蒸発熱、ｃａｌ／モルであり、Ｖはモル体積、ｃｍ３／モルである。
【００２１】
代表的な生体適合性ポリマーには、以下に限定されるものではないが、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、及びポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、及び３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートのモノマー又はそれらのブレンドのいずれかを含むコポリマー、ポリポリエステル（ｐｏｌｙ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリ塩化ビニリデンなどのハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーなどのビニルモノマー相互のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、ナイロン６６及びポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド／ポリ（乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））、ポリ（エチレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、（先に定義した）化学式Ｉのポリマー以外の、ヒドロキシル基を担持するモノマーのポリマー及びコポリマー、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのモノマーを担持するカルボン酸、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えばコラーゲン、アルギネート、フィブリン、フィブリノゲン、アルブミン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸のフラグメント及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンのフラグメント及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギネート、並びにそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、前述のポリマーのいずれか１つを除外することができる。
【００２２】
本明細書では、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、それぞれ、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、及びポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）と同義に使用することができる。
【００２３】
生体に有益な材料
本明細書に記載されるポリマー又はポリマーブレンドは、任意選択で生体に有益な材料と共に、ステントなどの埋め込み型デバイス上にコーティングを形成し、又はステントなどの埋め込み型デバイスを形成することができる。その組合せを、混合、ブレンド、結合、共役、架橋、グラフトさせることができ、又は別々の層としてコーティングすることができる。いくつかの実施形態では、相互貫入ポリマーネットワーク（ＩＰＮ）であってよい。本明細書に記載のコーティングに有用な生体に有益な材料は、ポリマー材料又は非ポリマー材料であってよい。生体に有益な材料は、好ましくは非毒性、非抗原性、及び非免疫原性である。生体に有益な材料は、非汚染性、血液適合性、活性な抗血栓性、又は抗炎症性を全て、治療活性薬剤の放出に依存せずに有することによって、デバイスの生体適合性を高める材料である。
【００２４】
代表的な生体に有益な材料には、以下に限定されるものではないが、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール)、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）；ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシル基を担持するモノマーのポリマー及びコポリマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、モノマーを担持するカルボン酸、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、アルブミン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のフラグメント及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンのフラグメント及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギネート、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、並びにそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、コーティングは、前述のポリマーのいずれか１つを除外することができる。
【００２５】
用語ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、可撓性ポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマーを表す。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧ及びＰＢＴのこのようなセグメントを有するＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢコポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ））を含むとされる。
【００２６】
好ましい一実施形態では、生体に有益な材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はポリアルキレンオキシドなどのポリエーテルであってよい。
【００２７】
生理活性剤
化学式Ｉのポリマー、或いは化学式Ｉのポリマーを有するポリマーブレンド又は共役（例えば、結合している又はグラフトしている）は、任意選択で１種又は複数の生理活性剤と共にコーティング又は埋め込み型デバイスを形成することができる。これらの生理活性剤は、治療剤、予防剤、寛解剤、又は診断用薬剤であり得る任意の薬剤であってよい。これらの薬剤は、抗増殖性又は抗炎症性を有することができ、或いは抗腫瘍性、抗血小板作用、抗凝固性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、抗酸化特性、並びに細胞増殖抑制剤などの他の性質を有することができる。適切な治療剤、予防剤、又は寛解剤の例には、治療活性、予防活性、又は診断用活性を有する合成無機化合物及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及び他の糖類、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列が含まれる。核酸配列には、遺伝子、転写を阻害するために相補的ＤＮＡと結合するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。他の生理活性剤のいくつかの他の例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、阻害剤又はストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解剤、免疫抗原、ホルモン及び成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムなどのオリゴヌクレオチド、並びに遺伝子療法に使用するレトロウィルスベクターが含まれる。抗増殖性薬剤の例には、ラパマイシン及びその機能的又は構造的誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びその機能的又は構造的誘導体、並びにパクリタキセル及びその機能的及び構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例には、４０−ｅｐｉ−（Ｎｌ−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗腫瘍性薬剤及び／又は抗有糸分裂性薬剤の例には、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社、Ｐｅａｐａｃｋ Ｎ．Ｊ．製のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．社、Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．製のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。このような抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン、及び抗トロンビンの例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ ａ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．社、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下薬、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製の商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、酸化窒素又は酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミンなどの栄養補助食品、並びにそれらの組合せが含まれる。ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症性薬剤を含めた抗炎症性薬剤の例には、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、それらの組合せが含まれる。このような細胞増殖抑制物質の例には、アンジオペプチン、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．社、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．製のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ製のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））などのアンジオテンシン変換酵素阻害剤が含まれる。抗アレルギー薬の例は、ペミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質又は薬剤には、ミドスタウリン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、αインターフェロン、生物活性ＲＧＤ、及び遺伝子組換え上皮細胞が含まれる。前記物質は、それらのプロドラッグ又はコドラッグの形態で使用することもできる。前記物質は、例として掲載され、それに限定されるものではない。現在入手可能な又は将来開発され得る他の活性薬剤も同様に利用することができる。
【００２８】
好ましい治療効果を生じるために必要とされる生理活性剤の用量又は濃度は、その生理活性剤が毒性作用を生じるレベルより低く、非治療的結果が得られるレベルより高くあるべきである。生理活性剤の用量又は濃度は、患者特有の状況、外傷の性質、所望の療法の性質、投与される成分が血管部位に残存する時間、並びに他の活性薬剤が用いられる場合、その物質又は物質の組合せの性質及びタイプなどの要因に応じて決めることができる。治療有効用量は、実験的に、例えば適切な動物モデル系の脈管に注入し、薬剤及びその効果を検出するために免疫組織化学、蛍光、又は電子顕微鏡法を用いることによって、或いは適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ研究を行うことによって決定することができる。用量を決定するための標準的な薬理学試験法は、当業者に理解される。
【００２９】
埋め込み型デバイスの例
本明細書では、埋め込み型デバイスは、ヒトの患者及び患蓄に埋め込むことができる任意の適切な医療基材であってよい。このような埋め込み型デバイスの例には、自己拡張性ステント、バルーン拡張性ステント、ステントグラフト、グラフト(例えば、大動脈グラフト)、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極及び心内膜用リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡから入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）が含まれる。デバイスの基本的な構造は、実質的にどんな設計のものでもよい。デバイスは、金属製材料、或いは以下に限定されるものではないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、プラチナ−イリジウム合金、金、マグネシウム、又はそれらの組合せなどの合金から製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ．社、Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ、ＰＡから入手可能な、コバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金に対する商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。生体吸収性の又は生体安定性ポリマーから製造されるデバイスも、本発明の実施形態と共に使用することができる。ステントなどのデバイスそれ自体も、本発明の記載のポリマー又はポリマーブレンドから製造することができる。
【００３０】
使用方法
本発明の実施形態によれば、記載の様々な実施形態のコーティングは、埋め込み型デバイス又はプロテーゼ、例えばステント上に形成することができる。１種又は複数の活性薬剤を含むコーティングでは、その薬剤は、デバイスの送達及び拡張の間、ステントなどの医療デバイス上に保持され、埋め込み部位で所望の速度で及び所定の期間放出される。本発明のいくつかの他の実施形態によれば、生体吸収性又は非分解性デバイスは、化学式Ｉのポリマーを含有する材料から形成することができる。その材料は、化学式Ｉのポリマーであってよく、或いは、１種又は複数の生体適合性ポリマーと共に、任意選択で、先に定義した生体に有益な材料及び／又は生理活性剤と共に、化学式Ｉのポリマーを含有するポリマーブレンドであってよい。好ましくは、医療デバイスはステントである。上記のコーティングを有するステントは、一例として、胆管、食道、気管／気管支、及び他の生体通路における腫瘍によって生じる障害の治療を含めた様々な医療処置に有用である。上記のコーティングを有するステントは、特に、平滑筋細胞の異常な、又は不適切な移動及び増殖、血栓、及び再狭窄によって生じる血管閉塞領域の治療に有用である。ステントは、動脈及び静脈両方の様々な血管に置くことができる。部位の代表的な例には、腸骨、腎臓、及び冠状動脈が含まれる。
【００３１】
ステントの埋め込みでは、まず血管造影を実施して、ステント療法に適切な位置を決める。血管造影は一般に、Ｘ線を撮影する時に、動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを通して放射線不透過性の造影剤を注入することによって実現される。その際、病変又は治療計画部位を貫いてガイドワイヤを進める。送達カテーテルをガイドワイヤに通し、潰れた形状のステントが、通路に挿入されるようにする。送達カテーテルを、経皮的に又は手術によって大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光透視鏡の誘導下で血管系を通してカテーテルを導くことによって、適切な血管内へと進める。次いで、上述のコーティングを有するステントは、所望の治療領域で拡張することができる。挿入後の血管造影も、適切な位置を確認するために利用することができる。
【実施例】
【００３２】
本発明の実施形態を、以下に示す実施例によって例示する。全てのパラメータ及びデータは、本発明の実施形態の範囲を不当に制限するものと解釈されるべきではない。
【００３３】
実施例１：ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）の血液適合性の研究
ヒト血小板接着性、血小板の形態変化、ヒト血漿から吸収された総タンパク質、吸収されたＢＳＡ(ウシ血清アルブミン)の量、吸収されたヒトのフィブリノゲン、並びにタンパク質構造の変化を含めたｉｎ ｖｉｔｒｏ血液適合性の測定値を、ポリマーＰＰＥＡ、ＰＥＨＡ、ＰＥＡ、ＰＭＥＡ、ＰＨＥＭＡ、及びＰＨＥＡの円二色性によって測定した（Ｍ，Ｔａｎａｋａ Ｍ．ら著、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２１：１４７１−１４８１（２０００）参照）。図１は、ポリマーの表面に接着した血小板の数を示し（＊＊Ｐ＜０．０１対ＰＭＥＡ、平均±ＳＤ、ｎ＝５）、図２は、ポリマー上に吸収されたヒト血漿からのタンパク質の総量を示す（＊Ｐ＜０．０５対ＰＭＥＡ；＊＊Ｐ＜０．０１対ＰＭＥＡ、平均±ＳＤ、ｎ＝５）。この統計的分析において、値Ｐは、実際に種々のポリマー間のタンパク質吸収レベルが等しいかどうか（帰無仮説）を決定するための仮説検証から導かれる。ここで０〜１の範囲のＰは、実際には帰無仮説が真である場合に、帰無仮説を誤って退ける確率である。したがって、Ｐ＜０．０５は、２つのグループ間に見られる差がサンプリング誤差から生じた可能性が５％未満であることを意味する。これは２つのグループが異なる信頼度が９５％であることを意味するものと換言されることが多い。
【００３４】
図示のように、ＰＭＥＡコーティングは、試験したポリマーのうちで吸収された血小板の数が最も少なく、血漿タンパク質吸収率も最少である。
【００３５】
実施例２：ポリマーコーティングされた埋め込み型医療デバイスの製造
プライマー層
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）を、１：１（重量）のアセトン：キシレンに溶かして、２重量％の溶液を得る。ＥＦＤ，Ｉｎｃ．社、Ｅａｓｔ Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ製のＶＡＬＶＥＭＡＴＥ ７０４０制御システムを備えるＥＦＤ ７８０Ｓ噴霧ノズルを使用して、ポリマー溶液をステント上に噴霧する。組成物の塗布のプロセス中、任意選択で、長手方向軸を中心に５０〜約１５０ｒｐｍの速度でステントを回転させることができる。ステントは、塗布中、同じ軸に沿って直線的に移動させることもできる。
【００３６】
ポリマーの２％溶液を、１回１０秒の一連の通過で１２−ｍｍＶＩＳＩＯＮ（商標）ステント（Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社から入手可能）に塗布して、１回の噴霧を通過させるにつき１０μｇのコーティングを付着させる。噴霧の通過と通過の間に、８０℃の空気流を使用して、ステントを１０秒間乾燥させる。５回の噴霧通過を施して、５０μｇのプライマー層を形成し、その後プライマー層を８０℃で１時間焼成する。
【００３７】
薬剤含有層
ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）２重量％、エベロリムス１．０重量％、及び１：１（重量）のアセトン：シクロヘキサノン９７重量％からなる混合物を調製する。ステント上へのプライマー層の噴霧に使用したのと同じ装置を使用して、薬剤層を塗布する。１０回の噴霧通過を実施して、１７５μｇの薬剤−ポリマー層を形成し、次いで薬剤−ポリマー層を５０℃で１時間乾燥させる。
【００３８】
生体に有益なトップコーティング層
次いで、プライマー層及び薬剤含有層のコーティングに使用したのと同じ装置を使用して、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）２重量％及び６０：４０のアセトン：シクロヘキサノン９８重量％を含むトップコーティング層を、薬剤含有層上に塗布する。６回の噴霧通過を実施して、１００μｇのトップコーティング層を形成し、次いで５０℃で１時間乾燥させる。
【００３９】
本発明の特定の実施形態を示し、記載してきたが、本発明から逸脱することなく、より広い態様において変更および改変を行うことができることが、当業者にとって明らかとなるであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲内に該当するすべてのこのような変更および改変をその範囲内に包含することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、ポリ（メタクリレート）ポリマーコーティングの表面に接着した血小板の数を示す図である。
【図２】図２は、ポリ（メタクリレート）ポリマーコーティングの表面上に吸収されたヒト血漿からのタンパク質の総量を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの反復単位を含むポリマーを含むコーティングを有する埋め込み型デバイス。
化学式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シリル基、シロキシ基、及びフェニルであり、
Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルである）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５、Ｒ６が、独立に、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルであり、
ＺがＯである、
請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３】
ＺがＯであり、
Ｘが、Ｏ又はＮＨである、
請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項５】
請求項１に記載のポリマーとブレンドされた又は結合した生体適合性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項６】
生理活性剤をさらに含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項７】
前記生理活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項８】
ステントである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項９】
ステントである、請求項７に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１０】
化学式Ｉの反復単位を含むポリマーを含む材料から形成される吸収性デバイス。
化学式Ｉ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シリル基、シロキシ基、及びフェニルであり、
Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルである）。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５、Ｒ６が、独立に、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｎ−ブチルであり、
ＺがＯである、
請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１２】
ＺがＯであり、
ＸがＯ又はＮＨである、
請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１４】
生理活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１５】
前記生理活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１６】
ステントである、請求項１０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１７】
障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の埋め込み型デバイスを患者に埋め込むステップを含む、患者の障害を治療する方法。
【請求項１８】
前記障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の埋め込み型デバイスを患者に埋め込むステップを含む、患者の障害を治療する方法。
【請求項１】
化学式Ｉの反復単位を含むポリマーを含むコーティングを有する埋め込み型デバイス。
化学式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シリル基、シロキシ基、及びフェニルであり、
Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルである）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５、Ｒ６が、独立に、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｎ−ブチルであり、
ＺがＯである、
請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３】
ＺがＯであり、
Ｘが、Ｏ又はＮＨである、
請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項５】
請求項１に記載のポリマーとブレンドされた又は結合した生体適合性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項６】
生理活性剤をさらに含む、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項７】
前記生理活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項８】
ステントである、請求項１に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項９】
ステントである、請求項７に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１０】
化学式Ｉの反復単位を含むポリマーを含む材料から形成される吸収性デバイス。
化学式Ｉ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シリル基、シロキシ基、及びフェニルであり、
Ｚは、Ｏ又はＮＨであり、
Ｘは、なし、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はフェニルである）。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５、Ｒ６が、独立に、ＣＨ３、エチル、プロピル、イソプロピル、又はｎ−ブチルであり、
ＺがＯである、
請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１２】
ＺがＯであり、
ＸがＯ又はＮＨである、
請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）（ＰＨＥＡ）、ポリ（エチルアクリレート）（ＰＥＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）（ＰＥＨＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルアクリレート）（ＰＰＥＡ）、ポリ（２−エトキシエチルアクリレート）（ＰＥＥＡ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−メトキシエチルメタクリレート）（ＰＭＥＭＡ）、ポリ（エチルメタクリレート）（ＰＥＭＡ）、（ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）（ＰＥＨＭＡ）、ポリ（２−フェノキシエチルメタクリレート）（ＰＰＥＭＡ）、ポリ（２−エトキシエチルメタクリレート）（ＰＥＥＭ）、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１４】
生理活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の吸収性デバイス。
【請求項１５】
前記生理活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣剤、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１６】
ステントである、請求項１０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項１７】
障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の埋め込み型デバイスを患者に埋め込むステップを含む、患者の障害を治療する方法。
【請求項１８】
前記障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、血管及び人工グラフトに対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍性閉塞、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の埋め込み型デバイスを患者に埋め込むステップを含む、患者の障害を治療する方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５３４０６２（Ｐ２００８−５３４０６２Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０３１３３（Ｐ２００８−５０３１３３）
【出願日】平成１８年３月２０日（２００６．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２４１８
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２０日（２００６．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０２４１８
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０７１３５７８８）アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド (92)
【Ｆターム（参考）】
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