説明

骨髄増殖性疾患の治療および管理のための免疫調節化合物を含む使用方法および組成物

【課題】サリドマイドを含む慣用の治療に治療抵抗性で骨髄様化生を伴った骨髄線維症を治療、予防および/または管理するための組成物の提供。
【解決手段】3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含み、該化合物を1日当たり5mg〜50mgを単独、またはプレドニゾンと組み合わせて投与される組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
1. 発明の分野
本発明は、骨髄増殖性疾患および関連する症候群を治療、予防および/または管理する
方法であって、免疫調節化合物を単独で、または他の治療と組合せて投与することを含む
方法に関する。
【背景技術】
【0002】
2. 発明の背景
2.1 MPDの病理学
骨髄増殖性疾患(MPD)は、造血幹細胞のクローン異常によって特徴づけられる一群の疾
患をいう。例えばCurrent Medical Diagnosis & Treatment, pp. 499 (第37版、Tierney
ら編、Appleton & Lange, 1998)参照。幹細胞は、骨髄細胞、赤血球細胞および血小板細
胞のもとになるので、定性的および定量的な変化を、全てのこれらの細胞系において見る
ことができる。
【0003】
MPDはさらに、主に骨髄細胞タイプを増殖させることに基づいてさらに細かく分けられ
る。赤血球過剰は、「真性一次性赤血球増加(PRV)]または「真性赤血球増加」と分類され
、血小板過剰は、「原発性(または本態性)血小板血症(PT)」と分類され、顆粒球過剰は
、「慢性骨髄性白血病(CML)」と分類される。MPDの4番目の下位区分は、原因不明骨髄様
化生(AMM)であり、これは骨髄線維症および骨髄外造血により特徴づけられる。Cecil Tex
tbook of Medicine, pp. 922 (第20版、BennettおよびPlum編、W.B. Saunders Company,
1996)。これらの疾患は、1つの形態から別の形態へと展開することができ、混成の疾患
が一般にみられるので、一緒に分類される。Tierneyら、前出、pp.499。全ての骨髄増殖
性疾患は、自然にまたは突然変異誘発性の治療の結果として、急性白血病に進行し得る。
【0004】
PRVを有するほとんどの患者は、血液体積の増大および血液粘度の増加に関連する症状
を示す。同上、pp.500。共通の愁訴としては、頭痛、めまい感、耳鳴り、目のかすみおよ
び疲労が含まれる。脾臓は、75%の症例で明白に肥大するが、投影するとき、巨脾腫がほ
とんどいつも存在する。血栓症がPRVの最も一般的な合併症であり、この疾患における罹
病および死亡の主な原因である。血栓症は、血液粘度の増加および異常な血小板機能に関
連すると思われる。PRVを有する60%の患者は男性であり、発症の中央値年齢は60歳であ
る。40歳より下の成人に生じることはめったにない。
【0005】
血栓症はまた、PTを患う患者における一般的合併症である。Cecil Textbook of Medici
ne, pp. 922 (第20版、BennettおよびPlum編、W.B. Saunders Company, 1996)。マイクロ
リットル当たりの血小板数≧6 x 105が、PTを診断するために設定された。Tefferiら、Ma
yo Clin Proc 69:651 (1994)。ほとんどの患者は、通常末梢血の血小板数の増加の偶発的
発見によってPTが診断されるとき、無症候である。BennettおよびPlum、前出、pp.922。
しかしながら、約4分の1は、血栓症または出血の事象を有する。PTが急性白血病またはAM
Mに変わることはめったになく、ほとんどの患者は、正常な人生の見込みを有する。同上
、pp.923。しかしながら、PTを有する患者の少なくとも3分の1は結局、主な凝固出血(thr
ombohemorrhage)の合併症を経験する。
【0006】
AMMは、骨髄の線維症、巨脾腫および、涙状変形赤血球を有する白赤芽球性末梢血像に
より特徴づけられる。同上、pp.502。AMMは50歳より上の成人において発生し、通常始ま
りは潜行性である。病気の進行において後期に、骨髄が段々により繊維増多になるにつれ
て、骨髄機能不全が起こる、貧血がひどくなる、脾臓梗塞の痛み症状が生じ得る。AMMの
後期に、ひどい骨の痛みおよび肝臓の機能不全がまた生じる。診断時からの中央値生存率
は、約5年である。同上、pp.503。
MPDの正確な原因は不明である。現行のデータは、幾つかの増殖因子が関与することを
示唆する。例えば、PRVおよびPTの両方において、正常な赤血球の先祖細胞に比べて、真
性赤血球増加の赤血球の先祖細胞は、インスリン様の増殖因子Iに対する過敏性の故に、
エリスロポエチンの不在下でin vitroで増殖することができる。Harrison’s Principles
of Internal Medicine, pp. 701(第15版、Braunwaldら編、MacGraw-Hill、2001)。AMM
においては、タイプIIIコラーゲンの過剰生産は、血小板-誘導増殖因子またはトランスホ
ーミング増殖因子β(TGF-β)に帰するものであった。同上、pp.703;またMartyr, Leuk
Lymphoma 6:1 (1991)参照。
【0007】
幾つかのMPD形態においては、特異的な染色体変化が見られる。例えば、ランダムでな
い染色体異常、例えば20q-、トリソミー8または9が、わずかなパーセントの未治療PRV患
者で証明され、20q-、13q-、トリソミー1qはAMM患者において共通である。Harrison’s P
rinciples of Internal Medicine, pp. 701-3(第15版、Braunwaldら編、MacGraw-Hill、
2001)。フィラデルフィア染色体は、典型的CMLを有する患者の90%より多くの骨髄細胞
に存在し、幾らかのPRVの患者に存在する。例えばKurzrockら、N Engl J Med 319:990 (1
988)参照。フィラデルフィア染色体は、染色体9および22の長腕の間の物質の均衡転座か
ら生じる。染色体9の長腕のバンドq34で生じる切断は、細胞性オンコジーンC-ABLの、切
断点クラスター領域(bcr)と呼ばれる染色体22上の位置への転座を可能にする。これら2
つの遺伝子配列の並列は、新たなハイブリッド遺伝子(BCR/ABL)を生じ、これは、分子量2
10,000kDの新規なタンパク質(P210)をコードする。P210タンパク質、チロシンキナーゼは
、CML細胞の未制御増殖を引き起こすことにおいて役割を演じ得る。例えば、Daleyら、Sc
ience 247:824 (1990)参照。
【0008】
MPDの発病率は、疾患の形態に依存して変化する。PRVは、1年当たり1,000,000人当たり
5〜17人で診断される。Cecil Textbook of Medicine, pp. 920-926(第20版、Bennettおよ
びPlum編、W.B. Saunders Company, 1996)。PTおよびAMMの真の発病率は、知られていな
い。というのは、これらの疾患についての疫学研究が不十分であるからである。国際的に
は、PRVは日本において低く報告されており、すなわち1年当たり1,000,000人当たり2人で
ある。
【0009】
2.2 MPDの治療
PRVのための選択治療は静脈切開である。Current Medical Diagnosis & Treatment, pp
.501 (第37版、Tierneyら編、Appleton & Lange, 1998)。ヘマトクリットが45%未満にな
るまで、1単位の血液(約500mL)を毎週取り除く。繰り返しの静脈切開は鉄欠乏を生じ
るので、静脈切開の必要は、徐々に減少されなければならない。医学的な鉄補充を避ける
ことが重要である。というのは、これは静脈切開プログラムの目標を阻み得るからである

【0010】
より重篤なPRVの場合には、骨髄抑制治療が使用される。広く用いられる骨髄抑制剤の
1つはヒドロキシ尿素である。ヒドロキシ尿素は、リボヌクレオチドレダクターゼを阻害
する経口剤である。BennettおよびPlum, 前出、pp.924。通常の投与量は、経口で500〜15
00mg/日であり、ニューロフィル数を<2000/μLに減少させずに、血小板<500,000/μLを保
持するように調整される。Tierneyら、前出、pp.501。ヒドロキシ尿素の副作用としては
、穏やかな胃腸の愁訴、可逆の好中球減少および粘膜皮膚障害が含まれる。Bennettおよ
びPlum, 前出、pp.924。ブスルファンがまた、4〜8週間4〜6mg/日の投与量で使用され得
る。Tierneyら、前出、pp.501。アルファインターフェロンは、疾患を制御するかなりの
能力を有することが示された。通常の投与量は、毎週3回、皮下に2〜5百万単位である。
アナグレリド(anagrelide)がまた、血小板増加症の治療に使用されることが認可された。
幾つかの骨髄抑制剤、例えばアルキル化剤および放射性リン(32P)は、PRVの急性白血病
への転換の危険を増加させることが示された。長期間の骨髄抑制剤の使用は、長期のひど
い骨髄抑制を引き起こし得る。
【0011】
ほとんどの専門家は、PTの治療は、血栓症の病歴を有する患者ならびに心臓血管危険因
子を有する患者において、血小板の濃度を減らすことを目的としなければならないことに
同意する。BennettおよびPlum, 前出、pp.923。しかしながら、特定の治療の利益は確立
されず、入手可能な治療剤の白血病誘発の可能性についての懸念がある。治療が決定され
たときには、最初の薬剤はヒドロキシ尿素またはアナグレリドである。同上、pp.924。ア
ナグレリドは、巨核球成熟の阻害に関連し得る経口剤である。開始投与量は、1日4回与
えられて、0.5mgである。心臓疾患を有する年配の患者においては、比較的禁忌を示す。
アルファインターフェロンをまた、PTの治療に使用することができる。
【0012】
目下、AMMのための特定の治療はない。Tierneyら、前出、pp.502。AMMの管理は、症状
に向けられる。貧血患者は、輸血において赤血球を援助される。アンドロゲン、例えばオ
キシメトロン(毎日経口で200mg)またはテストステロンは、3分の1の症例で輸血の必
要を減じるのを助けるが、女性にはあまり耐性がない。再発する痛みのある症状、重篤な
血相板減少または許容できない高い赤血球輸血の必要を引き起こす脾臓腫脹には、脾摘出
が示される。アルファインターフェロン(週3回皮下に2〜5百万単位)は、幾つかの症例
では改善に至る。
【0013】
MPDの治療において使用されるほとんどの治療は症状のみを標的とし、使用されるほと
んどの剤はひどい副作用を有し、重篤な骨髄抑制を引き起こすかまたは疾患を急性白血病
に転換させる危険を有するので、疾患の潜在原因を標的にするかまたは目下の治療の効力
および安全性を改善するMPDの新規な治療を見出す大きな必要性がある。
【0014】
2.3 疾患の治療に有用なサリドマイドおよび他の化合物
サリドマイドは、商標Thalomidの下に販売されており、化学的にα-(N-フタルイミド)
グルタルイミドまたは2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジ
オンと呼ばれるラセミ化合物である。サリドマイドは本来、つわりを治療するために1950
年代に開発されたが、その催奇形の結果の故に、使用が撤回された。サリドマイドは、ハ
ンセン病におけるらい性結節性紅斑の皮膚発現の短期間の治療のために、合衆国において
認可された。Physicians’ Desk Reference, 1154-1158 (第56版、2002)。妊娠した女性
へのその投与が、出生時欠損を引き起こし得るので、サリドマイドの販売は厳しく制御さ
れる。サリドマイドは、他の疾患、例えば慢性の対宿主性移植片病、リウマチ様動脈炎、
サルコイドーシス、幾つかの炎症性皮膚疾患および炎症性腸疾患の治療において研究され
たようである。一般に、Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242 (1985)参照。また、
Moller, D.R.ら、J. Immunol. 159:5157-5161 (1997);Vasiliauskas, E.A.ら、Gastroen
terology 117:1278-1287 (1999);Ehrenpreis, E.D.ら、Gastroenterology 117:1271-127
7(1999)参照。サリドマイドは他の薬剤と組合せて、冠動脈閉塞および脳閉塞に関連する
虚血/反射を治療することがさらに主張された。米国特許第5,643,915号参照(これは、
引用することによって本明細書に組み入れられる)。
【0015】
さらに最近では、サリドマイドは、種々の疾患状態、AIDSにおける悪液質およびAIDSに
おける日和見感染において、免疫調節および抗炎症効果を発揮することがわかった。サリ
ドマイドの生理学的目標を規定する研究においては、この薬剤は、鎮静作用効果を除いて
、神経毒性、催奇性、単球/マクロファージによるTNF-α生産の抑制および高濃度のTNF-
αに関連した相伴う炎症性毒性ならびに脈管形成および新生血管形成の阻害を含む広範囲
の種々の生物学的活性を有することがわかった。
【0016】
その上、種々の皮膚科学的状態、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベチェッツ症候群(Beche
ts’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、アフタ性潰瘍および狼瘡で
有益な効果が観察された。in vivoモデルにおけるサリドマイドの抗脈管形成特性が報告
された。D’Amatoら、Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA
91:4082-4085。
【0017】
サリドマイドの最も治療上重要な可能性のある用途の1つは、癌の治療におけるもので
ある。この化合物は、種々のタイプの癌、例えば難治性多発性骨髄腫、脳、胸部、結腸お
よび前立腺の癌、黒色腫、中皮腫および腎細胞癌の治療において研究された。例えば、Si
nghal, S.ら、New England J. Med. 341(21):1565-1571 (1999);およびMarx, G.M.ら、P
roc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999)参照。サリドマイドはまた、ドキソルビ
シンにより引き起こされるラットにおける慢性心筋症の発生を防ぐのに使用することがで
きるようである。Costa, P.T.ら、Blood 92(10:suppl.1):235b (1998)。特定の癌の治療
におけるサリドマイドの使用に関する他の報告は、グリア芽細胞腫多形の治療におけるカ
ルボプラチンとの組合せを含む。McCann, J., Drug Topics 41-42 (1999年6月21日)。デ
キサメタゾンと組合せたサリドマイドの使用は、多発性骨髄腫にかかっている患者(また
支援的ケアとして、ヒト顆粒球コロニー-刺激因子(G-CSF)、シプロフロキサシンおよび吸
収性でない抗菌剤を受けた)の治療において有効であったとのことである。Kropff, M.H.
, Blood 96(11 part 1):168a (2000);またMunshi,N.ら、Blood 94(10 part 1):578a (19
99)参照。サリドマイドを含む他の化学療法の組合せは、R. GovindarjanおよびA. Zeitla
nによる国際特許出願PCT/US01/15326およびJ.B. Zeldisらによる国際特許出願PCT/US01/1
5327に開示される。
【0018】
サリドマイドより大きい治療上の安全性および効力を有する化合物を提供する努力にお
いて、研究者らは、非常に多数の他の化合物(その幾つかはサリドマイドの誘導体である
)を研究し始めた。例えばMarriott, J.B.ら、Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (200
1);G.W. Mullerら、Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240(1996);および
G.W. Mullerら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674 (1998)参照。
例としては、限定されることはないが、米国特許第6,281,230号および第6,316,471号(両
方共、G.W. Mullerらによる)に記載された置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタ
ルイミドおよび置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールを包含
する。
【0019】
LPS刺激したPBMCによるTNF-α生産をよく阻止するその能力について選択された一群の
化合物が研究された。L.G. Corralら、Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I)1107-1113 (1993)
。IMiDs(商標)または免疫調節薬と称されるこれらの化合物は、TNF-αの効力ある阻害
だけでなく、LPSに誘発される単球IL 1βおよびIL 12生産の著しい阻害を示す。LPSに誘
発されるIL6がまた、部分的にもかかわらず、IMiDs(商標)によって阻害される。これら
の化合物は、LPSに誘発されるIL10の効力のある刺激薬であり、IL10濃度を200〜300%増
加させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
多くのそのような化合物は、治療剤としての見込みを示したが、その作用メカニズムお
よび有効性はなお研究下にある。さらには、MPDおよびその関連疾患を治療するための治
療剤の必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【0021】
3. 発明の概要
本発明は、骨髄増殖性疾患(MPD)を治療および予防する方法であって、それを必要とす
る患者に、治療または予防に有効な量の本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与するこ
とを含む方法を包含する。本発明はまた、MPDを管理する(例えば緩解の時間を長くする
)方法であって、そのような管理を必要とする患者に、治療または予防に有効な量の本発
明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包
接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0022】
本発明の1つの実施態様は、1種以上の免疫調節化合物を、MPDを治療、予防または管
理するのに現在使用される慣用の治療法、例えば、限定されることはないが、ヒドロキシ
尿素、アナグレリド、インターフェロン、キナーゼ阻害剤、癌の化学療法、幹細胞移植お
よび他の移植と組合せて使用することを包含する。
【0023】
本発明の別の実施態様は、MPD治療に関連する悪影響を減らすかまたは予防する方法で
あって、そのような治療または予防を必要とする患者に、MPD治療に関連する悪影響を減
らすのに十分な量の本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含
する。この実施態様は、MPD治療の使用に関連する悪影響を防ぐかまたは治療するために
、本発明の免疫調節化合物を使用することを含む。この実施態様は、MPD治療に対する患
者の耐性を上げることを包含する。
【0024】
本発明の別の実施態様は、MPD治療の治療効力を増加させる方法であって、そのような
治療効力を上げることを必要とする患者に、MPD治療の治療効力を増加させるのに十分な
量の本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異
性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【0025】
本発明はさらに、MPDの治療、予防および/または管理に使用するのに適当な医薬組成
物、1単位の投与形態およびキットであって、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に
許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む
ものを包含する。
【0026】
4. 発明の詳細な説明
本発明の第1の実施態様は、MPDを治療または予防する方法であって、そのような治療
または予防を必要とする患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬
学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ
を投与することを含む方法を包含する。この実施態様は、特定のサブタイプのMPD、例え
ば、限定されることはないが、真性赤血球増加症(PRV)、原発性血小板血症(PT)および原
因不明骨髄様化生(AMM)の治療、予防または管理を包含する。
【0027】
本明細書で使用されるように、「骨髄増殖性疾患」または「MPD」という語は、以下の
1つ以上によって特徴づけられる造血幹細胞疾患を意味する:1種以上の血液の形成され
る要素の過剰生産(例えば、高い赤血球数、高い白血球数、および/または高い血小板数
)を有する多効(multipotent)造血先祖細胞のクローン腫脹、フィラデルフィア染色体ま
たはbcr-abl遺伝子の存在、末梢血塗抹標本上の涙形変形赤血球、白赤芽球性血液画像、
巨大異常血小板、細網またはコラーゲン線維症を伴う超細胞性(hypercellular)骨髄、低
い百分率の前骨髄球および芽球を有する著しく左にシフトした骨髄性系、巨脾腫、血栓症
、急性白血病へ進行の危険または、損なわれた形態を有する細胞性骨髄。「骨髄増殖性疾
患」または「MPD」という語は、他に記載がなければ、以下を含む:真性赤血球増加症(PR
V)、原発性血小板血症(PT) および原因不明骨髄様化生(AMM)。特定の実施態様においては
、「骨髄増殖性疾患」または「MPD」という語は、白血病を除く。特定のタイプのMPDは、
PRV、PTおよびAMMである。
【0028】
本発明の別の実施態様は、MPDを管理する方法であって、そのような管理を必要とする
患者に、予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含す
る。
【0029】
本発明の別の実施態様は、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。
【0030】
また本発明に含まれるのは、免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、1単位投与形態である

【0031】
本発明の別の実施態様は、MPDを治療、予防および/または管理する方法であって、そ
のような治療、予防および/または管理を必要とする患者に、治療または予防に有効な量
の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接
化合物若しくはプロドラッグおよび、治療または予防に有効な量の第2の活性剤を投与す
ることを含む方法を包含する。
【0032】
第2の活性剤の例としては、限定されることはないが、サイトカイン、コルチコステロ
イド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、血小板阻害剤、全トランス型レチン酸、キ
ナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アン
チセンスオリゴヌクレオチド、ワクチン、抗癌剤、抗菌剤、抗炎症剤、免疫抑制もしくは
骨髄抑制剤およびMPDのための慣用の治療を包含する。
【0033】
理論により限定されることはないが、ある種の本発明の免疫調節化合物は、MPDの治療
または管理において、慣用の他の治療と共に補足的または相乗作用的方法で作用すること
ができると思われる。また、ある種の本発明の免疫調節化合物は、MPDの治療または管理
において、慣用の他の治療とは異なるメカニズムによって作用すると思われる。さらには
、ある種の本発明の免疫調節化合物は、骨髄増殖性疾患に対する慣用の治療ならびにサリ
ドマイドを使用する治療に治療抵抗性である患者に投与されるときに、有効であると思わ
れる。本明細書において使用されるように、「治療抵抗性(refractory)」という語は、臨
床標準によってMPD治療に対する患者の応答が不十分であること、すなわち、症状または
実験室での研究結果の改善が示されないかまたはわずかしか示されないことを意味する。
【0034】
また、ある種の治療は、幾つかの免疫調節化合物に関連する特定の悪影響を減らすかま
たは除くことができ、それによって多量の免疫調節化合物を患者に投与するか、および/
または患者のコンプライアンスを増すことを可能にすると思われる。さらに、幾つかの免
疫調節化合物は、他のMPD治療法に関連する特定の悪影響を減らすかまたは除くことがで
き、それによって、多量のそのような治療を患者に投与すること、および/または患者の
コンプライアンスを増すことを可能にすると思われる。
【0035】
本発明の別の実施態様は、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグおよび第2の活性剤を含
む医薬組成物ならびに/または使用のための指示を含むキットを包含する。本発明は更に
、1単位投与形態を含むキットを包含する。
【0036】
本発明の別の実施態様は、MPDにかかっている患者においてMPDを治療するのに使用され
る活性剤の投与に関連する悪影響をくつがえすか、減らすか、または避ける方法であって
、それを必要とする患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的
に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投
与することを含む方法を包含する。活性剤の例としては、限定されることはないが、本明
細書に記載された第2の活性剤(セクション4.2参照)を包含する。
【0037】
MPDを治療するのに使用される活性剤に関連する悪影響の例としては、限定されること
はないが、急性白血病への転換;重篤な骨髄抑制;胃腸毒性、例えば限定されることはな
いが、早期または後期に生じる下痢および膨満;胃腸出血;吐気;嘔吐;食欲不振;白血
球減少;貧血;好中球減少;無力症;腹痛;発熱;痛み;体重の減少;脱水;脱毛;呼吸
困難;不眠症;めまい感;粘膜炎症(mucositis);口内乾燥;粘膜皮膚損傷および腎機能
不全を包含する。
【0038】
白血病への転換は、MPDのある段階で発生するので、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物
または骨髄の移植が必要であり得る。理論により限定されないが、MPDにかかっている患
者における免疫調節化合物と幹細胞の移植との組合せ使用は、唯一で予想されない相乗作
用を提供すると思われる。特に、本発明のある種の免疫調節化合物は、移植治療と同時に
与えられるときに、追加的または相乗的な効果を提供することができる免疫調節活性を示
すと考えられる。本発明の免疫調節化合物は、移植治療と組合せて働いて、移植の侵襲性
の処置に関連する合併症および関連する対宿主性移植片病(GVHD)の危険を減らすことがで
きる。したがって、本発明は、MPDを治療、予防および/または管理する方法であって、
患者(例えば人)に、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、移植治療の前、最中または
後に投与することを含む方法を包含する。
【0039】
本発明はまた、1種以上の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、第2の活性成分および/または
、移植治療のための血液もしくは細胞を含む、医薬組成物、1単位投与形態およびキット
を包含する。例えばキットは、1種以上の本発明の化合物、移植のための幹細胞および免
疫抑制剤ならびに抗生物質または他の薬剤を含むことができる。
【0040】
4.1 免疫調節化合物
本発明において使用される化合物は、ラセミ体、立体的に豊富もしくは立体的に純粋で
ある免疫調節化合物ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性
体、包接化合物およびプロドラッグを包含する。本発明において使用される好ましい化合
物は、約1000g/モル未満の分子量を有する小さい有機分子であり、タンパク質、ペプチド
、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の高分子ではない。
【0041】
本明細書において使用されるように、他で示されなければ、「立体的に(stereomerical
ly)純粋」という語は、化合物の1つの異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実
質的に含まない組成を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に純
粋な組成は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有
する化合物の立体的に純粋な組成は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含ま
ない。典型的な立体的に純粋な化合物は、約80重量%より多いその化合物の1つの立体異
性体および約20重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含み、より好ましくは約90重
量%より多いその化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満のその化合物の他の立
体異性体を含み、なおさらに好ましくは約95重量%より多いその化合物の1つの立体異性
体および約5重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは約97重量
%より多いその化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満のその化合物の他の立体
異性体を含む。本明細書において使用されるように、他で示されなければ、「立体的に豊
富な(stereomerically enriched)」という語は、約60重量%より多いその化合物の1つの
立体異性体、好ましくは約70重量%より多いその化合物の1つの立体異性体、更に好まし
くは約80重量%より多いその化合物の1つの立体異性体を含む組成を意味する。本明細書
において使用されるように、他で示されなければ、「鏡像異性的に純粋(enantiomericall
y pure)」という語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成を意味す
る。同様に、「立体的に豊富」という語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に
豊富な組成を意味する。
【0042】
本明細書において使用されるように、他で示されなければ、本明細書で使用される「免
疫調節化合物」または「IMiDs(商標)」(Celgene Corporation)という語は、TNF-α、
LPS誘発単球IL1βおよびIL12を著しく阻害し、IL6生産を一部阻害する小さい有機分子を
包含する。本発明の詳細な免疫調節化合物は、以下で論じられる。
【0043】
TNF-αは、急性炎症中にマクロファージおよび単球によって生産される炎症サイトカイ
ンである。TNF-αは、細胞内の種々の範囲の信号発生事象に応答性である。TNF-αは、癌
において病理学的役割を演じ得る。特定の理論に限定されないが、本発明の免疫調節化合
物により発揮される生物学的効果の1つは、TNF-αの合成の減少である。本発明の免疫調
節化合物は、TNF-αmRNAの分解を増大させる。
【0044】
さらに、特定の理論に限定されないが、本発明において使用される免疫調節化合物はま
た、T細胞の潜在的共刺激物質であることができ、投与量に依存する方法で細胞増殖を劇
的に増加させることができる。本発明の免疫調節化合物はまた、CD4+T細胞サブセットよ
りCD8+T細胞サブセットへの共刺激効果が大きい。その上、この化合物は好ましくは抗炎
症特性を有し、T細胞を有効に共刺激する。
【0045】
本発明の免疫調節化合物の詳細な例としては、限定されることはないが、置換スチレン
のシアノおよびカルボキシ誘導体、例えば米国特許第5,929,117号に開示されたもの; 1-
オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリンおよび1,3-ジ
オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン、例えば米国
特許第5,874,448号に記載されたもの;米国特許第5,798,368号に記載された4置換された
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン;1-オキソおよび1,3-ジオ
キソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル) イソインドリン(例えばサリドマイドの4-メ
チル誘導体およびEM-12)、限定されないが、米国特許第5,635,517号に開示されたものを
含む;米国特許第5,698,579号および第5,877,200号に開示されたある種類の非ポリペプチ
ド環状アミン;サリドマイドの類似体および誘導体、サリドマイドの加水分解生成物、代
謝産物、誘導体および前駆体を含む、例えば米国特許第5,593,990号、5,629,327号および
6,071,948号に記載されたものからD’Amatoまで;アミノサリドマイドならびにアミノサ
リドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝産物、誘導体および前駆体、および置換2-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミドおよび置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)-1-オキソイソインドール、例えば米国特許第6,281,230号および6,316,471号に記載
されたもの;イソインドール-イミド化合物、例えば2001年10月5日に出願された米国特許
出願 第09/972,487号、2001年12月21日に出願された米国特許出願 第10/032,286号および
国際特許出願No.PCT/US01/50401(国際公開No.WO02/059106)に記載されたものを包含す
る。本明細書で明らかにした特許のそれぞれの全体が、引用することにより本明細書に組
み入れられる。本発明の免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。
【0046】
他の特定の本発明の免疫調節化合物としては、限定されることはないが、米国特許第5,
635,517号(本明細書に組み入れられる)に記載されているベンゾ環がアミノで置換され
た1-オキソ-および1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリンを
包含する。これらの化合物は、構造I:
【化1】

【0047】
を有し、ここで、XおよびYの一方はC=Oであり、他方はC=OまたはCH2であり、R2は水素ま
たは低級アルキル、特にメチルである。特定の免疫調節化合物としては、限定されること
はないが:
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン;
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
および1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン
を包含する。
【0048】
他の特定の本発明の免疫調節化合物は、置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタ
ルイミドおよび置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールの種類
、例えば米国特許第6,281,230号;6,316,471号;6,335,349号;および6,476,052号ならび
に国際特許出願No.PCT/US97/13375(国際公開No.WO98/03502)(それぞれが、本明細書に
組み入れられる)に記載されたものに属する。この種類の典型的な化合物は、式:
【化2】

【0049】
を有し、ここで、R1は水素またはメチルである。異なる実施態様において、本発明は、こ
れらの化合物の鏡像異性体的に純粋な形態(例えば光学的に純粋な(R)または(S)鏡像異性
体)の使用を包含する。
【0050】
なお他の特定の本発明の免疫調節化合物は、米国特許出願第10/032,286号および09/972
,487号ならびに国際特許出願No.PCT/US01/50401(国際公開No.WO02/059106)(それぞれ
が、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示されたイソインドール-イミ
ドの種類に属する。典型的な化合物は、式II:
【化3】

【0051】
を有するものならびに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡
像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および立体異性体混合物であり、ここで:
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2 またはC=Oであり;
R1はH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C
2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロ
アルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(
C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、C(
O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、 C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5であ
り;
R2はH、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)ア
ルキニルであり;
R3およびR3’は独立して、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8
)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1
C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)ア
ルキル- N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、(C1〜C8
アルキル-O(CO) R5またはC(O)OR5であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4
アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキ
ルまたは(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、
アリールまたは(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6のそれぞれの存在は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C
2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリールまたは(C0〜C8)ア
ルキル- C(O)OR5であるかまたは、R6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成する
ことができ;
nは0または1であり;かつ
*はキラル炭素中心を表す。
【0052】
式IIの特定の化合物においては、nが0であるとき、R1は(C3〜C7)シクロアルキル、(
C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル-
(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R
3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキ
ル- C(O)OR5、C(S)NHR3または(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5であり;
R2はHまたは(C1〜C8)アルキルであり;
R3は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2
〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロア
ルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル- N(R6)2、(
C0〜C8)アルキル-NH-C(O)O-R5、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR
5、(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5またはC(O)OR5であり、他の変数は同義である。
【0053】
他の特定の式IIの化合物においては、R2はHまたは(C1〜C4)アルキルである。
【0054】
他の特定の式IIの化合物においては、R1は(C1〜C8)アルキルまたはベンジルである。
【0055】
他の特定の式IIの化合物においては、R1はH、(C1〜C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3
、CH2CH2OCH3、または
【化4】

【0056】
である。
【0057】
式IIの化合物の別の実施態様においては、R1
【化5】

【0058】
であり、ここでQはOまたはSであり、R7のそれぞれの存在は独立して、H、(C1〜C8)アル
キル、ベンジル、CH2OCH3またはCH2CH2OCH3である。
【0059】
他の特定の式IIの化合物においては、R1はC(O)R3である。
【0060】
他の特定の式IIの化合物においては、R3は(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリー
ル、(C1〜C8)アルキル、アリールまたは(C0〜C4)アルキル-OR5である。
【0061】
他の特定の式IIの化合物においては、ヘテロアリールはピリジル、フリルまたはチエニ
ルである。
【0062】
他の特定の式IIの化合物においては、R1はC(O)OR4である。
【0063】
他の特定の式IIの化合物においては、C(O)NHC(O)のHは、(C1〜C4)アルキル、アリー
ルまたはベンジルで置換することができる。
【0064】
なお他の特定の本発明の免疫調節化合物は、米国特許出願第09/781,179号、国際公開No
. WO 98/54170および米国特許第6,395,754号(それぞれが、引用することにより本明細書
に組み入れられる)に開示されたイソインドール-イミドの種類に属する。典型的な化合
物は、式III
【化6】

【0065】
を有するものならびに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡
像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体および立体異性体混合物であり、ここで:
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2 またはC=Oであり;
RはHまたはCH2OCOR’であり;
(i) R1、R2、R3またはR4のそれぞれは他とは独立して、ハロ、1〜4個の炭素原子のア
ルキまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、または(ii) R1、R2、R3またはR4
うちの1つはニトロまたは-NHR5であり、R1、R2、R3またはR4の残りは水素であり;
R5は水素または1〜8個の炭素原子のアルキルであり;
R6は水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり;
R’はR7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7はm-フェニレンもしくはp-フェニレンまたは-(CnH2n)-であって、nは0〜4の値を有し

R8およびR9のそれぞれは他と独立して、水素もしくは1〜8個の炭素原子のアルキルであ
るか、またはR8およびR9は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ンまたは-CH2CH2[X]X1CH2CH2-であって、[X]X1は-O-、-S-もしくは-NH-であり;
R10は水素、1〜8個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであり;かつ
*はキラル炭素中心を表す。
【0066】
最も好ましい本発明の免疫調節化合物は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)
)-イソインドリン-1,3-ジオンおよび3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール
-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである。これらの化合物は、標準の合成法によって得る
ことができる(例えば米国特許第5,635,517号参照、引用することにより本明細書に組み
入れられる)。これらの化合物は、Celgene Corporation, Warren NJ.から入手可能であ
る。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(ACTIMID
(商標))は以下の化学構造を有する:
【化7】

【0067】
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
(REVIMID(商標))は以下の化学構造を有する:
【化8】

【0068】
本発明の化合物は、市販されていて購入することができるかまたは、本明細書に開示さ
れた特許または特許公報に記載された方法にしたがって製造することができる。さらには
、光学的に純粋な化合物は、不斉合成することができるかまたは、公知の分割剤またはキ
ラルカラムならびに他の標準の合成有機化学技術を用いて分割することができる。
【0069】
本明細書で使用されるように、他に示されなければ、「薬学的に許容される塩」という
語は、語句が言及する化合物の非毒性の酸および塩基付加塩を包含する。許容される非毒
性の酸付加塩としては、当技術分野で公知の有機および無機酸または塩基から誘導される
ものを包含し、これは例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢
酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニッ
ト酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸(embolic acid)、エナント酸(enanthic acid)
等を含む。
【0070】
自然には酸性である化合物は、種々の薬学的に許容される塩基と塩を形成することがで
きる。そのような酸性化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を製造するのに使用するこ
とができる塩基は、非毒性の塩基付加塩を形成するもの、すなわち、薬学的に許容される
カチオンを含む塩、例えば、限定されることはないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の塩であり、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムもしくはカリウムの塩で
ある。適当な有機塩基としては、限定されることはないが、N,N-ジベンジルエチレンジア
ミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイ
ン(N-メチルグルカミン)、リシンおよびプロカインを包含する。
【0071】
本明細書で使用されるように、他に示されなければ、「プロドラッグ」という語は、生
物学的条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化またはさもなければ反応して
本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例と
しては、限定されることはないが、生物加水分解性の部分、例えば生物加水分解性のアミ
ド、生物加水分解性のエステル、生物加水分解性のカルバメート、生物加水分解性のカー
ボネート、生物加水分解性のウレイドおよび生物加水分解性のホスフェート類似体を含む
本発明の免疫調節化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの他の例としては、-NO、-NO
2、-ONOまたは-ONO2部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体を包含する。プロドラッ
グは典型的には、よく知られた方法、例えば1 Burger’s Medical Chemistry and Drug D
iscovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編、第5版、1995)およびDesign of Pro
drugs (H. Bundgaard編、Elselvier, New York 1985)に記載された方法を用いて製造す
ることができる。
【0072】
本明細書で使用されるように、他に示されなければ、「生物加水分解性のアミド」「生
物加水分解性のエステル」、「生物加水分解性のカルバメート」、「生物加水分解性のカ
ーボネート」、「生物加水分解性のウレイド」および「生物加水分解性のホスフェート」
は、1) 化合物の生物学的活性を妨げないが、その化合物にin vivoでの有利な特性、例
えば摂取、作用の持続または作用の開始を与えることができるか;または2) 生物学的に
不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物へと転化される化合物の、それぞれ
アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイドまたはホスフェートを意味す
る。生物加水分解性のエステルの例としては、限定されることはないが、低級アルキルエ
ステル、低級アシルオキシアルキルエステル(例えばアセトキシルメチル、アセトキシエ
チル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルおよびピバロイルオキシ
エチルエステル)、ラクトニルエステル(例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステ
ル)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(例えばメトキシカルボニルオキシ
メチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステル)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステルおよびアシルアミノアルキル
エステル(例えばアセトアミドメチルエステル)が包含される。生物加水分解性のアミド
の例としては、限定されることはないが、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、ア
ルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが包含される。生
物加水分解性のカルバメートの例としては、限定されることはないが、低級アルキルアミ
ン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式およびヘテ
ロ芳香族アミンおよびポリエーテルアミンが包含される。
【0073】
示された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾があるなら、示された構造がより
重要に認容されるべきであることに注意すべきである。さらに、構造または構造の一部の
立体化学が、例えば太線または強線で示されていないなら、構造または構造の一部は、そ
の全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【0074】
4.2 第2の活性剤
本発明の免疫調節化合物と組合せて、1種以上の活性成分を使用することができる。好
ましくは第2の活性成分または活性剤は、造血幹細胞の過剰生産を抑制することができる
か、または1つ以上のMPDの症状を改善することができる。
【0075】
第2の活性剤は、限定されることはないが、小さい分子(例えば合成無機分子、有機金
属分子または有機分子)、大きな分子、合成薬剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質
、核酸、抗体等であり得る。有用であることが公知であるか、または使用されてきたか、
または1つ以上のMPDの症状の予防、治療もしくは改善のために現在使用されている任意
の剤を、本発明と組合せて使用することができる。特定の剤としては、限定されることは
ないが、抗癌剤(例えば代謝拮抗物質、抗生物質、アルキル化剤、微小管阻害剤、ステロ
イドホルモン、DNA-修復酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫調節剤、抗体、ワクチンおよびアデノシ
ンデアミナーゼ阻害剤)、全トランスのレチン酸(例えば三酸化ヒ素)、血小板阻害剤(
例えばアスピリン、ジピリダモル、チクロピジン、アナグレリド)、抗凝固薬(例えばエ
ノキサプリン、ヘパリン、ワルファリン)、血栓崩壊剤(例えばアルテプラス(tPA)、ア
ニストレプラス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ)、抗線維症剤(antifibrosis agen
t)(例えばペニシラミン、スラミン、クロキシン)、出血を治療するのに使用される剤(
例えばアミノカプロン酸、硫酸プロタミン、ビタミンK)ならびに貧血を治療するのに使
用される剤(例えばビタミンK、葉酸)を包含する。
【0076】
本発明はまた、自然の、天然に生じる、および組換えのタンパク質の使用を包含する。
本発明は更に、in vivoで少なくとも幾つかのそれらが基づくタンパク質の薬理学的活性
を示す、天然に生じるタンパク質の変種(mutant:変異体)および誘導体(例えば変性さ
れた形態)を包含する。変種の例としては、限定されることはないが、タンパク質の天然
に生じる形態における対応する残基とは異なる1個以上のアミノ酸残基を有するタンパク
質を包含する。また、その天然に生じる形態(例えば非グリコシル化形態)に一般に存在
する炭水化物部分を欠いたタンパク質は、「変種(mutant:変異体)」という語に包含さ
れる。誘導体の例としては、限定されることはないが、ペギル化(pegylated)誘導体およ
び融合タンパク質、例えばIgG1またはIgG3を、興味のあるタンパク質またはタンパク質の
活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質を包含する。例えばPenichet,
M.L. およびMorrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)参照。
【0077】
本発明は更に、免疫細胞または、血液および骨髄幹細胞の移植の使用を包含する。例え
ば、CML患者は、白血病細胞の増殖を抑制するドナー白血球の注入で治療することができ
る。Slavinら、Transfus Apheresis Sci 27(2):159-66 (2002)。
【0078】
本発明の方法、投与治療プログラム、カクテル、医薬組成物および投与形態ならびにキ
ットを含む本発明の種々の実施態様において使用できる抗癌薬の例としては、限定される
ことはないが、以下を包含する:アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;ア
クロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタ
ントロン酢酸塩;本発明のアミノグルテタン免疫調節化合物;アムサクリン;アナストロ
ゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ
;アゾトマイシン;バチマスタート;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;
ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナールナトリウ
ム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カル
ベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィ
ンゴル;セレコキシブ(COX-2阻害剤);クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチ
ン;クラドリビン;クリスナトルメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカル
バジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;
デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジクオン;ダカルバジン;ドセタキセル;
ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸
塩;ドロモスタノロンプロピオン酸塩;ドゥアゾマイシン;エダトレキセート;エフロル
ニシン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;
エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エスト
ラムスチンリン酸塩ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エ
トプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリジン;フ
ルダラビンリン酸塩;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエ
シンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩
酸塩;イフォスファミド;イルモフォシン;インターロイキンII(組換えインターロイキ
ンIIまたはrIL2を含む)、インターフェロン アルファ-2a;インターフェロン アルフ
ァ-2b;インターフェロン アルファ-n1;インターフェロン アルファ-n3;インターフ
ェロン ベータ-Ia;インターフェロン ガンマ-Ib;イプロプラチン;イリノテカン;イ
リノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾ
ール塩酸塩;ロメトレキソルナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプ
ロコル;マイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロル酢酸塩;メレンゲストロル
酢酸塩;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキ
セートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミ
ン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトテイン;ミトキサント
ロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキ
シスラン;パクリタキセル;ペガスパルゲース;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプ
ロマイシン硫酸塩;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサント
ロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメステイン;ポルフィメールナトリウム;ポルフィロ
マイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;プロマイシン;プロマイシン塩酸
塩;ピラゾフリン;リボプリン;本発明のログレタン免疫調節化合物;サフィンゴル;サ
フィンゴル塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソ
マイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニ
グリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリゾマイシン;テコガランナトリウム;タ
キソテレ;テガフル;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシ
ロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパ
ザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩;トリシリビンリン酸塩;トリメ
トレキセート;トリメトレキセートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸
塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン
硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビ
ングリシネート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫
酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸
塩。他の抗癌薬としては、限定されることはないが、以下を包含する:20-エピ-1,25ジヒ
ドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフル
ベン;アデシペノル;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TK拮抗薬;アルトレタミン
;アンバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;
アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォリド;脈管形成阻害
剤;拮抗薬D;拮抗薬G;アンタレリックス;抗-ドルサル化(dorsalizing)形態形成タンパ
ク質-1;アンチアンドロゲン、前立腺癌腫;アンチエストロゲン;アンチネオプラストン
;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子
調節剤;アポトーシス調節剤;アプリン酸;アラ-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ
;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチ
ン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII
誘導体;バラノール;バチマスタト;BCR/ABL拮抗薬;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタ
ウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレシン;ベタクラマイシンB;ベツリン
酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフ
ァイド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチ
オニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;
カナリポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシ
アミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨誘導阻害剤;カルゼレシン;カゼインキ
ナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロルン
ス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シパプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリ
ビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コ
ンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベスシジン816;
クリスナトル;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペン
トアントラキノン;シクロプラタム;サイペマイシン;サイタラビンオクフォスフェート
;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB
;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラ
パミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-
5-アザシチジン;ジヒドロタキソール, 9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチ
ン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン
;ドロナビノール;ドゥオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン
;エドレコロマブ;エフロルニシン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステ
リド;エストラムスチン類似体;エストロゲン作用薬;エストロゲン拮抗薬;エタニダゾ
ール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレ
チニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フル
アステロン;フルダラビン;フルオロダウノルニシン塩酸塩;フォルフェニメックス;フ
ォルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸
ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタ
チオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ハイペ
リシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォ
シン;イロマスタート;本発明の免疫調節化合物、アゾアクリドン;イミキモド;免疫刺
激ペプチド;インスリン様増殖因子-1レセプター阻害剤;インターフェロン作用薬;イン
ターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノ
ール, 4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリン
B;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-N三酢酸塩;ランレオ
チド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナン硫酸塩;レプトルスタチン;レトロ
ゾール;白血病阻止因子、白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲ
ン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;線状ポリアミン類
似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リスソクリナミド7;ロバプラチン;ロ
ムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソ
リビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;細胞溶解ペプチド;
マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタート;マソプロコール;マスピン;マトリ
リシン阻害剤;基質メタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン
;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン
;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;マイトグアゾン;マイトラクトール;マイトマ
イシン類似体;マイトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子-サポリン;マイト
キサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナ
ドトロフィン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多重薬
剤抵抗性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍サプレッサー1-に基づく治療法;マスタード抗癌剤;
マイカペロキサイドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;マイリアポロン;N-アセチルジ
ナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシ
ン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリド
ロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節剤;ニトロ
キサイド酸化防止剤;ニトルリン;O6-ベンジルグアニン;オブリメルセン;オクトレオ
チド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダン
セトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサ
リプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキ
セル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオー
ル;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペン
トサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン
;ペルフォスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホス
ファターゼ阻害剤;ピシバニル;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;
プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化剤阻害剤;白金錯体;白金化合物;
白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;
プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインA
に基づく免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロ
アルガル;プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエ
チレン接合体;raf拮抗薬;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化されたレテリプチ
ン;レニウムRe
186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレタン本発明の免
疫調節化合物;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;
サフィンゴル;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;擬似Sdi
1;セムスチン;老齢誘導阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;信号変換阻害剤;信号
変換調節剤;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカ
プテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネ
ルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポ
ンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;スト
ロメリシン阻害剤;スルフィノシン;過活性血管作用腸管ペプチド拮抗薬;スラジスタ;
スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェ
ンメチオダイド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テル
ラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオ
キシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;擬似トロ
ンボポイエチン;サイマルファシン;サイモポイエチンレセプター作用薬;サイモトリナ
ン;甲状腺刺激ホルモン;スズ エチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセン二
塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;ト
リアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセト
ロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルフォスチン;UBC阻害剤;ウベニメ
ックス;尿生殖洞誘導増殖阻害因子;ウロキナーゼレセプター拮抗薬;バプレオチド;バ
リオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療;ベラレゾール;ベラミン;ベルジンス;ベ
ルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン
;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスティマラマー。好ましい抗癌薬は
、MPD患者において治療の利益を有することが示されているもの、例えばインターフェロ
ン-α、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、アナグレリド、ダウノルビシン、シンクリスチ
ン、コルチコステロイドホルモン(例えばプレドニゾン、ベクロメタゾン、コルチゾン、
デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン)、キ
ナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ワク
チンおよびアンチセンスヌクレオチドである。
【0079】
キナーゼ阻害剤の例としては、限定されることはないが、化合物ST1571、イマチニブメ
シレート(Kantarjianら、Clin Cancer Res. 8(7):2167-76 (2002))および米国特許6,24
5,759, 6,399,633, 6.383,790, 6,335,156, 6,271,242, 6,242,196, 6,218,410, 6,218,3
72, 6,057,300, 6,034,053, 5,985,877, 5,958,769, 5,925,376, 5,922,844, 5,911,995,
5,872,223, 5,863,904, 5,840,745, 5,728,868, 5,648,239, 5,587,459(すべて、引用
することにより本明細書に組み入れられる)に開示された化合物を包含する。好ましいキ
ナーゼ阻害剤としては、限定されることはないが、BCR/ABLキナーゼまたはMPD病態生理学
に関連する他のキナーゼを直接標的にするもの、例えばST1571およびイマチニブメシレー
トを包含する。
【0080】
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、限定されることはないが、カンプトテシン;イ
リノテカン;SN-38;トポテカン;9-アミノカンプトテシン;GG-211(GI 147211);DX-8
951f;IST-622;ルビテカン;ピラゾロアクリジン;XR-5000;サイントピン;UCE6;UCE1
022;TAN-1518A;TAN-1518B;KT6006;KT6528;ED-110; NB-506;ED-110;NB-506;およ
びレベッカマイシン;ブルガレイン;DNA小溝バインダー、例えばHoescht染料33342およ
びHoechst染料33258;ニチジン;ファガロニン;エピベルベリン;コラリン;ベータ-ラ
パコン;BC-4-1;ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物および
プロドラッグを包含する。例えば、Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855 (
1997); およびMoreau, P.ら、J. Med. Chem. 41:1631-1640 (1998)参照。本発明の方法お
よび組成物において使用できるカンプトテシン誘導体の例は、例えば米国特許6,043,367;
6,040,313; 5,932,588; 5,916,896; 5,889,017; 5,801,167; 5,674,874; 5,658,920; 5,
646,159; 5,633,260; 5,604,233; 5,597,829; 5,552,154; 5,541,327; 5,525,731; 5,468
,754; 5,447,936; 5,446,047; 5,401,747; 5,391,745; 5,364,858; 5,340,817; 5,244,90
3; 5,227,380; 5,225,404; 5,180,722; 5,122,606; 5,122,526; 5,106,742; 5,061,800;
5,053,512; 5,049,668; 5,004,758; 4,981,968; 4,943,579; 4,939,255; 4,894,456;およ
び4,604,463(それぞれが、引用することによって本明細書に組み入れられる)によって
開示されている。好ましいトポイソメラーゼ阻害剤としては、限定されることはないが、
DX-8951f、イリノテカン、SN-38およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接
化合物およびプロドラッグを包含する。
【0081】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例としては、限定されることはないが、R115
777、BMS-214662(概説のために、Caponigro, Anticancer Drugs 13(8):891-897 (2002)
参照)、および例えば米国特許6,458,935, 6,451,812, 6,440,974, 6,436,960, 6,432,95
9, 6,420,387, 6,414,145, 6,410,541, 6,410,539, 6,403,581, 6,399,615, 6,387,905,
6,372,747, 6,369,034, 6,362,188, 6,342,765, 6,342,487, 6,300,501, 6,268,363, 6,2
65,422, 6,248,756, 6,239,140, 6,232,338, 6,228,865, 6,228,856, 6,225,322, 6,218,
406, 6,211,193, 6,187,786, 6,169,096, 6,159,984, 6,143,766, 6,133,303, 6,127,366
, 6,124,465, 6,124,295, 6,103,723, 6,093,737, 6,090,948, 6,080,870, 6,077,853, 6
,071,935, 6,066,738, 6,063,930, 6,054,466, 6,051,582, 6,051,547, 6,040,305(全て
が、引用することにより本明細書に組み入れられる)により開示されているものが包含さ
れる。
【0082】
本発明の1つの実施態様においては、第2の活性剤は、MPDの遺伝子治療において使用
される剤である。例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドは、細胞を悪性の細胞に変換さ
せる対応する腫瘍タンパク質の形成を指示することができないように、腫瘍遺伝子のコー
ド化の指令を妨げることができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、限定
されることはないが、米国特許6,277,832, 5,998,596, 5,885,834, 5,734,033,および5,6
18,709(全てが、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示されたものを包
含する。
【0083】
本発明の別の実施態様においては、第2の活性剤はタンパク質、その融合タンパク質ま
たはタンパク質を分泌するワクチンであり、ここでタンパク質は、IL-2、IL-10、IL-12、
IL-18、G-CSF、GM-CSF、EPOまたはそれらの薬理学的に活性な変種(mutant)もしくは誘導
体である。当業者に明らかな幾つかの状況では、G-CSF、GM-CSFおよびEPOは好ましくない
。例えばG-CSF、GM-CSFおよびEPOは好ましくは、幹細胞移植を使用しない方法において使
用されない。好ましい実施態様においては、タンパク質は、抗体または、MPD患者におい
て特異的な過剰生産された細胞を標的とし、これを殺す化学毒素もしくは放射能活性な同
位体に結合された抗体である。そのような抗体としては、限定されることはないが、リツ
キシマブ(Rituxan(商標))、カリケアマイシン(Mylotarg(商標))、イブリツモマブ
チウキセタン(Zevalin(商標))およびトシツモマブ(Bexxar(商標))を包含する

【0084】
本発明の特定の実施態様においては、第2の活性剤は、MPD患者において、抗原特異的
な抗-悪性細胞免疫応答を引き起こすことができるワクチンである。そのようなワクチン
の限定されない例は、米国特許6,432,925に開示されており、これは引用することにより
本明細書に組み入れられる。
【0085】
本発明のなお別の実施態様においては、第2の活性剤は、MPD患者において多剤耐性を
逆転することができるものである。MPD患者における過剰生産された細胞は、それらが化
学療法の損傷効果を免れることを可能にし得るメカニズムを有する。白血病の治療におい
て使用される重要な化学療法剤への耐性を低下させるために、新規な剤が研究されている
。そのような剤の限定されない例は、米国特許6,225,325に開示されており、これは引用
することにより本明細書に組み入れられる。
【0086】
本発明と組合せて使用することができる他の剤としては、限定されることはないが、米
国特許6,096,300, 6,420,391, 6,326,205, 5,866,332, 6,458,349, 6,420,378, 6,399,66
4, 6,395,771, 6,346,246, 6,333,309, 6,331,642, 6,329,497, 6,326,378, 6,313,129,
6,306,393, 6,303,646, 6,265,427, 6,262,053, 6,258,779, 6,251,882, 6,231,893, 6,2
25,323, 6,221,873, 6,218,412, 6,204,364, 6,187,287, 6,183,988, 6,183,744, 6,172,
112, 6,156,733, 6,143,738, 6,127,406, 6,121,320, 6,107,520, 6,107,457, 6,075,015
および6,063,814(全てが、引用することにより本明細書に組み入れられる)に開示され
たものを包含する。
【0087】
4.3 治療および管理の方法
本発明の方法は、種々のタイプのMPDを予防、治療および/または管理する方法を包含
する。本明細書で使用されるように、他に特定されなければ、「治療」および「予防」と
いう語は、MPDに関連する1つ以上の症状の重篤さもしくは大きさまたは実験室での研究
結果の抑制または減少を包含する。MPDに関連する症状としては、限定されることはない
が、頭痛、めまい感、耳鳴り、目のかすみ、疲労、寝汗、程度の低い発熱、全身のかゆみ
、鼻血、目のかすみ、巨脾腫、腹部肥満、血栓症、増加する出血、貧血、脾臓梗塞、ひど
い骨の痛み、肝臓における造血、腹水、食道静脈瘤、肝機能不全、呼吸困難およびプリア
ピスムを包含する。MPDに関連する実験室での研究結果としては、限定されることはない
が、血液の1種以上の形成された要素の過剰生産(例えば赤血球数の上昇、白血球数の上
昇、および/または血小板数の上昇)を伴う多型潜在性造血先祖細胞のクローン拡張、フ
ィラデルフィア染色体またはbcr-abl遺伝子の存在、末梢血塗抹標本上の涙形変形赤血球
、白赤芽球性血液画像、巨大異常血小板、細網またはコラーゲン線維症を伴う超細胞性(h
ypercellular)骨髄および、低い百分率の前骨髄球および芽球を有する著しく左にシフト
した骨髄性系を包含する。本明細書において使用されるように、他に特定されなければ、
「治療」という語は、MPDの症状の開始後組成物を投与することをいい、それに対して「
予防」という語は、特にMPDの危険がある患者に、症状の開始前に投与することをいう。
本明細書において使用されるように、他に示されなければ、「管理」という語は、MPDに
かかったことのある患者におけるMPDの再発を予防すること、MPDにかかったことのある患
者が緩解にとどまる時間を長くすること、および/または、MPDにかかる危険がある患者
におけるMPDの発生を予防することを含む。
【0088】
本発明は、原発性および続発性MPDを有する患者を治療または予防する方法を包含する
。本発明はさらに、以前にMPDの治療を受けた患者ならびに以前にMPDの治療を受けなかっ
た患者を治療する方法を包含する。MPDの患者は、不均一な臨床発現および変化する臨床
結果を有するので、予後にしたがって患者を病期分類し、かつ重篤さと病期に依存して治
療にとりかかることが必要であり得ることが明らかになった。実際に、本発明の方法およ
び組成物は、限定されないが、真性一次性赤血球増加(PRV)、原発性血小板血症(PT)およ
び原因不明骨髄様化生(AMM)を包含する1種以上のタイプのMPDを有する患者のための治療
の種々の段階で使用することができる。
【0089】
本発明により包含される方法は、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される
塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、MPDにかかっ
ているかまたはかかりそうな患者(例えば人)に投与することを含む。特定の患者集団と
しては、年配者、すなわち60歳以上の人ならびに35歳を超える人を包含する。MPDまたは
白血病の家族歴を有する患者はまた、予防管理のための好ましい候補者である。
【0090】
本発明の1つの実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、経口で、毎日一回ま
たは分割された投与量で、約0.10〜約150mg/日の量で投与される。特定の実施態様におい
ては、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(Act
imid(商標))が、1日当たり約0.1〜約5mgの量で投与される。または1日当たり約0.1
〜約1mg、あるいは1日おきに約1〜約10mg、または1日おきに約5mgである。
【0091】
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
(Revimid(商標))は好ましくは、1日当たり約2.5〜約25mgの量で投与することができる
。または1日当たり約5〜約10mg、あるいは1日おきに約5〜約50mg、または1日おきに約
10〜約20mgである。化合物のための他の投与治療プログラムは当業者に明らかであり、当
技術分野で公知の他の投与スケジュール、例えば、限定されることはないが、本発明の化
合物で毎日治療を1週間した後1週間やめることを含むことができる。
【0092】
4.3.1 第2の活性剤との組合せ治療
本発明の特定の方法は、1) 免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、および2) 第2の活性剤また
は活性成分を投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は、本明細書に開示され
ており(例えばセクション4.1参照);第2の活性剤はまた、本明細書に開示されている
(例えばセクション4.2参照)。
【0093】
特定の実施態様においては、1種以上の免疫調節化合物が、骨髄増殖性疾患を治療、管
理または予防するために使用される1種以上の治療の施与と組合せて投与される。限定さ
れない例は、抗癌カクテル治療プログラム、例えば、限定されることはないが、シタラビ
ンおよびアントラサイクリン(例えばダウノルビシンまたはイダルビシン)を含む治療プ
ログラムの施与と組合せた本発明の免疫調節化合物の使用である。
【0094】
患者への免疫調節化合物および第2の活性剤の投与は、同じまたは異なる経路の投与に
よって、同時または逐次に行なうことができる。特定の活性剤のために使用される特定の
経路の投与の適合は、活性剤自体(例えば血流に入る前に分解することなく、経口で投与
することができるかどうか)および治療される疾患に依存する。免疫調節化合物のための
好ましい投与経路は、経口である。本発明の第2の活性剤または成分のための好ましい投
与経路は、当業者に公知である。たとえば、Physicians’ Desk Reference, 1755-1760(
第56版、2002年)参照。
【0095】
1つの実施態様においては、第2の活性剤は、静脈内または皮下に、毎日1回または2
回、約1〜約1000mg、約5〜500mg、約10〜約350mgまたは約50〜約200mgの量で投与される
。第2の活性剤の特定の量は、使用される特定の剤、治療もしくは管理されるMPDのタイ
プ、MPDの重篤度および病期ならびに、患者に同時に投与される本発明の免疫調節化合物
および任意の追加的な活性剤の量に依存する。特定の実施態様においては、第2の活性剤
は、インターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ST1571、イマ
チニブメシレート、DX-8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾ
ンまたはそれらの組合せである。インターフェロン-αは、2〜5百万単位の量で、週3回
皮下に投与される。ヒドロキシ尿素は、好中球数を<2000/μLに下げないで、血小板を<50
0,000/μLに保持するように調整して、約500〜約1500mg/日の量で経口で投与される。
【0096】
4.3.2 移植治療と一緒の使用
なお別の実施態様においては、本発明は、MPDを治療、予防および/または管理する方
法であって、移植治療と共に、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、
溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む
方法を包含する。本明細書の他の場所で論じられるように、MPDの治療は、疾患の病期お
よびメカニズムに基づく。必然的な白血病転換は、MPDのある病期に発生するので、末梢
血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植は必要であり得る。本発明の免疫調節化合
物および移植治療の組合せ使用は、唯一の予想できない相乗効果を提供する。特に、本発
明の免疫調節化合物は、MPDを有する患者に移植治療と同時に与えられるとき、追加的ま
たは相乗作用的な効果を提供し得る免疫調節活性を示す。本発明の免疫調節化合物は、移
植治療法と組合せて、移植の侵襲性処置に関連する合併症および、関連する対宿主性移植
片病(GVHD)の危険を減らすように働くことができる。本発明は、MPDを治療、予防および
/または管理する方法であって、患者(例えば人)に、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、
造血幹細胞調製物または骨髄の移植前、移植中または移植後に、本発明の免疫調節化合物
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプ
ロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明の方法における使用のために適
当な幹細胞の例は、米国暫定特許出願no.60/372,348(2002年、4月12日出願、R.Hariri
らによる)に開示されており、この全てが、引用することにより本明細書に組み入れられ
る。
【0097】
4.3.3 周期治療(cycling therapy)
ある実施態様においては、本発明の予防剤または治療剤は、患者に周期的に投与される
。周期治療は、一定期間活性剤を投与した後、一定期間休み、そしてこの一連の投与を繰
り返すことを含む。周期治療は、1種以上の治療への耐性の発生を減らすことができ、治
療のうちの1つの副作用を避けるかまたは減らすことができ、および/または治療の効力
を改善することができる。
【0098】
したがって、本発明の1つの特定の実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、
毎日1回または分割された投与量で、4〜6週間周期で約1週間または2週間の休みの期間を
有して投与される。本発明はさらに、投与周期の頻度、数および長さを増加させる事を可
能にする。かくして、別の特定の本発明の実施態様は、本発明の免疫調節化合物を、それ
が単独で投与されるときに典型であるより多い周期の投与を包含する。なお別の本発明の
実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、第2の活性成分がまた投与されていな
い患者において投与量を制限する毒性を典型的には引き起こす、より多い数の周期で投与
される。
【0099】
1つの実施態様においては、本発明の免疫調節化合物は、毎日、3または4週間連続して
、約0.1〜約150mg/日の投与量で投与された後、1または2週間中断される。Actimid(商標
)は好ましくは、毎日連続して、初期投与量0.1〜5mg/日で投与され、治療が耐性である
限りの間、最大投与量50mg/日まで、1〜10mg/日ずつ(毎週)投与量を上昇させる。特定
の実施態様においては、Revimid(商標)は、約5、10または25mg/日の量、好ましくは約1
0mg/日の量で、3〜4週間投与された後、1週間または2週間の休みをとり、4または6週周期
で投与される。
【0100】
本発明の1つの実施態様においては、本発明の免疫調節化合物および第2の活性成分は
経口で投与され、本発明の免疫調節化合物の投与は、4〜6週間の周期中、第2の活性成分
の30〜60分前に行なわれる。本発明の別の実施態様においては、本発明の免疫調節化合物
および第2の活性成分の組合せは、毎周期約90分間かけて、静脈注入によって投与される
。特定の実施態様においては、1周期は、約10〜約25mg/日のRevimid(商標)および約50
〜約200mg/m2/日の第2の活性成分を3〜4週間毎日投与した後、1週間または2週間の休み
をとることを含む。別の特定の実施態様においては、各周期は、約5〜約10mg/日のActimi
d(商標)および約50〜約200mg/m2/日の第2の活性成分を3〜4週間投与した後、1週間ま
たは2週間の休みをとることを含む。典型的には、組合せ治療が患者に投与される間の周
期の数は、約1〜約24周期であり、より典型的には約2〜約16周期であり、なおさらに典型
的には約4〜約8周期である。
【0101】
4.4 医薬組成物および1単位投与形態
医薬組成物を、個別の1単位投与形態の調製物において使用することができる。本発明
の医薬組成物および投与形態は、本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む。本発明の医
薬組成物および投与形態はさらに、1種以上の賦形剤を含むことができる。
【0102】
本発明の医薬組成物および投与形態はまた、1種以上のさらなる活性成分を含むことが
できる。したがって、本発明の医薬組成物および投与形態は、本明細書に開示された活性
成分(例えば本発明の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグならびに、第2の活性成分)を含む。任
意のさらなる活性成分の例は、本明細書に開示される(例えばセクション5.2参照)。
【0103】
本発明の1単位投与形態は、患者への、経口、粘膜(例えば鼻、舌下、膣、口内もしく
は直腸)または、非経口(例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内または動脈内)、
経皮投与のために適当である。投与形態の例としては、限定されることはないが、以下を
含む:錠剤;キャプレット;カプセル、例えば軟質弾性のゼラチンカプセル;カシェ;ト
ローチ;ロゼンジ;分散物;座薬;粉末;エアゾール(例えば鼻用スプレーまたは吸入器
);ジェル;患者への経口または粘膜投与のために適当な液体投与形態、懸濁物(例えば
水性または非水性の液体懸濁物、水中油形エマルジョンまたは油中水形液体エマルジョン
)、溶液およびエリキシルを含む;患者への非経口投与のために適当な液体投与形態;な
らびに、再構成されて患者への非経口投与のために適当な液体投与形態を提供することが
できる滅菌固体(例えば結晶または無定形固体)。
【0104】
本発明の投与形態の組成、形状およびタイプは典型的には、それらの用途に依存して変
化する。例えば、疾患の短期治療において使用される投与形態は、同じ疾患の長期にわた
る治療において使用される投与形態より含まれる1種以上の活性成分の量が多いことがで
きる。同様に、非経口投与形態は、同じ疾患を治療するために使用される経口投与形態よ
り含まれる1種以上の活性成分の量が少ないことがあり得る。本発明により包含される特
定の投与形態が互いに変化するこれらの方法および他の方法は、当業者には容易に明らか
であろう。例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Publishing, E
aston PA (1990)参照。
【0105】
典型的な医薬組成物および投与形態は、1種以上の賦形剤を含む。適当な賦形剤は、製
薬業の当業者によく知られており、適当な賦形剤の限定されない例は、本明細書において
提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または投与形態に組み込まれるのに適当であるか
どうかは、限定されることはないが、投与形態が患者に投与される方法を包含する当技術
分野でよく知られている種々の要因に依存する。例えば、経口投与形態、例えば錠剤は、
非経口投与形態における使用には適当でない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の
適合はまた、投与形態中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、幾つかの活性成分の分
解は、幾つかの賦形剤、例えばラクトースによって加速され得るか、または水にさらされ
たときに加速され得る。1級または2級アミンを含む活性成分は特に、そのような加速さ
れた分解を受けやすい。したがって、本発明は、あるとするならわずかしかラクトース、
他の単糖または二糖を含まない医薬組成物および投与形態を包含する。本明細書において
使用されるように、「ラクトースを含まない」という語は、あるとするなら存在するラク
トースの量が、活性成分の分解速度を実質的に増大させるには不十分であることを意味す
る。
【0106】
ラクトースを含まない本発明の組成物は、当技術分野でよく知られており、例えばU.S.
Pharmacopeia(USP)25-NF20 (2002)に挙げられた賦形剤を含むことができる。一般に、ラ
クトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤/充填剤および滑剤を、薬学的に混和性
で、かつ薬学的に許容される量で含む。好ましい、ラクトースを含まない投与形態は、活
性成分、微晶質セルロース、予めゼラチン化したデンプンおよびステアリン酸マグネシウ
ムを含む。
【0107】
本発明はさらに、活性成分を含む無水の医薬組成物および投与形態を包含する。という
のは、水は、幾つかの化合物の分解を促進することができるからである。例えば水(例え
ば5%)の添加は、特性、例えば貯蔵寿命または経過時間にわたる処方物の安定性を決定
するために長期間貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術において広く受け入れられ
る。例えばJens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版、Mar
cel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80参照。結果において、水および熱は、いくつかの
化合物の分解を加速させる。かくして、水分および/または湿度は、処方物の製造、取扱
い、包装、貯蔵、発送および使用中に一般に遭遇するので、処方物への水の影響は、大き
な重要性を有し得る。
【0108】
無水の本発明の医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有の成分および、低
水分または低湿度の条件を用いて製造することができる。ラクトースおよび少なくとも1
種の1級もしくは2級アミンを含む活性成分を含む医薬組成物および投与形態は、製造中
、包装中および/または貯蔵中に水分および/または湿度との実質的接触が予想されるな
ら、好ましくは無水である。
【0109】
無水の医薬組成物を製造すべきであり、無水の性質が維持されるように貯蔵すべきであ
る。したがって、無水の組成物は好ましくは、適当な方式のキット中に含まれることがで
きるように、水への暴露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適当な
包装の例としては、限定されることはないが、密閉封止された箔、プラスチック、単位投
与量容器(例えばびん)、ブリスターパックおよびストリップパックを包含する。
【0110】
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組
成物および投与形態を包含する。そのような化合物は、本明細書においては「安定化剤」
と称され、限定されることはないが、酸化防止剤例えばアスコルビン酸、pH緩衝剤または
塩緩衝剤を包含する。
【0111】
賦形剤の量およびタイプのように、投与形態中の活性成分の量および特定のタイプは、
限定されることはないが、患者に投与されるべき経路のような要因に依存して異なり得る
。しかしながら、典型的な本発明の投与形態は、本発明の免疫調節化合物またはその薬学
的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを
、約0.10〜約150mgの量で含む。典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物またはそ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラ
ッグを、0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150または200mgの
量で含む。特定の実施態様においては、好ましい投与形態は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオ
キソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(Actimid(商標))を約1、2、5、10
、25または50mgの量で含む。特定の実施態様においては、好ましい投与形態は、3-(4-ア
ミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(Revimid
(商標))を、5、10、25または50mgの量で含む。典型的な投与形態は、第2の活性成分を
、1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、または約50〜約200mgの量で含む。もち
ろん、第2の活性成分の特定の量は、使用される特定の剤、治療または管理されるMPDの
タイプ、本発明の免疫調節化合物の量および、患者に同時に投与される任意の追加の活性
剤に依存する。
【0112】
4.4.1 経口投与形態
経口投与のために適当である本発明の医薬組成物は、個別の投与形態、例えば、限定さ
れることはないが、錠剤(例えばかむことができる錠剤)、キャプレット、カプセルおよ
び液体(例えば風味を付けられたシロップ)として提供されることができる。そのような
投与形態は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られた製薬業の方法によって製造
することができる。一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版、Mack Pub
lishing, Easton PA (1990)参照。
【0113】
典型的な本発明の経口投与形態は、活性成分を、慣用の製薬上のコンパウンド技術にし
たがって、少なくとも1種の賦形剤とよく混合して合わせることにより製造される。賦形
剤は、投与のために望まれる調製物の形態に依存して広く種々の形態をとることができる
。例えば、経口液体またはエアゾール投与形態において使用するのに適当な賦形剤には、
限定されることはないが、水、グリコール、オイル、アルコール、風味付け剤、防腐剤お
よび着色剤が含まれる。固体経口投与形態(例えば粉末、錠剤、カプセルおよびキャプレ
ット)において使用するのに適当な賦形剤の例には、限定されることはないが、デンプン
、糖、微晶質セルロース、希釈剤、粒状化剤、滑剤、結合剤および崩壊剤が含まれる。
【0114】
その投与の容易さの故に、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を提供
し、その場合には、固体賦形剤が使用される。所望なら、錠剤は、標準の水性もしくは非
水性の技術によってコーティングすることができる。そのような投与形態は、任意の製薬
業の方法によって製造することができる。一般に、医薬組成物および投与形態は、活性成
分を液体担体、細かく分割された固体担体またはその両方と均質に、よく混合した後、必
要なら生成物を所望の体裁へと仕上げることによって製造される。
【0115】
例えば錠剤は、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮された錠剤は、適
当な機械で、自由流動形態、例えば粉末または顆粒形態の活性成分を圧縮し、任意的に賦
形剤と混合することによって製造することができる。成形された錠剤は、適当な機械で、
不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を成形することによって作るこ
とができる。
【0116】
本発明の経口投与形態において使用できる賦形剤の例としては、限定されることはない
が、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑剤を包含する。医薬組成物および投与形態において
使用するのに適当な結合剤としては、限定されることはないが、コーンスターチ、ジャガ
イモデンプンもしくは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成のゴム、例えばアラビア
ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化したトラガカント
、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化したデンプン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース(例えばNos. 2208, 2906, 2910)、微晶質セルロースならびにそ
れらの混合物を包含する。
【0117】
微晶質セルロースの適当な形態としては、限定されることはないが、AVICEL-PH-101, A
VICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Di
vision, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)およびそれらの混合物として販
売される物質が包含される。特定の結合剤は、AVICEL-RC-581として販売されている、微
晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適当な無
水または低水分の賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)およびStarch 15
00 LMが含まれる。
【0118】
本明細書に開示された医薬組成物および投与形態において使用されるのに適当な充填剤
の例としては、限定されることはないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒または粉
末)、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール
、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化したデンプンおよびそれらの混合物
を包含する。本発明の医薬組成物における結合剤または充填剤は典型的には、医薬組成物
または投与形態の約50〜約99重量%で存在する。
【0119】
崩壊剤は、水性環境にさらされたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成
物において使用される。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、貯蔵中に崩壊し、一方、少なすぎ
る崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度で、または所望の条件下で崩壊することができない。
かくして、活性成分の放出を不利益に変えるように多すぎたり少なすぎたりしない十分な
量の崩壊剤が、本発明の固体経口投与形態を形成するのに使用されなければならない。使
用される崩壊剤の量は、処方のタイプに基づいて変化し、当業者に容易に認識される。典
型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量%の崩壊剤
を含む。
【0120】
本発明の医薬組成物および投与形態において使用することができる崩壊剤としては、限
定されることはないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロス
カルメロースナトリウム、クロスプロビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプ
ングリコレート、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、予めゼラチン化
したデンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびそれ
らの混合物を包含する。
【0121】
本発明の医薬組成物および投与形態において使用することができる滑剤としては、限定
されることはないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱
油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコー
ル、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えばピーナッツ
油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油)、ステアリン酸
亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物を包含する。さ
らなる滑剤としては、例えばシロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL200、Baltimore, MD
のW.R.Grace Co.により製造)、合成シリカの凝固したエアゾール(Plano, TXのDegussa
Co.により販売)、CAB-O-SIL(Boston, MAのCabot Co.により販売された発熱性二酸化ケ
イ素製品)およびそれらの混合物を包含する。ともかく使用されるのなら、滑剤は典型的
には、それらが組み込まれる医薬組成物または投与形態の約1重量%未満の量で使用され
る。
【0122】
好ましい本発明の固体経口投与形態は、本発明の免疫調節化合物、無水ラクトース、微
晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼ
ラチンを含む。
【0123】
4.4.2 遅延放出投与形態
本発明の活性成分は、当業者によく知られている、制御された放出手段または放出装置
によって投与することができる。例としては、限定されることはないが、米国特許3,845,
770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123;および4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,59
1,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556および5,733,566に記載されたもの
を包含し、そのそれぞれは、引用することにより本明細書に組み入れられる。そのような
投与形態は、変化する割合で所望の放出プロファイルを提供するように、例えばヒドロプ
ロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、浸透性膜、浸透系、多層コーティン
グ、微粒子、リポソーム、微小球またはそれらの組合せを使用して、1種以上の活性成分
のゆっくりとした放出または制御された放出を提供するために使用することができる。本
明細書に記載されたものを含む、当業者に公知の適当な制御された放出の処方物は、本発
明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。本発明はかくして、経
口投与のために適当な1単位投与形態、例えば限定されることはないが、制御された放出
のために適合された、錠剤、カプセル、ゲルキャップ(gelcap)およびキャプレットを包含
する。
【0124】
全ての制御された放出の医薬製品は、その制御されていない片方によって達成されるも
のにまさる、薬剤療法を改善する一般的目標を有する。理想的には、医学的治療における
最適に設計された制御された放出調製物の使用は、最小の時間で状態を治療または制御す
るために使用される最小の薬剤物質によって特徴づけられる。制御された放出の処方物の
利点は、薬剤の長期の活性、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの向上を包
含する。さらには、制御された放出の処方物は、作用または他の特徴、例えば薬剤の血中
濃度の開始の時間に影響を及ぼすように使用することができ、かくして副作用(例えば悪
影響)の発生に影響を及ぼすことができる。
【0125】
ほとんどの制御された放出の処方物は、直ちに所望の治療効果を生じる薬剤(活性成分
)の量を最初に放出し、徐々にかつ連続的に他の量の薬剤を放出して、このレベルの治療
または予防効果を長期間にわたって維持するように設計される。人体において薬剤のこの
一定濃度を維持するために、薬剤は、代謝され、人体から排出される薬剤の量を置き換え
る速度で、投与形態から放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、限定
されることはないが、pH、温度、酵素、水または他の生理学的条件もしくは化合物を含む
種々の条件によって刺激され得る。
【0126】
4.4.3 非経口投与形態
非経口投与形態は、限定されることはないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、
筋肉内および動脈内を含む種々の経路によって、患者に投与することができる。それらの
投与は典型的には、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口投与形態は
好ましくは滅菌されているか、または患者に投与する前に滅菌することができる。非経口
投与形態の例としては、限定されることはないが、注入の準備ができている溶液、注入の
ために薬学的に許容される賦形剤に溶解または懸濁する準備ができている粉末製品、注入
の準備ができている懸濁液およびエマルジョンを包含する。
【0127】
本発明の非経口投与形態を提供するのに使用することができる適当な賦形剤は、当業者
によく知られている。例としては、限定されることはないが、注射のための水USP;水性
賦形剤、例えば、限定されることはないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキス
トロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液
;水混和性賦形剤、例えば、限定されることはないが、エチルアルコール、ポリエチレン
グリコールおよびポリプロピレングリコール;ならびに非水性賦形剤、例えば、限定され
ることはないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリス
チン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルを包含する。
【0128】
本明細書に開示された活性成分1種以上の溶解度を増加させる化合物をまた、本発明の
非経口投与形態に組み込むことができる。例えばシクロデキストリンおよびその誘導体は
、本発明の免疫調節化合物およびその誘導体の溶解度を増加させるのに使用できる。例え
ば米国特許No.5,134,127参照(引用することにより、本明細書に組み入れられる)。
【0129】
4.4.4 局所および粘膜投与形態
本発明の局所および粘膜投与形態としては、限定されることはないが、スプレー、エア
ゾール、溶液、エマルジョン、懸濁物または、当業者に公知の他の形態を包含する。例え
ばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版、Mack Publishing, Eas
ton PA (1980&1990);ならびにIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版
、Lea & Febiger, Philadelphia (1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療するために適当な
投与形態は、マウスウォッシュまたはオーラルゲル(oral gel)として処方することができ
る。
【0130】
適当な賦形剤(例えば担体および希釈剤)ならびに、本発明に包含される局所および粘
膜投与形態を提供するために使用できる他の物質は、製薬技術における当業者によく知ら
れており、与えられた医薬組成物または投与形態が施用される特定の組織に依存する。そ
の事実を考慮すると、典型的な賦形剤としては、限定されることはないが、溶液、エマル
ジョンまたはゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、鉱油およびその混合物(毒性ではなく、薬学的に許容されるもの)を包
含する。加湿剤または湿潤剤をまた、所望なら、医薬組成物および投与形態に添加するこ
とができる。そのような追加の成分の例は、当技術分野でよく知られている。例えばRemi
ngton’s Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版、Mack Publishing, Easton PA
(1980&1990)参照。
【0131】
医薬組成物または投与形態のpHをまた調整して、1種以上の活性成分の放出を改善する
ことができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を調整して放出を改
善することができる。化合物、例えばステアレートをまた、医薬組成物または投与形態に
添加して、放出を改善するように、1種以上の活性成分の親水性または親油性を有利に変
えることができる。これに関して、ステアレートは、処方物のための脂質賦形剤として、
乳化剤または界面活性剤として、および放出向上剤または浸透向上剤として働くことがで
きる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性を
さらに調節することができる。
【0132】
4.4.5 キット
典型的には、本発明の活性成分は好ましくは、同時にまたは同じ投与経路によって患者
に投与されない。したがって本発明は、開業医に使用されるときには、適当な量の活性成
分の患者への投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【0133】
典型的な本発明のキットは、本発明の免疫調節化合物またはその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグもしくは包接化合物の投与形態を含む。
本発明に包含されるキットは、追加の活性成分、例えば、限定されることはないが、イン
ターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ST1571、イマチニブメ
シレート、DX-8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾンまたは
それらの薬理学的に活性な変種もしくは誘導体または、それらの組合せをさらに含むこと
ができる。追加の活性成分の例としては、限定されることはないが、本明細書に開示され
たものを包含する(例えばセクション4.2参照)。
【0134】
本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用される手段をさらに含むことができる
。そのような手段の例としては、限定されることはないが、シリンジ、点滴バッグ、パッ
チおよび吸入器を包含する。
【0135】
本発明のキットは、移植のための細胞または血液ならびに、1種以上の活性成分を投与
するのに使用できる薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。例えば、活性
成分が、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供されるなら、キッ
トは、活性成分が溶解されて、非経口投与のために適当な粒子のない滅菌溶液を形成する
ことができる適当な賦形剤の封止された容器を含むことができる。薬学的に許容される賦
形剤の例としては、限定されることはないが、注射のための水USP;水性賦形剤、例えば
、限定されることはないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液
、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液;水混和性賦形
剤、例えば、限定されることはないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよ
びポリプロピレングリコール;ならびに非水性賦形剤、例えば、限定されることはないが
、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロ
ピルおよび安息香酸ベンジルを包含する。
【実施例】
【0136】
5. 実施例
以下の研究は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに説明することを意図
する。
【0137】
5.1 薬理学および毒物学の研究
一連の非臨床薬理学および毒物学の研究を行なって、人対象における本発明の免疫調節
化合物の臨床評価を支持した。これらの研究は、他に示されなければ、研究計画のための
国際的に認められた指針に従い、Good Laboratory Practice (GLP)の要件に応じて行なわ
れた。
【0138】
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
の薬理学的特性(サリドマイドとの活性比較を含む)は、in vitro研究で特徴づけられた
。研究は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,
6-ジオンまたはサリドマイドの種々のサイトカインの生成への影響を調べた。全ての研究
において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,
6-ジオンは、サリドマイドより少なくとも50倍効力が大きかった。さらに、3-(4-アミノ-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの安全薬理学的
研究が犬において行なわれ、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオンのECGパラメータへの影響が、霊長類において3回繰り返し投
与毒性研究の一部としてさらに調べられた。これらの研究の結果を以下に述べる。
【0139】
5.2 サイトカイン生成の調節
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
またはサリドマイドによる、人PBMCおよび人全血のLPS-刺激後のTNF-α生成の阻害が、in
vitroで研究された(Mullerら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999)。PBMC
および人全血のLPS-刺激後のTNF-α生成の阻害についての3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのIC50は、それぞれ〜100nM(25
.9ng/mL)および〜480nM(103.6ng/mL)であった。それに対してサリドマイドは、PBMCの
LPS-刺激後のTNF-α生成の阻害について〜194μM(50.2μg/mL)のIC50を有していた。
【0140】
5.3 毒物学研究
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
の心臓血管および呼吸機能への影響が、麻酔をかけられた犬において研究された。2群の
ビーグル犬(2/性別/群)が使用された。1群は、賦形剤の3回の投与量のみを受け、他
の群は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオンの3回の上昇する投与量(2、10および20mg/kg)を受けた。全ての場合において、
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンま
たは賦形剤の投与は、少なくとも30分の間隔をおいて、頸静脈を経た注入によって、引き
続いて投与された。
【0141】
この研究において死亡した動物はいなかった。3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる心臓血管および呼吸の変化は、賦形
剤対照群と比べたとき全ての投与量において最小であった。賦形剤群と治療群との間の唯
一の統計上の有意の差異は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオンの低い投与量の投与後の動脈の血圧のわずかな上昇(94mmHg
から101mmHgへ)であった。この効果は約15分間続き、より高い投与量ではみられなかっ
た。大腿部血流における偏差、呼吸パラメータおよびQtc間隔は、対照群および治療群の
両方に共通であり、治療関連性は考えられなかった。
【0142】
本明細書において引用した全ての特許は、引用することによってその全てが組み入れら
れる。本明細書において記載した本発明の実施態様は、本発明の範囲の標本抽出にすぎな
い。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲によってよく理解される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨髄増殖性疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要と
する患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含
む方法。
【請求項2】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防に有
効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体
、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項3】
骨髄増殖性疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要と
する患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグと治療または予防に
有効な量の少なくとも1種の第2の活性剤とを投与することを含む方法。
【請求項4】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防に有
効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体
、包接化合物若しくはプロドラッグと治療または予防に有効な量の少なくとも1種の第2
の活性剤とを投与することを含む方法。
【請求項5】
患者が、慣用の骨髄増殖性疾患の治療に治療抵抗性である請求項1〜4のいずれか1項記
載の方法。
【請求項6】
患者が、サリドマイドを含む骨髄増殖性疾患の治療に治療抵抗性である請求項1〜4のい
ずれか1項記載の方法。
【請求項7】
第2の活性剤が、造血幹細胞の過剰生産を抑制することができるか、または骨髄増殖性疾
患の1つ以上の症状を改善することができる請求項3または4記載の方法。
【請求項8】
第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻
害剤、血小板阻害剤、抗凝固薬、血栓崩壊剤、抗線維症剤、全トランス型レチン酸、キナ
ーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチ
センスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるのに使用される剤、ワクチン、
骨髄抑制剤または抗癌剤である請求項3または4記載の方法。
【請求項9】
第2の活性剤が、インターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン
、三酸化ヒ素、ST1571、イマチニブメシレート、DX-8951f、R115777、ビンクリスチン、
ダウノルビシン、プレドニゾンまたは、その薬理学的に活性な変種もしくは誘導体または
、それらの組合せである請求項8記載の方法。
【請求項10】
骨髄増殖性疾患が、真性赤血球増加症、原発性血小板血症または原因不明骨髄様化生であ
る請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項11】
骨髄増殖性疾患が、原発性または続発性である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項12】
免疫調節化合物が、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-
ジオンである請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項13】
免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である請求項12記載の方法。
【請求項14】
免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペ
リジン-2,6-ジオンである請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項15】
免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である請求項14記載の方法。
【請求項16】
免疫調節化合物が、式(I):
【化1】

[式中、XおよびYのうちの一方はC=Oであり、他方はC=OまたはCH2であり、R2は水素また
は低級アルキルである]
である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項17】
免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である請求項16記載の方法。
【請求項18】
免疫調節化合物が、式(II):
【化2】

[式中、
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2 またはC=Oであり;
R1はH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C
2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロ
アルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(
C1〜C8)アルキル-N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、C(
O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、 C(S)NR3R3’または(C1〜C8)アルキル-O(CO) R5であ
り;
R2はH、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)ア
ルキニルであり;
R3およびR3’は独立して、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8
)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1
C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)ア
ルキル- N(R6)2、(C1〜C8)アルキル-OR5、(C1〜C8)アルキル- C(O)OR5、(C1〜C8
アルキル-O(CO) R5またはC(O)OR5であり;
R4は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4
アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル- (C1〜C6)ヘテロシクロアルキ
ルまたは(C0〜C4)アルキル-(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、
アリールまたは(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6のそれぞれの存在は独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C
2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリールまたは(C0〜C8)ア
ルキル- C(O)OR5であるかまたは、R6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
nは0または1であり;かつ
*はキラル炭素中心を表す]
である請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項19】
免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である請求項18記載の方法。
【請求項20】
免疫調節化合物が、置換スチレンのシアノもしくはカルボキシ誘導体、1-オキソ-2-(2,6
-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオ
キソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリンまたは4置換2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1-オキソイソインドリンである請求項1〜4のいずれか1項記載の方法

【請求項21】
免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である請求項20記載の方法。
【請求項22】
骨髄増殖性疾患を治療、予防または管理する方法であって、そのような治療、予防または
管理を必要とする患者に、治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に
許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、臍
帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄を患者に移植する前、最中ま
たは後に、投与することを含む方法。
【請求項23】
骨髄増殖性疾患にかかっている患者において第2の活性剤の投与に関連する悪影響を減少
させるかまたは回避する方法であって、そのような減少または回避を必要とする患者に、
治療または予防に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項24】
第2の活性剤が、造血幹細胞の過剰生産を抑制することができるか、または骨髄増殖性疾
患の1つ以上の症状を改善することができる請求項23記載の方法。
【請求項25】
第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻
害剤、血小板阻害剤、抗凝固薬、血栓崩壊剤、抗線維症剤、全トランス型レチン酸、キナ
ーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチ
センスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるのに使用される剤、ワクチン、
骨髄抑制剤または抗癌剤である請求項23記載の方法。
【請求項26】
第2の活性剤が、インターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン
、三酸化ヒ素、ST1571、イマチニブメシレート、DX-8951f、R115777、ビンクリスチン、
ダウノルビシン、プレドニゾンまたは、その薬理学的に活性な変種もしくは誘導体である
請求項25記載の方法。
【請求項27】
悪影響が、急性白血病への転換;重篤な骨髄抑制;胃腸毒性;胃腸出血;吐気;嘔吐;食
欲不振;白血球減少;貧血;好中球減少;無力症;腹痛;発熱;痛み;体重減少;脱水;
脱毛;呼吸困難;不眠;めまい感;粘膜炎症;口内乾燥;粘膜皮膚損傷または腎機能不全
である請求項23記載の方法。
【請求項28】
骨髄増殖性疾患治療の治療効力を増大させる方法であって、そのような治療効力の増大を
必要とする患者に、治療に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグならびに、治療または予
防に有効な量の第2の活性剤を投与することを含む方法。
【請求項29】
治療に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立
体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグが、第2の活性剤の患者への投与の前に投与
される請求項28記載の方法。
【請求項30】
治療に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立
体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグが、第2の活性剤の患者への投与中に投与さ
れる請求項28記載の方法。
【請求項31】
治療に有効な量の免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立
体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグが、第2の活性剤の患者への投与後に投与さ
れる請求項28記載の方法。
【請求項32】
骨髄増殖性疾患を治療、予防または管理するのに有効な量での免疫調節化合物又はその薬
学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ
と担体とを含む医薬組成物。
【請求項33】
免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化
合物若しくはプロドラッグと第2の活性剤とを含む医薬組成物。
【請求項34】
第2の活性剤が、造血幹細胞の過剰生産を抑制することができるか、または骨髄増殖性疾
患の1つ以上の症状を改善することができる請求項33記載の医薬組成物。
【請求項35】
第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻
害剤、血小板阻害剤、抗凝固薬、血栓崩壊剤、抗線維症剤、全トランス型レチン酸、キナ
ーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチ
センスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるのに使用される剤、ワクチン、
骨髄抑制剤または抗癌剤である請求項33記載の医薬組成物。
【請求項36】
第2の活性剤が、インターフェロン-α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン
、三酸化ヒ素、ST1571、イマチニブメシレート、DX-8951f、R115777、ビンクリスチン、
ダウノルビシン、プレドニゾンまたはその薬理学的に活性な変種もしくは誘導体、または
それらの組合せである請求項35記載の医薬組成物。
【請求項37】
免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化
合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物;と、
造血幹細胞の過剰生産を抑制することができる第2の活性剤を含む医薬組成物;
とを含むキット。
【請求項38】
免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化
合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物;と、
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄;
とを含むキット。
【請求項39】
免疫調節化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化
合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物;と、
第2の活性剤を含む医薬組成物であって、第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステ
ロイド、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、血小板阻害剤、抗凝固薬、血栓崩壊剤、
抗線維症剤、全トランス型レチン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を
逆転させるのに使用される剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である医薬組成物;と

臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄;
とを含むキット。
【請求項40】
前記医薬組成物または1単位投与形態の投与のための手段をさらに含む請求項37〜39
のいずれか1項記載のキット。

【公開番号】特開2011−79851(P2011−79851A)
【公開日】平成23年4月21日(2011.4.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−265012(P2010−265012)
【出願日】平成22年11月29日(2010.11.29)
【分割の表示】特願2004−551395(P2004−551395)の分割
【原出願日】平成15年4月13日(2003.4.13)
【出願人】(500026935)セルジーン コーポレイション (41)
【Fターム(参考)】