高眼圧症を治療するための眼科用組成物
本発明は、緑内障および患者の眼の眼内圧上昇を導く他の状態を治療するための、式Ｉの強力なカリウムチャネル遮断薬化合物またはこの調合物に関する。本発明は、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護効果をもたらすためのこうした化合物の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
緑内障は、眼内圧が高すぎて眼が正常に機能できない眼の変性疾患である。結果として、視神経乳頭に損傷が生じ、視覚機能を不可逆的に喪失することとなる場合もある。もし治療しなければ、最終的には緑内障が失明につながることもある。高眼圧症（すなわち、視神経乳頭の損傷または特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態）は、単に緑内障の発症における最も早期の象徴に過ぎないと、現在、大多数の眼科医は考えている。
【０００２】
緑内障および眼内圧上昇を治療する幾つかの治療薬があるが、これらの薬剤の有効性および副作用のプロフィールは理想的ではない。近ごろ、カリウムチャネル遮断薬は、眼の眼内圧を低下させ、従って、高眼圧症およびこれに関連した眼の変性状態の治療へのさらにもう１つのアプローチとなることが判明した。カリウムチャネルの遮断は、液体分泌を減少させることができ、ならびに一部の環境下では、平滑筋収縮を増大させ、ＩＯＰを低下させることが期待され、眼に関する神経保護効果を有する。（米国特許第５，５７３，７５８号および同第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７；国際公開第８９／１０７５７号、同第９４／２８９００号および同第９６／３３７１９号参照）。
【０００３】
ケトン官能基を有する一部のＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、かなり低い水溶性を有する。治療薬は、一般に、眼科処方水溶液の形態であるため、緑内障などの眼病を治療するために利用する場合、これは深刻な問題である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、緑内障および患者の眼の眼内圧上昇に関連する他の状態の治療における強力なカリウムチャネル遮断薬またはこの調合物の使用に関する。本発明は、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護効果をもたらすためのこうした化合物の使用にも関する。さらに詳細には、本発明は、構造式Ｉ：
【０００５】
【化７】
［式中、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、
【０００６】
【化８】
（Ｒ１０およびＲ１１は、ＯＰＯ（ＯＲ３）２およびＲ６をそれぞれ表すか、それぞれＲ６およびＯＰＯ（ＯＲ３）２をそれぞれ表す）
を表し、
Ｚは、ＮまたはＣを表し；
Ｚが、Ｎであるときには、ＹとＺの間の結合は、単結合であり、ＸとＹの間の結合は、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ；ＣＲ１＝ＣＲ１’；ＣＲ１’＝ＣＲ１；またはＮ＝ＣＲ１を表し；
Ｚが、Ｃであるときには、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ１を表し、およびＹとＺの間の結合は、点線−−−によって示されているような二重結合であり、
Ｒ１は、
【０００７】
【化９】
を表し；
Ｒ１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルを表し、前記アルキルもしくはシクロアルキルは、Ｒａの１から３個の基で置換されており；または
Ｘ−Ｙが、ＣＲ１＝ＣＲ１’もしくはＣＲ１’＝ＣＲ１であるとき、Ｒ１およびＲ１’は、介在二重結合と一緒になって、４から１０員環または縮合環を形成することがあり、この場合、前記環にはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；但し、
少なくとも１個のエノールホスフェート基がこの化合物上に存在することを条件とし；
Ｗは、（ＣＨＲ７）ｐ−を表し；
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ＾）−、またはＣＯＮＲ＾を表し、
Ｒ＾は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ＾およびＲ６は、Ｙ１のＣＯＮＲ’の介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員炭素環または複素環または縮合環を形成し、この場合、前記環にはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｇは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ＧがＯであるとき、Ｒ８は不在であり；
Ｒ２およびＲ２ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３ニトロ、ＯＨ、シアノもしくはハロゲンを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルもしくはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ２およびＲ２ａは、介在原子と一緒になって、４から１０員炭素環もしくは複素環もしくは縮合環を形成し、この場合、前記環にはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ３およびＲ３ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはハロゲンを独立して表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル（縮合環を含む）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表し、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６−ＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、窒素、シアノまたはハロゲンを表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｑが、Ｎであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員複素環式炭素環を形成し、この場合、前記環には、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｃ原子と一緒になって、３から１０員炭素環もしくは縮合環を形成し、この場合、前記環には、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在ＣＲｙと一緒になって、５から１２員縮合環を形成し、この場合、前記環には、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ＲおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを独立して表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｐは、０から１であり；ならびに
ｑは、０から２である］
を有する新規エノールホスフェート化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または混合物を使用する緑内障および／または高眼圧症（眼内圧上昇）の治療に関する。
【０００８】
これらの化合物は、これらのエノールホスフェートに転化させることができる対応するケトン形態よりはるかに高い水溶性を有する。本発明のこれおよび他の態様は、本発明全体の精査により明らかにされるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬に関する。本発明は、上に記載した式Ｉのカリウムチャネル遮断薬および医薬的に許容される担体を含有する組成物の投与、好ましくは局所または眼房内投与により、眼内圧上昇を低下させるまたは緑内障を治療するための方法にも関する。
【００１０】
本発明の１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、ＣＲ１＝Ｎ−であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１１】
本発明のもう１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、ＣＲ１＝ＣＲ５であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１２】
本発明のもう１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、ＣＲ５＝ＣＲ１であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１３】
本発明のもう１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、Ｎ＝ＣＲ１であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１４】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ、Ｍ１およびＭ２が、ＣＨであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１５】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ、Ｍ１およびＭ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、他（複数を含む）が、ＣＨであり、ならびに他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１６】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００１７】
【化１０】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１８】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００１９】
【化１１】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２０】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００２１】
【化１２】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２２】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００２３】
【化１３】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２４】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｚが、Ｎを表し、ＹとＺの間の結合が、単結合であり、Ｘ−Ｙが、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ；ＣＲ１＝ＣＲ５；ＣＲ５＝ＣＲ１；Ｎ＝ＣＲ１を表し、ならびに他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２５】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｚが、Ｃを表し、Ｘが、ＯまたはＳを表し、Ｙが、ＣＲ１を表し、ＹとＺの間の結合が、点線−−−によって表されるような二重結合であり、ならびに他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２６】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１が、
【００２７】
【化１４】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２８】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１が、
【００２９】
【化１５】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。本発明の副次的実施態様は、Ｙ１が、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＨ２）ｎであるとき実現される。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｙ１が、−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−であるとき実現される。
【００３１】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｇが、Ｎを表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｇが、Ｃｒｙであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｇが、Ｏを表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００３２】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ、Ｍ１およびＭ２が、ＣＨであり、Ｚが、Ｎであり、Ｇが、ＮまたはＣＲｙであり、Ｑが、
【００３３】
【化１６】
であり、Ｒ１が、
【００３４】
【化１７】
であるとき、実現される。
【００３５】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキルおよびアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択される１から３個の基で場合によっては置換されている）から選択されるとき、実現される。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物の例は：
ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物である。
【００３７】
特に別の指定がない限り、本明細書では下で定義する用語を用いて本発明を詳細に説明する。
【００３８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のジアステレオマーとして存在することがあり、光学異性体を含むすべての可能な異性体は、本発明に包含される（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特に、１１１９−１１９０頁参照）。
【００３９】
任意の可変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ６など）が、任意の構成成分中で１回より多く出現する場合、各出現時のこの定義は、他のすべての出現時とは無関係である。また、置換基／または可変項の組み合わせは、こうした組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００４０】
Ｒａが、−Ｏ−であり、炭素に結合している場合、これをカルボニル基を呼び、ならびに窒素（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している場合、これをそれぞれＮ−オキシドおよびスルホキシドと呼ぶ。
【００４１】
用語「アルキル」は、別様に定義されていない限り、１から１０個の炭素原子を含有する一価アルカン（炭化水素）由来のラジカルを指す。直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、環状であってもよい。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基がアルキル基で置換されていると言われている場合、これは、「分枝アルキル基」と同義で用いている。
【００４２】
シクロアルキルは、別様に定義されていない限り、炭素原子間に交互または共鳴二重結合がない、３から１５個の炭素原子を含有するアルキルの一種である。縮合している１から４個の環を含有することもある。こうしたシクロアルキル要素の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００４４】
アルコキシは、指示されている数の炭素原子が酸素架橋によって結合しているアルキル基を指し、前記アルキル基は、本明細書に記載するとおり場合によっては置換されている。前記基は、直鎖または分枝鎖いずれかの立体配置での指定長の基であり、長さが２個またはそれ以上の炭素原子である場合、これらは、二重または三重結合を含むことがある。こうしたアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００４５】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を指す。
【００４６】
アリールは、芳香族環、例えばフェニル、置換フェニルなど、ならびに融合している環、例えばナフチル、フェナントレニルなどを指す。従って、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１個含有し、５個以下のこうした環が存在し、この中に２２個の原子を含有し、隣接する炭素原子または適するヘテロ原子の間に交互（共鳴）二重結合を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニルであり、好ましくはフェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基も、定義されているとおり置換されていることがある。好ましい置換されるアリールには、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４７】
ここで用いる用語「ヘテロシクリル」または「複素環の」は、飽和されているか、不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子から成る、安定な３から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環を指し、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、安定な構造を結果的に生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。融合複素環構造は、炭素環を含むことができ、１つだけ複素環を含まなければならない。用語「複素環」または「複素環の」は、ヘテロアリール部分を包含する。こうした複素環要素の例としては、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロール、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮのうちの少なくとも１つを含有する、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８から１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味し、この場合、炭素または窒素原子は、結合点であり、ならびに１個または２個のさらなる炭素原子が、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、および１個から３個のさらなる炭素原子が、窒素ヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記ヘテロアリールは、本明細書で説明するように場合によっては置換されていることがある。こうした複素環要素の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる窒素原子が最初の窒素および酸素または硫黄と共に存在して、例えばチアジアゾールをもたらすこともある。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物のうちの１つを、単独で、または次の活性成分の１つまたはそれ以上と併用で、β−アドレナリン遮断薬、例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール；副交感神経作用薬、例えば、エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン；炭酸脱水酵素阻害、例えば、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミド；ＥＰ４作動薬（例えば、国際公開第０２／２４６４７号、同第０２／４２２６８号、欧州特許第１１１４８１６号、国際公開第０１／４６１４０号、ＰＣＴ出願番号ＣＡ２００４０００４７１、および国際公開第０１／７２２６８号に開示されているもの）；プロスタグランジン、例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，３６８号および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）；血圧降下性脂質、例えば、ルミガンおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載の化合物；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護物質、特に、国際公開第９４／１３２７５号に記載されているようなエリプロジルおよびＲ−エリプロジル（メマンチンを含む）；ＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されているような５−ＨＴ２受容体の拮抗薬、特に、フマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンまたはこれらの混合物と併用で、この必要がある患者に投与することによって高眼圧症または緑内障を治療する、組成物および方法にも関する。（基本プロスタグランジン構造のα鎖リンク上のカルボン酸基が、電気化学的に中性の置換基で置換されている）血圧降下性脂質の例は、このカルボン酸基が、Ｃ１−６アルコキシ基、例えばＯＣＨ３で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＣＨ３）、またはヒドロキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＨ）である。
【００５１】
好ましいカリウムチャネル遮断薬は、カルシウム活性化カリウムチャネル遮断薬である。さらに好ましいカリウムチャネル遮断薬は、高伝導性、カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、ニューロン組織、平滑筋組織および上皮組織において優勢であり、膜電位および細胞内Ｃａ２＋によってゲートされるイオンチャネルの１ファミリーである。
【００５２】
本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、遮断されると、正味の溶質およびＨ２Ｏ外向きフラックスを抑制することにより眼房水の生産を抑制し、この結果、ＩＯＰを低下させるという発見に基づく。この発見は、ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬が、他の眼科的機能不全、例えば、黄斑浮腫および黄斑変性の治療に有用であることを示唆している。ＩＯＰを低下させると網膜および視神経への血流が促進されることは公知である。従って、本発明の化合物は、黄斑浮腫および／または黄斑変性の治療に有用である。
【００５３】
ＩＯＰを低下させるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、神経保護作用をもたらすために有用であると考えられる。これらは、ＩＯＰを低下させることにより網膜および視神経乳頭の血流速度上昇ならびに網膜および視神経の酸素増加に有効であるとも考えられ、これらが併さると視神経の健康に恩恵をもたらす。結果として、本発明は、網膜および視神経乳頭の血流速度を上昇させる、網膜および視神経の酸素分圧を上昇させる、ならびに神経保護効果をもたらす、またはこれらの組み合わせのための方法にさらに関する。
【００５４】
多数の市販薬が、カリウムチャネル拮抗薬として機能する。これらのうち最も重要なものとしては、化合物グリブリド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）およびトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）が挙げられる。これらのカリウムチャネル拮抗薬は、抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物をこれらの化合物のうちの１つまたはそれ以上と併用して、糖尿病を治療することができる。
【００５５】
カリウムチャネル拮抗薬は、クラス３抗不整脈薬としておよびヒトの急性梗塞を治療するためにも利用される。アパミン（Ａｐａｍｉｎ）、イベリオトキシン（Ｉｂｅｒｉｏｔｏｘｉｎ）、カリブドトキシン（Ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）、ノキシウストキシン（Ｎｏｘｉｕｓｔｏｘｉｎ）、カリオトキシン（Ｋａｌｉｏｔｏｘｉｎ）、デンドロトキシン（Ｄｅｎｄｒｏｔｏｘｉｎ）類、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ）（β−ＢＴＸ）をはじめとする多数の天然毒素がカリウムチャネルを遮断することは公知である。本発明の化合物をこれらの化合物のうちの１つまたはそれ以上と併用して、不整脈を治療することができる。
【００５６】
うつ病は、神経伝達物質放出の減少に関連する。現行のうつ病治療薬としては、神経伝達物質吸収遮断薬、および神経伝達物質の寿命を延長するように作用する、神経伝達物質分解に関与する酵素の阻害剤が挙げられる。
【００５７】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出減少を特徴とする。３つのクラスの薬物が、アルツハイマー病治療のために研究されている： コリン作動性増強薬、例えば抗コリンエステラーゼ薬［例えば、フィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ）（テトラヒドロアミノクリジン）］；ニューロン代謝に作用するが、他には殆ど作用しない向知性薬［例えば、ピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、オキシラセタム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ）］；ならびに脳血管に作用する薬物、例えばメシル酸エルゴロイドおよびカルシウムチャネル遮断薬［ニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）を含む］。脳ドーパミンおよびノルエピネフリンを増加させるセレギリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤は、伝えられるところによると、一部のアルツハイマー病患者において軽い改善を生じさせた。アルミニウムキレート化剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒性に起因すると考えている人には興味を持たれている。神経弛緩薬をはじめとする行動に影響を及ぼす薬物、および抗安定薬が利用されている。弱精神安定剤である抗安定薬のほうが神経弛緩薬より効力が低い。本発明は、カリウムチャネル拮抗薬として有用な新規化合物に関する。
【００５８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において、抗コリンエステラーゼ薬、例えばフィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）、向知性薬、例えばピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴイド、選択的カルシウムチャネル遮断薬、例えばニモジピン、またはモノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤、例えばセレギリンと併用することができる。本発明の化合物は、不整脈の治療において、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン類、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはこれらの組み合わせと併用することもできる。さらに、本発明の化合物をグリブリド、グリピジド、トルブタミドまたはこれらの組み合わせと併用して、糖尿病を治療することができる。
【００５９】
本明細書における実施例は、本特許請求の範囲に記載の本発明を説明するものであり、制限するものではない。本特許請求の範囲に記載の各化合物は、カリウムチャネル拮抗薬であり、従って、最大神経伝達物質放出を達成するために脱分極状態で細胞を維持することが望ましい、記載の神経疾患において有用である。本発明において製造される化合物を適切な公知医薬適合性賦形剤と併用して、ヒトをはじめとする哺乳動物に投与して有効なカリウムチャネル遮断を達成することができる組成物を製造することは容易である。
【００６０】
医薬として使用するため、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩の調製に有用である場合もある。本発明の化合物が酸性であるとき、適する「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンならびにイオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００６２】
上に記載した医薬的に許容される塩および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇら（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７：６６：１−１９）によってさらに詳細に記載されている。
【００６３】
ここで用いる用語「組成物」は、指定の成分を指定の量で含む製品、ならびに指定の成分を指定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。
【００６４】
本発明の化合物が、ヒト被験者に投与されるとき、この日用量は、通常処方する医師によって決定され、この用量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびにこの患者の症状の重症度によって変わるであろう。
【００６５】
ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、治療有効量で、静脈内投与、皮下投与、局所投与、経皮投与、非経口投与または当業者には公知の任意の他の方法で投与することができる。
【００６６】
眼科用医薬組成物は、好適には、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態でまたは固体挿入物として眼への局所投与に適応させる。本化合物の眼科用調合物は、０．０１ｐｐｍから５％、特に０．１ｐｐｍから１％の医薬を含有することができる。例えば約１０％またはそれ以下の投薬量のようなより高い投薬量を用いることもできるが、但し、この用量が眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度または酸素分圧の上昇に有効であることを条件とする。１回量について、１ｎｇから５０００μｇ、好ましくは１０μｇから５００μｇ、特に１００ｎｇから２００μｇの化合物をヒトの目に投与することができる。
【００６７】
本化合物を含有する医薬製剤は、非毒性製薬用有機担体または非毒性製薬用無機担体と適便に混合することができる。代表的な医薬的に許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノールまたはアラルカノール、との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルおよび他の従来から利用されている許容可能な担体である。本医薬製剤は、非毒性補助物質、例えば、乳化剤、保存薬、湿潤剤、増粘剤およびこれに類するもの、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００など；抗菌成分、例えば、第四アンモニウム化合物、非加熱殺菌特性を有することおよび使用に際して有害でないことが知られているフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール；緩衝成分、例えば、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液；ならびに他の従来どおりの成分、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸なども含有することがある。加えて、従来どおりのリン酸緩衝ビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒクル、等張性食塩ビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクルなどをはじめとする、適する眼科用ビヒクルを本発明のための担体媒体として使用することができる。本医薬製剤は、微粒子調合物の形態である場合もある。本医薬製剤は、固体挿入物の形態である場合もある。例えば、医薬用の担体として固体水溶性ポリマーを使用してもよい。挿入物を形成するために使用されるポリマーは、任意の水溶性非毒性ポリマー、例えば、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アクリレート、例えばポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミド；天然産物、例えばゼラチン、アルジネート、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、ツノマタ、寒天、アラビアゴム；デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン；ならびに他の合成誘導体、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中性カルボポールおよびキサンタンガム、ゲランガム、ならびに前記ポリマーの混合物であり得る。
【００６８】
本発明の調合物の投与に適する被験者としては、霊長類、ヒトおよび他の動物、特にヒトおよび家畜、例えばネコおよびイヌが挙げられる。
【００６９】
本医薬製剤は、非毒性補助物質、例えば、使用に際して有害でない抗菌成分、例えばチメロサール、塩化ベンズアルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール；緩衝成分、例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコン酸緩衝液；ならびに他の従来どおりの成分、例えばモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸などを含有することがある。
【００７０】
眼科用溶液または懸濁液は、眼において許容されるＩＯＰレベルを維持するために必要なたびに投与することができる。哺乳動物の眼への投与は、１日に約１回または２回であろうと考えられる。
【００７１】
局所的に眼に投与するために、本発明の新規調合物は、単位投薬量が活性成分の治療有効量または併用療法の場合にはこの何倍かを含むように調合された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形態をとることができる。
【実施例】
【００７２】
実例として与える以下の実施例は、本発明の例証となる。これらの実施例において使用する用語の定義は、次のとおりである：
ＳＭ − 出発原料、
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ − シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ − 臭化フェニルマグネシウム、
ｈ＝ｈｒ＝時間、
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ − 分、
ＬＣ／ＭＳ − 液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＨＰＬＣ − 高性能液体クロマトグラフィー、
ＰｙＢＯＰ − ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ − Ｎ−ブロモスクシンアミド、および
ＡＩＢＮ − ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル。
【００７３】
実例として与える以下の実施例は、本発明の例証となる。本発明の化合物は、下の図式に従って、必要な場合には修正して製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物を調製するための１つの方法を図式１に図示する。α−ブロモケトンは、 Ｃａｖａら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，２０４４）の方法を用いてケトンから調製することができる。ブロモケトンと亜燐酸トリメチルとのＰｅｒｋｏｗ反応（Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６１，６０７，１９６１による総説参照） によってエノールリン酸ジメチルが生じる。この複素環を求電子試薬、例えばα−ブロモケトンによってアルキル化して、「頭」基を取り付けることができる。結果として生じたエノールリン酸ジメチルは、Ｔ．Ｈａｔａら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７９，１８９）の修飾方法を用いてエノール二水素リン酸に転化させることができる。Ｈａｔａらは、ニートの臭化トリメチルシリルを用いて反応を行ったが、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの溶媒の使用も有用である。
【００７５】
【化１８】
【００７６】
代替方法は、頭基が既に取り付けられている化合物で始める方法である。要するに、活性Ｍｉｘｉ−Ｋイオンチャネル遮断薬をエノールホスフェートの形態のこれらのプロドラッグに転化させる。このアプローチを図式２に図示する。一部のケースでは、臭化物の混合物が得られた。好適なケースでは、これらの臭化物を分離し、それぞれのエノールホスフェートに個々に転化させることができる。
【００７７】
【化１９】
【００７８】
調製例１
【００７９】
【化２０】
【００８０】
５００ｍＬフラスコに３３６ｍｍｏｌ（１３．４４ｇ、６０％）のＮａＨを充填した。アルゴン下、１５０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、続いて３２ｍＬのシアノ酢酸エチル（２．２当量、３５２ｍｍｏｌ）を５℃で一滴ずつ添加した。すべて添加した後、この反応物を１時間かけて室温に温めた。３０ｇの出発ニトロベンゼン誘導体（１６０ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。この反応混合物を密閉系で８時間、９０℃で加熱した。酸性化および標準的な処理によって、粗製油性残留物を得、これをシリカゲルカラムで精製して、３９ｇの所望の結晶質生成物を得、これを脱カルボキシル化して、次のようにベンジルニトリルを得た。上で得られた３８ｇのＳＭを４００ｍＬの１Ｎ炭酸ナトリウムに溶解した。この均質溶液を室温で２日間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。この反応混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をＳＧＣに付して、所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７，２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および８．５Ｈｚ）；４．１７（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９３。
【００８１】
調製例２
【００８２】
【化２１】
【００８３】
１０ｇのベンジルニトリル誘導体を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて５０ｍＬのメタノールで希釈した。この反応混合物を圧力管に収容し、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、１０ｍｏｌ％）を添加し、この反応混合物を４０ｐｓｉで水素化した。ＮＯ２基の還元に必要な量の水素が消費された後、反応を停止させた。ＴＬＣ分析は、スポットからスポットへの（ｓｐｏｔ ｔｏ ｓｐｏｔ）転化を示した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固し、次の段階で直接使用した。粗製アニリン誘導体（５２ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解し／懸濁させ、５℃に冷却し、次いで、１０ｍＬの水中の５．４ｇの亜硝酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を攪拌しながら１時間放置して、徐々に室温に温めた。ＴＬＣ分析は、ＳＭの完全消費および新たなスポットの形成を示した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＳＧＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７４。
【００８４】
調製例３
【００８５】
【化２２】
【００８６】
調製例２から得たニトリル（１．５ｇ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン下で３当量のＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ）を５℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加により、反応を注意深く停止させた。停止させた反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体残留物にし、これをトルエンと３回共沸させた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【００８７】
調製例４
【００８８】
【化２３】
【００８９】
４．１５ｇのインダゾールを計り取り、水と共沸させ、トルエン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、回転蒸発によってトルエン共沸混合物を除去した。高真空下で完全に乾燥させ、アルゴンパージを行った。アルゴン下で４０ｍＬの乾燥ＴＨＦおよび９２ｍＬの乾燥エーテルに溶解した。氷水浴で５℃に冷却した。３当量の塩化イソプロピルマグネシウム（６ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液）を充填し、０．５時間、室温で攪拌した。１ＮのＨＣＬ（２４０ｍＬ）を注意深く充填し、１時間攪拌した。ＴＬＣによってモニターした。ＥｔＯＡｃで抽出し、回転蒸発させ、所望の生成物を生じさせた。
【００９０】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１９。
【００９１】
調製例５
【００９２】
【化２４】
【００９３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した調製例２からの中間体（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロペンチルマグネシウム（６．３２ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を放置して室温に温め、反応が完了し次第、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この生成物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製して、５８０ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０２（２Ｈ，ｍ），１．８０３（２Ｈ，ｍ），２．００５（４Ｈ，ｍ），３．９０４（３Ｈ，ｓ），４．０７０（１Ｈ，ｍ），６．９１５（１Ｈ，ｓ），７．０１０（１Ｈ，ｄ），８．２７２（１Ｈ，ｄ）。
【００９４】
調製例６
【００９５】
【化２５】
【００９６】
所望の化合物は、調製例７に記載のものに類似した手順によって調製したが、臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに臭化シクロヘキシルマグネシウムを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２７（１Ｈ，ｍ），１．４７９（２Ｈ，ｍ），１．６０４（２Ｈ，ｍ），１．７８１（１Ｈ，ｍ），１．８６１（２Ｈ，ｍ），２．０００（２Ｈ，ｍ），３．６４１（１Ｈ，ｍ），３．９０２（３Ｈ，ｓ），６．９２３（１Ｈ，ｓ），７．００８（１Ｈ，ｄ），８．２５９（１Ｈ，ｄ）。
【００９７】
（実施例１）
【００９８】
【化２６】
ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【００９９】
方法Ｉ．
段階Ａ． ２−ブロモ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
Ｃａｖａらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，２０４４）を用いて、１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンおよびＣｕＢｒ２から表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４２（ｂｒｓ，１ＮＨ），８．２６（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．３８分。（ｍ／Ｚ＝２１７．１，２９７／２９９．０）。これは、約５％の二臭化物を含有しており、精製せずに次の段階で使用した。
【０１００】
段階Ｂ： ジメチルリン酸１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
６２℃で２１時間、過剰の亜リン酸トリメチル中で加熱することにより、上からの２−ブロモ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンから表題化合物を調製した。過剰の亜リン酸トリメチルは、真空蒸留によって除去した。この残留物を、ＴＦＡを伴わない水中の１０から９０％のＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。表題化合物を含有する画分をプールし、蒸発させて乾燥させ、酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を無色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１１．４１（ｂｒｓ，１ＮＨ），７．６３（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１５（ｄｄ，２．２＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７９分。（ｍ／Ｚ＝２０１．１，３２７．０，３４９．２）。
【０１０１】
段階Ｃ： ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
上の段階Ｂからの０．５２ｇのジメチルリン酸１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルを１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。０．６２６ｇの炭酸セシウムを計り入れた。０．３１５ｇ（０．２３７ｍＬ）の１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンを添加し、得られた混合物を室温で２時間、および５０℃で１日攪拌した。減圧下でＤＭＦの半分を除去した。残留物を１：１のＭｅＣＮと水で希釈し、ＴＦＡを伴わない２０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色の固体として得た。１：１のＥｔＯＡｃとヘキサンから表題化合物を再結晶させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，２．０＆８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝１１．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ：２０７．８６，１５９．９５，１４２．２３，１４０．４８，１３３．６９（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝９．６Ｈｚ），１２６．０４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝７．７Ｈｚ），１２２．８４，１１８．３８，１１３．１１，９０．３２，５５．７０，５４．６９（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝５．７Ｈｚ），５３．４６，４３．７１，２６．５５，２０．０８，１８．６９．ＬＣ−ＭＳ：３．２９分。（ｍ／Ｚ＝２９９．１，４４７．０，４２５．０）。
【０１０２】
方法ＩＩ．
段階Ａ． １−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例３の段階Ａにおいて説明したものに類似した手順を用いて、１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンを反応させることにより表題化合物を得た。２：１のヘキサンとＥｔＯＡｃからの再結晶により細い針状結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，２．０＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．７０分。（ｍ／Ｚ＝３１７．１，３３９．１）。
【０１０３】
段階Ｂ． １−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
方法Ｉの段階Ａにおいて説明した手順を用いて１−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンをＣｕＢｒ２と反応させることにより表題化合物を主生成物として得た。これは、ＴＦＡを伴わない６０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いる反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分離で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．８９分。（ｍ／Ｚ＝３９５／３９６．９，４１７／４１８．９）。
【０１０４】
段階Ｃ． ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
上の方法Ｉの段階Ｂにおいて説明したとおりの手順を用いて、上からの１−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンを亜リン酸トリメチルと反応させることにより、方法Ｉで得たものと同じ表題化合物を生じさせた。
【０１０５】
（実施例２）
【０１０６】
【化２７】
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１０７】
実施例１からの１２０ｍｇのジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルを０．７５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。窒素下、氷浴でこの溶液を冷却した。１０８ｍｇの臭化トリメチルシリルを添加し、この反応混合物を２．５時間、室温で置いておいた。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＣＮと水の混合物に溶解し、約０．０５％ＴＦＡを伴う１０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、表題化合物を無色の固体として得た。この反応は、ＭｅＣＮ中で行うこともできる。表題化合物は、無水ＭｅＣＮ中での再結晶によっても精製することができる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｖｂｒｓ，〜３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，溶媒残留ピークとオーバーラップ），１．８１（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７３分。（ｍ／Ｚ＝２９９．１，３９７．０，４１９．０）。
【０１０８】
（実施例３）
【０１０９】
【化２８】
リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１１０】
段階Ａ． （３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル
５．４５６ｇの１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロピル−１−オンを１００ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。８．９６ｇの炭酸セシウム、続いて４．５９３ｇのブロモ酢酸エチルを計り入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃと水とで残留物を分配した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。併せた有機抽出物を水（３ｘ）および飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。４０ｍＬの４：１のヘキサンとＥｔＯＡｃからの再結晶により表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８５（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．５１分。（ｍ／Ｚ＝３０５．１，３２７．０）。
【０１１１】
段階Ｂ． （３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
４５℃で５０ｍＬのＭｅＯＨに１．６８ｇの（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチルを溶解した。１０ｍＬの水および１．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を一晩加熱し、蒸発させて乾燥させた。残留物を水に吸収させ、０．８ｍＬの濃ＨＣｌで酸性化し、３ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を水および飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＮＯＥ差スペクトルでは、５．２３ｐｐｍ 一重項の照射が、６．６９ｐｐｍ 二重項で正のＮＯＥを示した。ＬＣ−ＭＳ：２．９４分（ｍ／Ｚ＝２２７．０、２９９．０）。
【０１１２】
段階Ｃ． 塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）を使用して、市販のエチルアミンおよび３，３−ジメチルブチルアルデヒドから表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．０７（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】
段階Ｄ． Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド
１３ｘ１００ｍｍ スクリューキャップ付き試験管に、２７．６ｍｇの（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ水和物、１８．６ｍｇの塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミンおよび８９μＬのＤＩＥＡを充填した。この混合物を１ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。３８．３ｍｇのＥＤＣ・ＨＣｌ塩を添加し、この混合物を室温で一晩置いておいた。０．１％ＴＦＡを伴う６５から１００％のＭｅＣＮ勾配でＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、この反応混合物から表題化合物を単離した。ＬＣ−ＭＳ：３．８９分。（ｍ／Ｚ＝３８８．２、４１０．１）
【０１１４】
段階Ｅ． ２−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１の方法Ｉの段階Ａにおいて説明した手順を用いてＮ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミドをＣｕＢｒ２と反応させることにより、ＴＦＡを伴わない７０から１００％のＭｅＣＮ勾配でのＲＰ−ＨＰＬＣ後に表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は、一部の共鳴については、約１：１の比率でのアミド回転異性体のため、２セットのシグナルを示した。δ８．２２（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８＆６．９１（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５＆５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９２＆３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５６＆３．３５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５３＆３．４２（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．６４＆１．４３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０４＆０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．２０分。（ｍ／Ｚ＝４６６／４６８．１，４８８／４９０．１）
【０１１５】
段階Ｆ． ジメチルリン酸１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおいて説明したように、上からの２−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミドを亜リン酸トリメチルと反応させることにより、ＴＦＡを伴わない５０から１００％のＭｅＣＮ勾配でのＲＰ−ＨＰＬＣ後、表題化合物を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は、約１．３：１の比率で２つのアミド回転異性体を示した。δ主回転異性体：７．６５（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，９．０＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０５（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，１１．２ＨＺ，６Ｈ），３．４８（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄ，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。副回転異性体：７．６６（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，９．０＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，１１．４ＨＺ，６Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｄ，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：主回転異性体：１６５．８５，１６０．９５，１４２．３４，１４０．２２，１３３．８２（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝９．６Ｈｚ），１２５．８７（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝６．７Ｈｚ），１２２．５６，１１８．２２，１１３．７１，９０．８９，５５．７４，５４．６８５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ），５１．９６，４２．９９，４２．５１，４１．０５，２９．９９，２９．４６，２０．１３，１８．７５，１４．５１；副回転異性体：１６５．７１，１５９．９６，１４２．４５，１４０．２２，１３３．８８（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝９．６Ｈｚ），１２５．７９（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝７．７Ｈｚ），１２２．６０，１１８．２７，１１３．５１，９０．９４，５５．７４，５４．６８５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ），５１．１８，４４．０３，４２．８２，４１．５０，２９．９６，２９．４６，２０．１８，１８．７５，１３．２１。ＬＣ−ＭＳ：３．６７分。（ｍ／Ｚ＝５１８．３，４９６．３，３７０．４）。
【０１１６】
段階Ｇ． リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例２において説明したように、ジメチルリン酸１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、表題化合物を生じさせた。凍結乾燥させた後、ＴＦＡを伴わない１０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、５００ＭＨｚ）は、約６：７の比率で２つのアミド回転異性体を示した。δ７．５５（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８＆６．８７（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３＆５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８８＆３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，４Ｈ，残留水ピークとオーバーラップ），１．９４（ｄ，１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６４＆１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６＆１．１０（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９＆０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．１８分。（ｍ／Ｚ＝３７０．２，４６８．１）。
【０１１７】
（実施例４）
【０１１８】
【化２９】
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１１９】
段階Ａ． １−ブロモ−３，３−ジメチルペンタン−２−オン
ＧａｕｄｒｙおよびＭａｒｇｕｅｔの方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．ＣＶ ６，１９３）を用いて市販の３，３−ジメチルペンタン−２−オンから表題化合物を調製し、帯黄色の液体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．１７（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
段階Ｂ． ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例１の方法Ｉの段階Ｃにおいて説明したものに類似した手順を用いて、実施例１の方法Ｉの段階Ｂからのジメチルリン酸１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルおよび上からの１−ブロモ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンより表題化合物を調製した。ＴＦＡを伴わない３０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣでこれを精製して、凍結乾燥後、無色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，１１．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄ，２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ）。５．２９ｐｐｍ 一重項の照射からのＮＯＥ差スペクトルは、６．４８ｐｐｍ 二重項および１．２８ｐｐｍ 一重項で正のＮＯＥを示した。ＬＣ−ＭＳ：３．４８４分（ｍ／Ｚ＝３１３．２、４６１．２、４３９．２）。
【０１２１】
段階Ｃ． リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例２において説明した方法を用いて、ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルから表題化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡを伴わない１０から１００％のＭｅＣＮ勾配）および凍結乾燥後、無色の固体としてこれを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６０５（ｄ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１．８＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｖｂｒｓ，ＯＨ＋Ｈ２Ｏ），２．０１（ｂｒｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．８９分。（ｍ／Ｚ＝３１３．２，４１１．１）。
【０１２２】
（実施例５）
【０１２３】
【化３０】
メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１２４】
実施例４の段階Ｃにおける反応を完了まで行わなかった場合、メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルとリン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルの混合物が得られた。この混合物を、０．１％ＴＦＡを有する１０から９０％のＭｅＣＮ勾配でＺｏｒｂａｘ ＳＢ−１８カラムを用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって分離した。このカラムでは、表題化合物のほうが、リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルより遅く溶出した。凍結乾燥後、無色の固体としてこれを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，２．０＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｑ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９７分。（ｍ／Ｚ＝３１３．２，４２５．１，４４７．１）。
【０１２５】
（実施例６）
【０１２６】
【化３１】
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
【０１２７】
段階Ａ． （１−ブロモシクロペンチル）（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
実施例１の方法Ｉの段階Ａにおいて説明した手順を用い、続いて、ＴＦＡを伴わない３０から１００％のＭｅＣＮ勾配でＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、シクロペンチル（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノンおよびＣｕＢｒ２から表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．０１分。（ｍ／Ｚ＝２４３．２，１７５．１，３２３／３２５．１）。
【０１２８】
段階Ｂ． ジメチルリン酸シクロペンチリデン（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおいて説明した手順を用い、続いて、２０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ精製を用いて、１−ブロモシクロペンチル）（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノンおよび亜リン酸トリメチルから表題化合物を調製した。凍結乾燥後、白色の固体としてこれを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１１．３Ｈｚ，６Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．００分。（ｍ／Ｚ＝２２７．２，３５３．２，３７５．２）。
【０１２９】
段階Ｃ． ジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例１の方法Ｉの段階Ｃにおいて説明した手順を用い、続いて、ＴＦＡを伴わない３０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ精製を用いて、ジメチルリン酸シクロペンチリデン（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチルおよび１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから表題化合物を調製した。凍結乾燥後、固体としてこれを得た。ＬＣ−ＭＳ：３．５６分。（ｍ／Ｚ＝３２５．２、４５１．２、４７３．１）。
【０１３０】
段階Ｄ． リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例２において説明した手順を用いて、ジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチルから表題化合物を調製した。０．１％ＴＦＡを伴う１５から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣでこれを精製し、凍結乾燥させた後、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，２．０＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９３分。（ｍ／Ｚ＝３２５．２，４２３．２，４４５．２）。
【０１３１】
（実施例７）
【０１３２】
【化３２】
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
【０１３３】
段階Ａ． ジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例１の方法Ｉの段階Ｃにおいて説明した手順を用い、続いて、ＴＦＡを伴わない３５から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ精製を用いて、実施例６の段階Ｂからのジメチルリン酸シクロペンチリデン（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチルおよび実施例４の段階Ａからの１−ブロモ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンから表題化合物を調製した。凍結乾燥後、無色の固体としてこれを得た。ＬＣ−ＭＳ：３．７０分。（ｍ／Ｚ＝３３９．２、４６５．２、４８７．１）。
【０１３４】
段階Ｂ． リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例２において説明した手順を用いてジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチルから表題化合物を調製した。０．１％ＴＦＡを伴う２０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣでこれを精製し、凍結乾燥させた後、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１５（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．０８分。（ｍ／Ｚ＝３３９．３，４３７．２，４５９．２）。
【０１３５】
（実施例８から１９）
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
段階Ａ．以下の表１中のアセトアミド誘導体は、実施例３の段階Ｄにおいて説明した手順を用い、（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸および適切なアミンから調製した。これらをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。代替手段によってこれらを精製することもできる。例えば、化合物１９Ａは、１０：１のヘキサンとＥｔＯＡｃから再結晶させ、この１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）は、一部の共鳴については、約１：１の比率でのアミド回転異性体のため、２セットのシグナルを示した。δ８．２２（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９および６．８２（ｄ，各１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２および５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（七重項、６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４６および３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９および３．３０−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５７および１．４４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０２および０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９９および０．８７（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
【表１】
【０１４０】
段階ＢからＤ．実施例３の段階ＥからＧにおいて説明した手順を用いて、化合物８Ａから１９Ａから実施例８から１９への転化を遂行することができる。
【０１４１】
【表２】
【０１４２】
（実施例２０）
【０１４３】
【化３５】
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル
【０１４４】
段階Ａ． １−ブロモ−１−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例１の方法ＩＩの段階ＢにおけるＲＰ−ＨＰＬＣ精製中に表題二臭化物の一部を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１．８分。（ｍ／Ｚ＝３９３／３９４．９、４７３／４７４．８／４７６．８）。
【０１４５】
段階Ｂ．ジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−｛１−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおける方法を用いて、上の段階Ａからの１−ブロモ−１−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンおよび亜リン酸トリメチルから表題化合物を調製した。ＴＦＡを伴わない１０から８０％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６５（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝１１．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．２６分。（ｍ／Ｚ＝４０７．１，５３３．０，５５５．０）。早く溶出するほうの望ましくない異性体副生成物もこの反応中に得られることに注目された。
【０１４６】
段階Ｃ． リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル
実施例２における手順を用いて、上の段階Ｂからのジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−｛１−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニルから表題化合物を調製した。水中の０．０６％ＴＦＡを伴う１０から９０％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製して、凍結乾燥させた後、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）□７．４７（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，〜３Ｈ 溶解残留物とオーバーラップ），１．７０（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７５分。（ｍ／Ｚ＝４７７．０，３７９．１，４９９）。
【０１４７】
（実施例２１）
【０１４８】
【化３６】
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
【０１４９】
段階Ａ． １−ブロモ−１−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例１の方法ＩＩの段階ＢにおけるＲＰ−ＨＰＬＣ精製中に微量成分として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９０分。（ｍ／Ｚ＝４１７／４１８．９、３９５／３９７．０）。
【０１５０】
段階Ｂ． ジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおける手順を用いて、上の段階Ａからの１−ブロモ−１−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンから表題化合物を調製した。ＴＦＡを伴わない１０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製した。ＬＣ−ＭＳ：３．５９分。（ｍ／Ｚ＝４４７．０、４２５．０）。早く溶出するほうの望ましくない異性体副生成物もこの反応中に得られることに注目された。
【０１５１】
段階Ｃ． リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
実施例２における手順を用いて、上の段階Ｂからのジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニルから表題化合物を調製した。水中の０．０６％ＴＦＡを伴う２５から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製して、凍結乾燥させた後、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，２．０＆８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９９分。（ｍ／Ｚ＝３９７．１，４１９）。
【０１５２】
機能アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
本化合物の活性は、以下のアッセイによっても定量することができる。
【０１５３】
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の特定は、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャネルが、ＨＥＫ−２９３細胞におけるこのチャネルのアルファサブユニットとベータ１サブユニットの両方のトランスフェクション後、ならびにＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウム伝導性を選択的に消去するカリウムチャネル遮断薬と共にインキュベートした後、細胞静止電位を設定する能力に基づく。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が不在の状態では、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞は、Ｅｋ（−８０ｍＶ）に近い、過分極した膜電位、負の内部を提示し、これは、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果である。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬とのインキュベーションによるＭａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞脱分極を引き起こす。膜電位の変化は、２つの成分、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を使用する電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素ペアで、判定することができる。
【０１５４】
オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横断して分布する。正常な条件下、細胞内部が外部に対して負である場合、オキサノールは膜の外層に蓄積し、クマリンの励起によりＦＲＥＴが生じるであろう。膜脱分極を導く条件は、オキサノールを再び細胞内部に分布させるであろう。従って、比率変化（供与体／受容体）は膜脱分極後に増加し、これによって、試験化合物がｍａｘｉ−Ｋチャネルを積極的に遮断するかどうかが決まる。
【０１５５】
ＨＥＫ−２９３細胞は、米国微生物系統保存機関（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ），１２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２０８５２からアクセッション番号ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５７３で入手した。微生物の公開利用に関するあらゆる制約は、特許発行時に取り消し不能に解除されるはずである。
【０１５６】
ＨＥＫ−２９３細胞におけるｍａｘｉ−Ｋチャネルのアルファおよびベータ１サブユニットのトランスフェクションは、次のように行った： ＨＥＫ−２９３細胞を１００ｍｍ組織培養処理皿に皿当たり細胞数３ｘ１０６の密度でプレーティングし、計５個の皿を準備した。１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ Ｌ−グルタミンおよび１Ｘ ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）から成る培地で、３７℃、１０％ＣＯ２で細胞を成長させた。Ｍａｘｉ−Ｋ ｈα（ｐＣＩｎｅｏ）ＤＮＡおよびＭａｘｉ−Ｋ ｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡでのトランスフェクションのために、１５０μＬのＦｕＧＥＮＥ６（商標）を１０ｍＬの無血清／無フェノールレッドＤＭＥＭに一滴ずつ添加し、室温で５分間、インキュベートしながら放置した。次に、２５μｇの各プラスミドＤＮＡを含有するＤＮＡ溶液に前記ＦｕＧＥＮＥ６（商標）溶液を一滴ずつ添加し、室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、２ｍＬの前記ＦｕＧＥＮＥ６（商標）／ＤＮＡ溶液を各細胞プレートに一滴ずつ添加し、上で説明したのと同じ条件下でこれらの細胞を２日間放置して成長させた。２日目が終了した時点で、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８と０．７５μｇ／ｍＬのピューロマイシンの両方を補足したＤＭＥＭから成る選択培地のもとに細胞を置いた。独立したコロニーが形成されるまで細胞を成長させた。５つのコロニーを回収し、６個の組織培養処理皿に移した。合計７５のコロニーを回収した。集密な単層が得られるまで細胞を放置して成長させた。次に、ｍａｘｉ−Ｋチャネルアルファおよびベータ１サブユニットの存在について、このチャネルに対する１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆの結合をモニターするアッセイを用いて、検査した。次に、ＶＩＰＲ装置で蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳ法を用いて、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位を制御するｍａｘｉ−Ｋチャネルの能力をモニターする機能アッセイで、細胞が発現している１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を評価した。最も大きなＳＮ比を生じたコロニーを限界希釈に付した。このために、細胞を細胞数約５／ｍＬで再び浮遊させ、２００μＬを９６ウエルの組織培養処理プレートの個々のウエルに、ウエル当たり約１個の細胞を添加するようにプレーティングした。計２個の９６ウエルプレートを作った。集密な単層が形成されたら、細胞を６ウエル組織培養処理プレートに移した。計６２のウエルを移した。周密な単層が得られたら、ＦＲＥＴ−機能アッセイを用いて細胞を検査した。最高ＳＮ比を生じた、トランスフェクトされた細胞を特定し、後続の機能アッセイで用いた。
【０１５７】
機能アッセイについて：
次に、トランスフェクトされた細胞（細胞数２Ｅ＋０６／ｍＬ）を９６ウエルポリ−Ｄ−リシンプレートに細胞数約１００，０００／ウエルの密度でプレーティングし、約１６から約２４時間インキュベートした。培地を細胞から吸引し、細胞を１００μＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄した。ウエル当たり１００マイクロリットルの約９μＭ クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％プルロニック−１２７を添加し、暗所で約３０分間、これらのウエルをインキュベートした。１００μＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水で細胞を２回洗浄し、［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］中約４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を１００μＬ添加した。ＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウム伝導性の阻害剤を３マイクロモル添加した。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を添加し（約０．０１マイクロモルから約１０マイクロモル）、細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートした。
【０１５８】
これらのプレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置に装填し、ＣＣ２ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で、１００μＬの高カリウム溶液［１４０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］を添加し、両方の色素の蛍光発光をさらに１０秒間記録した。高カリウム溶液を添加する前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、１である。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が不在の状態で高カリウム溶液を添加した後の比は、１．６５から２．０の間を変動する。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、公知標準物質または試験化合物のいずれかによって完全に阻害されたとき、この比は１のままである。従って、前記蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによって、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性の力価を測定することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、約１ｎＭから約２０μＭ、さらに好ましくは約１０ｎＭから約５００ｎＭの範囲のＩＣ５０で前記蛍光比の濃度依存性阻害を生じさせることが判明した。
【０１６０】
Ｂ． 高導電性カルシウム活性化カリウムチャネルに対する化合物の効果の電気生理学的アッセイ
方法：
室温で、従来どおりの技法（Ｈａｍｉｌｌら，１９８１，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ．３９１，８５−１００）を用いて、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαサブユニットを構成的に発現するＣＨＯ細胞またはαサブユニットとβサブユニットの両方を構成的に発現するＨＥＫ２９３細胞から切り取った膜パッチから、高導電性カルシウム活性化カリウム（ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルを通って流れる電流のパッチクランプ記録をとった。ガラス細管（Ｇａｒｎｅｒ ＃７０５２、またはＤｒｕｍｍｏｎｄ ｃｕｓｔｏｍ ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ ｇｌａｓｓ １−０１４−１３２０）を二段階で引いて、約１から２マイクロメートルの先端径を有するマイクロピペットを生じさせた。一般に、ピペットには、１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンメタンスルホン酸）、１Ｍｇ、０．０１ｍＭ Ｃａを含有し、ＫＯＨでｐＨ７．２０にした溶液を充填した。原形質膜とピペットの間に高抵抗（＞１０９オーム）シールを形成した後、切り取られるインサイドアウト膜パッチを形成する細胞からピペットを抜き取った。このパッチを切り取って、１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ Ｈｅｐｅｓ、５ ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）および１から５μＭの遊離Ｃａ濃度を生じさせるために充分なＣａを含有する浴液に入れ、ＫＯＨでｐＨを７．２にした。例えば、２２℃で１μＭの遊離濃度を得るために、４．１９３ｍＭのＣａを添加した。ＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ，Ｌａｍｂｒｅｃｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて電圧を制御し、膜パッチを横断して流れる電流を測定した。ヘッドステージへのインプットは、Ａｇ／ＡｇＣｌ線でピペット溶液に接続し、増幅器アースは、０．２Ｍ ＫＣｌに溶解した寒天を充填した管で被覆したＡｇ／ＡｇＣｌ線で浴液に接続した。膜電位および細胞内カルシウム濃度に対するチャネル開通確率の感度により、ｍａｘｉ−Ｋ電流の同一性を確認した。
【０１６１】
データ収集は、ＰＵＬＳＥソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）によって制御し、ならびにＰＵＬＳＥＦＩＴ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）およびＩｇｏｒ（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ，Ｏｓｗｅｇｏ，ＯＲ）ソフトウェアを用いて後で分析するためにＭａｃＩｎｔｏｓｈコンピュータ（Ａｐｐｌｅ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ）のハードドライブに記憶させた。
【０１６２】
結果：
ｍａｘｉ−Ｋチャネルに対する本発明の化合物の効果を、浴液の一定した表面潅流での切り取りインサイドアウト膜パッチにおいて試験した。膜電位は、−８０ｍＶに保ち、１５秒に１回、正の膜電位への短時間（１００から２００ミリ秒）電圧段階（典型的には、＋５０ｍＶ）を印加して、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを一時的に開通させた。各実験における正の対照として、標準浴液にカルシウムを添加せず、１ｍＭ ＥＧＴＡを添加することにより作製した低カルシウム濃度（＜１０ｎＭ）にパッチを一時的に暴露した後、パルス電位でのｍａｘｉ−Ｋ電流を消去した。各実験において遮断されたチャネルの割合は、膜パッチの内側に指定化合物を塗布することによって生じるピーク電流の低下から算出した。定常状態レベルのブロックが達成されるまで、化合物を塗布した。チャネルブロックのＫＩ値は、Ｈｉｌｌの式を用いて各化合物濃度で得られた部分ブロックを当てはめることにより算出した。本発明に記載の化合物によるチャネルブロックのＫＩ値は、０．０１ｎＭから１０μＭより高い範囲にわたる。
【背景技術】
【０００１】
緑内障は、眼内圧が高すぎて眼が正常に機能できない眼の変性疾患である。結果として、視神経乳頭に損傷が生じ、視覚機能を不可逆的に喪失することとなる場合もある。もし治療しなければ、最終的には緑内障が失明につながることもある。高眼圧症（すなわち、視神経乳頭の損傷または特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態）は、単に緑内障の発症における最も早期の象徴に過ぎないと、現在、大多数の眼科医は考えている。
【０００２】
緑内障および眼内圧上昇を治療する幾つかの治療薬があるが、これらの薬剤の有効性および副作用のプロフィールは理想的ではない。近ごろ、カリウムチャネル遮断薬は、眼の眼内圧を低下させ、従って、高眼圧症およびこれに関連した眼の変性状態の治療へのさらにもう１つのアプローチとなることが判明した。カリウムチャネルの遮断は、液体分泌を減少させることができ、ならびに一部の環境下では、平滑筋収縮を増大させ、ＩＯＰを低下させることが期待され、眼に関する神経保護効果を有する。（米国特許第５，５７３，７５８号および同第５，９２５，３４２号；Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ ３８，１９９７；国際公開第８９／１０７５７号、同第９４／２８９００号および同第９６／３３７１９号参照）。
【０００３】
ケトン官能基を有する一部のＭａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、かなり低い水溶性を有する。治療薬は、一般に、眼科処方水溶液の形態であるため、緑内障などの眼病を治療するために利用する場合、これは深刻な問題である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、緑内障および患者の眼の眼内圧上昇に関連する他の状態の治療における強力なカリウムチャネル遮断薬またはこの調合物の使用に関する。本発明は、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護効果をもたらすためのこうした化合物の使用にも関する。さらに詳細には、本発明は、構造式Ｉ：
【０００５】
【化７】
［式中、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、
【０００６】
【化８】
（Ｒ１０およびＲ１１は、ＯＰＯ（ＯＲ３）２およびＲ６をそれぞれ表すか、それぞれＲ６およびＯＰＯ（ＯＲ３）２をそれぞれ表す）
を表し、
Ｚは、ＮまたはＣを表し；
Ｚが、Ｎであるときには、ＹとＺの間の結合は、単結合であり、ＸとＹの間の結合は、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ；ＣＲ１＝ＣＲ１’；ＣＲ１’＝ＣＲ１；またはＮ＝ＣＲ１を表し；
Ｚが、Ｃであるときには、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ１を表し、およびＹとＺの間の結合は、点線−−−によって示されているような二重結合であり、
Ｒ１は、
【０００７】
【化９】
を表し；
Ｒ１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルを表し、前記アルキルもしくはシクロアルキルは、Ｒａの１から３個の基で置換されており；または
Ｘ−Ｙが、ＣＲ１＝ＣＲ１’もしくはＣＲ１’＝ＣＲ１であるとき、Ｒ１およびＲ１’は、介在二重結合と一緒になって、４から１０員環または縮合環を形成することがあり、この場合、前記環にはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；但し、
少なくとも１個のエノールホスフェート基がこの化合物上に存在することを条件とし；
Ｗは、（ＣＨＲ７）ｐ−を表し；
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ＾）−、またはＣＯＮＲ＾を表し、
Ｒ＾は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ＾およびＲ６は、Ｙ１のＣＯＮＲ’の介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員炭素環または複素環または縮合環を形成し、この場合、前記環にはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｇは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ＧがＯであるとき、Ｒ８は不在であり；
Ｒ２およびＲ２ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３ニトロ、ＯＨ、シアノもしくはハロゲンを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルもしくはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ２およびＲ２ａは、介在原子と一緒になって、４から１０員炭素環もしくは複素環もしくは縮合環を形成し、この場合、前記環にはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ３およびＲ３ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはハロゲンを独立して表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル（縮合環を含む）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表し、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６−ＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、窒素、シアノまたはハロゲンを表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｑが、Ｎであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員複素環式炭素環を形成し、この場合、前記環には、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｃ原子と一緒になって、３から１０員炭素環もしくは縮合環を形成し、この場合、前記環には、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在ＣＲｙと一緒になって、５から１２員縮合環を形成し、この場合、前記環には、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに前記環は、１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ＲおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを独立して表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｐは、０から１であり；ならびに
ｑは、０から２である］
を有する新規エノールホスフェート化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または混合物を使用する緑内障および／または高眼圧症（眼内圧上昇）の治療に関する。
【０００８】
これらの化合物は、これらのエノールホスフェートに転化させることができる対応するケトン形態よりはるかに高い水溶性を有する。本発明のこれおよび他の態様は、本発明全体の精査により明らかにされるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの新規カリウムチャネル遮断薬に関する。本発明は、上に記載した式Ｉのカリウムチャネル遮断薬および医薬的に許容される担体を含有する組成物の投与、好ましくは局所または眼房内投与により、眼内圧上昇を低下させるまたは緑内障を治療するための方法にも関する。
【００１０】
本発明の１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、ＣＲ１＝Ｎ−であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１１】
本発明のもう１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、ＣＲ１＝ＣＲ５であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１２】
本発明のもう１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、ＣＲ５＝ＣＲ１であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１３】
本発明のもう１つの実施態様は、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、Ｎ＝ＣＲ１であり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１４】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ、Ｍ１およびＭ２が、ＣＨであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１５】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ、Ｍ１およびＭ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、他（複数を含む）が、ＣＨであり、ならびに他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１６】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００１７】
【化１０】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００１８】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００１９】
【化１１】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２０】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００２１】
【化１２】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２２】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｑが、
【００２３】
【化１３】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２４】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｚが、Ｎを表し、ＹとＺの間の結合が、単結合であり、Ｘ−Ｙが、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ；ＣＲ１＝ＣＲ５；ＣＲ５＝ＣＲ１；Ｎ＝ＣＲ１を表し、ならびに他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２５】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｚが、Ｃを表し、Ｘが、ＯまたはＳを表し、Ｙが、ＣＲ１を表し、ＹとＺの間の結合が、点線−−−によって表されるような二重結合であり、ならびに他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２６】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１が、
【００２７】
【化１４】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００２８】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒ１が、
【００２９】
【化１５】
を表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。本発明の副次的実施態様は、Ｙ１が、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＨ２）ｎであるとき実現される。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｙ１が、−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−であるとき実現される。
【００３１】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｇが、Ｎを表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｇが、Ｃｒｙであり、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。本発明のさらにもう１つの実施態様は、Ｇが、Ｏを表し、他のすべての可変項が、当初記載したとおりであるとき、実現される。
【００３２】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｍ、Ｍ１およびＭ２が、ＣＨであり、Ｚが、Ｎであり、Ｇが、ＮまたはＣＲｙであり、Ｑが、
【００３３】
【化１６】
であり、Ｒ１が、
【００３４】
【化１７】
であるとき、実現される。
【００３５】
本発明のもう１つの実施態様は、Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキル（前記アルキルおよびアルケニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＯＲから選択される１から３個の基で場合によっては置換されている）から選択されるとき、実現される。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物の例は：
ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物である。
【００３７】
特に別の指定がない限り、本明細書では下で定義する用語を用いて本発明を詳細に説明する。
【００３８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物としておよび個々のジアステレオマーとして存在することがあり、光学異性体を含むすべての可能な異性体は、本発明に包含される（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）、特に、１１１９−１１９０頁参照）。
【００３９】
任意の可変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ６など）が、任意の構成成分中で１回より多く出現する場合、各出現時のこの定義は、他のすべての出現時とは無関係である。また、置換基／または可変項の組み合わせは、こうした組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００４０】
Ｒａが、−Ｏ−であり、炭素に結合している場合、これをカルボニル基を呼び、ならびに窒素（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している場合、これをそれぞれＮ−オキシドおよびスルホキシドと呼ぶ。
【００４１】
用語「アルキル」は、別様に定義されていない限り、１から１０個の炭素原子を含有する一価アルカン（炭化水素）由来のラジカルを指す。直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、環状であってもよい。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルキル基がアルキル基で置換されていると言われている場合、これは、「分枝アルキル基」と同義で用いている。
【００４２】
シクロアルキルは、別様に定義されていない限り、炭素原子間に交互または共鳴二重結合がない、３から１５個の炭素原子を含有するアルキルの一種である。縮合している１から４個の環を含有することもある。こうしたシクロアルキル要素の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００４４】
アルコキシは、指示されている数の炭素原子が酸素架橋によって結合しているアルキル基を指し、前記アルキル基は、本明細書に記載するとおり場合によっては置換されている。前記基は、直鎖または分枝鎖いずれかの立体配置での指定長の基であり、長さが２個またはそれ以上の炭素原子である場合、これらは、二重または三重結合を含むことがある。こうしたアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００４５】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を指す。
【００４６】
アリールは、芳香族環、例えばフェニル、置換フェニルなど、ならびに融合している環、例えばナフチル、フェナントレニルなどを指す。従って、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１個含有し、５個以下のこうした環が存在し、この中に２２個の原子を含有し、隣接する炭素原子または適するヘテロ原子の間に交互（共鳴）二重結合を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルおよびフェナントレニルであり、好ましくはフェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。アリール基も、定義されているとおり置換されていることがある。好ましい置換されるアリールには、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４７】
ここで用いる用語「ヘテロシクリル」または「複素環の」は、飽和されているか、不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子から成る、安定な３から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環を指し、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、安定な構造を結果的に生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。融合複素環構造は、炭素環を含むことができ、１つだけ複素環を含まなければならない。用語「複素環」または「複素環の」は、ヘテロアリール部分を包含する。こうした複素環要素の例としては、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロール、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子、Ｏ、ＳまたはＮのうちの少なくとも１つを含有する、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８から１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味し、この場合、炭素または窒素原子は、結合点であり、ならびに１個または２個のさらなる炭素原子が、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、および１個から３個のさらなる炭素原子が、窒素ヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記ヘテロアリールは、本明細書で説明するように場合によっては置換されていることがある。こうした複素環要素の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる窒素原子が最初の窒素および酸素または硫黄と共に存在して、例えばチアジアゾールをもたらすこともある。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物のうちの１つを、単独で、または次の活性成分の１つまたはそれ以上と併用で、β−アドレナリン遮断薬、例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール；副交感神経作用薬、例えば、エピネフリン、イオピジン、ブリモニジン、クロニジン、ｐ−アミノクロニジン；炭酸脱水酵素阻害、例えば、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミド；ＥＰ４作動薬（例えば、国際公開第０２／２４６４７号、同第０２／４２２６８号、欧州特許第１１１４８１６号、国際公開第０１／４６１４０号、ＰＣＴ出願番号ＣＡ２００４０００４７１、および国際公開第０１／７２２６８号に開示されているもの）；プロスタグランジン、例えば、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ、Ｓ１０３３（米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，３６８号および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）；血圧降下性脂質、例えば、ルミガンおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載の化合物；米国特許第４，６９０，９３１号に開示されている神経保護物質、特に、国際公開第９４／１３２７５号に記載されているようなエリプロジルおよびＲ−エリプロジル（メマンチンを含む）；ＰＣＴ／ＵＳ００／３１２４７に記載されているような５−ＨＴ２受容体の拮抗薬、特に、フマル酸１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールおよび２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンまたはこれらの混合物と併用で、この必要がある患者に投与することによって高眼圧症または緑内障を治療する、組成物および方法にも関する。（基本プロスタグランジン構造のα鎖リンク上のカルボン酸基が、電気化学的に中性の置換基で置換されている）血圧降下性脂質の例は、このカルボン酸基が、Ｃ１−６アルコキシ基、例えばＯＣＨ３で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＣＨ３）、またはヒドロキシ基で置換されているもの（ＰＧＦ２ａ １−ＯＨ）である。
【００５１】
好ましいカリウムチャネル遮断薬は、カルシウム活性化カリウムチャネル遮断薬である。さらに好ましいカリウムチャネル遮断薬は、高伝導性、カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、ニューロン組織、平滑筋組織および上皮組織において優勢であり、膜電位および細胞内Ｃａ２＋によってゲートされるイオンチャネルの１ファミリーである。
【００５２】
本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、遮断されると、正味の溶質およびＨ２Ｏ外向きフラックスを抑制することにより眼房水の生産を抑制し、この結果、ＩＯＰを低下させるという発見に基づく。この発見は、ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬が、他の眼科的機能不全、例えば、黄斑浮腫および黄斑変性の治療に有用であることを示唆している。ＩＯＰを低下させると網膜および視神経への血流が促進されることは公知である。従って、本発明の化合物は、黄斑浮腫および／または黄斑変性の治療に有用である。
【００５３】
ＩＯＰを低下させるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、神経保護作用をもたらすために有用であると考えられる。これらは、ＩＯＰを低下させることにより網膜および視神経乳頭の血流速度上昇ならびに網膜および視神経の酸素増加に有効であるとも考えられ、これらが併さると視神経の健康に恩恵をもたらす。結果として、本発明は、網膜および視神経乳頭の血流速度を上昇させる、網膜および視神経の酸素分圧を上昇させる、ならびに神経保護効果をもたらす、またはこれらの組み合わせのための方法にさらに関する。
【００５４】
多数の市販薬が、カリウムチャネル拮抗薬として機能する。これらのうち最も重要なものとしては、化合物グリブリド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）およびトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）が挙げられる。これらのカリウムチャネル拮抗薬は、抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物をこれらの化合物のうちの１つまたはそれ以上と併用して、糖尿病を治療することができる。
【００５５】
カリウムチャネル拮抗薬は、クラス３抗不整脈薬としておよびヒトの急性梗塞を治療するためにも利用される。アパミン（Ａｐａｍｉｎ）、イベリオトキシン（Ｉｂｅｒｉｏｔｏｘｉｎ）、カリブドトキシン（Ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）、ノキシウストキシン（Ｎｏｘｉｕｓｔｏｘｉｎ）、カリオトキシン（Ｋａｌｉｏｔｏｘｉｎ）、デンドロトキシン（Ｄｅｎｄｒｏｔｏｘｉｎ）類、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ）（β−ＢＴＸ）をはじめとする多数の天然毒素がカリウムチャネルを遮断することは公知である。本発明の化合物をこれらの化合物のうちの１つまたはそれ以上と併用して、不整脈を治療することができる。
【００５６】
うつ病は、神経伝達物質放出の減少に関連する。現行のうつ病治療薬としては、神経伝達物質吸収遮断薬、および神経伝達物質の寿命を延長するように作用する、神経伝達物質分解に関与する酵素の阻害剤が挙げられる。
【００５７】
アルツハイマー病も神経伝達物質放出減少を特徴とする。３つのクラスの薬物が、アルツハイマー病治療のために研究されている： コリン作動性増強薬、例えば抗コリンエステラーゼ薬［例えば、フィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ）（テトラヒドロアミノクリジン）］；ニューロン代謝に作用するが、他には殆ど作用しない向知性薬［例えば、ピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、オキシラセタム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ）］；ならびに脳血管に作用する薬物、例えばメシル酸エルゴロイドおよびカルシウムチャネル遮断薬［ニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）を含む］。脳ドーパミンおよびノルエピネフリンを増加させるセレギリン（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤は、伝えられるところによると、一部のアルツハイマー病患者において軽い改善を生じさせた。アルミニウムキレート化剤は、アルツハイマー病がアルミニウム毒性に起因すると考えている人には興味を持たれている。神経弛緩薬をはじめとする行動に影響を及ぼす薬物、および抗安定薬が利用されている。弱精神安定剤である抗安定薬のほうが神経弛緩薬より効力が低い。本発明は、カリウムチャネル拮抗薬として有用な新規化合物に関する。
【００５８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において、抗コリンエステラーゼ薬、例えばフィゾスチグミン（エセリン）およびタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）、向知性薬、例えばピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴイド、選択的カルシウムチャネル遮断薬、例えばニモジピン、またはモノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤、例えばセレギリンと併用することができる。本発明の化合物は、不整脈の治療において、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン類、肥満細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチドおよびβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）またはこれらの組み合わせと併用することもできる。さらに、本発明の化合物をグリブリド、グリピジド、トルブタミドまたはこれらの組み合わせと併用して、糖尿病を治療することができる。
【００５９】
本明細書における実施例は、本特許請求の範囲に記載の本発明を説明するものであり、制限するものではない。本特許請求の範囲に記載の各化合物は、カリウムチャネル拮抗薬であり、従って、最大神経伝達物質放出を達成するために脱分極状態で細胞を維持することが望ましい、記載の神経疾患において有用である。本発明において製造される化合物を適切な公知医薬適合性賦形剤と併用して、ヒトをはじめとする哺乳動物に投与して有効なカリウムチャネル遮断を達成することができる組成物を製造することは容易である。
【００６０】
医薬として使用するため、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩の調製に有用である場合もある。本発明の化合物が酸性であるとき、適する「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンならびにイオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００６２】
上に記載した医薬的に許容される塩および他の典型的な医薬的に許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇら（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７：６６：１−１９）によってさらに詳細に記載されている。
【００６３】
ここで用いる用語「組成物」は、指定の成分を指定の量で含む製品、ならびに指定の成分を指定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。
【００６４】
本発明の化合物が、ヒト被験者に投与されるとき、この日用量は、通常処方する医師によって決定され、この用量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびにこの患者の症状の重症度によって変わるであろう。
【００６５】
ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、治療有効量で、静脈内投与、皮下投与、局所投与、経皮投与、非経口投与または当業者には公知の任意の他の方法で投与することができる。
【００６６】
眼科用医薬組成物は、好適には、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態でまたは固体挿入物として眼への局所投与に適応させる。本化合物の眼科用調合物は、０．０１ｐｐｍから５％、特に０．１ｐｐｍから１％の医薬を含有することができる。例えば約１０％またはそれ以下の投薬量のようなより高い投薬量を用いることもできるが、但し、この用量が眼内圧の低下、緑内障の治療、血流速度または酸素分圧の上昇に有効であることを条件とする。１回量について、１ｎｇから５０００μｇ、好ましくは１０μｇから５００μｇ、特に１００ｎｇから２００μｇの化合物をヒトの目に投与することができる。
【００６７】
本化合物を含有する医薬製剤は、非毒性製薬用有機担体または非毒性製薬用無機担体と適便に混合することができる。代表的な医薬的に許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノールまたはアラルカノール、との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルおよび他の従来から利用されている許容可能な担体である。本医薬製剤は、非毒性補助物質、例えば、乳化剤、保存薬、湿潤剤、増粘剤およびこれに類するもの、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００など；抗菌成分、例えば、第四アンモニウム化合物、非加熱殺菌特性を有することおよび使用に際して有害でないことが知られているフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール；緩衝成分、例えば、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液；ならびに他の従来どおりの成分、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸なども含有することがある。加えて、従来どおりのリン酸緩衝ビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒクル、等張性食塩ビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクルなどをはじめとする、適する眼科用ビヒクルを本発明のための担体媒体として使用することができる。本医薬製剤は、微粒子調合物の形態である場合もある。本医薬製剤は、固体挿入物の形態である場合もある。例えば、医薬用の担体として固体水溶性ポリマーを使用してもよい。挿入物を形成するために使用されるポリマーは、任意の水溶性非毒性ポリマー、例えば、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アクリレート、例えばポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミド；天然産物、例えばゼラチン、アルジネート、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、ツノマタ、寒天、アラビアゴム；デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン；ならびに他の合成誘導体、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中性カルボポールおよびキサンタンガム、ゲランガム、ならびに前記ポリマーの混合物であり得る。
【００６８】
本発明の調合物の投与に適する被験者としては、霊長類、ヒトおよび他の動物、特にヒトおよび家畜、例えばネコおよびイヌが挙げられる。
【００６９】
本医薬製剤は、非毒性補助物質、例えば、使用に際して有害でない抗菌成分、例えばチメロサール、塩化ベンズアルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール；緩衝成分、例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコン酸緩衝液；ならびに他の従来どおりの成分、例えばモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸などを含有することがある。
【００７０】
眼科用溶液または懸濁液は、眼において許容されるＩＯＰレベルを維持するために必要なたびに投与することができる。哺乳動物の眼への投与は、１日に約１回または２回であろうと考えられる。
【００７１】
局所的に眼に投与するために、本発明の新規調合物は、単位投薬量が活性成分の治療有効量または併用療法の場合にはこの何倍かを含むように調合された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液または固体挿入物の形態をとることができる。
【実施例】
【００７２】
実例として与える以下の実施例は、本発明の例証となる。これらの実施例において使用する用語の定義は、次のとおりである：
ＳＭ − 出発原料、
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド、
ＴＬＣ − 薄層クロマトグラフィー、
ＳＧＣ − シリカゲルクロマトグラフィー、
ＰｈＭｇＢｒ − 臭化フェニルマグネシウム、
ｈ＝ｈｒ＝時間、
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、
ｍｉｎ − 分、
ＬＣ／ＭＳ − 液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＨＰＬＣ − 高性能液体クロマトグラフィー、
ＰｙＢＯＰ − ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ｅｑｕｉｖ＝ｅｑ＝当量、
ＮＢＳ − Ｎ−ブロモスクシンアミド、および
ＡＩＢＮ − ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル。
【００７３】
実例として与える以下の実施例は、本発明の例証となる。本発明の化合物は、下の図式に従って、必要な場合には修正して製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物を調製するための１つの方法を図式１に図示する。α−ブロモケトンは、 Ｃａｖａら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，２０４４）の方法を用いてケトンから調製することができる。ブロモケトンと亜燐酸トリメチルとのＰｅｒｋｏｗ反応（Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６１，６０７，１９６１による総説参照） によってエノールリン酸ジメチルが生じる。この複素環を求電子試薬、例えばα−ブロモケトンによってアルキル化して、「頭」基を取り付けることができる。結果として生じたエノールリン酸ジメチルは、Ｔ．Ｈａｔａら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７９，１８９）の修飾方法を用いてエノール二水素リン酸に転化させることができる。Ｈａｔａらは、ニートの臭化トリメチルシリルを用いて反応を行ったが、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの溶媒の使用も有用である。
【００７５】
【化１８】
【００７６】
代替方法は、頭基が既に取り付けられている化合物で始める方法である。要するに、活性Ｍｉｘｉ−Ｋイオンチャネル遮断薬をエノールホスフェートの形態のこれらのプロドラッグに転化させる。このアプローチを図式２に図示する。一部のケースでは、臭化物の混合物が得られた。好適なケースでは、これらの臭化物を分離し、それぞれのエノールホスフェートに個々に転化させることができる。
【００７７】
【化１９】
【００７８】
調製例１
【００７９】
【化２０】
【００８０】
５００ｍＬフラスコに３３６ｍｍｏｌ（１３．４４ｇ、６０％）のＮａＨを充填した。アルゴン下、１５０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、続いて３２ｍＬのシアノ酢酸エチル（２．２当量、３５２ｍｍｏｌ）を５℃で一滴ずつ添加した。すべて添加した後、この反応物を１時間かけて室温に温めた。３０ｇの出発ニトロベンゼン誘導体（１６０ｍｍｏｌ）を粉末として添加した。この反応混合物を密閉系で８時間、９０℃で加熱した。酸性化および標準的な処理によって、粗製油性残留物を得、これをシリカゲルカラムで精製して、３９ｇの所望の結晶質生成物を得、これを脱カルボキシル化して、次のようにベンジルニトリルを得た。上で得られた３８ｇのＳＭを４００ｍＬの１Ｎ炭酸ナトリウムに溶解した。この均質溶液を室温で２日間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。この反応混合物を酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をＳＧＣに付して、所望生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７，２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３および８．５Ｈｚ）；４．１７（２Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９３。
【００８１】
調製例２
【００８２】
【化２１】
【００８３】
１０ｇのベンジルニトリル誘導体を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて５０ｍＬのメタノールで希釈した。この反応混合物を圧力管に収容し、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、１０ｍｏｌ％）を添加し、この反応混合物を４０ｐｓｉで水素化した。ＮＯ２基の還元に必要な量の水素が消費された後、反応を停止させた。ＴＬＣ分析は、スポットからスポットへの（ｓｐｏｔ ｔｏ ｓｐｏｔ）転化を示した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固し、次の段階で直接使用した。粗製アニリン誘導体（５２ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解し／懸濁させ、５℃に冷却し、次いで、１０ｍＬの水中の５．４ｇの亜硝酸ナトリウムを添加した。この反応混合物を攪拌しながら１時間放置して、徐々に室温に温めた。ＴＬＣ分析は、ＳＭの完全消費および新たなスポットの形成を示した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ４）で抽出し、有機相を回収し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＳＧＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７４。
【００８４】
調製例３
【００８５】
【化２２】
【００８６】
調製例２から得たニトリル（１．５ｇ）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン下で３当量のＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ）を５℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加により、反応を注意深く停止させた。停止させた反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体残留物にし、これをトルエンと３回共沸させた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【００８７】
調製例４
【００８８】
【化２３】
【００８９】
４．１５ｇのインダゾールを計り取り、水と共沸させ、トルエン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、回転蒸発によってトルエン共沸混合物を除去した。高真空下で完全に乾燥させ、アルゴンパージを行った。アルゴン下で４０ｍＬの乾燥ＴＨＦおよび９２ｍＬの乾燥エーテルに溶解した。氷水浴で５℃に冷却した。３当量の塩化イソプロピルマグネシウム（６ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液）を充填し、０．５時間、室温で攪拌した。１ＮのＨＣＬ（２４０ｍＬ）を注意深く充填し、１時間攪拌した。ＴＬＣによってモニターした。ＥｔＯＡｃで抽出し、回転蒸発させ、所望の生成物を生じさせた。
【００９０】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１９。
【００９１】
調製例５
【００９２】
【化２４】
【００９３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した調製例２からの中間体（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロペンチルマグネシウム（６．３２ｍＬ、１２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を放置して室温に温め、反応が完了し次第、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この生成物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製して、５８０ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０２（２Ｈ，ｍ），１．８０３（２Ｈ，ｍ），２．００５（４Ｈ，ｍ），３．９０４（３Ｈ，ｓ），４．０７０（１Ｈ，ｍ），６．９１５（１Ｈ，ｓ），７．０１０（１Ｈ，ｄ），８．２７２（１Ｈ，ｄ）。
【００９４】
調製例６
【００９５】
【化２５】
【００９６】
所望の化合物は、調製例７に記載のものに類似した手順によって調製したが、臭化シクロペンチルマグネシウムの代わりに臭化シクロヘキシルマグネシウムを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２７（１Ｈ，ｍ），１．４７９（２Ｈ，ｍ），１．６０４（２Ｈ，ｍ），１．７８１（１Ｈ，ｍ），１．８６１（２Ｈ，ｍ），２．０００（２Ｈ，ｍ），３．６４１（１Ｈ，ｍ），３．９０２（３Ｈ，ｓ），６．９２３（１Ｈ，ｓ），７．００８（１Ｈ，ｄ），８．２５９（１Ｈ，ｄ）。
【００９７】
（実施例１）
【００９８】
【化２６】
ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【００９９】
方法Ｉ．
段階Ａ． ２−ブロモ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
Ｃａｖａらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，２０４４）を用いて、１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンおよびＣｕＢｒ２から表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．４２（ｂｒｓ，１ＮＨ），８．２６（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．３８分。（ｍ／Ｚ＝２１７．１，２９７／２９９．０）。これは、約５％の二臭化物を含有しており、精製せずに次の段階で使用した。
【０１００】
段階Ｂ： ジメチルリン酸１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
６２℃で２１時間、過剰の亜リン酸トリメチル中で加熱することにより、上からの２−ブロモ−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンから表題化合物を調製した。過剰の亜リン酸トリメチルは、真空蒸留によって除去した。この残留物を、ＴＦＡを伴わない水中の１０から９０％のＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。表題化合物を含有する画分をプールし、蒸発させて乾燥させ、酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を無色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１１．４１（ｂｒｓ，１ＮＨ），７．６３（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１５（ｄｄ，２．２＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７９分。（ｍ／Ｚ＝２０１．１，３２７．０，３４９．２）。
【０１０１】
段階Ｃ： ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
上の段階Ｂからの０．５２ｇのジメチルリン酸１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルを１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。０．６２６ｇの炭酸セシウムを計り入れた。０．３１５ｇ（０．２３７ｍＬ）の１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンを添加し、得られた混合物を室温で２時間、および５０℃で１日攪拌した。減圧下でＤＭＦの半分を除去した。残留物を１：１のＭｅＣＮと水で希釈し、ＴＦＡを伴わない２０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色の固体として得た。１：１のＥｔＯＡｃとヘキサンから表題化合物を再結晶させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，２．０＆８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝１１．４Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ：２０７．８６，１５９．９５，１４２．２３，１４０．４８，１３３．６９（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝９．６Ｈｚ），１２６．０４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝７．７Ｈｚ），１２２．８４，１１８．３８，１１３．１１，９０．３２，５５．７０，５４．６９（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝５．７Ｈｚ），５３．４６，４３．７１，２６．５５，２０．０８，１８．６９．ＬＣ−ＭＳ：３．２９分。（ｍ／Ｚ＝２９９．１，４４７．０，４２５．０）。
【０１０２】
方法ＩＩ．
段階Ａ． １−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例３の段階Ａにおいて説明したものに類似した手順を用いて、１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オンと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンを反応させることにより表題化合物を得た。２：１のヘキサンとＥｔＯＡｃからの再結晶により細い針状結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，２．０＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．７０分。（ｍ／Ｚ＝３１７．１，３３９．１）。
【０１０３】
段階Ｂ． １−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
方法Ｉの段階Ａにおいて説明した手順を用いて１−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンをＣｕＢｒ２と反応させることにより表題化合物を主生成物として得た。これは、ＴＦＡを伴わない６０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いる反応混合物のＲＰ−ＨＰＬＣ分離で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．８９分。（ｍ／Ｚ＝３９５／３９６．９，４１７／４１８．９）。
【０１０４】
段階Ｃ． ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
上の方法Ｉの段階Ｂにおいて説明したとおりの手順を用いて、上からの１−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンを亜リン酸トリメチルと反応させることにより、方法Ｉで得たものと同じ表題化合物を生じさせた。
【０１０５】
（実施例２）
【０１０６】
【化２７】
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１０７】
実施例１からの１２０ｍｇのジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルを０．７５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。窒素下、氷浴でこの溶液を冷却した。１０８ｍｇの臭化トリメチルシリルを添加し、この反応混合物を２．５時間、室温で置いておいた。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＣＮと水の混合物に溶解し、約０．０５％ＴＦＡを伴う１０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、表題化合物を無色の固体として得た。この反応は、ＭｅＣＮ中で行うこともできる。表題化合物は、無水ＭｅＣＮ中での再結晶によっても精製することができる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｖｂｒｓ，〜３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ，溶媒残留ピークとオーバーラップ），１．８１（ｄ，ＪＰ−Ｈ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７３分。（ｍ／Ｚ＝２９９．１，３９７．０，４１９．０）。
【０１０８】
（実施例３）
【０１０９】
【化２８】
リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１１０】
段階Ａ． （３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチル
５．４５６ｇの１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロピル−１−オンを１００ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。８．９６ｇの炭酸セシウム、続いて４．５９３ｇのブロモ酢酸エチルを計り入れた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃと水とで残留物を分配した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。併せた有機抽出物を水（３ｘ）および飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。４０ｍＬの４：１のヘキサンとＥｔＯＡｃからの再結晶により表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８５（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．５１分。（ｍ／Ｚ＝３０５．１，３２７．０）。
【０１１１】
段階Ｂ． （３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸
４５℃で５０ｍＬのＭｅＯＨに１．６８ｇの（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸エチルを溶解した。１０ｍＬの水および１．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を一晩加熱し、蒸発させて乾燥させた。残留物を水に吸収させ、０．８ｍＬの濃ＨＣｌで酸性化し、３ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を水および飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＮＯＥ差スペクトルでは、５．２３ｐｐｍ 一重項の照射が、６．６９ｐｐｍ 二重項で正のＮＯＥを示した。ＬＣ−ＭＳ：２．９４分（ｍ／Ｚ＝２２７．０、２９９．０）。
【０１１２】
段階Ｃ． 塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９）を使用して、市販のエチルアミンおよび３，３−ジメチルブチルアルデヒドから表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ３．０７（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】
段階Ｄ． Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド
１３ｘ１００ｍｍ スクリューキャップ付き試験管に、２７．６ｍｇの（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸、２３．０ｍｇのＨＯＢｔ水和物、１８．６ｍｇの塩酸Ｎ−エチル−３，３−ジメチルブタン−１−アミンおよび８９μＬのＤＩＥＡを充填した。この混合物を１ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。３８．３ｍｇのＥＤＣ・ＨＣｌ塩を添加し、この混合物を室温で一晩置いておいた。０．１％ＴＦＡを伴う６５から１００％のＭｅＣＮ勾配でＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、この反応混合物から表題化合物を単離した。ＬＣ−ＭＳ：３．８９分。（ｍ／Ｚ＝３８８．２、４１０．１）
【０１１４】
段階Ｅ． ２−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例１の方法Ｉの段階Ａにおいて説明した手順を用いてＮ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミドをＣｕＢｒ２と反応させることにより、ＴＦＡを伴わない７０から１００％のＭｅＣＮ勾配でのＲＰ−ＨＰＬＣ後に表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は、一部の共鳴については、約１：１の比率でのアミド回転異性体のため、２セットのシグナルを示した。δ８．２２（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８＆６．９１（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５＆５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９２＆３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５６＆３．３５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５３＆３．４２（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．６４＆１．４３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０４＆０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．２０分。（ｍ／Ｚ＝４６６／４６８．１，４８８／４９０．１）
【０１１５】
段階Ｆ． ジメチルリン酸１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおいて説明したように、上からの２−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−エチルアセトアミドを亜リン酸トリメチルと反応させることにより、ＴＦＡを伴わない５０から１００％のＭｅＣＮ勾配でのＲＰ−ＨＰＬＣ後、表題化合物を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）は、約１．３：１の比率で２つのアミド回転異性体を示した。δ主回転異性体：７．６５（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，９．０＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０５（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，１１．２ＨＺ，６Ｈ），３．４８（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄ，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。副回転異性体：７．６６（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，９．０＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，１１．４ＨＺ，６Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｄ，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：主回転異性体：１６５．８５，１６０．９５，１４２．３４，１４０．２２，１３３．８２（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝９．６Ｈｚ），１２５．８７（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝６．７Ｈｚ），１２２．５６，１１８．２２，１１３．７１，９０．８９，５５．７４，５４．６８５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ），５１．９６，４２．９９，４２．５１，４１．０５，２９．９９，２９．４６，２０．１３，１８．７５，１４．５１；副回転異性体：１６５．７１，１５９．９６，１４２．４５，１４０．２２，１３３．８８（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝９．６Ｈｚ），１２５．７９（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝７．７Ｈｚ），１２２．６０，１１８．２７，１１３．５１，９０．９４，５５．７４，５４．６８５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝５．８Ｈｚ），５１．１８，４４．０３，４２．８２，４１．５０，２９．９６，２９．４６，２０．１８，１８．７５，１３．２１。ＬＣ−ＭＳ：３．６７分。（ｍ／Ｚ＝５１８．３，４９６．３，３７０．４）。
【０１１６】
段階Ｇ． リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例２において説明したように、ジメチルリン酸１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、表題化合物を生じさせた。凍結乾燥させた後、ＴＦＡを伴わない１０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、５００ＭＨｚ）は、約６：７の比率で２つのアミド回転異性体を示した。δ７．５５（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８＆６．８７（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３＆５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８８＆３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，４Ｈ，残留水ピークとオーバーラップ），１．９４（ｄ，１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６４＆１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６＆１．１０（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９＆０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．１８分。（ｍ／Ｚ＝３７０．２，４６８．１）。
【０１１７】
（実施例４）
【０１１８】
【化２９】
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１１９】
段階Ａ． １−ブロモ−３，３−ジメチルペンタン−２−オン
ＧａｕｄｒｙおよびＭａｒｇｕｅｔの方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．ＣＶ ６，１９３）を用いて市販の３，３−ジメチルペンタン−２−オンから表題化合物を調製し、帯黄色の液体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．１７（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
段階Ｂ． ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例１の方法Ｉの段階Ｃにおいて説明したものに類似した手順を用いて、実施例１の方法Ｉの段階Ｂからのジメチルリン酸１−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルおよび上からの１−ブロモ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンより表題化合物を調製した。ＴＦＡを伴わない３０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣでこれを精製して、凍結乾燥後、無色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，１１．３Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄ，２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ）。５．２９ｐｐｍ 一重項の照射からのＮＯＥ差スペクトルは、６．４８ｐｐｍ 二重項および１．２８ｐｐｍ 一重項で正のＮＯＥを示した。ＬＣ−ＭＳ：３．４８４分（ｍ／Ｚ＝３１３．２、４６１．２、４３９．２）。
【０１２１】
段階Ｃ． リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
実施例２において説明した方法を用いて、ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルから表題化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡを伴わない１０から１００％のＭｅＣＮ勾配）および凍結乾燥後、無色の固体としてこれを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６０５（ｄ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１．８＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｖｂｒｓ，ＯＨ＋Ｈ２Ｏ），２．０１（ｂｒｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．８９分。（ｍ／Ｚ＝３１３．２，４１１．１）。
【０１２２】
（実施例５）
【０１２３】
【化３０】
メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル
【０１２４】
実施例４の段階Ｃにおける反応を完了まで行わなかった場合、メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルとリン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルの混合物が得られた。この混合物を、０．１％ＴＦＡを有する１０から９０％のＭｅＣＮ勾配でＺｏｒｂａｘ ＳＢ−１８カラムを用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって分離した。このカラムでは、表題化合物のほうが、リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イルより遅く溶出した。凍結乾燥後、無色の固体としてこれを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．５５（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，２．０＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｑ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９７分。（ｍ／Ｚ＝３１３．２，４２５．１，４４７．１）。
【０１２５】
（実施例６）
【０１２６】
【化３１】
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
【０１２７】
段階Ａ． （１−ブロモシクロペンチル）（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
実施例１の方法Ｉの段階Ａにおいて説明した手順を用い、続いて、ＴＦＡを伴わない３０から１００％のＭｅＣＮ勾配でＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、シクロペンチル（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノンおよびＣｕＢｒ２から表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．０１分。（ｍ／Ｚ＝２４３．２，１７５．１，３２３／３２５．１）。
【０１２８】
段階Ｂ． ジメチルリン酸シクロペンチリデン（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおいて説明した手順を用い、続いて、２０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ精製を用いて、１−ブロモシクロペンチル）（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノンおよび亜リン酸トリメチルから表題化合物を調製した。凍結乾燥後、白色の固体としてこれを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，２．１＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，１１．３Ｈｚ，６Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．００分。（ｍ／Ｚ＝２２７．２，３５３．２，３７５．２）。
【０１２９】
段階Ｃ． ジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例１の方法Ｉの段階Ｃにおいて説明した手順を用い、続いて、ＴＦＡを伴わない３０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ精製を用いて、ジメチルリン酸シクロペンチリデン（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチルおよび１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンから表題化合物を調製した。凍結乾燥後、固体としてこれを得た。ＬＣ−ＭＳ：３．５６分。（ｍ／Ｚ＝３２５．２、４５１．２、４７３．１）。
【０１３０】
段階Ｄ． リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例２において説明した手順を用いて、ジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチルから表題化合物を調製した。０．１％ＴＦＡを伴う１５から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣでこれを精製し、凍結乾燥させた後、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，２．０＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９３分。（ｍ／Ｚ＝３２５．２，４２３．２，４４５．２）。
【０１３１】
（実施例７）
【０１３２】
【化３２】
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
【０１３３】
段階Ａ． ジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例１の方法Ｉの段階Ｃにおいて説明した手順を用い、続いて、ＴＦＡを伴わない３５から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ精製を用いて、実施例６の段階Ｂからのジメチルリン酸シクロペンチリデン（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチルおよび実施例４の段階Ａからの１−ブロモ−３，３−ジメチルペンタン−２−オンから表題化合物を調製した。凍結乾燥後、無色の固体としてこれを得た。ＬＣ−ＭＳ：３．７０分。（ｍ／Ｚ＝３３９．２、４６５．２、４８７．１）。
【０１３４】
段階Ｂ． リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル
実施例２において説明した手順を用いてジメチルリン酸シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチルから表題化合物を調製した。０．１％ＴＦＡを伴う２０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣでこれを精製し、凍結乾燥させた後、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１５（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．０８分。（ｍ／Ｚ＝３３９．３，４３７．２，４５９．２）。
【０１３５】
（実施例８から１９）
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
段階Ａ．以下の表１中のアセトアミド誘導体は、実施例３の段階Ｄにおいて説明した手順を用い、（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸および適切なアミンから調製した。これらをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。代替手段によってこれらを精製することもできる。例えば、化合物１９Ａは、１０：１のヘキサンとＥｔＯＡｃから再結晶させ、この１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）は、一部の共鳴については、約１：１の比率でのアミド回転異性体のため、２セットのシグナルを示した。δ８．２２（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９および６．８２（ｄ，各１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２および５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（七重項、６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４６および３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９および３．３０−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５７および１．４４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０２および０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９９および０．８７（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
【表１】
【０１４０】
段階ＢからＤ．実施例３の段階ＥからＧにおいて説明した手順を用いて、化合物８Ａから１９Ａから実施例８から１９への転化を遂行することができる。
【０１４１】
【表２】
【０１４２】
（実施例２０）
【０１４３】
【化３５】
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル
【０１４４】
段階Ａ． １−ブロモ−１−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例１の方法ＩＩの段階ＢにおけるＲＰ−ＨＰＬＣ精製中に表題二臭化物の一部を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１．８分。（ｍ／Ｚ＝３９３／３９４．９、４７３／４７４．８／４７６．８）。
【０１４５】
段階Ｂ．ジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−｛１−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおける方法を用いて、上の段階Ａからの１−ブロモ−１−［３−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンおよび亜リン酸トリメチルから表題化合物を調製した。ＴＦＡを伴わない１０から８０％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６５（ｄｄ，２．１＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝１１．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．２６分。（ｍ／Ｚ＝４０７．１，５３３．０，５５５．０）。早く溶出するほうの望ましくない異性体副生成物もこの反応中に得られることに注目された。
【０１４６】
段階Ｃ． リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル
実施例２における手順を用いて、上の段階Ｂからのジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−｛１−［（ジメトキシホスホリル）オキシ］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニルから表題化合物を調製した。水中の０．０６％ＴＦＡを伴う１０から９０％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製して、凍結乾燥させた後、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）□７．４７（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，〜３Ｈ 溶解残留物とオーバーラップ），１．７０（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７５分。（ｍ／Ｚ＝４７７．０，３７９．１，４９９）。
【０１４７】
（実施例２１）
【０１４８】
【化３６】
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
【０１４９】
段階Ａ． １−ブロモ−１−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
実施例１の方法ＩＩの段階ＢにおけるＲＰ−ＨＰＬＣ精製中に微量成分として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３．９０分。（ｍ／Ｚ＝４１７／４１８．９、３９５／３９７．０）。
【０１５０】
段階Ｂ． ジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
実施例１の方法Ｉの段階Ｂにおける手順を用いて、上の段階Ａからの１−ブロモ−１−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンから表題化合物を調製した。ＴＦＡを伴わない１０から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製した。ＬＣ−ＭＳ：３．５９分。（ｍ／Ｚ＝４４７．０、４２５．０）。早く溶出するほうの望ましくない異性体副生成物もこの反応中に得られることに注目された。
【０１５１】
段階Ｃ． リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
実施例２における手順を用いて、上の段階Ｂからのジメチルリン酸（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニルから表題化合物を調製した。水中の０．０６％ＴＦＡを伴う２５から１００％のＭｅＣＮ勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣによってこれを精製して、凍結乾燥させた後、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，２．０＆８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（七重項、６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９９分。（ｍ／Ｚ＝３９７．１，４１９）。
【０１５２】
機能アッセイ
Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャネル
本化合物の活性は、以下のアッセイによっても定量することができる。
【０１５３】
Ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の特定は、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャネルが、ＨＥＫ−２９３細胞におけるこのチャネルのアルファサブユニットとベータ１サブユニットの両方のトランスフェクション後、ならびにＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウム伝導性を選択的に消去するカリウムチャネル遮断薬と共にインキュベートした後、細胞静止電位を設定する能力に基づく。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が不在の状態では、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞は、Ｅｋ（−８０ｍＶ）に近い、過分極した膜電位、負の内部を提示し、これは、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果である。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬とのインキュベーションによるＭａｘｉ−Ｋチャネルの遮断は、細胞脱分極を引き起こす。膜電位の変化は、２つの成分、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を使用する電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素ペアで、判定することができる。
【０１５４】
オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横断して分布する。正常な条件下、細胞内部が外部に対して負である場合、オキサノールは膜の外層に蓄積し、クマリンの励起によりＦＲＥＴが生じるであろう。膜脱分極を導く条件は、オキサノールを再び細胞内部に分布させるであろう。従って、比率変化（供与体／受容体）は膜脱分極後に増加し、これによって、試験化合物がｍａｘｉ−Ｋチャネルを積極的に遮断するかどうかが決まる。
【０１５５】
ＨＥＫ−２９３細胞は、米国微生物系統保存機関（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ），１２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２０８５２からアクセッション番号ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５７３で入手した。微生物の公開利用に関するあらゆる制約は、特許発行時に取り消し不能に解除されるはずである。
【０１５６】
ＨＥＫ−２９３細胞におけるｍａｘｉ−Ｋチャネルのアルファおよびベータ１サブユニットのトランスフェクションは、次のように行った： ＨＥＫ−２９３細胞を１００ｍｍ組織培養処理皿に皿当たり細胞数３ｘ１０６の密度でプレーティングし、計５個の皿を準備した。１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ Ｌ−グルタミンおよび１Ｘ ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）から成る培地で、３７℃、１０％ＣＯ２で細胞を成長させた。Ｍａｘｉ−Ｋ ｈα（ｐＣＩｎｅｏ）ＤＮＡおよびＭａｘｉ−Ｋ ｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡでのトランスフェクションのために、１５０μＬのＦｕＧＥＮＥ６（商標）を１０ｍＬの無血清／無フェノールレッドＤＭＥＭに一滴ずつ添加し、室温で５分間、インキュベートしながら放置した。次に、２５μｇの各プラスミドＤＮＡを含有するＤＮＡ溶液に前記ＦｕＧＥＮＥ６（商標）溶液を一滴ずつ添加し、室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、２ｍＬの前記ＦｕＧＥＮＥ６（商標）／ＤＮＡ溶液を各細胞プレートに一滴ずつ添加し、上で説明したのと同じ条件下でこれらの細胞を２日間放置して成長させた。２日目が終了した時点で、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８と０．７５μｇ／ｍＬのピューロマイシンの両方を補足したＤＭＥＭから成る選択培地のもとに細胞を置いた。独立したコロニーが形成されるまで細胞を成長させた。５つのコロニーを回収し、６個の組織培養処理皿に移した。合計７５のコロニーを回収した。集密な単層が得られるまで細胞を放置して成長させた。次に、ｍａｘｉ−Ｋチャネルアルファおよびベータ１サブユニットの存在について、このチャネルに対する１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆの結合をモニターするアッセイを用いて、検査した。次に、ＶＩＰＲ装置で蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳ法を用いて、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位を制御するｍａｘｉ−Ｋチャネルの能力をモニターする機能アッセイで、細胞が発現している１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を評価した。最も大きなＳＮ比を生じたコロニーを限界希釈に付した。このために、細胞を細胞数約５／ｍＬで再び浮遊させ、２００μＬを９６ウエルの組織培養処理プレートの個々のウエルに、ウエル当たり約１個の細胞を添加するようにプレーティングした。計２個の９６ウエルプレートを作った。集密な単層が形成されたら、細胞を６ウエル組織培養処理プレートに移した。計６２のウエルを移した。周密な単層が得られたら、ＦＲＥＴ−機能アッセイを用いて細胞を検査した。最高ＳＮ比を生じた、トランスフェクトされた細胞を特定し、後続の機能アッセイで用いた。
【０１５７】
機能アッセイについて：
次に、トランスフェクトされた細胞（細胞数２Ｅ＋０６／ｍＬ）を９６ウエルポリ−Ｄ−リシンプレートに細胞数約１００，０００／ウエルの密度でプレーティングし、約１６から約２４時間インキュベートした。培地を細胞から吸引し、細胞を１００μＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄した。ウエル当たり１００マイクロリットルの約９μＭ クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％プルロニック−１２７を添加し、暗所で約３０分間、これらのウエルをインキュベートした。１００μＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水で細胞を２回洗浄し、［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］中約４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を１００μＬ添加した。ＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウム伝導性の阻害剤を３マイクロモル添加した。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を添加し（約０．０１マイクロモルから約１０マイクロモル）、細胞を暗所、室温で３０分間インキュベートした。
【０１５８】
これらのプレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置に装填し、ＣＣ２ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で、１００μＬの高カリウム溶液［１４０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ グルコース］を添加し、両方の色素の蛍光発光をさらに１０秒間記録した。高カリウム溶液を添加する前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、１である。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が不在の状態で高カリウム溶液を添加した後の比は、１．６５から２．０の間を変動する。Ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、公知標準物質または試験化合物のいずれかによって完全に阻害されたとき、この比は１のままである。従って、前記蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによって、Ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性の力価を測定することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、約１ｎＭから約２０μＭ、さらに好ましくは約１０ｎＭから約５００ｎＭの範囲のＩＣ５０で前記蛍光比の濃度依存性阻害を生じさせることが判明した。
【０１６０】
Ｂ． 高導電性カルシウム活性化カリウムチャネルに対する化合物の効果の電気生理学的アッセイ
方法：
室温で、従来どおりの技法（Ｈａｍｉｌｌら，１９８１，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ．３９１，８５−１００）を用いて、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαサブユニットを構成的に発現するＣＨＯ細胞またはαサブユニットとβサブユニットの両方を構成的に発現するＨＥＫ２９３細胞から切り取った膜パッチから、高導電性カルシウム活性化カリウム（ｍａｘｉ−Ｋ）チャネルを通って流れる電流のパッチクランプ記録をとった。ガラス細管（Ｇａｒｎｅｒ ＃７０５２、またはＤｒｕｍｍｏｎｄ ｃｕｓｔｏｍ ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ ｇｌａｓｓ １−０１４−１３２０）を二段階で引いて、約１から２マイクロメートルの先端径を有するマイクロピペットを生じさせた。一般に、ピペットには、１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンメタンスルホン酸）、１Ｍｇ、０．０１ｍＭ Ｃａを含有し、ＫＯＨでｐＨ７．２０にした溶液を充填した。原形質膜とピペットの間に高抵抗（＞１０９オーム）シールを形成した後、切り取られるインサイドアウト膜パッチを形成する細胞からピペットを抜き取った。このパッチを切り取って、１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ Ｈｅｐｅｓ、５ ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）および１から５μＭの遊離Ｃａ濃度を生じさせるために充分なＣａを含有する浴液に入れ、ＫＯＨでｐＨを７．２にした。例えば、２２℃で１μＭの遊離濃度を得るために、４．１９３ｍＭのＣａを添加した。ＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ，Ｌａｍｂｒｅｃｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて電圧を制御し、膜パッチを横断して流れる電流を測定した。ヘッドステージへのインプットは、Ａｇ／ＡｇＣｌ線でピペット溶液に接続し、増幅器アースは、０．２Ｍ ＫＣｌに溶解した寒天を充填した管で被覆したＡｇ／ＡｇＣｌ線で浴液に接続した。膜電位および細胞内カルシウム濃度に対するチャネル開通確率の感度により、ｍａｘｉ−Ｋ電流の同一性を確認した。
【０１６１】
データ収集は、ＰＵＬＳＥソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）によって制御し、ならびにＰＵＬＳＥＦＩＴ（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ）およびＩｇｏｒ（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ，Ｏｓｗｅｇｏ，ＯＲ）ソフトウェアを用いて後で分析するためにＭａｃＩｎｔｏｓｈコンピュータ（Ａｐｐｌｅ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ）のハードドライブに記憶させた。
【０１６２】
結果：
ｍａｘｉ−Ｋチャネルに対する本発明の化合物の効果を、浴液の一定した表面潅流での切り取りインサイドアウト膜パッチにおいて試験した。膜電位は、−８０ｍＶに保ち、１５秒に１回、正の膜電位への短時間（１００から２００ミリ秒）電圧段階（典型的には、＋５０ｍＶ）を印加して、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを一時的に開通させた。各実験における正の対照として、標準浴液にカルシウムを添加せず、１ｍＭ ＥＧＴＡを添加することにより作製した低カルシウム濃度（＜１０ｎＭ）にパッチを一時的に暴露した後、パルス電位でのｍａｘｉ−Ｋ電流を消去した。各実験において遮断されたチャネルの割合は、膜パッチの内側に指定化合物を塗布することによって生じるピーク電流の低下から算出した。定常状態レベルのブロックが達成されるまで、化合物を塗布した。チャネルブロックのＫＩ値は、Ｈｉｌｌの式を用いて各化合物濃度で得られた部分ブロックを当てはめることにより算出した。本発明に記載の化合物によるチャネルブロックのＫＩ値は、０．０１ｎＭから１０μＭより高い範囲にわたる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは混合物
［式中、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、
【化２】
（Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれＯＰＯ（ＯＲ３）２およびＲ６を表すか、それぞれＲ６およびＯＰＯ（ＯＲ３）２を表す）
を表し、
Ｚは、ＮまたはＣを表し；
Ｚが、Ｎであるときには、ＹとＺの間の結合は、単結合であり、ＸとＹの間の結合は、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ；ＣＲ１＝ＣＲ１’；ＣＲ１’＝ＣＲ１；またはＮ＝ＣＲ１を表し；
Ｚが、Ｃであるときには、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ１を表し、およびＹとＺの間の結合は、点線−−−によって示されているような二重結合であり、
Ｒ１は、
【化３】
を表し；
Ｒ１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルを表し、前記アルキルもしくはシクロアルキルは、Ｒａの１から３個の基で置換されており；または
Ｘ−Ｙが、ＣＲ１＝ＣＲ１’もしくはＣＲ１’＝ＣＲ１であるとき、Ｒ１およびＲ１’は、介在二重結合と一緒になって、４から１０員環または縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成することができ；
但し、少なくとも１個のエノールホスフェート基がこの化合物上に存在することを条件とし；
Ｗは、（ＣＨＲ７）ｐ−を表し；
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ＾）−、またはＣＯＮＲ＾を表し、
Ｒ＾は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ＾およびＲ６は、Ｙ１のＣＯＮＲ’の介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員炭素環または複素環または縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；
Ｇは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ＧがＯであるとき、Ｒ８は不在であり；
Ｒ２およびＲ２ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ニトロ、ＯＨ、シアノもしくはハロゲンを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルもしくはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ２およびＲ２ａは、介在原子と一緒になって、４から１０員炭素環もしくは複素環もしくは縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；
Ｒ３およびＲ３ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはハロゲンを独立して表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル（縮合環を含む）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表し、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６−ＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｑが、Ｎであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員複素環式炭素環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｃ原子と一緒になって、３から１０員炭素環もしくは縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在ＣＲｙと一緒になって、５から１２員縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ＲおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを独立して表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｐは、０から１であり；ならびに
ｑは、０から２である）。
【請求項２】
Ｚが、Ｎであり、ＹとＺの間の結合が、単結合であり、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、
【化４】
であり、Ｇが、ＮまたはＣＲｙである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、ＣＨであり、及びＲ１が、
【化５】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
であり、及びＹ１が、−（ＣＨ２）ｎまたは−ＣＯ（ＣＨ２）ｎである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項７】
高眼圧症または緑内障を治療するための方法であって、請求項１に記載の構造式１の化合物の治療有効量を当該治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
黄斑浮腫、黄斑変性を治療する、網膜および視神経乳頭の血流速度を上昇させる、網膜および視神経の酸素分圧ならびに／または神経保護効果を増大させるための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物の医薬として有効な量を当該治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
カリウムチャネルを有する哺乳動物細胞の再分極もしくは過分極を予防する方法またはアルツハイマー病、うつ病、認知障害および／もしくは不整脈障害をこの必要がある患者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物の医薬として有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
糖尿病をこの必要がある患者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物の医薬として有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、局所調合物として適用され、前記局所調合物が、溶液または懸濁液として投与され、キサンタンガムまたはゲランガムを場合によっては含有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
β−アドレナリン遮断薬、副交感神経作用薬、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＥＰ４作動薬、プロスタグランジンもしくはこの誘導体、血圧降下性脂質、神経保護物質、および／または５−ＨＴ２受容体作動薬から成る群に属する１つ以上の活性成分が場合によっては添加されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
β−アドレナリン遮断薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロールまたはレボブノロールであり、副交感神経作用薬が、ピロカルピンであり、交感神経作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジンまたはｐ−アミノクロニジンであり、炭酸脱水酵素阻害薬が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドであり、プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラまたはＳ１０３３であり、血圧降下性脂質が、ルミガンであり、神経保護物質が、エリプロジル、Ｒ−エリプロジルまたはメマンチンであり、ならびに５ＨＴ−２受容体作動薬が、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマラートまたは２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
の化合物またはこの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは混合物
［式中、
Ｍ、Ｍ１およびＭ２は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｑは、
【化２】
（Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれＯＰＯ（ＯＲ３）２およびＲ６を表すか、それぞれＲ６およびＯＰＯ（ＯＲ３）２を表す）
を表し、
Ｚは、ＮまたはＣを表し；
Ｚが、Ｎであるときには、ＹとＺの間の結合は、単結合であり、ＸとＹの間の結合は、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ；ＣＲ１＝ＣＲ１’；ＣＲ１’＝ＣＲ１；またはＮ＝ＣＲ１を表し；
Ｚが、Ｃであるときには、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｙは、ＣＲ１を表し、およびＹとＺの間の結合は、点線−−−によって示されているような二重結合であり、
Ｒ１は、
【化３】
を表し；
Ｒ１’は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルを表し、前記アルキルもしくはシクロアルキルは、Ｒａの１から３個の基で置換されており；または
Ｘ−Ｙが、ＣＲ１＝ＣＲ１’もしくはＣＲ１’＝ＣＲ１であるとき、Ｒ１およびＲ１’は、介在二重結合と一緒になって、４から１０員環または縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成することができ；
但し、少なくとも１個のエノールホスフェート基がこの化合物上に存在することを条件とし；
Ｗは、（ＣＨＲ７）ｐ−を表し；
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ＾）−、またはＣＯＮＲ＾を表し、
Ｒ＾は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ＾およびＲ６は、Ｙ１のＣＯＮＲ’の介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員炭素環または複素環または縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；
Ｇは、Ｎ、ＣＲｙまたはＯを表し、ＧがＯであるとき、Ｒ８は不在であり；
Ｒ２およびＲ２ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ニトロ、ＯＨ、シアノもしくはハロゲンを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルもしくはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｒ２およびＲ２ａは、介在原子と一緒になって、４から１０員炭素環もしくは複素環もしくは縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；
Ｒ３およびＲ３ａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを独立して表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＳＯ３Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはハロゲンを独立して表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル（縮合環を含む）、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表し、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ、または−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されており；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６−ＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノまたはハロゲンを表し、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒａの１から３個の基で場合によっては置換されており；または
Ｑが、Ｎであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｎ原子と一緒になって、４から１０員複素環式炭素環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在Ｃ原子と一緒になって、３から１０員炭素環もしくは縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から２個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；または
Ｑが、ＣＲｙであるとき、Ｒ８およびＲ９は、介在ＣＲｙと一緒になって、５から１２員縮合環（Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）もしくはＮＲのうちの１から３個の原子が場合によっては割り込んでおり、ならびに１から５個の二重結合を場合によっては有し、およびＲａから選択される１から３個の基により場合によっては置換されている。）を形成し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
ＲおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルを独立して表し；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ）２およびＣＯＯＲから選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２またはＳを独立して表し；
ｍは、０から３であり；
ｎは、０から３であり；
ｐは、０から１であり；ならびに
ｑは、０から２である）。
【請求項２】
Ｚが、Ｎであり、ＹとＺの間の結合が、単結合であり、−Ｘ−Ｙ−が、それぞれ、ＣＲ１＝Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、
【化４】
であり、Ｇが、ＮまたはＣＲｙである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が、ＣＨであり、及びＲ１が、
【化５】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化６】
であり、及びＹ１が、−（ＣＨ２）ｎまたは−ＣＯ（ＣＨ２）ｎである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ジメチルリン酸１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−（１−｛２−［（３，３−ジメチルブチル）（エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
メチルリン酸水素１−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
リン酸二水素シクロペンチリデン［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブチル）アセトアミド；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［トランス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（６−メトキシ−１−｛２−［シス−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−｛６−メトキシ−３−［２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ビニル；
リン酸二水素（Ｚ）−１−ｔ−ブチル−２−（３−イソブチリル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ビニル
である化合物、またはこの医薬的に許容される塩、インビボ加水分解性エステル、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはこれらの混合物。
【請求項７】
高眼圧症または緑内障を治療するための方法であって、請求項１に記載の構造式１の化合物の治療有効量を当該治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
黄斑浮腫、黄斑変性を治療する、網膜および視神経乳頭の血流速度を上昇させる、網膜および視神経の酸素分圧ならびに／または神経保護効果を増大させるための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物の医薬として有効な量を当該治療が必要な患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
カリウムチャネルを有する哺乳動物細胞の再分極もしくは過分極を予防する方法またはアルツハイマー病、うつ病、認知障害および／もしくは不整脈障害をこの必要がある患者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物の医薬として有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
糖尿病をこの必要がある患者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは混合物の医薬として有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が、局所調合物として適用され、前記局所調合物が、溶液または懸濁液として投与され、キサンタンガムまたはゲランガムを場合によっては含有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
β−アドレナリン遮断薬、副交感神経作用薬、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、ＥＰ４作動薬、プロスタグランジンもしくはこの誘導体、血圧降下性脂質、神経保護物質、および／または５−ＨＴ２受容体作動薬から成る群に属する１つ以上の活性成分が場合によっては添加されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
β−アドレナリン遮断薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロールまたはレボブノロールであり、副交感神経作用薬が、ピロカルピンであり、交感神経作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジンまたはｐ−アミノクロニジンであり、炭酸脱水酵素阻害薬が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドであり、プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラまたはＳ１０３３であり、血圧降下性脂質が、ルミガンであり、神経保護物質が、エリプロジル、Ｒ−エリプロジルまたはメマンチンであり、ならびに５ＨＴ−２受容体作動薬が、１−（２−アミノプロピル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−オールフマラートまたは２−（３−クロロ−６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１３に記載の組成物。
【公表番号】特表２００８−５０７５２１（Ｐ２００８−５０７５２１Ａ）
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２５８２（Ｐ２００７−５２２５８２）
【出願日】平成１７年７月１５日（２００５．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２５１３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０００３
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１５日（２００５．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２５１３６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０００３
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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