１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体
本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子等を示し、Ｒ２は水素原子等を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、Ｒ５はフェニル基等を示し、Ｒ６はハロゲン原子等を示し、ｍは０乃至２の整数を示し、ｐは１乃至４の整数を示し、ｑは１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、に関する。
［式中、Ｒ１はハロゲン原子等を示し、Ｒ２は水素原子等を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して低級アルキル基を示し、Ｒ５はフェニル基等を示し、Ｒ６はハロゲン原子等を示し、ｍは０乃至２の整数を示し、ｐは１乃至４の整数を示し、ｑは１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用な１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体に関する。この化合物は、Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ １（以下、「ＤＧＡＴ１」ともいう）阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、運動不足や過剰なエネルギー摂取、加齢などの背景により、エネルギーバランスがくずれ、余剰となったエネルギーが主に中性脂肪（トリアシルグリセロール、ＴＧ）として脂肪組織に蓄積され、その結果、体重、体脂肪量が増加した状態である。近年、内臓性脂肪の蓄積を伴う肥満を上流として、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など複数の危険因子が集積する、メタボリックシンドロームの概念が確立し、その診断基準、治療のガイドラインが策定された（日本肥満学会誌、１２、臨時増刊号、２００６）。メタボリックシンドロームは動脈硬化、心血管障害、脳血管障害のリスクを上昇させることから、これらの疾患を予防する上で、肥満症治療の重要性が認識されている。
しかしながら、肥満症治療の必要性が重要視される一方で、現在の肥満症の薬剤治療は非常に限られており、作用がより明確で、副作用の少ない、新たな抗肥満薬の出現が望まれている。
【０００３】
生体内には、ほとんど全ての臓器に存在し、ｄｅ ｎｏｖｏのＴＧ合成を行う、グリセロールリン酸経路と、主として小腸からの脂肪酸吸収に関与しているモノアシルグリセロール経路の２種類のＴＧ合成経路が存在する。ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ，ＥＣ２．３．１．２０）は小胞体に存在する膜結合型の酵素であり、ＴＧ合成の２つの経路に共通するＴＧ合成の最終ステップ、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位に転移しＴＧを生成する反応を触媒する（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３，１３４−１７６．２００４，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．，３６，２５２−２６１，２００４）。ＤＧＡＴにはＤＧＡＴ１，２の２種類のサブタイプが存在することが明らかになっている。ＤＧＡＴ１、２は異なる遺伝子によりコードされ、両者の間には有意な、遺伝子レベル、アミノ酸レベルでの相同性はない（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９５，１３０１８−１３０２３，１９９８，ＪＢＣ，２７６，３８８７０−３８８７６，２００１）。ＤＧＡＴ１は小腸、脂肪組織、肝臓などに存在し、小腸においては、脂質の吸収に、脂肪細胞においては、脂肪細胞への脂質の蓄積に、また肝臓においてはＶＬＤＬの分泌や肝臓中への脂質の蓄積に関与していると考えられている（Ａｎｎ．Ｍｅｄ．，３６，２５２−２６１，２００４，ＪＢＣ，２８０，２１５０６−２１５１４，２００５）。ＤＧＡＴ１のこれらの機能から、ＤＧＡＴ１阻害剤は、小腸での脂肪吸収抑制、脂肪組織、肝臓への脂肪の蓄積抑制、肝臓からの脂質の分泌の抑制により、メタボリックシンドロームを改善することが期待される。
【０００４】
ＤＧＡＴ１の生理作用及びＤＧＡＴ１阻害の効果をｉｎ ｖｉｖｏで検討するために、ＤＧＡＴ１を遺伝子レベルで欠損させたＤＧＡＴ１ノックアウトマウスが作製され、その解析が行われている。その結果、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、体脂肪量が野生型マウスより低く、高脂肪食負荷による、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂肪肝に対し耐性を示すことが明らかとなっている（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５，８７−９０，２０００，ＪＣＩ，１０９，１０４９−１０５５，２００２）。またＤＧＡＴ１ノックアウトマウスはエネルギー消費が亢進すること、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの脂肪組織を野生型マウスに移植することにより、高脂肪食負荷誘導の肥満、耐糖能異常に耐性になることなども報告されている（ＪＣＩ，１１１，１７１５−１７２２，２００３,Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３，１４４５−１４５１，２００４）。これらに対し、逆に、ＤＧＡＴ１を脂肪組織に過剰発現させたマウスでは、高脂肪食負荷による肥満、糖尿病が増悪することが報告されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，３１８９−３１９５，２００２,Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４，３３７９−３３８６）。
【０００５】
これらの結果から、ＤＧＡＴ１阻害剤は肥満や肥満に伴う２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患などの治療薬として、有効であると考えられる。
【０００６】
これまでに、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物としては、いくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、ＷＯ２００４／１００８８１号公報、ＷＯ２００６／０４４７７５号公報及びＷＯ２００６／１１３９１９号公報参照）。
【０００７】
また、１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体を有する化合物が米国特許第６，７５９，４０４号に開示されているが、これらの構造は、本発明の化合物の構造とは異なる。さらに、該特許文献４に開示された化合物は、Ａβペプチドの生成を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用を有すると記載されているが、１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体が、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／または予防に有用であることについては、記載も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示し；
Ｒ５は、
（１）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい）、
（２）ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（３）−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及び
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基を示し；
ｍは、０乃至２の整数を示し；
ｐは、１乃至４の整数を示し；そして
ｑは、１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＤＧＡＴ１阻害剤に関する。
【００１４】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００１７】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１８】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
「Ｃ３−６分岐低級アルキル基」としては、具体的には、例えば、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基等が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ３−７のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基を構成する炭素原子数が３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００２２】
本発明に係る式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２４】
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基を示す。
【００２５】
Ｒ１が示す「ハロゲン原子」とは前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。
【００２７】
Ｒ２が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、中でも、メチル基が好ましい。
【００２８】
Ｒ２が示す「低級アルキル基」は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。
同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ２としては、メチル基又はフルオロメチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００３０】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。
【００３１】
Ｒ３及びＲ４が示す低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
該低級アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。該低級アルキル基は、同一又は異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ３及びＲ４としては、Ｒ３及びＲ４が共にメチル基である場合が好ましい。
【００３３】
Ｒ５は、
（１）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい）、
（２）ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（３）−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及び
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択される基を示す。
【００３４】
Ｒ５が示すフェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ５が示す、ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
該置換基の低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
また、該置換基の低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、具体的には、例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ５が示す「ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）」のうち、ピリジニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって１若しくは２置換されていてもよい）が好ましく、５−フルオロ−２−ピリジニル基、１−メチル−２−イミダゾリル基がより好ましい。
【００３７】
Ｒ５が示す「−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基」とは、前記定義のＣ３−６分岐低級アルキル基と酸素原子とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−エチルプロポキシ基等が挙げられる。
該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）」としては、ｔｅｒｔ−ブトキシ基又は１−エチルプロポキシ基が好ましい。
【００３８】
Ｒ５が示すＣ３−７シクロアルキル基としては、前記定義のＣ３−７シクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
該Ｃ３−７シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい。
Ｒ５が示す「Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）」としては、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基又は４−トリフルオロメチルシクロヘキシルが好ましい。
【００３９】
Ｒ５としては、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、２−フルオロ−４−ピリジニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基、及び４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基からなる群より選択される基が好ましく、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択される基がより好ましい。
【００４０】
ｍは０乃至２の整数を示すが、ｍが１である場合が好ましい。
【００４１】
また、前記式（Ｉ）中の式（ＩＩ）：
【００４２】
【化３】
［式中、
【００４３】
【化４】
は、結合部位を示す］で表される基としては、
４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−（ビストリフルオロメチル）フェニル基及び３−クロロ−５−フルオロフェニル基からなる群より選択される基が好ましい。
【００４４】
本発明に係る化合物としては、具体的には、例えば、
４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロベンズアミド、及び
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
以上で説明したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｑ及びｍの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【００４６】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
【００４７】
本発明に係る式（Ｉ）：
【００４８】
【化５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法、実施例に記載の方法又はこれに準じた方法によって製造することができる。
【００４９】
【化６】
［式中、Ｘは脱離基を示し、Ｐｒｏはアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じであり、実施例に記載したプロセス又は当業者に公知のプロセスである］
【００５０】
（工程１）
本工程は、ルイス酸の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
本工程において用いられるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、又はこれらの混合物が挙げられる。
用いられるルイス酸の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは１乃至２当量である。
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは１乃至１．５当量である。
本工程において用いられる溶媒は、本反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは４０乃至８０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５１】
（工程２）
本工程は、化合物（３）とアミノ保護されたα−（１−ベンゾトリアゾリル）グリシン誘導体（４）とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化オキザリル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。
またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、これらのうち、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
化合物（４）が有するアミノ基の保護基Ｐｒｏとしては、文献記載（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）に記載の基が挙げられ、具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
用いられる化合物（３）の量は、化合物（４）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５２】
（工程３）
本工程は、化合物（５）とアンモニアとを反応させることによりアミノケトン誘導体を得、その後該アミノケトン誘導体を酸触媒により環化することにより、化合物（６）を製造する方法である。
用いられるアンモニアの量は、通常化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１０乃至５０当量である。
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは２０乃至５０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ａ）
【００５３】
【化７】
は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
次いで、酸触媒の存在下、化合物（Ａ）を環化することにより、化合物（６）を製造する方法である。
本工程において用いられる酸触媒としては、具体的には、例えば、酢酸、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
用いられる酸触媒の量は、化合物（Ａ）１当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは０．１乃至１当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、酢酸等が挙げられる。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至５０度である。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５４】
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは１乃至１．５ 当量である。
化合物（７）中のＸは脱離基であり、該脱離基としては、例えば、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
用いられる化合物（７）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは１乃至１．５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至５０度である。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５５】
（工程５）
本工程は、化合物（８）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏを除去することにより、化合物（９）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。Ｐｒｏとして、ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合には、該保護基を例えば、臭化水素−酢酸溶液にて除去することができる。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５６】
（工程６）
本工程は、化合物（９）と化合物（１０）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００５７】
本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
【００５８】
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
【００５９】
用いられる化合物（９）の量は、化合物（１０）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常、１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、化合物（１０）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
【００６０】
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００６１】
本発明に係る１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
【００６２】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
【００６３】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【００６４】
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【００６５】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【００６６】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、これを用いた高脂血症、糖尿病、肥満症の治療および／又は予防剤を提供する。
【００６７】
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【００６８】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００６９】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、高脂血症、糖尿病、肥満症等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
【００７１】
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【００７２】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００７３】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
【００７４】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
【００７５】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
【００７６】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【００７７】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
【００７８】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
【００７９】
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【表２】
【００８３】
【表３】
【００８４】
【表４】
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、高脂血症、糖尿病又は肥満症に関連する疾患又は症状だけでなく、高脂血症、糖尿病又は肥満症の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。
【００８７】
従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下の（ａ）乃至（ｊ）が例示でき、これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＤＧＡＴ１阻害剤
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤
（ｊ）グルコース取り込み促進薬
【００８８】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【００８９】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００９０】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【００９１】
当業者は、種々の修正、組み合わせ、サブ組み合わせ又は変更が、本発明に添付されたクレーム又はその等価物の範囲内であるかぎり、所望の設計及び他の要因に依存することを理解するであろう。
【実施例】
【００９２】
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【００９３】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【００９４】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【００９５】
実施例１
４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
（工程１）１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンの合成
１Ｍ塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（６６ｍｌ，６６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２５０ｍｌに希釈し、４−フルオロアニリン（６．６７ｇ，６０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分間攪拌した後、４−トリフルオロメトキシベンジルニトリル（３０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（８．８ｇ，６６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、加熱還流下１４時間攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液（６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を室温下にて加えた後、８０度で３０分間攪拌した。この反応溶液をクロロホルムにより抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、結晶化により、表題化合物（２．４４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。
（工程２）ベンジル｛７−フルオロ−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメートの合成
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ベンジルカルボニル）グリシン（５．７３ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、オキザリルクロリド（２．３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて滴下し、引き続きＤＭＦ（０．１１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で１時間攪拌した後、再度、オキザリルクロリド（０．２３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。その後、１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５．０ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（４．２ｍｌ，３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解して氷冷下にて滴下した。反応混合溶液を室温下で２時間攪拌した後、生じた沈殿をろ過により除いた。得られたろ液に対して、アンモニアガスを１０分間吹き込んだ後、メタノール３５ｍｌ加え、再度、アンモニアガスを３０分間吹き込み、室温下にて終夜攪拌した。反応混合溶液を濃縮し、酢酸４０ｍｌに溶解して３時間攪拌した後、酢酸アンモニウム（５．８ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした。抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮を行い、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した後、酢酸エチル及びヘキサンにより結晶化を行い、表題化合物（４．８ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。
（工程３）ベンジル｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメートの合成
ベンジル｛７−フルオロ−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメート（５．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下にてナトリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド（１．１５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．４９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、氷冷下にて１時間攪拌した後、再度、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド（０．１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を順次加え、さらに氷冷下にて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルにて希釈後、水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、表題化合物（５．０６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を無色アモルファスとして得た。
（工程４）３−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
ベンジル｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメート（４．４６ｇ）を３０％臭化水素酢酸溶液に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。水にて希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和短塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、濃縮を行うことにより表題化合物（３．０５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
（工程５）４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミドの合成
３−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１３４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び２−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピオン酸（１３３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈後、水、塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて順次洗浄を行い、硫酸ナトリウムにより乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をラセミ体として得た。得られたラセミ体（１５０ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝７０：３０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５６ｍｇ）を無色アモルファス、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：５８ｍｇ）を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０１−７．０９（７Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７９（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
実施例２
Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
２−メチル−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、実施例１（工程５）と同等の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝６０：４０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５８ｍｇ）を無色アモルファス、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：６０ｍｇ）を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例３
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
アニリンを用いて、実施例１（工程１）と同等の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。
上記反応で得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５０：５０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５８ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：５５ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（３Ｈ，ｓ）１．８１（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０２−７．１６（７Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例４
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
２−メチル−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、実施例３と同等の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５０：５０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５１ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：５１ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（３Ｈ，ｓ）, １．８２（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９−７．８４（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
式（Ｉ）で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
＜ヒトDGAT1遺伝子のクローニングと酵母での発現＞
ヒトDGAT1遺伝子はヒトｃＤＮＡ ｌｉｂｒａｒｙ （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）より、以下のプライマーを用いて、ＰＣＲ法にて増幅した。
ＤＧＡＴ１Ｆ ： ５’−ＡＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＧＧＣＡＧＣＴＣ−３’
ＤＧＡＴ１Ｒ ： ５’−ＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣ−３’
増幅したヒトＤＧＡＴ１遺伝子を、酵母発現ベクター、ｐＰＩＣＺＡ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｒｉｓ）に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を０．５％ ｍｅｔｈａｎｏｌ存在下で７２時間培養し、細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭ ＥＤＴＡ中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
【０１００】
＜ＤＧＡＴ１阻害活性試験＞
以下の組成の反応液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ Ｓｕｃｒｏｓｅ、４０μＭ Ｄｉｏｅｌｉｎ、１５μＭ ［１４Ｃ］−ｏｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ）に試験物質、ＤＧＡＴ１を発現した酵母膜画分０．２５μｇを加え、１００μｌの容量で、室温３０分間インキュベートした。反応液に２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｈｅｐｔａｎ／Ｈ２Ｏ （８０／２０／２） １００μｌを加えよく攪拌した後、２００μｌのｈｅｐｔａｎeを加えさらに攪拌した。遠心分離後、ｈｅｐｔａｎ層をとり、ｅｔｈａｎｏｌ／０．１Ｎ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ （５０：５：４５）を加えて攪拌した後、再度遠心し、ｈｅｐｔａｎe層を回収した。得られたｈｅｐｔａｎe層を乾固した後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ） １００μｌを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率＝１００−（試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド）／（試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド）Ｘ１００
上記記載の方法により、本発明に係る化合物のＤＧＡＴ１阻害活性を以下に示す。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
本発明に係る化合物は上記表に示したように、ＩＣ５０を指標として、優れたＤＧＡＴ１阻害活性を有している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用な１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体に関する。この化合物は、Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｏ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ １（以下、「ＤＧＡＴ１」ともいう）阻害作用を有し、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、運動不足や過剰なエネルギー摂取、加齢などの背景により、エネルギーバランスがくずれ、余剰となったエネルギーが主に中性脂肪（トリアシルグリセロール、ＴＧ）として脂肪組織に蓄積され、その結果、体重、体脂肪量が増加した状態である。近年、内臓性脂肪の蓄積を伴う肥満を上流として、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧など複数の危険因子が集積する、メタボリックシンドロームの概念が確立し、その診断基準、治療のガイドラインが策定された（日本肥満学会誌、１２、臨時増刊号、２００６）。メタボリックシンドロームは動脈硬化、心血管障害、脳血管障害のリスクを上昇させることから、これらの疾患を予防する上で、肥満症治療の重要性が認識されている。
しかしながら、肥満症治療の必要性が重要視される一方で、現在の肥満症の薬剤治療は非常に限られており、作用がより明確で、副作用の少ない、新たな抗肥満薬の出現が望まれている。
【０００３】
生体内には、ほとんど全ての臓器に存在し、ｄｅ ｎｏｖｏのＴＧ合成を行う、グリセロールリン酸経路と、主として小腸からの脂肪酸吸収に関与しているモノアシルグリセロール経路の２種類のＴＧ合成経路が存在する。ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ，ＥＣ２．３．１．２０）は小胞体に存在する膜結合型の酵素であり、ＴＧ合成の２つの経路に共通するＴＧ合成の最終ステップ、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２−ジアシルグリセロールの３位に転移しＴＧを生成する反応を触媒する（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３，１３４−１７６．２００４，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．，３６，２５２−２６１，２００４）。ＤＧＡＴにはＤＧＡＴ１，２の２種類のサブタイプが存在することが明らかになっている。ＤＧＡＴ１、２は異なる遺伝子によりコードされ、両者の間には有意な、遺伝子レベル、アミノ酸レベルでの相同性はない（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９５，１３０１８−１３０２３，１９９８，ＪＢＣ，２７６，３８８７０−３８８７６，２００１）。ＤＧＡＴ１は小腸、脂肪組織、肝臓などに存在し、小腸においては、脂質の吸収に、脂肪細胞においては、脂肪細胞への脂質の蓄積に、また肝臓においてはＶＬＤＬの分泌や肝臓中への脂質の蓄積に関与していると考えられている（Ａｎｎ．Ｍｅｄ．，３６，２５２−２６１，２００４，ＪＢＣ，２８０，２１５０６−２１５１４，２００５）。ＤＧＡＴ１のこれらの機能から、ＤＧＡＴ１阻害剤は、小腸での脂肪吸収抑制、脂肪組織、肝臓への脂肪の蓄積抑制、肝臓からの脂質の分泌の抑制により、メタボリックシンドロームを改善することが期待される。
【０００４】
ＤＧＡＴ１の生理作用及びＤＧＡＴ１阻害の効果をｉｎ ｖｉｖｏで検討するために、ＤＧＡＴ１を遺伝子レベルで欠損させたＤＧＡＴ１ノックアウトマウスが作製され、その解析が行われている。その結果、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、体脂肪量が野生型マウスより低く、高脂肪食負荷による、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂肪肝に対し耐性を示すことが明らかとなっている（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２５，８７−９０，２０００，ＪＣＩ，１０９，１０４９−１０５５，２００２）。またＤＧＡＴ１ノックアウトマウスはエネルギー消費が亢進すること、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの脂肪組織を野生型マウスに移植することにより、高脂肪食負荷誘導の肥満、耐糖能異常に耐性になることなども報告されている（ＪＣＩ，１１１，１７１５−１７２２，２００３,Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３，１４４５−１４５１，２００４）。これらに対し、逆に、ＤＧＡＴ１を脂肪組織に過剰発現させたマウスでは、高脂肪食負荷による肥満、糖尿病が増悪することが報告されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，３１８９−３１９５，２００２,Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４，３３７９−３３８６）。
【０００５】
これらの結果から、ＤＧＡＴ１阻害剤は肥満や肥満に伴う２型糖尿病、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、脳血管障害、冠動脈疾患などの治療薬として、有効であると考えられる。
【０００６】
これまでに、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物としては、いくつかの化合物が知られているが、いずれも本発明の化合物とは構造が異なる（例えば、ＷＯ２００４／１００８８１号公報、ＷＯ２００６／０４４７７５号公報及びＷＯ２００６／１１３９１９号公報参照）。
【０００７】
また、１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体を有する化合物が米国特許第６，７５９，４０４号に開示されているが、これらの構造は、本発明の化合物の構造とは異なる。さらに、該特許文献４に開示された化合物は、Ａβペプチドの生成を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用を有すると記載されているが、１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体が、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／または予防に有用であることについては、記載も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がＤＧＡＴ１阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なるハロゲン原子で１乃至３置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示し；
Ｒ５は、
（１）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい）、
（２）ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（３）−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及び
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基を示し；
ｍは、０乃至２の整数を示し；
ｐは、１乃至４の整数を示し；そして
ｑは、１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＤＧＡＴ１阻害剤に関する。
【００１４】
また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症、糖尿病、肥満症の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００１７】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１８】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００１９】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
「Ｃ３−６分岐低級アルキル基」としては、具体的には、例えば、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基等が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ３−７のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基を構成する炭素原子数が３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００２２】
本発明に係る式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
【００２４】
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基を示す。
【００２５】
Ｒ１が示す「ハロゲン原子」とは前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２６】
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。
【００２７】
Ｒ２が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられ、中でも、メチル基が好ましい。
【００２８】
Ｒ２が示す「低級アルキル基」は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。
同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ２としては、メチル基又はフルオロメチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００３０】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。
【００３１】
Ｒ３及びＲ４が示す低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられる。
該低級アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。該低級アルキル基は、同一又は異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ３及びＲ４としては、Ｒ３及びＲ４が共にメチル基である場合が好ましい。
【００３３】
Ｒ５は、
（１）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい）、
（２）ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（３）−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及び
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択される基を示す。
【００３４】
Ｒ５が示すフェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３５】
Ｒ５が示す、ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
該置換基の低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。
また、該置換基の低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、具体的には、例えば、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ５が示す「ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）」のうち、ピリジニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって１若しくは２置換されていてもよい）が好ましく、５−フルオロ−２−ピリジニル基、１−メチル−２−イミダゾリル基がより好ましい。
【００３７】
Ｒ５が示す「−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基」とは、前記定義のＣ３−６分岐低級アルキル基と酸素原子とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、イソプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−エチルプロポキシ基等が挙げられる。
該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ５が示す「−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）」としては、ｔｅｒｔ−ブトキシ基又は１−エチルプロポキシ基が好ましい。
【００３８】
Ｒ５が示すＣ３−７シクロアルキル基としては、前記定義のＣ３−７シクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
該Ｃ３−７シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい。
Ｒ５が示す「Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）」としては、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基又は４−トリフルオロメチルシクロヘキシルが好ましい。
【００３９】
Ｒ５としては、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、２−フルオロ−４−ピリジニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基、及び４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基からなる群より選択される基が好ましく、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択される基がより好ましい。
【００４０】
ｍは０乃至２の整数を示すが、ｍが１である場合が好ましい。
【００４１】
また、前記式（Ｉ）中の式（ＩＩ）：
【００４２】
【化３】
［式中、
【００４３】
【化４】
は、結合部位を示す］で表される基としては、
４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−（ビストリフルオロメチル）フェニル基及び３−クロロ−５−フルオロフェニル基からなる群より選択される基が好ましい。
【００４４】
本発明に係る化合物としては、具体的には、例えば、
４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロベンズアミド、及び
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
以上で説明したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｑ及びｍの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
【００４６】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
【００４７】
本発明に係る式（Ｉ）：
【００４８】
【化５】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法、実施例に記載の方法又はこれに準じた方法によって製造することができる。
【００４９】
【化６】
［式中、Ｘは脱離基を示し、Ｐｒｏはアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記に同じであり、実施例に記載したプロセス又は当業者に公知のプロセスである］
【００５０】
（工程１）
本工程は、ルイス酸の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
本工程において用いられるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、又はこれらの混合物が挙げられる。
用いられるルイス酸の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは１乃至２当量である。
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは１乃至１．５当量である。
本工程において用いられる溶媒は、本反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは４０乃至８０度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５１】
（工程２）
本工程は、化合物（３）とアミノ保護されたα−（１−ベンゾトリアゾリル）グリシン誘導体（４）とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化オキザリル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。
またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、これらのうち、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
化合物（４）が有するアミノ基の保護基Ｐｒｏとしては、文献記載（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）に記載の基が挙げられ、具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
用いられる化合物（３）の量は、化合物（４）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５２】
（工程３）
本工程は、化合物（５）とアンモニアとを反応させることによりアミノケトン誘導体を得、その後該アミノケトン誘導体を酸触媒により環化することにより、化合物（６）を製造する方法である。
用いられるアンモニアの量は、通常化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１０乃至５０当量である。
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは２０乃至５０度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは１乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ａ）
【００５３】
【化７】
は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
次いで、酸触媒の存在下、化合物（Ａ）を環化することにより、化合物（６）を製造する方法である。
本工程において用いられる酸触媒としては、具体的には、例えば、酢酸、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
用いられる酸触媒の量は、化合物（Ａ）１当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは０．１乃至１当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、酢酸等が挙げられる。
反応時間は、通常０．５乃至２４時間、好ましくは０．５乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至５０度である。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５４】
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（６）と化合物（７）とを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは１乃至１．５ 当量である。
化合物（７）中のＸは脱離基であり、該脱離基としては、例えば、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
用いられる化合物（７）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは１乃至１．５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは０乃至５０度である。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５５】
（工程５）
本工程は、化合物（８）の有するアミノ基の保護基Ｐｒｏを除去することにより、化合物（９）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。Ｐｒｏとして、ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合には、該保護基を例えば、臭化水素−酢酸溶液にて除去することができる。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００５６】
（工程６）
本工程は、化合物（９）と化合物（１０）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００５７】
本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
【００５８】
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
【００５９】
用いられる化合物（９）の量は、化合物（１０）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常、１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、化合物（１０）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
【００６０】
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【００６１】
本発明に係る１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
【００６２】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
【００６３】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【００６４】
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【００６５】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【００６６】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、これを用いた高脂血症、糖尿病、肥満症の治療および／又は予防剤を提供する。
【００６７】
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
【００６８】
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００６９】
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、高脂血症、糖尿病、肥満症等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
【００７１】
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【００７２】
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【００７３】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
【００７４】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
【００７５】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
【００７６】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【００７７】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
【００７８】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
【００７９】
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【表２】
【００８３】
【表３】
【００８４】
【表４】
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、高脂血症、糖尿病又は肥満症に関連する疾患又は症状だけでなく、高脂血症、糖尿病又は肥満症の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。
【００８７】
従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、以下の（ａ）乃至（ｊ）が例示でき、これらを別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＤＧＡＴ１阻害剤
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤
（ｊ）グルコース取り込み促進薬
【００８８】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【００８９】
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００９０】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力なＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満症の治療及び／又は予防に有用である。
【００９１】
当業者は、種々の修正、組み合わせ、サブ組み合わせ又は変更が、本発明に添付されたクレーム又はその等価物の範囲内であるかぎり、所望の設計及び他の要因に依存することを理解するであろう。
【実施例】
【００９２】
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【００９３】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
【００９４】
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【００９５】
実施例１
４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
（工程１）１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンの合成
１Ｍ塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（６６ｍｌ，６６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２５０ｍｌに希釈し、４−フルオロアニリン（６．６７ｇ，６０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分間攪拌した後、４−トリフルオロメトキシベンジルニトリル（３０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（８．８ｇ，６６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、加熱還流下１４時間攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液（６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を室温下にて加えた後、８０度で３０分間攪拌した。この反応溶液をクロロホルムにより抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、結晶化により、表題化合物（２．４４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を黄色結晶として得た。
（工程２）ベンジル｛７−フルオロ−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメートの合成
２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ベンジルカルボニル）グリシン（５．７３ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、オキザリルクロリド（２．３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて滴下し、引き続きＤＭＦ（０．１１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で１時間攪拌した後、再度、オキザリルクロリド（０．２３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。その後、１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５．０ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（４．２ｍｌ，３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解して氷冷下にて滴下した。反応混合溶液を室温下で２時間攪拌した後、生じた沈殿をろ過により除いた。得られたろ液に対して、アンモニアガスを１０分間吹き込んだ後、メタノール３５ｍｌ加え、再度、アンモニアガスを３０分間吹き込み、室温下にて終夜攪拌した。反応混合溶液を濃縮し、酢酸４０ｍｌに溶解して３時間攪拌した後、酢酸アンモニウム（５．８ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした。抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮を行い、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した後、酢酸エチル及びヘキサンにより結晶化を行い、表題化合物（４．８ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を無色固体として得た。
（工程３）ベンジル｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメートの合成
ベンジル｛７−フルオロ−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメート（５．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下にてナトリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド（１．１５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．４９ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、氷冷下にて１時間攪拌した後、再度、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ペントキシド（０．１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を順次加え、さらに氷冷下にて３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルにて希釈後、水及び飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥後、ろ過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、表題化合物（５．０６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を無色アモルファスとして得た。
（工程４）３−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成
ベンジル｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝カルバメート（４．４６ｇ）を３０％臭化水素酢酸溶液に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。水にて希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和短塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、濃縮を行うことにより表題化合物（３．０５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
（工程５）４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミドの合成
３−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（１３４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び２−｛［（４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピオン酸（１３３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈後、水、塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて順次洗浄を行い、硫酸ナトリウムにより乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をラセミ体として得た。得られたラセミ体（１５０ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝７０：３０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５６ｍｇ）を無色アモルファス、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：５８ｍｇ）を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０１−７．０９（７Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７９（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
実施例２
Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
２−メチル−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、実施例１（工程５）と同等の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝６０：４０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５８ｍｇ）を無色アモルファス、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：６０ｍｇ）を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例３
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
アニリンを用いて、実施例１（工程１）と同等の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。
上記反応で得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５０：５０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５８ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：５５ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（３Ｈ，ｓ）１．８１（３Ｈ，ｓ），３．２６（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０２−７．１６（７Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例４
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド （エナンチオマーＡ、エナンチオマーＢ）
２−メチル−２−［（フェニルカルボニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、実施例３と同等の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物をラセミ体として得た。得られたラセミ体をキラルカラムクロマトグラフィー（ＤａｉｃｅｌＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０＊２５０ｍｍ、５μｍ）、ヘキサン：イソプロピルアルコール＝５０：５０）で光学分割を行い、表題化合物のエナンチオマーＡ（ｆａｓｔｅｒ：５１ｍｇ）を白色固体、エナンチオマーＢ（ｓｌｏｗｅｒ：５１ｍｇ）を白色固体としてそれぞれ得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（３Ｈ，ｓ）, １．８２（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９−７．８４（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
式（Ｉ）で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
＜ヒトDGAT1遺伝子のクローニングと酵母での発現＞
ヒトDGAT1遺伝子はヒトｃＤＮＡ ｌｉｂｒａｒｙ （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）より、以下のプライマーを用いて、ＰＣＲ法にて増幅した。
ＤＧＡＴ１Ｆ ： ５’−ＡＴＧＧＧＣＧＡＣＣＧＣＧＧＣＡＧＣＴＣ−３’
ＤＧＡＴ１Ｒ ： ５’−ＣＡＧＧＣＣＴＣＴＧＣＣＧＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣ−３’
増幅したヒトＤＧＡＴ１遺伝子を、酵母発現ベクター、ｐＰＩＣＺＡ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入した。得られた発現プラスミドを、酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｒｉｓ）に電気穿孔法にて導入し、組み換え酵母を作製した。組み換え酵母を０．５％ ｍｅｔｈａｎｏｌ存在下で７２時間培養し、細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍＭ ＥＤＴＡ中でガラスビーズを用いて破砕した後、遠心分離にて、膜画分を調整し、酵素源として用いた。
【０１００】
＜ＤＧＡＴ１阻害活性試験＞
以下の組成の反応液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ Ｓｕｃｒｏｓｅ、４０μＭ Ｄｉｏｅｌｉｎ、１５μＭ ［１４Ｃ］−ｏｌｅｏｙｌ−ＣｏＡ）に試験物質、ＤＧＡＴ１を発現した酵母膜画分０．２５μｇを加え、１００μｌの容量で、室温３０分間インキュベートした。反応液に２−ｐｒｏｐａｎｏｌ／ｈｅｐｔａｎ／Ｈ２Ｏ （８０／２０／２） １００μｌを加えよく攪拌した後、２００μｌのｈｅｐｔａｎeを加えさらに攪拌した。遠心分離後、ｈｅｐｔａｎ層をとり、ｅｔｈａｎｏｌ／０．１Ｎ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ （５０：５：４５）を加えて攪拌した後、再度遠心し、ｈｅｐｔａｎe層を回収した。得られたｈｅｐｔａｎe層を乾固した後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ） １００μｌを加え、液体シンチレーションカウンターで、放射活性を測定した。阻害活性は以下の式により算出した。なお、膜画分非添加の放射活性をバックグラウンドとした。
阻害率＝１００−（試験化合物添加時の放射活性―バックグラウンド）／（試験化合物非添加時の放射活性―バックグラウンド）Ｘ１００
上記記載の方法により、本発明に係る化合物のＤＧＡＴ１阻害活性を以下に示す。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
本発明に係る化合物は上記表に示したように、ＩＣ５０を指標として、優れたＤＧＡＴ１阻害活性を有している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示し；
Ｒ５は、
（１）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい）、
（２）ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（３）−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及び
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基を示し；
ｍは、０乃至２の整数を示し；
ｐは、１乃至４の整数を示し；そして
ｑは、１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、共にメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がメチル基又はフルオロメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが１であり、Ｒ２がメチル基であり、そしてＲ３及びＲ４が、共にメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、
（１−１）フェニル基（該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１もしくは２置換されていてもよい）、
（２−１）ピリジニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１若しくは２置換されていてもよい）、
（３−１）ｔｅｒｔ−ブトキシ基又は１−エチルプロポキシ基、及び
（４−１）１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基又は４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基
からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、２−フルオロ−４−ピリジニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基、及び４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５がフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記式（Ｉ）中の式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
【化３】
は、結合部位を表す］で表される基が、
４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−（ビストリフルオロメチル）フェニル基及び３−クロロ−５−フルオロフェニル基からなる群より選択される基である請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロベンズアミド、又は
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド
である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含むＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、高脂血症、糖尿病及び／又は肥満症の予防及び／又は治療剤。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基を示し；
Ｒ２は、低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示し；
Ｒ５は、
（１）フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選択される基で、同一又は異なって１乃至３置換されていてもよい）、
（２）ピリジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びオキサゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（３）−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基（該−Ｏ−Ｃ３−６分岐低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、及び
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、トリフルオロメチル基で置換されていてもよい）
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基を示し；
ｍは、０乃至２の整数を示し；
ｐは、１乃至４の整数を示し；そして
ｑは、１乃至５の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、共にメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がメチル基又はフルオロメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｍが１であり、Ｒ２がメチル基であり、そしてＲ３及びＲ４が、共にメチル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が、
（１−１）フェニル基（該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１もしくは２置換されていてもよい）、
（２−１）ピリジニル基及びイミダゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基（該へテロアリール基は、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群より選択される基で同一又は異なって、１若しくは２置換されていてもよい）、
（３−１）ｔｅｒｔ−ブトキシ基又は１−エチルプロポキシ基、及び
（４−１）１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基又は４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基
からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、２−フルオロ−４−ピリジニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基、及び４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５がフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、５−フルオロ−２−ピリジニル基、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択される基である請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記式（Ｉ）中の式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、
【化３】
は、結合部位を表す］で表される基が、
４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−メチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３，５−（ビストリフルオロメチル）フェニル基及び３−クロロ−５−フルオロフェニル基からなる群より選択される基である請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（｛７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フルオロベンズアミド、又は
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド
である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含むＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、高脂血症、糖尿病及び／又は肥満症の予防及び／又は治療剤。
【公表番号】特表２０１２−５１７９９７（Ｐ２０１２−５１７９９７Ａ）
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４９８４１（Ｐ２０１１−５４９８４１）
【出願日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５３１７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９５７６６
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５３１７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９５７６６
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９５１５２７５９）ＭＳＤ株式会社 (22)
【Ｆターム（参考）】
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