２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするＰＤＥ阻害剤
【課題】 ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体を提供すること。
【解決手段】 下記一般式（１）
【化１】
で表される２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体。
【解決手段】 下記一般式（１）
【化１】
で表される２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。
【０００４】
ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が特許文献４，５，６、７及び８に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の３位でピリダジノン環と連結し、かつそのピリダジノン環２位にアルキル基を介してピリダジノン環を有する化合物は知られていなかった。一方、フタラジノン環２位にアルキル基を有してＰＤＥ阻害作用を有する化合物が特許文献９及び１０に開示されているが、本発明化合物は、これらで開示された化合物と全く構造を異にする化合物である。
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ０５１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】再公表ＷＯ９８/１４４４８号公報
【特許文献５】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献６】特開２００６−１１７６４７号公報
【特許文献７】ＷＯ２００６０９５６６６号公報
【特許文献８】特開２００６−１６９１３８号公報
【特許文献９】ＷＯ２００１０１９８１８号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ９９４７５０５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の軽減された２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、公知のＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は
１）一般式（１）
一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコシ基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、ヒドロキシ基又はアルボキシル基を、、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
ｎは１〜５の整数を、
【００１１】
【化２】
【００１２】
は同一又は異なって単結合又は二重結合を示す。]
で表される２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１３】
２） 前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
である上記１）記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１４】
３）上記１）〜２）の何れかに記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、
【００１５】
４）上記１）〜２）の何れかに記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、に関するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、新規な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、男性性機能障害治療薬などとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１８】
「炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６の炭化水素であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００１９】
「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
【００２０】
「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルキル基を挙げることができる。
【００２１】
「炭素数１〜６のアルカノイル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルカノイル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などを挙げることができる。
【００２２】
「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基などの炭素数３〜８の環状炭化水素を挙げることができる。
【００２３】
「炭素数２〜４のアルケニル基」とは、直鎖もしくは分岐した不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素であり、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基又はイソブチリル基などが挙げられる。
【００２４】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。
【００２５】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路により製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
【００２６】
【化３】
【００２７】
合成経路Ａにおいて、一般式（３）
【００２８】
【化４】
【００２９】
[式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基又は水酸基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及び
【００３０】
【化５】
【００３１】
は前述の通り]
で表される化合物は一般式（２）
【００３２】
【化６】
【００３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び
【００３４】
【化７】
【００３５】
は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４）
【００３６】
【化８】
【００３７】
[式中、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
【００３８】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００３９】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は一般式（３）で表される化合物を一般式（５）
【００４０】
【化９】
【００４１】
[式中、Ｒ４、及び
【００４２】
【化１０】
【００４３】
は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ａ−２)。
【００４４】
反応は一般式（３）で表される化合物のＸが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００４５】
また、一般式（３）で表される化合物のＸがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｘがテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（５）で表される化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。
【００４６】
＜合成経路Ｂ＞
【００４７】
【化１１】
【００４８】
合成経路Ｂで一般式（６）
【００４９】
【化１２】
【００５０】
[式中、Ｒ４、Ｘ、ｎ及び
【００５１】
【化１３】
【００５２】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
反応は工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００５３】
合成経路Ｂで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ｂ−２)。
【００５４】
反応は一般式（６）で表されるの化合物のＸが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００５５】
また、一般式（６）で表される化合物のＸがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｘがテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（２）の化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。
【００５６】
＜合成経路Ｃ＞
【００５７】
【化１４】
【００５８】
合成経路Ｃで一般式（８）
【００５９】
【化１５】
【００６０】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ及び
【００６１】
【化１６】
【００６２】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）
【００６３】
【化１７】
【００６４】
[式中、Ｒ２、Ｒ３及び
【００６５】
【化１８】
【００６６】
は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−１）。
反応は、工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００６７】
合成経路Ｃで一般式（９）
【００６８】
【化１９】
【００６９】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、
【００７０】
【化２０】
【００７１】
は前述の通り」
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
反応は工程Ａ−２と同様に行うことができる。
【００７２】
また、一般式（９）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物を塩基の存在下反応させることによっても製造できる（工程Ｃ−３）。
反応は工程Ｂ−２と同様に行うことができる。
【００７３】
合成経路Ｃで一般式（１）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）
【００７４】
【化２１】
【００７５】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シクロヘキサン、シクロペンタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエリチルアミンなどの有機塩基存在下、０℃〜常温下にて行うことができる。
【００７６】
＜合成経路Ｄ＞
【００７７】
【化２２】
【００７８】
合成経路Ｄで一般式（１２）
【００７９】
【化２３】
【００８０】
[式中、Ｚは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ３、Ｘ、ｎ及び
【００８１】
【化２４】
【００８２】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）
【００８３】
【化２５】
【００８４】
[式中、Ｒ３、Ｚ及び
【００８５】
【化２６】
【００８６】
は前述の通り]
で表される化合物と、一般式（４）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
反応は、工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００８７】
合成経路Ｄで一般式（１３）
【００８８】
【化２７】
【００８９】
[式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｚ、並びに
【００９０】
【化２８】
【００９１】
は前述の通り」
で表される化合物は一般式（１２）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
反応は工程Ａ−２と同様に行うことができる。
【００９２】
また、一般式（１３）で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物を塩基の存在下反応させることによっても製造できる（工程Ｄ−３）。
反応は工程Ｂ−２と同様に行うことができる。
【００９３】
合成経路Ｄで一般式（１５）
【００９４】
【化２９】
【００９５】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４）
【００９６】
【化３０】
【００９７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚは前述の通り]
で表される化合物のＺをメタル化後、一般式（１６）
【００９８】
【化３１】
【００９９】
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−４）。
【０１００】
反応はＴＨＦ、ジエチルエーテル又はＣＰＭＥ中、一般式（１４）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと−78℃にて作用させるか、又はマグネシウムと加熱還流した後、一般式（１６）で表される化合物と−78℃〜常温にて反応させることができる。
【０１０１】
合成経路Ｄで一般式（１）で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−５）。
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことができる。
【０１０２】
一般式（１）で表される化合物の中、
【０１０３】
【化３２】
【０１０４】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ａ）
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、下記一般式（１ｂ）
【０１０７】
【化３４】
【０１０８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、一般式（１ｃ）
【０１０９】
【化３５】
【０１１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１ｄ）
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物を還元することによって製造することができる。
反応は、酢酸中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことができる。
【０１１３】
一般式（１）で表される化合物の中、
【０１１４】
【化３７】
【０１１５】
が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｅ）
【０１１６】
【化３８】
【０１１７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、下記一般式（１ｆ）
【０１１８】
【化３９】
【０１１９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、一般式（１ｇ）
【０１２０】
【化４０】
【０１２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１ｈ）
【０１２２】
【化４１】
【０１２３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
【０１２４】
反応は、酢酸中、臭素を加え50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（ＩＩ）を常温〜加熱還流下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸を水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下作用させて行うこともできる。
【０１２５】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
また、本実施例に用いられている一般式（２）で表される中間体等は、ＷＯ９８／１４４４８号、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレット及び特開２００６−１１７６４７号のパンフレット中の化合物を利用することができる。
【０１２６】
＜実施例1＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】
アルゴンガス雰囲気下にて、市販の４−メトキシプロピオフェノン（25.0 g）をＴＨＦ（750 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、153 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（33.7 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をアセトニトリル（250 mL）に溶解し、モンモリロナイト KSF（30.0 g）を加え、加熱還流下にて7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た。これをエタノール（300 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、目的物 (26.7 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H,
d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H, m), 3.85 (3H,
s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.93-6.95 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.44 (1H,
brs).
【０１２９】
＜実施例２＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３０】
【化４３】
【０１３１】
実施例１の化合物
(26.3 g)をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（323 g）を加え、常温にて40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(20.9 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H,
d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H,
s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
【０１３２】
＜実施例３＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３３】
【化４４】
【０１３４】
実施例１の化合物 (6.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(350 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(6.70 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、目的物(3.90 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.83
(1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１３５】
＜実施例４＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３６】
【化４５】
【０１３７】
実施例３の化合物(3.90 g)をジクロロメタン(180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(24.1 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物(2.40 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
： 202 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１３８】
＜実施例５＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３９】
【化４６】
【０１４０】
実施例４の化合物
(300 mg)をＤＭＦ(8.0 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(111 mg)、 塩化t−ブチルジメチルシリル(246 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(208 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.21 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.10
(3H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36
(2H, d, J = 8.6 Hz), 13.08 (1H, s).
【０１４１】
＜実施例６＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４２】
【化４７】
【０１４３】
アルゴン雰囲気下、実施例５の化合物(207 mg)をアセトニトリル(6.5 mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(170 mg)及び、N, N-ジメチルアミノピリジン(9.50
mg)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(159 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.63
(9H, s), 2.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１４４】
＜実施例７＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４５】
【化４８】
【０１４６】
アルゴン雰囲気下、実施例６の化合物(159 mg)をＴＨＦ(4.0 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.763 mL)を加え、常温にて40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2-1→1-1)で精製し、目的物(32.2 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.11 (3H, s), 6.83
(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１４７】
＜実施例８＞
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 ｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化４９】
【０１４９】
アルゴン雰囲気下、４−メトキシアセトフェノン(15.0 g)をＴＨＦ(500 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L 、ＴＨＦ溶液、119.9 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(16.2
mL)を加え、常温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(27.4 g)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.7
Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H,
d, J = 8.9 Hz).
【０１５０】
＜実施例９＞
６−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５１】
【化５０】
【０１５２】
実施例８の化合物(27.4
g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30
mL)を加え、16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(14.5 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾取することで目的物(18.9 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
: 204 [M+].
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H,
t, J = 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2
Hz), 8.47 (1H, brs).
【０１５３】
＜実施例10＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５４】
【化５１】
【０１５５】
実施例９の化合物(6.00 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(78.4 g)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(4.50 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
: 190 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.38 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (2H,
t, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H,
s), 10.73 (1H, s).
【０１５６】
＜実施例11＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５７】
【化５２】
【０１５８】
実施例10の化合物(8.50 g)を0.5
mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(10.3 g)を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(400
mL)に溶解し、塩化アルミニウム(108 g)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.29 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
: 188 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H,
d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H,
brs).
【０１５９】
＜実施例12＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６０】
【化５３】
【０１６１】
実施例11の化合物を用いて、実施例５と同様な方法により、目的物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 6.93
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72
(1H, d, J = 10.0 Hz).
【０１６２】
＜実施例13＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６３】
【化５４】
【０１６４】
実施例12の化合物を用いて、実施例６と同様な方法により、目的物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.66
(9H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J =
9.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１６５】
＜実施例14＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６６】
【化５５】
【０１６７】
実施例13の化合物を用いて、実施例７と同様な方法により、目的物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.55 (9H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.4
Hz), 9.93 (1H, s).
【０１６８】
＜実施例15＞
（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジフェニルシラン
【０１６９】
【化５６】
【０１７０】
アルゴンガス雰囲気下にて、２−ブロモエタノール（3.00 mL）をＤＭＦ（40.0 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g）及びtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド (11.6 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 50 : 1）にて精製し、目的物（15.1 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.07 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.1
Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
【０１７１】
＜実施例16＞
６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７２】
【化５７】
【０１７３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例２の化合物（3.00 g）をＤＭＦ（50.0 mL）に溶解し、実施例15の化合物 (5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g）を加え、常温にて1.5時間、60℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（5.73 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3
Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H,
m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m),
7.37-7.44 (6H, m), 7.66-7.72 (6H, m), 8.48 (1H, brs).
【０１７４】
＜実施例17＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７５】
【化５８】
【０１７６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物(5.73 g)をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート（3.08 g）及び触媒量の4‐ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（6.90 g）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.66 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7
Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz),
6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.69-7.72 (4H, m), 7.75-7.78 (2H, m).
【０１７７】
＜実施例18＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７８】
【化５９】
【０１７９】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例17の化合物（6.90 g）をＴＨＦ（60.0
mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、14.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（3.33 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H,
s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40
(1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.78-7.81
(2H, m).
【０１８０】
＜実施例19＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１８１】
【化６０】
【０１８２】
実施例18の化合物（500 mg）をＴＨＦ（10.0
mL）に溶解し、イミダゾール (147 mg)、トリフェニルホスフィン (567 mg)及びヨウ素（402 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H,
s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39
(1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m),
7.78-7.81 (2H, m).
【０１８３】
＜実施例20＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１８４】
【化６１】
【０１８５】
アルゴンガス下、６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン（300 mg）のＤＭＦ（10
mL）溶液に、０℃にて60%水素化ナトリウム（45.3 mg）を加え、常温にて１時間攪拌した。反応液に０℃にて１，４−ジブロモブタン（370 μL）を加え、常温にて６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンミニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物（130 mg）を黄色油状物として得た。
LRMS(EI+):
424 (M+)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37
(3H, t, J= 7.3 Hz), 1.90-1.97 (4H, m), 2.50 (1H, dd, J = 2.5, 16.5 Hz), 2.75
(1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.97-3.03 (2H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.47-3.50(2H,
m), 3.78-3.85 (1H, m), 3.99-4.06(1H, m), 7.21 (1H, dd, J =1.8, 9.7 Hz), 7.83
(1H, d, J = 9.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８６】
＜実施例21＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１８７】
【化６２】
【０１８８】
アルゴンガス下、実施例20の化合物（130 mg）、実施例２の化合物（62.5 mg）のＤＭＦ（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（84.6 mg）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、目的物（97.7 mg）を黄色粉末として得た。
元素分析（％）： C29H33ClN6O3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 63.44 6.06 15.31
実測値 63.07 6.07 15.00
HRMS(EI+):
549.2357 (-2.4mmu)[M+]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24
(3H, d, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.87-1.95 (4H, m), 2.44-2.53 (2H,
m), 2.68-2.79 (2H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.83-3.90 (1H, m),
4.03-4.08(3H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J =1.8, 9.2 Hz),
7.66-7.68(2H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, br s), 8.46 (1H, d, J =
1.8 Hz).
【０１８９】
＜実施例22＞
２−（４−ブロモブチル）−６−クロロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１９０】
【化６３】
【０１９１】
６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料として実施例20と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.83-2.04
(4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.89 (1H, d, J
= 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.8 Hz).
LRMS(EI+):
264 (M+)
HRMS(EI+): 263.9653 (-1.2mmu)[M+] .
【０１９２】
＜実施例23＞
６−クロロ−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１９３】
【化６４】
【０１９４】
実施例22の化合物と実施例２の化合物を用い、塩基として炭酸セシウムを使用し、実施例21と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析（％）： C19H21ClN4Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 58.69 5.44 14.41
実測値 58.55 5.53 14.51
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.23
(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.78-2.05 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J =
16.9, 1.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.3, 6.8 Hz), 3.30-3.35 (1H, m),
4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.88 (2H, dt, J = 8.8, 2.5
Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz),
7.68 (2H, dt, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.67 (1H, br s).
LRMS(EI+):
388 (M+)
HRMS(EI+): 388.1325 (+2.3 mmu)[M+]
【０１９５】
＜実施例24＞
２−メトキシ−６−（３−メチルブチニル）ピリジン
【０１９６】
【化６５】
【０１９７】
２−ブロモ−６−メトキシピリジンを用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例261と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H,
dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.3, 0.8 Hz),
7.45 (1H, dd, J = 8.3, 7.3 Hz).
LRMS(EI+):
175 (M+)
HRMS(EI+): 175.0999 (+0.2 mmu)[M+]
【０１９８】
＜実施例25＞
７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０１９９】
【化６６】
【０２００】
実施例24の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例262と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.35 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.25 (1H, sept, J = 6.9 Hz),
4.09 (3H, s), 5.95 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 6.30 (1H, s), 6.97-7.08 (2H, m).
LRMS(EI+):
190 (M+)
HRMS(EI+):
190.1091 (-1.5 mmu)[M+]
【０２０１】
＜実施例26＞
３−ブロモ−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２０２】
【化６７】
【０２０３】
実施例25の化合物（97.7 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液ににNBS（89.7 mg）を加え、常温にて３時間攪拌した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９）にて精製し、目的物 (113 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.38
(6H, d, J = 7.0 Hz), 3.29 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 4.07 (3H, s), 5.99
(1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 6.98-7.14 (2H, m).
LRMS(EI+):
268 (M+)
HRMS(EI+):
268.0220 (+0.9 mmu)[M+] HRMS: 268.0220 (98%, C11H13BrN2O
requires 268.0211).
【０２０４】
＜実施例27＞
（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−ホウ酸
【０２０５】
【化６８】
【０２０６】
実施例26の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例263と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。すぐに次の反応に使用した。
【０２０７】
＜実施例28＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２０８】
【化６９】
【０２０９】
実施例23の化合物と実施例27の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例265と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.22 (3 H, d, J = 8.3 Hz), 1.43 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87-1.94 (2H, m),
2.07-2.14 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 1.1 Hz), 2.69 (1H,
dd, J = 16.9, 6.9 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.43 (1H, sept, J = 6.9
Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.13
(1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 6.89 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.6
Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.60-7.69 (2H, m),
8.75 (1H, s).
LRMS(EI+):
542 (M+)
HRMS(EI+): 542.2663 (+2.1 mmu)[M+]
【０２１０】
＜実施例29＞
３−クロロ−６−（３−メチルブチニル）ピリダジン
【０２１１】
【化７０】
【０２１２】
３，６−ジクロロピリダジンを用い、実施例24と同様に３−メチル−１−ブチンと反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
元素分析（％）： C9H9ClN2として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 59.84
5.02 15.51
実測値 59.87 4.94 15.55
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 7.44 (2H, s).
LRMS(EI+):
180 (M+)
【０２１３】
＜実施例30＞
６−（３−メチルブチニル）−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２１４】
【化７１】
【０２１５】
実施例29の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例253と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析（％）： C9H10N2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 66.65
6.21 17.27
実測値 66.44
6.19 17.31
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, sept, J = 6.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz) 12.65 (1H, br s).
LRMS(EI+):
162 (M+)
【０２１６】
＜実施例31＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（３−メチルブチニル）−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２１７】
【化７２】
【０２１８】
実施例30の化合物を用い、実施例20と同様にして反応させ目的物を橙色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.23
(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87-1.97 (4H, m), 2.75 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H,
t, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz),
7.16 (1H, d, J = 9.5 Hz).
LRMS(EI+):
296 (M+)
HRMS(EI+): 296.0543 (+1.9 mmu)[M+]
【０２１９】
＜実施例32＞
６−（３−メチルブチニル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２０】
【化７３】
【０２２１】
実施例31の化合物と実施例２の化合物を用い、実施例21と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.21
(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82-2.04 (4H, m), 2.43 (1H, dd
J = 16.8, 1.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 6.4 Hz), 2.77 (1H,
sept, J = 6.9 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.21 (2H, t, J
= 7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.90 (1H, s).
LRMS(EI+):
420 (M+)
HRMS(EI+): 420.2164 (+0.3 mmu)[M+]
【０２２２】
＜実施例33＞
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２３】
【化７４】
【０２２４】
１−アミノピリジニウムメシチレンスルホネート（177 mg）、実施例32の化合物（127
mg）のＤＭＦ（5ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（166 mg）を加え、60℃にて5.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→メタノール：酢酸エチル＝５：95）で精製し、目的物（36.3 mg）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.23
(3H, d, J = 7.5 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89-2.16 (4H, m), 2.45 (1H, dd,
J = 16.7, 1.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.30-3.40
(1H, m), 3.42 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.34 (2H, t,
J = 7.2 Hz), 6.80 (1H, td, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.90-6.99 (2H, m),
7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.9, 6.7, 1.1 Hz), 7.49
(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 8.46 (1H, dd, J = 6.9, 1.0
Hz), 8.48 (1H, s).
LRMS(EI+):
512 (M+)
HRMS(EI+): 512.2544 (+0.8 mmu)[M+]
【０２２５】
＜実施例34＞
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２６】
【化７５】
【０２２７】
実施例33 の化合物（31.0 mg）の酢酸（2 mL）溶液を110℃に加熱し、亜鉛粉末（39.0 mg）を加え10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３→酢酸エチル）で精製し、目的物（17.8 mg）を無色ワックス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88-1.96 (4H, m),
2.45 (1H, dd, J = 16.6, 1.2 Hz), 2.57-2.68 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J
= 17.0, 6.9 Hz), 2.96-3.04 (2H, m), 3.25-3.38 (1H, m), 3.48 (1H, sept, J
= 6.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H, td, J
= 6.9, 1.4 Hz), 6.90-6.96 (2H, m), 7.19 (1H, ddd, J = 9.0, 6.8, 1.1 Hz),
7.60-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, dt, J = 6.9, 1.1 Hz),
8.47 (1H, s).
LRMS(EI+):
514 (M+)
HRMS(EI+): 514.2684 (-0.8 mmu)[M+]
【０２２８】
＜実施例35＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２９】
【化７６】
【０２３０】
実施例28の化合物を用い、]実施例34と同様に反応させ目的物を無色ワックス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.44 (6H, d, J = 6.8 hz), 1.80-2.14 (4H, m), 2.44
(1H, dd, J = 16.7, 1.1 Hz), 2.56-2.63 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.6, 6.4 Hz),
2.95-3.03 (2H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.51 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.94 (2H, t,
J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (3H, s), 6.13 (1H, dd, J = 7.5, 1.0
Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J
= 8.9, 1.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, s).
LRMS(EI+):
544 (M+)
HRMS(EI+): 544.2811 (+1.3 mmu)[M+]
【０２３１】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標）
Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及び PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15
nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10
mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1 unitはpH 7.5、30℃の条件下で1 μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製),
33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
なお、IC50値≧0.1μmol/L（−）、0.1μmol/L＞IC50値≧0.01μmol/L (＋)、0.01μmol/L＞IC50値≧0.001μmol/L（＋＋）、0.001μmol/L＞IC50値 （＋＋＋）として表記した。
結果を表１に示す。
【０２３２】
【表１】
【０２３３】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２３４】
上述のように、本発明は、新規な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。
【０００４】
ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が特許文献４，５，６、７及び８に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の３位でピリダジノン環と連結し、かつそのピリダジノン環２位にアルキル基を介してピリダジノン環を有する化合物は知られていなかった。一方、フタラジノン環２位にアルキル基を有してＰＤＥ阻害作用を有する化合物が特許文献９及び１０に開示されているが、本発明化合物は、これらで開示された化合物と全く構造を異にする化合物である。
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ０５１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】再公表ＷＯ９８/１４４４８号公報
【特許文献５】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献６】特開２００６−１１７６４７号公報
【特許文献７】ＷＯ２００６０９５６６６号公報
【特許文献８】特開２００６−１６９１３８号公報
【特許文献９】ＷＯ２００１０１９８１８号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ９９４７５０５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の軽減された２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、公知のＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は
１）一般式（１）
一般式（１）
【０００９】
【化１】
【００１０】
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコシ基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、ヒドロキシ基又はアルボキシル基を、、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
ｎは１〜５の整数を、
【００１１】
【化２】
【００１２】
は同一又は異なって単結合又は二重結合を示す。]
で表される２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１３】
２） 前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
である上記１）記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１４】
３）上記１）〜２）の何れかに記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、
【００１５】
４）上記１）〜２）の何れかに記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、に関するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、新規な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、男性性機能障害治療薬などとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１８】
「炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６の炭化水素であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００１９】
「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
【００２０】
「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルキル基を挙げることができる。
【００２１】
「炭素数１〜６のアルカノイル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルカノイル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などを挙げることができる。
【００２２】
「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基などの炭素数３〜８の環状炭化水素を挙げることができる。
【００２３】
「炭素数２〜４のアルケニル基」とは、直鎖もしくは分岐した不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素であり、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基又はイソブチリル基などが挙げられる。
【００２４】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。
【００２５】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路により製造することができる。
＜合成経路Ａ＞
【００２６】
【化３】
【００２７】
合成経路Ａにおいて、一般式（３）
【００２８】
【化４】
【００２９】
[式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基又は水酸基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及び
【００３０】
【化５】
【００３１】
は前述の通り]
で表される化合物は一般式（２）
【００３２】
【化６】
【００３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び
【００３４】
【化７】
【００３５】
は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４）
【００３６】
【化８】
【００３７】
[式中、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。
【００３８】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００３９】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は一般式（３）で表される化合物を一般式（５）
【００４０】
【化９】
【００４１】
[式中、Ｒ４、及び
【００４２】
【化１０】
【００４３】
は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ａ−２)。
【００４４】
反応は一般式（３）で表される化合物のＸが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００４５】
また、一般式（３）で表される化合物のＸがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｘがテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（５）で表される化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。
【００４６】
＜合成経路Ｂ＞
【００４７】
【化１１】
【００４８】
合成経路Ｂで一般式（６）
【００４９】
【化１２】
【００５０】
[式中、Ｒ４、Ｘ、ｎ及び
【００５１】
【化１３】
【００５２】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
反応は工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００５３】
合成経路Ｂで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ｂ−２)。
【００５４】
反応は一般式（６）で表されるの化合物のＸが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００５５】
また、一般式（６）で表される化合物のＸがｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｘがテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（２）の化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。
【００５６】
＜合成経路Ｃ＞
【００５７】
【化１４】
【００５８】
合成経路Ｃで一般式（８）
【００５９】
【化１５】
【００６０】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｎ及び
【００６１】
【化１６】
【００６２】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）
【００６３】
【化１７】
【００６４】
[式中、Ｒ２、Ｒ３及び
【００６５】
【化１８】
【００６６】
は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−１）。
反応は、工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００６７】
合成経路Ｃで一般式（９）
【００６８】
【化１９】
【００６９】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、
【００７０】
【化２０】
【００７１】
は前述の通り」
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
反応は工程Ａ−２と同様に行うことができる。
【００７２】
また、一般式（９）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物を塩基の存在下反応させることによっても製造できる（工程Ｃ−３）。
反応は工程Ｂ−２と同様に行うことができる。
【００７３】
合成経路Ｃで一般式（１）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物と一般式（１０）
【００７４】
【化２１】
【００７５】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シクロヘキサン、シクロペンタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリエリチルアミンなどの有機塩基存在下、０℃〜常温下にて行うことができる。
【００７６】
＜合成経路Ｄ＞
【００７７】
【化２２】
【００７８】
合成経路Ｄで一般式（１２）
【００７９】
【化２３】
【００８０】
[式中、Ｚは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ３、Ｘ、ｎ及び
【００８１】
【化２４】
【００８２】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）
【００８３】
【化２５】
【００８４】
[式中、Ｒ３、Ｚ及び
【００８５】
【化２６】
【００８６】
は前述の通り]
で表される化合物と、一般式（４）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
反応は、工程Ａ−１と同様に行うことができる。
【００８７】
合成経路Ｄで一般式（１３）
【００８８】
【化２７】
【００８９】
[式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｚ、並びに
【００９０】
【化２８】
【００９１】
は前述の通り」
で表される化合物は一般式（１２）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
反応は工程Ａ−２と同様に行うことができる。
【００９２】
また、一般式（１３）で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物を塩基の存在下反応させることによっても製造できる（工程Ｄ−３）。
反応は工程Ｂ−２と同様に行うことができる。
【００９３】
合成経路Ｄで一般式（１５）
【００９４】
【化２９】
【００９５】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４）
【００９６】
【化３０】
【００９７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚは前述の通り]
で表される化合物のＺをメタル化後、一般式（１６）
【００９８】
【化３１】
【００９９】
[式中、Ｒ５は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−４）。
【０１００】
反応はＴＨＦ、ジエチルエーテル又はＣＰＭＥ中、一般式（１４）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと−78℃にて作用させるか、又はマグネシウムと加熱還流した後、一般式（１６）で表される化合物と−78℃〜常温にて反応させることができる。
【０１０１】
合成経路Ｄで一般式（１）で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−５）。
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことができる。
【０１０２】
一般式（１）で表される化合物の中、
【０１０３】
【化３２】
【０１０４】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ａ）
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、下記一般式（１ｂ）
【０１０７】
【化３４】
【０１０８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、一般式（１ｃ）
【０１０９】
【化３５】
【０１１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１ｄ）
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物を還元することによって製造することができる。
反応は、酢酸中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことができる。
【０１１３】
一般式（１）で表される化合物の中、
【０１１４】
【化３７】
【０１１５】
が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｅ）
【０１１６】
【化３８】
【０１１７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、下記一般式（１ｆ）
【０１１８】
【化３９】
【０１１９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、一般式（１ｇ）
【０１２０】
【化４０】
【０１２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１ｈ）
【０１２２】
【化４１】
【０１２３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
【０１２４】
反応は、酢酸中、臭素を加え50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（ＩＩ）を常温〜加熱還流下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸を水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下作用させて行うこともできる。
【０１２５】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
また、本実施例に用いられている一般式（２）で表される中間体等は、ＷＯ９８／１４４４８号、ＷＯ２００６０９５６６６号パンフレット及び特開２００６−１１７６４７号のパンフレット中の化合物を利用することができる。
【０１２６】
＜実施例1＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】
アルゴンガス雰囲気下にて、市販の４−メトキシプロピオフェノン（25.0 g）をＴＨＦ（750 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、153 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（33.7 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をアセトニトリル（250 mL）に溶解し、モンモリロナイト KSF（30.0 g）を加え、加熱還流下にて7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た。これをエタノール（300 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、目的物 (26.7 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H,
d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H, m), 3.85 (3H,
s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.93-6.95 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.44 (1H,
brs).
【０１２９】
＜実施例２＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３０】
【化４３】
【０１３１】
実施例１の化合物
(26.3 g)をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（323 g）を加え、常温にて40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(20.9 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H,
d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H,
s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
【０１３２】
＜実施例３＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３３】
【化４４】
【０１３４】
実施例１の化合物 (6.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(350 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(6.70 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、目的物(3.90 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.83
(1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１３５】
＜実施例４＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３６】
【化４５】
【０１３７】
実施例３の化合物(3.90 g)をジクロロメタン(180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(24.1 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物(2.40 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
： 202 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０１３８】
＜実施例５＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１３９】
【化４６】
【０１４０】
実施例４の化合物
(300 mg)をＤＭＦ(8.0 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(111 mg)、 塩化t−ブチルジメチルシリル(246 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(208 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.21 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.10
(3H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36
(2H, d, J = 8.6 Hz), 13.08 (1H, s).
【０１４１】
＜実施例６＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４２】
【化４７】
【０１４３】
アルゴン雰囲気下、実施例５の化合物(207 mg)をアセトニトリル(6.5 mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(170 mg)及び、N, N-ジメチルアミノピリジン(9.50
mg)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(159 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.63
(9H, s), 2.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１４４】
＜実施例７＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１４５】
【化４８】
【０１４６】
アルゴン雰囲気下、実施例６の化合物(159 mg)をＴＨＦ(4.0 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.763 mL)を加え、常温にて40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2-1→1-1)で精製し、目的物(32.2 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.11 (3H, s), 6.83
(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１４７】
＜実施例８＞
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸 ｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化４９】
【０１４９】
アルゴン雰囲気下、４−メトキシアセトフェノン(15.0 g)をＴＨＦ(500 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L 、ＴＨＦ溶液、119.9 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(16.2
mL)を加え、常温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(27.4 g)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.7
Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H,
d, J = 8.9 Hz).
【０１５０】
＜実施例９＞
６−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５１】
【化５０】
【０１５２】
実施例８の化合物(27.4
g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30
mL)を加え、16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(14.5 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾取することで目的物(18.9 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
: 204 [M+].
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H,
t, J = 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2
Hz), 8.47 (1H, brs).
【０１５３】
＜実施例10＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５４】
【化５１】
【０１５５】
実施例９の化合物(6.00 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(78.4 g)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(4.50 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
: 190 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.38 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (2H,
t, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H,
s), 10.73 (1H, s).
【０１５６】
＜実施例11＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１５７】
【化５２】
【０１５８】
実施例10の化合物(8.50 g)を0.5
mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(10.3 g)を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(400
mL)に溶解し、塩化アルミニウム(108 g)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.29 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+)
: 188 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H,
d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H,
brs).
【０１５９】
＜実施例12＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６０】
【化５３】
【０１６１】
実施例11の化合物を用いて、実施例５と同様な方法により、目的物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 6.93
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72
(1H, d, J = 10.0 Hz).
【０１６２】
＜実施例13＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６３】
【化５４】
【０１６４】
実施例12の化合物を用いて、実施例６と同様な方法により、目的物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.66
(9H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J =
9.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０１６５】
＜実施例14＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１６６】
【化５５】
【０１６７】
実施例13の化合物を用いて、実施例７と同様な方法により、目的物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.55 (9H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.4
Hz), 9.93 (1H, s).
【０１６８】
＜実施例15＞
（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジフェニルシラン
【０１６９】
【化５６】
【０１７０】
アルゴンガス雰囲気下にて、２−ブロモエタノール（3.00 mL）をＤＭＦ（40.0 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g）及びtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド (11.6 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 50 : 1）にて精製し、目的物（15.1 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.07 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.1
Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
【０１７１】
＜実施例16＞
６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７２】
【化５７】
【０１７３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例２の化合物（3.00 g）をＤＭＦ（50.0 mL）に溶解し、実施例15の化合物 (5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g）を加え、常温にて1.5時間、60℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（5.73 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3
Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H,
m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m),
7.37-7.44 (6H, m), 7.66-7.72 (6H, m), 8.48 (1H, brs).
【０１７４】
＜実施例17＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７５】
【化５８】
【０１７６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物(5.73 g)をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート（3.08 g）及び触媒量の4‐ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（6.90 g）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.7
Hz), 1.66 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7
Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz),
6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.69-7.72 (4H, m), 7.75-7.78 (2H, m).
【０１７７】
＜実施例18＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７８】
【化５９】
【０１７９】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例17の化合物（6.90 g）をＴＨＦ（60.0
mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、14.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（3.33 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H,
s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40
(1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.78-7.81
(2H, m).
【０１８０】
＜実施例19＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１８１】
【化６０】
【０１８２】
実施例18の化合物（500 mg）をＴＨＦ（10.0
mL）に溶解し、イミダゾール (147 mg)、トリフェニルホスフィン (567 mg)及びヨウ素（402 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H,
s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39
(1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m),
7.78-7.81 (2H, m).
【０１８３】
＜実施例20＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１８４】
【化６１】
【０１８５】
アルゴンガス下、６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン（300 mg）のＤＭＦ（10
mL）溶液に、０℃にて60%水素化ナトリウム（45.3 mg）を加え、常温にて１時間攪拌した。反応液に０℃にて１，４−ジブロモブタン（370 μL）を加え、常温にて６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンミニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物（130 mg）を黄色油状物として得た。
LRMS(EI+):
424 (M+)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.37
(3H, t, J= 7.3 Hz), 1.90-1.97 (4H, m), 2.50 (1H, dd, J = 2.5, 16.5 Hz), 2.75
(1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.97-3.03 (2H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.47-3.50(2H,
m), 3.78-3.85 (1H, m), 3.99-4.06(1H, m), 7.21 (1H, dd, J =1.8, 9.7 Hz), 7.83
(1H, d, J = 9.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１８６】
＜実施例21＞
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１８７】
【化６２】
【０１８８】
アルゴンガス下、実施例20の化合物（130 mg）、実施例２の化合物（62.5 mg）のＤＭＦ（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（84.6 mg）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、目的物（97.7 mg）を黄色粉末として得た。
元素分析（％）： C29H33ClN6O3として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 63.44 6.06 15.31
実測値 63.07 6.07 15.00
HRMS(EI+):
549.2357 (-2.4mmu)[M+]
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24
(3H, d, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.87-1.95 (4H, m), 2.44-2.53 (2H,
m), 2.68-2.79 (2H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.83-3.90 (1H, m),
4.03-4.08(3H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J =1.8, 9.2 Hz),
7.66-7.68(2H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, br s), 8.46 (1H, d, J =
1.8 Hz).
【０１８９】
＜実施例22＞
２−（４−ブロモブチル）−６−クロロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１９０】
【化６３】
【０１９１】
６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料として実施例20と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.83-2.04
(4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.89 (1H, d, J
= 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.8 Hz).
LRMS(EI+):
264 (M+)
HRMS(EI+): 263.9653 (-1.2mmu)[M+] .
【０１９２】
＜実施例23＞
６−クロロ−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０１９３】
【化６４】
【０１９４】
実施例22の化合物と実施例２の化合物を用い、塩基として炭酸セシウムを使用し、実施例21と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析（％）： C19H21ClN4Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 58.69 5.44 14.41
実測値 58.55 5.53 14.51
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.23
(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.78-2.05 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J =
16.9, 1.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.3, 6.8 Hz), 3.30-3.35 (1H, m),
4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.88 (2H, dt, J = 8.8, 2.5
Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz),
7.68 (2H, dt, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.67 (1H, br s).
LRMS(EI+):
388 (M+)
HRMS(EI+): 388.1325 (+2.3 mmu)[M+]
【０１９５】
＜実施例24＞
２−メトキシ−６−（３−メチルブチニル）ピリジン
【０１９６】
【化６５】
【０１９７】
２−ブロモ−６−メトキシピリジンを用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例261と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H,
dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.3, 0.8 Hz),
7.45 (1H, dd, J = 8.3, 7.3 Hz).
LRMS(EI+):
175 (M+)
HRMS(EI+): 175.0999 (+0.2 mmu)[M+]
【０１９８】
＜実施例25＞
７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０１９９】
【化６６】
【０２００】
実施例24の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例262と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.35 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.25 (1H, sept, J = 6.9 Hz),
4.09 (3H, s), 5.95 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 6.30 (1H, s), 6.97-7.08 (2H, m).
LRMS(EI+):
190 (M+)
HRMS(EI+):
190.1091 (-1.5 mmu)[M+]
【０２０１】
＜実施例26＞
３−ブロモ−７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０２０２】
【化６７】
【０２０３】
実施例25の化合物（97.7 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液ににNBS（89.7 mg）を加え、常温にて３時間攪拌した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：９）にて精製し、目的物 (113 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.38
(6H, d, J = 7.0 Hz), 3.29 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 4.07 (3H, s), 5.99
(1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 6.98-7.14 (2H, m).
LRMS(EI+):
268 (M+)
HRMS(EI+):
268.0220 (+0.9 mmu)[M+] HRMS: 268.0220 (98%, C11H13BrN2O
requires 268.0211).
【０２０４】
＜実施例27＞
（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−ホウ酸
【０２０５】
【化６８】
【０２０６】
実施例26の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例263と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。すぐに次の反応に使用した。
【０２０７】
＜実施例28＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２０８】
【化６９】
【０２０９】
実施例23の化合物と実施例27の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例265と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.22 (3 H, d, J = 8.3 Hz), 1.43 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87-1.94 (2H, m),
2.07-2.14 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 16.9, 1.1 Hz), 2.69 (1H,
dd, J = 16.9, 6.9 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.43 (1H, sept, J = 6.9
Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.13
(1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 6.89 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.6
Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.60-7.69 (2H, m),
8.75 (1H, s).
LRMS(EI+):
542 (M+)
HRMS(EI+): 542.2663 (+2.1 mmu)[M+]
【０２１０】
＜実施例29＞
３−クロロ−６−（３−メチルブチニル）ピリダジン
【０２１１】
【化７０】
【０２１２】
３，６−ジクロロピリダジンを用い、実施例24と同様に３−メチル−１−ブチンと反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
元素分析（％）： C9H9ClN2として
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 59.84
5.02 15.51
実測値 59.87 4.94 15.55
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 7.44 (2H, s).
LRMS(EI+):
180 (M+)
【０２１３】
＜実施例30＞
６−（３−メチルブチニル）−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２１４】
【化７１】
【０２１５】
実施例29の化合物を用い、ＷＯ２００６０９５６６６号公パンフレットの実施例253と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析（％）： C9H10N2Oとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値 66.65
6.21 17.27
実測値 66.44
6.19 17.31
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, sept, J = 6.9 Hz),
6.95 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.7 Hz) 12.65 (1H, br s).
LRMS(EI+):
162 (M+)
【０２１６】
＜実施例31＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（３−メチルブチニル）−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２１７】
【化７２】
【０２１８】
実施例30の化合物を用い、実施例20と同様にして反応させ目的物を橙色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.23
(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.87-1.97 (4H, m), 2.75 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H,
t, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.6 Hz),
7.16 (1H, d, J = 9.5 Hz).
LRMS(EI+):
296 (M+)
HRMS(EI+): 296.0543 (+1.9 mmu)[M+]
【０２１９】
＜実施例32＞
６−（３−メチルブチニル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２０】
【化７３】
【０２２１】
実施例31の化合物と実施例２の化合物を用い、実施例21と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.21
(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.82-2.04 (4H, m), 2.43 (1H, dd
J = 16.8, 1.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 17.0, 6.4 Hz), 2.77 (1H,
sept, J = 6.9 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.21 (2H, t, J
= 7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.90 (1H, s).
LRMS(EI+):
420 (M+)
HRMS(EI+): 420.2164 (+0.3 mmu)[M+]
【０２２２】
＜実施例33＞
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２３】
【化７４】
【０２２４】
１−アミノピリジニウムメシチレンスルホネート（177 mg）、実施例32の化合物（127
mg）のＤＭＦ（5ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（166 mg）を加え、60℃にて5.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→メタノール：酢酸エチル＝５：95）で精製し、目的物（36.3 mg）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ 1.23
(3H, d, J = 7.5 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89-2.16 (4H, m), 2.45 (1H, dd,
J = 16.7, 1.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.30-3.40
(1H, m), 3.42 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.34 (2H, t,
J = 7.2 Hz), 6.80 (1H, td, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.90-6.99 (2H, m),
7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.9, 6.7, 1.1 Hz), 7.49
(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 8.46 (1H, dd, J = 6.9, 1.0
Hz), 8.48 (1H, s).
LRMS(EI+):
512 (M+)
HRMS(EI+): 512.2544 (+0.8 mmu)[M+]
【０２２５】
＜実施例34＞
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２６】
【化７５】
【０２２７】
実施例33 の化合物（31.0 mg）の酢酸（2 mL）溶液を110℃に加熱し、亜鉛粉末（39.0 mg）を加え10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝７：３→酢酸エチル）で精製し、目的物（17.8 mg）を無色ワックス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.88-1.96 (4H, m),
2.45 (1H, dd, J = 16.6, 1.2 Hz), 2.57-2.68 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J
= 17.0, 6.9 Hz), 2.96-3.04 (2H, m), 3.25-3.38 (1H, m), 3.48 (1H, sept, J
= 6.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H, td, J
= 6.9, 1.4 Hz), 6.90-6.96 (2H, m), 7.19 (1H, ddd, J = 9.0, 6.8, 1.1 Hz),
7.60-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, dt, J = 6.9, 1.1 Hz),
8.47 (1H, s).
LRMS(EI+):
514 (M+)
HRMS(EI+): 514.2684 (-0.8 mmu)[M+]
【０２２８】
＜実施例35＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン
【０２２９】
【化７６】
【０２３０】
実施例28の化合物を用い、]実施例34と同様に反応させ目的物を無色ワックス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ
1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.44 (6H, d, J = 6.8 hz), 1.80-2.14 (4H, m), 2.44
(1H, dd, J = 16.7, 1.1 Hz), 2.56-2.63 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.6, 6.4 Hz),
2.95-3.03 (2H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.51 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.94 (2H, t,
J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (3H, s), 6.13 (1H, dd, J = 7.5, 1.0
Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J
= 8.9, 1.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.51 (1H, s).
LRMS(EI+):
544 (M+)
HRMS(EI+): 544.2811 (+1.3 mmu)[M+]
【０２３１】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標）
Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及び PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15
nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10
mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1 unitはpH 7.5、30℃の条件下で1 μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製),
33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
なお、IC50値≧0.1μmol/L（−）、0.1μmol/L＞IC50値≧0.01μmol/L (＋)、0.01μmol/L＞IC50値≧0.001μmol/L（＋＋）、0.001μmol/L＞IC50値 （＋＋＋）として表記した。
結果を表１に示す。
【０２３２】
【表１】
【０２３３】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０２３４】
上述のように、本発明は、新規な２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
ｎは１〜５の整数を、
【化２】
は同一又は異なって単結合又は二重結合を示す。]
で表される２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
である請求項１記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか１項に記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項４】
請求項１〜２のいずれか１項に記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルカノイル基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
ｎは１〜５の整数を、
【化２】
は同一又は異なって単結合又は二重結合を示す。]
で表される２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（６−クロロ−２−エチル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
６−（７−メトキシ−２−イソプロピル−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−（２Ｈ）−ピリダジン−３−オン、
である請求項１記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか１項に記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項４】
請求項１〜２のいずれか１項に記載の２−置換−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【公開番号】特開２００８−２３９５５８（Ｐ２００８−２３９５５８Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−８３５７２（Ｐ２００７−８３５７２）
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２８日（２００７．３．２８）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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