２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法
【課題】 高純度の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを、従来の方法よりも、比較的短時間でかつ高収率で製造する方法を提供する。
【解決手段】 塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、非プロトン性溶媒中、４０℃以上７０℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法である。
【解決手段】 塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、非プロトン性溶媒中、４０℃以上７０℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（３）で示される｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝（以下、「アゼルニジピン」と略す場合もある）は、カルシウム拮抗系の血圧降下剤として使用されている。このアゼルニジピンは、通常、以下の方法によって合成されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
上記の反応式の通り、アゼルニジピンは、上記式（１）で示される２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと上記式（２）で示される３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩との縮合反応により製造されている（特許文献１参照）。
【０００５】
このアゼルニジピンの収率を高めるためには、原料となる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル、および３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩の収率も重要となる。この原料の一つである２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、以下の方法で合成されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
以上の通り、アゼルニジピンの原料である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、ピペリジン酢酸塩のような塩基の存在下、イソプロピルアルコール中、上記式（４）で示されるアセト酢酸イソプロピルと上記式（５）で示される３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させることにより合成できる（非特許文献１）。この方法に従えば、収率が６５％で純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６３−２５３０８２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ケミカル アンド ファーマシューティカル ブリテン ４３（５）７９７−８１７（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
近年、アゼルニジピンのような原薬においては、より低価格のものが望まれており、原料となる物質も効率よく生産することが望まれている。上記の通り、アゼルニジピンの原料である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、従来の方法によれば、６５％程度の収率でしか製造できていない。そのため、より低価格なアゼルニジピンを製造するためには、この２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルをより高収率で製造することが望まれていた。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、高純度の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを高収率で製造できる方法を提供することにある。延いては、アゼルニジピンを高収率で製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。そして、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを合成する際の溶媒に着目して検討を行ったところ、非プロトン性の溶媒を使用することにより収率の改善が見られた。しかしながら、反応条件によっては、非プロトン性溶媒を使用しても、その効果が得られないことも判明した。その原因を調査したところ、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの安定性に影響しているのではないかと考えられた。
【００１３】
通常、有機合成の反応においては、反応温度を高くすれば、反応が速く進み短時間で終了する。しかしながら、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、反応温度を高くしすぎたり、高温で処理してしまうと、熱により分解してしまい、収率が低下し、不純物を多く含むことが判明した。
【００１４】
そのため、本発明者等は、さらに、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率、純度を高くし、しかも、反応速度を低下させず、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造できる反応溶媒について検討した。その結果、非プロトン性溶媒を使用し、特定の温度範囲で反応を行うことにより、上記点を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、
塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、非プロトン性溶媒中、４０℃以上７０℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法である。
【００１６】
本発明においては、前記非プロトン性溶媒が、ニトリル類、芳香族炭化水素類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒であることが好ましい。中でも、トルエンを使用することが好ましい。
【００１７】
さらに、本発明は、上記製造方法により２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造した後、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩とを反応させることにより、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝を製造する方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、高収率で純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを比較的短時間で製造することができる。そのため、本発明により得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルは、アゼルニジピンの原料として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法に関するものである。そして、その特徴は、該脱水縮合反応を非プロトン性溶媒中、特定の温度範囲で実施することである。順を追って説明する。
【００２０】
（塩基）
本発明は、塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応を行う。使用する塩基は、公知のものを使用することができ、具体的にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、ピペリジン酢酸塩、ピペリジン塩酸塩のような塩等を使用することができる。中でも、ピペリジン酢酸塩が好ましい。なお、これら塩基は、市販のものを使用することができる。
【００２１】
また、塩基の使用量は、通常の触媒量とすればよく、３−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して、０．０２〜０．１０モルを使用することが好ましい。
【００２２】
（アセト酢酸イソプロピル）
本発明において使用するアセト酢酸イソプロピルは、公知の方法で製造することができ、具体的には、特許文献１に記載されている通り、Ａ．Ｂ．Ｂｏｅｓｅ，Ｊｒ．， Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３２巻， １６頁（１９４０年）に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２３】
また、本発明において、アセト酢酸イソプロピルの使用量は、特に制限されるものではないが、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、３−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して、１．００〜２．００モル使用することが好ましい。
【００２４】
（３−ニトロベンズアルデヒド）
本発明において使用する３−ニトロベンズアルデヒドは、特に制限されるものではなく、市販のものを使用することができる。
【００２５】
本発明において、３−ニトロベンズアルデヒドの使用量は、上記の通り、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、アセト酢酸イソプロピルと同じモル数か、それより少ないモル数とすることが好ましい。そのため、３−ニトロベンズアルデヒドの使用量は、アセト酢酸イソプロピル１モルに対し、０．５０〜１．００モルとすることが好ましい。
【００２６】
（反応条件）
本発明においては、上記塩基の存在下、上記アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させるが、その際、非プロトン性溶媒中で該反応を行うことを特徴とする。この非プロトン性溶媒について説明する。
【００２７】
（非プロトン性溶媒）
本発明において、上記脱水縮合反応は、非プロトン性溶媒中で実施する。
【００２８】
非プロトン性溶媒とは、水素原子をプロトンとして与えることができず、また自己解離をしない溶媒である。プロトン性溶媒を使用した場合よりも、本発明の方法が優れた効果を発揮する理由は明らかではないが、本発明者らは以下のように推定している。すなわち、例えば、イソプロピルアルコールのようなプロトン性溶媒を使用すると、イソプロピルアルコール自身が求核剤として働き、副反応を起こすため、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率が低下するものと考えられる。一方、非プロトン性溶媒を使用した場合には、このような副反応を起こさないため、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率が高くなるものと考えられる。
【００２９】
非プロトン性溶媒を例示すると、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。中でも、入手のし易さ、取り扱い易さ、原料の溶解性、得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、ニトリル類、芳香族炭化水素類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。
【００３０】
また、上記非プロトン性溶媒の中でも、後処理を容易にし、分解物の生成をより抑制するためには、沸点が１２０℃以下の非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。つまり、本発明において、高い収率で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造するためには、その除去が容易で、高温での後処理を必要としない非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。
【００３１】
本発明者等の検討によれば、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、熱により分解し易い化合物であることが判明した。そのため、反応時においては勿論のこと、反応時間に比べ短時間である反応後の後処理においても、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めるためには、比較的低い温度での処理が好ましい。したがって、上記脱水縮合反応において、沸点が１２０℃以下の非プロトン性溶媒を使用することにより、その除去（留去）が容易となり、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの分解をより抑制することができる。なお、非プロトン性溶媒の沸点の下限は、特に制限されるものではないが、脱水縮合反応の反応速度を考慮すると、３０℃以上であることが好ましく、さらに４０℃以上であることが好ましく、特に６０℃であることが好ましい。
【００３２】
このような沸点が１２０℃以下の非プロトン性溶媒としては、上記非プロトン性溶媒の中から適宜選択してやればよい。これら非プロトン性溶媒の中でも、入手のし易さ、取り扱い易さ、原料の溶解性、得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、ニトリル類、芳香族炭化水素類、またはハロゲン化炭化水素類において、沸点が１２０℃の溶媒を選択することが好ましい。これらの中でも、好ましい溶媒を具体的に例示すれば、アセトニトリル、ジメチルエタン、クロロホルム、トルエンが挙げられる。
【００３３】
また、下記に詳述するが、これら好ましい溶媒の中でも、アセトニトリルは、反応時に副生した水を溶解し易いためと考えられるが、反応速度が比較的速く、原料の転化率を高くすることができる。
【００３４】
また、これも下記に詳述するが、これら好ましい溶媒の中でも、トルエンは、副生する水を共沸濃縮により容易に除去できる。そのため、乾燥剤の使用、または水留去を行わなくとも、反応終了後、トルエンを留去するだけで水を除去することができる。その結果、一連の後処理の中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。さらに、トルエンは、アセトニトリルと比較して入手し易いという利点もある。
【００３５】
なお、これら溶媒は、単独で使用することもできるし、２種類以上を混合して使用することもできる。ただし、操作性、溶媒の留去、再利用等を考慮すると、単独で使用することが好ましい。
【００３６】
本発明において、上記非プロトン性溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、原料となるアセト酢酸イソプロピル、及び３−ニトロベンズアルデヒドが十分に分散し、混合できる量を使用することが好ましい。後処理、非プロトン性溶媒の留去を考慮すると、３−ニトロベンズアルデヒド１ｇに対して、非プロトン性溶媒を２〜５ｍｌ使用することが好ましい。
【００３７】
本発明は、塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを上記非プロトン性溶媒中で脱水縮合反応させることにより、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造する。この反応は、塩基の存在下、上記非プロトン性溶媒中、アセト酢酸イソプロピル、及び３−ニトロベンズアルデヒドを混合することにより実施できるが、この際、反応温度を４０℃以上７０℃以下の範囲とすることが重要である。
【００３８】
（反応温度、反応時間）
本発明においては、脱水縮合反応を行う際の温度が重要である。上記の通り、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは熱により分解し易いため、反応温度（反応時の非プロトン性溶媒の温度）を４０℃以上７０℃以下としなければならない。反応温度が７０℃を超えると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの分解物が増加し、収率が低下するため好ましくない。また、反応温度が４０℃未満の場合には、脱水縮合反応が進みにくくなり、反応時間が長くなるため好ましくない。そのため、反応温度は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率と反応速度を考慮すると、４５℃以上６５℃以下であることがより好ましく、５０℃以上６５℃以下であることが特に好ましい。
【００３９】
なお、上記脱水縮合反応の温度は、上記温度範囲内を満足すれば反応中、一定の温度に制御してもよいし、上記温度範囲内で変動させてもよい。ただし、操作性を考慮すると、反応中は一定温度にすることが好ましい。
【００４０】
また、本発明において、脱水縮合反応の終了は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析等により、原料の有無を確認してやればよい。反応温度、原料の濃度、混合条件等により反応時間は影響を受けるが、通常は、１時間〜５時間であればよい。
【００４１】
本発明において、上記脱水縮合反応は、塩基の存在下、上記非プロトン性溶媒中、上記温度範囲において、アセト酢酸イソプロピル、及び３−ニトロベンズアルデヒドを混合することにより実施できる。次に、その他の反応条件について説明する。
【００４２】
（脱水縮合反応：混合方法）
本発明においては、上記非プロトン性溶媒中で塩基、アセト酢酸イソプロピル、および３−ニトロベンズアルデヒドを混合することにより、脱水縮合反応を実施することができる。これら触媒（塩基）、および原料（アセト酢酸イソプロピル、３−ニトロベンズアルデヒド）を混合する方法は、特に制限されるものではないが、以下の方法が例示される。例えば、必要に応じて上記非プロトン性溶媒に希釈した塩基、及び原料を同時に反応容器に導入して混合する方法、反応容器内で該非プロトン性溶媒に原料を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に希釈した塩基を加えて混合する方法、反応容器内で該非プロトン性溶媒に塩基を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に溶解させた原料を加えて混合する方法、または、反応容器内で一方の原料を該非プロトン溶媒に溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に溶解させた他方の原料、塩基を加えて混合する方法等が挙げられる。中でも、上記の通り、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、熱に対して分解し易いため、反応時の温度がより制御できる方法で混合することが好ましい。そのため、上記方法の中でも、反応容器内で該非プロトン性溶媒に両原料を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に希釈した塩基を加えて混合する方法を採用することが好ましい。
【００４３】
（脱水縮合反応において副生する水）
上記の反応が進行すると同時に反応系内に水が副生する。本発明においては、副生した水を反応中に除去しなくとも、高い収率で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを得ることができる。
【００４４】
例えば、非プロトン性溶媒として、アセトニトリルを使用した場合には、上記の好ましい溶媒の使用量では、副生した水が十分に拡散するものと考えられるが、反応中に十分に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの選択率を高めることができる。
【００４５】
なお、以下の説明において、前記非プロトン性溶媒を除去しない状態で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率をＨＰＬＣで確認したもの（ＨＰＬＣによる面積％にて算出した収率）を選択率とする場合がある。
【００４６】
一方、非プロトン性溶媒として、芳香族炭化水素類、好ましくは、トルエンを使用した場合には、副生した水を反応中に除去しなくとも、反応終了後、該芳香族炭化水素類を留去する際に水も容易に除去することができる。そのため、溶媒を留去しただけで２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。例えば、トルエンを使用した場合、反応系内の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの選択率が一定になったことをＨＰＬＣで確認し、反応が終了したと見なす。その後、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを反応系内から取り出すため、トルエンを留去する。この際、水も容易に除去できるため、単にトルエンを留去するだけで２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。反応条件にも影響されるが、本発明者等の検討によれば、選択率が７０〜８５％程度のものを、トルエンを留去した後には、収率が８５％を超え９８％以下程度に向上できることが分かった。
【００４７】
上記の通り、本発明の方法によれば、副生した水を反応中に除去しなくとも、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。ただし、反応中に副生した水は、以下の方法で反応系内から除去することも可能である。例えば、反応系内から水を除去する方法としては、乾燥剤、例えば、塩カルシウム、硫酸マグネシウムを反応系内に存在させる方法、蒸留等により水を除去する方法等が挙げられる。
【００４８】
（後処理方法）
上記方法に従い脱水縮合反応を行うことにより、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造することができる。反応の終了は、上記の通り、ＨＰＬＣにて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率が変化しなくなることを確認してやればよい。精製した２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルは、先ず使用した非プロトン性溶媒を留去して粗体を取り出し、該粗体を再結晶等の公知の方法で精製することにより得ることができる。
【００４９】
非プロトン性溶媒を留去する際の温度は、特に制限されるものではないが、かかる温度が高すぎる場合には、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの分解物が増加する傾向にある。また、低すぎると操作性が低下する傾向にある。そのため、非プロトン性溶媒を留去する際の温度は、２０〜７０℃とすることが好ましく、４０〜７０℃とすることがより好ましく、４５〜６５℃とすることがさらに好ましく、５０〜６５℃とすることが特に好ましい。また、この際、非プロトン性溶媒を十分に留去するために、減圧濃縮することが好ましい。
【００５０】
非プロトン性溶媒を留去することにより得られた粗体は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類の溶媒を使用して再結晶することが好ましい。これら溶媒の中でも、高純度の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを得るためには、イソプロピルアルコール使用することが好ましい。
【００５１】
また、上記溶媒を使用して再結晶する場合、特に制限されるものではないが、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの分解物をより低減するためには、７０℃以下の温度で粗体を溶解させることが好ましい。そのため、使用する溶媒量を低減し、純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを得るためには、粗体を該溶媒で溶解させる温度は、４０〜７０℃とすることが好ましく、４５〜６５℃とすることがさらに好ましい。
【００５２】
また、再結晶のその他の条件、例えば、溶媒の使用量、冷却時の温度、結晶を析出させて放置する時間等は、必要とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの純度、収量等に応じて適宜調整してやればよい。
【００５３】
再結晶後は、公知の方法で結晶をろ別して、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの結晶を乾燥してやればよい。２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを乾燥する際の温度は、分解物の生成をより抑制するためには、２０〜７０℃であることが好ましく、４０〜７０℃であることがより好ましく、４５〜６５℃であることがさらに好ましい。
【００５４】
本発明の方法によれば、副反応が起こり難く、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの分解物の生成が少ないため、再結晶により純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを得ることができる。
【００５５】
得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル高収率で高純度のものとなる。純度としては、９９％を超える純度のものとなる。そのため、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを使用することにより、純度が高く、高収率で｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）を製造することができる。
【００５６】
（アゼルニジピンの製造方法）
本発明の方法により得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルは、アゼルニジピンの原料に好適に使用できる。アゼルニジピンの製造方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法を採用することができる。具体的には、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と、上記方法で得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルとを混合してやればよい。
【００５７】
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの使用量は、特に制限されるものではないが、精製の容易さを考慮すると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩を０．８〜２．０モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１．２モルとすることが好ましい。
【００５８】
両者を混合するには、反応溶媒中、両者を攪拌混合することが好ましく、この際、加熱することが特に好ましい。反応溶媒を使用する場合、使用する溶媒は、アルコール系の溶媒が好ましく、得られるアゼルニジピンの純度を考慮すると、特にイソプロピルアルコールであることが好ましい。反応温度としては、転換率及びアゼルニジピンの純度の点から４０℃〜７０℃が好ましく、特に５０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は特に制限はないが、通常０．５〜２４時間の範囲で行われる。
【００５９】
上記条件により３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させることにより、アゼルニジピンを合成することができる。上記の反応系からアゼルニジピンを取り出す方法は、特に制限されるものではないが、先ず、反応終了後、反応溶媒の留去を行い、水に溶解し難い溶媒を加えて、さらに塩基性水溶液を用いて中和する。次いで、水層を分離し、有機層を必要に応じて乾燥し、その後、有機層の溶媒を留去することによりアゼルニジピンを取り出すことができる。
【００６０】
反応溶媒の留去は、不純物量が増加しない条件で行えばよいが、通常、４０℃以下の温度で減圧留去をすることが好ましい。反応溶媒を留去した後に加える溶媒は、特に制限されるものではないが、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ペプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒を用いることができる。中和処理に用いる塩基としては、特に制限されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ土類金属を含む塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属を含む塩基等の無機塩基を用いることができる。これら塩基は、原料化合物に含まれる酢酸のモル数以上の上記塩基を予め溶かした水溶液を用いることができる。さらに、水に溶解し難い溶媒の留去は、下記に詳述する分解物が増加しない条件で行えばよいが、通常、４０℃以下の温度で減圧濃縮をすることが好ましい。
【００６１】
上記方法に従い取り出したアゼルニジピンは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒で再結晶して精製することが好ましい。また、上記溶媒等で再結晶した際、アルコールの付加体となる。そのため、脂肪族炭化水素溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の溶媒に該付加体を溶解させた後、該脂肪族炭化水素溶媒を留去する際、アルコールも除去することにより、精製されたアゼルニジピンとすることが好ましい。
【００６２】
本発明によれば、高い収率で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造することができる。その結果、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルをアゼルニジピンの原料とすることで、該アゼルニジピンの収率をも高めることができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例、比較例において、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率、純度は、ＨＰＬＣの面積％で算出した。また、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの収率は、３−ニトロベンズアルデヒドを基準とし、乾燥後の収量から求めた値である。
実施例１
反応容器内において、３−ニトロベンズアルデヒド１５．１ｇ（０．１０モル）とアセト酢酸イソプロピル１９．７１ｇ（０．１３モル）とをアセトニトリル７５．５ｍＬに溶解させた。得られた溶液を５０℃とし、ピペリジン酢酸塩０．７４ｇ（０．００５モル）を加え、攪拌下、５０℃（反応温度５０℃）で３時間反応させた。ＨＰＬＣにて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率を確認したところ９０．０％であった。
【００６４】
反応終了後、５０℃で減圧濃縮を行い、副生した水とアセトニトリルを留去した。得られた粗体２５．８１ｇにイソプロピルアルコールを３０ｍｌ加え、５０℃で溶解させた後、１０℃まで冷却して再結晶を行った。得られた結晶をろ別し、真空乾燥し、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） ２３．２３ｇを得た。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、８３．８％であり、純度は、９９．７％であった。
【００６５】
実施例２
実施例１において、アセトニトリルの代わりにクロロホルムを使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は８０．０％であった。
【００６６】
反応終了後の操作も実施例１と同様の操作を行ったところ、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） ２０．６５ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、７４．５％であり、純度は、９９．７％であった。
【００６７】
実施例３
実施例１において、アセトニトリルの代わりにトルエンを使用し、反応温度を６０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は８０．０％であった。
【００６８】
反応終了後、６０℃で減圧濃縮を行った以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） ２４．４５ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、８８．２％であり、純度は、９９．７％であった。選択率よりも収率が高くなっていることから、トルエンを濃縮した際に、選択率（収率）が向上していることが分かった。
【００６９】
実施例４（アゼルニジピンの製造方法）
実施例３で得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル６．９０ｇ（０．０２モル）、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩１０．００ｇ（０．０３モル）、イソプロピルアルコール５０ｍLを反応容器内で混合し、反応温度５０℃で１時間反応させた。反応終了後、４０℃以下で減圧濃縮を行い、濃縮残渣に酢酸エチル５０ｍＬを加え溶解させた。次いで、得られた溶解液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０mＬを加え３０分間撹拌した。静置後、水層を分液し、有機層に飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬをさらに加え３０分撹拌した。静置後、水層を分液し、有機層を４０℃以下で減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にイソプロピルアルコールを加え４０℃で溶解させた後、１０℃まで冷却し再結晶を行った。得られた結晶をろ別し、真空乾燥し、黄白色結晶（アゼルニジピン）１１．６０ｇを得た。３−ニトロベンズアルデヒドを基準としたアゼルニジピンの収率は、７０．６％であり、純度は、９９．５％であった。
【００７０】
比較例１
実施例３において、反応温度を８０℃とした以外は、実施例３と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は６１．０％であった。
【００７１】
反応終了後の操作も実施例３と同様の操作を行ったところ、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） １７．１３ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、６１．８％であり、純度は、９９．７％であった。
【００７２】
比較例２
実施例１において、アセトニトリルの代わりにイソプロピルアルコールを使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は６８．０％であった。
【００７３】
反応終了後の操作も実施例１と同様の操作を行ったところ、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） １８．７１ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、６７．５％であり、純度は、９９．７％であった。
【００７４】
比較例３（アゼルニジピンの製造方法）
比較例２で得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを使用した以外は、実施例４と同様の操作を行った。得られた黄白色結晶（アゼルニジピン）は１１．６０ｇであり、３−ニトロベンズアルデヒドを基準にした収率は、３５．２％であり、純度は、９９．５％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（３）で示される｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝（以下、「アゼルニジピン」と略す場合もある）は、カルシウム拮抗系の血圧降下剤として使用されている。このアゼルニジピンは、通常、以下の方法によって合成されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
上記の反応式の通り、アゼルニジピンは、上記式（１）で示される２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと上記式（２）で示される３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩との縮合反応により製造されている（特許文献１参照）。
【０００５】
このアゼルニジピンの収率を高めるためには、原料となる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル、および３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩の収率も重要となる。この原料の一つである２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、以下の方法で合成されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
以上の通り、アゼルニジピンの原料である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、ピペリジン酢酸塩のような塩基の存在下、イソプロピルアルコール中、上記式（４）で示されるアセト酢酸イソプロピルと上記式（５）で示される３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させることにより合成できる（非特許文献１）。この方法に従えば、収率が６５％で純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６３−２５３０８２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ケミカル アンド ファーマシューティカル ブリテン ４３（５）７９７−８１７（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
近年、アゼルニジピンのような原薬においては、より低価格のものが望まれており、原料となる物質も効率よく生産することが望まれている。上記の通り、アゼルニジピンの原料である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、従来の方法によれば、６５％程度の収率でしか製造できていない。そのため、より低価格なアゼルニジピンを製造するためには、この２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルをより高収率で製造することが望まれていた。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、高純度の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを高収率で製造できる方法を提供することにある。延いては、アゼルニジピンを高収率で製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。そして、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを合成する際の溶媒に着目して検討を行ったところ、非プロトン性の溶媒を使用することにより収率の改善が見られた。しかしながら、反応条件によっては、非プロトン性溶媒を使用しても、その効果が得られないことも判明した。その原因を調査したところ、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの安定性に影響しているのではないかと考えられた。
【００１３】
通常、有機合成の反応においては、反応温度を高くすれば、反応が速く進み短時間で終了する。しかしながら、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、反応温度を高くしすぎたり、高温で処理してしまうと、熱により分解してしまい、収率が低下し、不純物を多く含むことが判明した。
【００１４】
そのため、本発明者等は、さらに、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率、純度を高くし、しかも、反応速度を低下させず、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造できる反応溶媒について検討した。その結果、非プロトン性溶媒を使用し、特定の温度範囲で反応を行うことにより、上記点を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、
塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、非プロトン性溶媒中、４０℃以上７０℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法である。
【００１６】
本発明においては、前記非プロトン性溶媒が、ニトリル類、芳香族炭化水素類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒であることが好ましい。中でも、トルエンを使用することが好ましい。
【００１７】
さらに、本発明は、上記製造方法により２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造した後、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩とを反応させることにより、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝を製造する方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明は、高収率で純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを比較的短時間で製造することができる。そのため、本発明により得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルは、アゼルニジピンの原料として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法に関するものである。そして、その特徴は、該脱水縮合反応を非プロトン性溶媒中、特定の温度範囲で実施することである。順を追って説明する。
【００２０】
（塩基）
本発明は、塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応を行う。使用する塩基は、公知のものを使用することができ、具体的にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基、ピペリジン酢酸塩、ピペリジン塩酸塩のような塩等を使用することができる。中でも、ピペリジン酢酸塩が好ましい。なお、これら塩基は、市販のものを使用することができる。
【００２１】
また、塩基の使用量は、通常の触媒量とすればよく、３−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して、０．０２〜０．１０モルを使用することが好ましい。
【００２２】
（アセト酢酸イソプロピル）
本発明において使用するアセト酢酸イソプロピルは、公知の方法で製造することができ、具体的には、特許文献１に記載されている通り、Ａ．Ｂ．Ｂｏｅｓｅ，Ｊｒ．， Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３２巻， １６頁（１９４０年）に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２３】
また、本発明において、アセト酢酸イソプロピルの使用量は、特に制限されるものではないが、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、３−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して、１．００〜２．００モル使用することが好ましい。
【００２４】
（３−ニトロベンズアルデヒド）
本発明において使用する３−ニトロベンズアルデヒドは、特に制限されるものではなく、市販のものを使用することができる。
【００２５】
本発明において、３−ニトロベンズアルデヒドの使用量は、上記の通り、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、アセト酢酸イソプロピルと同じモル数か、それより少ないモル数とすることが好ましい。そのため、３−ニトロベンズアルデヒドの使用量は、アセト酢酸イソプロピル１モルに対し、０．５０〜１．００モルとすることが好ましい。
【００２６】
（反応条件）
本発明においては、上記塩基の存在下、上記アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させるが、その際、非プロトン性溶媒中で該反応を行うことを特徴とする。この非プロトン性溶媒について説明する。
【００２７】
（非プロトン性溶媒）
本発明において、上記脱水縮合反応は、非プロトン性溶媒中で実施する。
【００２８】
非プロトン性溶媒とは、水素原子をプロトンとして与えることができず、また自己解離をしない溶媒である。プロトン性溶媒を使用した場合よりも、本発明の方法が優れた効果を発揮する理由は明らかではないが、本発明者らは以下のように推定している。すなわち、例えば、イソプロピルアルコールのようなプロトン性溶媒を使用すると、イソプロピルアルコール自身が求核剤として働き、副反応を起こすため、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率が低下するものと考えられる。一方、非プロトン性溶媒を使用した場合には、このような副反応を起こさないため、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率が高くなるものと考えられる。
【００２９】
非プロトン性溶媒を例示すると、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。中でも、入手のし易さ、取り扱い易さ、原料の溶解性、得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、ニトリル類、芳香族炭化水素類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。
【００３０】
また、上記非プロトン性溶媒の中でも、後処理を容易にし、分解物の生成をより抑制するためには、沸点が１２０℃以下の非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。つまり、本発明において、高い収率で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造するためには、その除去が容易で、高温での後処理を必要としない非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。
【００３１】
本発明者等の検討によれば、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、熱により分解し易い化合物であることが判明した。そのため、反応時においては勿論のこと、反応時間に比べ短時間である反応後の後処理においても、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めるためには、比較的低い温度での処理が好ましい。したがって、上記脱水縮合反応において、沸点が１２０℃以下の非プロトン性溶媒を使用することにより、その除去（留去）が容易となり、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの分解をより抑制することができる。なお、非プロトン性溶媒の沸点の下限は、特に制限されるものではないが、脱水縮合反応の反応速度を考慮すると、３０℃以上であることが好ましく、さらに４０℃以上であることが好ましく、特に６０℃であることが好ましい。
【００３２】
このような沸点が１２０℃以下の非プロトン性溶媒としては、上記非プロトン性溶媒の中から適宜選択してやればよい。これら非プロトン性溶媒の中でも、入手のし易さ、取り扱い易さ、原料の溶解性、得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を考慮すると、ニトリル類、芳香族炭化水素類、またはハロゲン化炭化水素類において、沸点が１２０℃の溶媒を選択することが好ましい。これらの中でも、好ましい溶媒を具体的に例示すれば、アセトニトリル、ジメチルエタン、クロロホルム、トルエンが挙げられる。
【００３３】
また、下記に詳述するが、これら好ましい溶媒の中でも、アセトニトリルは、反応時に副生した水を溶解し易いためと考えられるが、反応速度が比較的速く、原料の転化率を高くすることができる。
【００３４】
また、これも下記に詳述するが、これら好ましい溶媒の中でも、トルエンは、副生する水を共沸濃縮により容易に除去できる。そのため、乾燥剤の使用、または水留去を行わなくとも、反応終了後、トルエンを留去するだけで水を除去することができる。その結果、一連の後処理の中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。さらに、トルエンは、アセトニトリルと比較して入手し易いという利点もある。
【００３５】
なお、これら溶媒は、単独で使用することもできるし、２種類以上を混合して使用することもできる。ただし、操作性、溶媒の留去、再利用等を考慮すると、単独で使用することが好ましい。
【００３６】
本発明において、上記非プロトン性溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、原料となるアセト酢酸イソプロピル、及び３−ニトロベンズアルデヒドが十分に分散し、混合できる量を使用することが好ましい。後処理、非プロトン性溶媒の留去を考慮すると、３−ニトロベンズアルデヒド１ｇに対して、非プロトン性溶媒を２〜５ｍｌ使用することが好ましい。
【００３７】
本発明は、塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを上記非プロトン性溶媒中で脱水縮合反応させることにより、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを製造する。この反応は、塩基の存在下、上記非プロトン性溶媒中、アセト酢酸イソプロピル、及び３−ニトロベンズアルデヒドを混合することにより実施できるが、この際、反応温度を４０℃以上７０℃以下の範囲とすることが重要である。
【００３８】
（反応温度、反応時間）
本発明においては、脱水縮合反応を行う際の温度が重要である。上記の通り、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは熱により分解し易いため、反応温度（反応時の非プロトン性溶媒の温度）を４０℃以上７０℃以下としなければならない。反応温度が７０℃を超えると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの分解物が増加し、収率が低下するため好ましくない。また、反応温度が４０℃未満の場合には、脱水縮合反応が進みにくくなり、反応時間が長くなるため好ましくない。そのため、反応温度は、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率と反応速度を考慮すると、４５℃以上６５℃以下であることがより好ましく、５０℃以上６５℃以下であることが特に好ましい。
【００３９】
なお、上記脱水縮合反応の温度は、上記温度範囲内を満足すれば反応中、一定の温度に制御してもよいし、上記温度範囲内で変動させてもよい。ただし、操作性を考慮すると、反応中は一定温度にすることが好ましい。
【００４０】
また、本発明において、脱水縮合反応の終了は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析等により、原料の有無を確認してやればよい。反応温度、原料の濃度、混合条件等により反応時間は影響を受けるが、通常は、１時間〜５時間であればよい。
【００４１】
本発明において、上記脱水縮合反応は、塩基の存在下、上記非プロトン性溶媒中、上記温度範囲において、アセト酢酸イソプロピル、及び３−ニトロベンズアルデヒドを混合することにより実施できる。次に、その他の反応条件について説明する。
【００４２】
（脱水縮合反応：混合方法）
本発明においては、上記非プロトン性溶媒中で塩基、アセト酢酸イソプロピル、および３−ニトロベンズアルデヒドを混合することにより、脱水縮合反応を実施することができる。これら触媒（塩基）、および原料（アセト酢酸イソプロピル、３−ニトロベンズアルデヒド）を混合する方法は、特に制限されるものではないが、以下の方法が例示される。例えば、必要に応じて上記非プロトン性溶媒に希釈した塩基、及び原料を同時に反応容器に導入して混合する方法、反応容器内で該非プロトン性溶媒に原料を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に希釈した塩基を加えて混合する方法、反応容器内で該非プロトン性溶媒に塩基を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に溶解させた原料を加えて混合する方法、または、反応容器内で一方の原料を該非プロトン溶媒に溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に溶解させた他方の原料、塩基を加えて混合する方法等が挙げられる。中でも、上記の通り、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、熱に対して分解し易いため、反応時の温度がより制御できる方法で混合することが好ましい。そのため、上記方法の中でも、反応容器内で該非プロトン性溶媒に両原料を溶解させ、必要に応じて該非プロトン性溶媒に希釈した塩基を加えて混合する方法を採用することが好ましい。
【００４３】
（脱水縮合反応において副生する水）
上記の反応が進行すると同時に反応系内に水が副生する。本発明においては、副生した水を反応中に除去しなくとも、高い収率で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを得ることができる。
【００４４】
例えば、非プロトン性溶媒として、アセトニトリルを使用した場合には、上記の好ましい溶媒の使用量では、副生した水が十分に拡散するものと考えられるが、反応中に十分に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの選択率を高めることができる。
【００４５】
なお、以下の説明において、前記非プロトン性溶媒を除去しない状態で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率をＨＰＬＣで確認したもの（ＨＰＬＣによる面積％にて算出した収率）を選択率とする場合がある。
【００４６】
一方、非プロトン性溶媒として、芳香族炭化水素類、好ましくは、トルエンを使用した場合には、副生した水を反応中に除去しなくとも、反応終了後、該芳香族炭化水素類を留去する際に水も容易に除去することができる。そのため、溶媒を留去しただけで２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。例えば、トルエンを使用した場合、反応系内の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの選択率が一定になったことをＨＰＬＣで確認し、反応が終了したと見なす。その後、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを反応系内から取り出すため、トルエンを留去する。この際、水も容易に除去できるため、単にトルエンを留去するだけで２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。反応条件にも影響されるが、本発明者等の検討によれば、選択率が７０〜８５％程度のものを、トルエンを留去した後には、収率が８５％を超え９８％以下程度に向上できることが分かった。
【００４７】
上記の通り、本発明の方法によれば、副生した水を反応中に除去しなくとも、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの収率を高めることができる。ただし、反応中に副生した水は、以下の方法で反応系内から除去することも可能である。例えば、反応系内から水を除去する方法としては、乾燥剤、例えば、塩カルシウム、硫酸マグネシウムを反応系内に存在させる方法、蒸留等により水を除去する方法等が挙げられる。
【００４８】
（後処理方法）
上記方法に従い脱水縮合反応を行うことにより、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造することができる。反応の終了は、上記の通り、ＨＰＬＣにて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率が変化しなくなることを確認してやればよい。精製した２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルは、先ず使用した非プロトン性溶媒を留去して粗体を取り出し、該粗体を再結晶等の公知の方法で精製することにより得ることができる。
【００４９】
非プロトン性溶媒を留去する際の温度は、特に制限されるものではないが、かかる温度が高すぎる場合には、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの分解物が増加する傾向にある。また、低すぎると操作性が低下する傾向にある。そのため、非プロトン性溶媒を留去する際の温度は、２０〜７０℃とすることが好ましく、４０〜７０℃とすることがより好ましく、４５〜６５℃とすることがさらに好ましく、５０〜６５℃とすることが特に好ましい。また、この際、非プロトン性溶媒を十分に留去するために、減圧濃縮することが好ましい。
【００５０】
非プロトン性溶媒を留去することにより得られた粗体は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類の溶媒を使用して再結晶することが好ましい。これら溶媒の中でも、高純度の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを得るためには、イソプロピルアルコール使用することが好ましい。
【００５１】
また、上記溶媒を使用して再結晶する場合、特に制限されるものではないが、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの分解物をより低減するためには、７０℃以下の温度で粗体を溶解させることが好ましい。そのため、使用する溶媒量を低減し、純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを得るためには、粗体を該溶媒で溶解させる温度は、４０〜７０℃とすることが好ましく、４５〜６５℃とすることがさらに好ましい。
【００５２】
また、再結晶のその他の条件、例えば、溶媒の使用量、冷却時の温度、結晶を析出させて放置する時間等は、必要とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの純度、収量等に応じて適宜調整してやればよい。
【００５３】
再結晶後は、公知の方法で結晶をろ別して、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの結晶を乾燥してやればよい。２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを乾燥する際の温度は、分解物の生成をより抑制するためには、２０〜７０℃であることが好ましく、４０〜７０℃であることがより好ましく、４５〜６５℃であることがさらに好ましい。
【００５４】
本発明の方法によれば、副反応が起こり難く、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの分解物の生成が少ないため、再結晶により純度の高い２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを得ることができる。
【００５５】
得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル高収率で高純度のものとなる。純度としては、９９％を超える純度のものとなる。そのため、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを使用することにより、純度が高く、高収率で｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）を製造することができる。
【００５６】
（アゼルニジピンの製造方法）
本発明の方法により得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルは、アゼルニジピンの原料に好適に使用できる。アゼルニジピンの製造方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法を採用することができる。具体的には、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と、上記方法で得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルとを混合してやればよい。
【００５７】
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの使用量は、特に制限されるものではないが、精製の容易さを考慮すると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩を０．８〜２．０モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１．２モルとすることが好ましい。
【００５８】
両者を混合するには、反応溶媒中、両者を攪拌混合することが好ましく、この際、加熱することが特に好ましい。反応溶媒を使用する場合、使用する溶媒は、アルコール系の溶媒が好ましく、得られるアゼルニジピンの純度を考慮すると、特にイソプロピルアルコールであることが好ましい。反応温度としては、転換率及びアゼルニジピンの純度の点から４０℃〜７０℃が好ましく、特に５０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は特に制限はないが、通常０．５〜２４時間の範囲で行われる。
【００５９】
上記条件により３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させることにより、アゼルニジピンを合成することができる。上記の反応系からアゼルニジピンを取り出す方法は、特に制限されるものではないが、先ず、反応終了後、反応溶媒の留去を行い、水に溶解し難い溶媒を加えて、さらに塩基性水溶液を用いて中和する。次いで、水層を分離し、有機層を必要に応じて乾燥し、その後、有機層の溶媒を留去することによりアゼルニジピンを取り出すことができる。
【００６０】
反応溶媒の留去は、不純物量が増加しない条件で行えばよいが、通常、４０℃以下の温度で減圧留去をすることが好ましい。反応溶媒を留去した後に加える溶媒は、特に制限されるものではないが、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ペプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒を用いることができる。中和処理に用いる塩基としては、特に制限されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ土類金属を含む塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属を含む塩基等の無機塩基を用いることができる。これら塩基は、原料化合物に含まれる酢酸のモル数以上の上記塩基を予め溶かした水溶液を用いることができる。さらに、水に溶解し難い溶媒の留去は、下記に詳述する分解物が増加しない条件で行えばよいが、通常、４０℃以下の温度で減圧濃縮をすることが好ましい。
【００６１】
上記方法に従い取り出したアゼルニジピンは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒で再結晶して精製することが好ましい。また、上記溶媒等で再結晶した際、アルコールの付加体となる。そのため、脂肪族炭化水素溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の溶媒に該付加体を溶解させた後、該脂肪族炭化水素溶媒を留去する際、アルコールも除去することにより、精製されたアゼルニジピンとすることが好ましい。
【００６２】
本発明によれば、高い収率で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造することができる。その結果、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルをアゼルニジピンの原料とすることで、該アゼルニジピンの収率をも高めることができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例、比較例において、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率、純度は、ＨＰＬＣの面積％で算出した。また、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの収率は、３−ニトロベンズアルデヒドを基準とし、乾燥後の収量から求めた値である。
実施例１
反応容器内において、３−ニトロベンズアルデヒド１５．１ｇ（０．１０モル）とアセト酢酸イソプロピル１９．７１ｇ（０．１３モル）とをアセトニトリル７５．５ｍＬに溶解させた。得られた溶液を５０℃とし、ピペリジン酢酸塩０．７４ｇ（０．００５モル）を加え、攪拌下、５０℃（反応温度５０℃）で３時間反応させた。ＨＰＬＣにて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率を確認したところ９０．０％であった。
【００６４】
反応終了後、５０℃で減圧濃縮を行い、副生した水とアセトニトリルを留去した。得られた粗体２５．８１ｇにイソプロピルアルコールを３０ｍｌ加え、５０℃で溶解させた後、１０℃まで冷却して再結晶を行った。得られた結晶をろ別し、真空乾燥し、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） ２３．２３ｇを得た。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、８３．８％であり、純度は、９９．７％であった。
【００６５】
実施例２
実施例１において、アセトニトリルの代わりにクロロホルムを使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は８０．０％であった。
【００６６】
反応終了後の操作も実施例１と同様の操作を行ったところ、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） ２０．６５ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、７４．５％であり、純度は、９９．７％であった。
【００６７】
実施例３
実施例１において、アセトニトリルの代わりにトルエンを使用し、反応温度を６０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は８０．０％であった。
【００６８】
反応終了後、６０℃で減圧濃縮を行った以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） ２４．４５ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、８８．２％であり、純度は、９９．７％であった。選択率よりも収率が高くなっていることから、トルエンを濃縮した際に、選択率（収率）が向上していることが分かった。
【００６９】
実施例４（アゼルニジピンの製造方法）
実施例３で得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル６．９０ｇ（０．０２モル）、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩１０．００ｇ（０．０３モル）、イソプロピルアルコール５０ｍLを反応容器内で混合し、反応温度５０℃で１時間反応させた。反応終了後、４０℃以下で減圧濃縮を行い、濃縮残渣に酢酸エチル５０ｍＬを加え溶解させた。次いで、得られた溶解液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０mＬを加え３０分間撹拌した。静置後、水層を分液し、有機層に飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬをさらに加え３０分撹拌した。静置後、水層を分液し、有機層を４０℃以下で減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にイソプロピルアルコールを加え４０℃で溶解させた後、１０℃まで冷却し再結晶を行った。得られた結晶をろ別し、真空乾燥し、黄白色結晶（アゼルニジピン）１１．６０ｇを得た。３−ニトロベンズアルデヒドを基準としたアゼルニジピンの収率は、７０．６％であり、純度は、９９．５％であった。
【００７０】
比較例１
実施例３において、反応温度を８０℃とした以外は、実施例３と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は６１．０％であった。
【００７１】
反応終了後の操作も実施例３と同様の操作を行ったところ、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） １７．１３ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、６１．８％であり、純度は、９９．７％であった。
【００７２】
比較例２
実施例１において、アセトニトリルの代わりにイソプロピルアルコールを使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。３時間反応した際の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの選択率は６８．０％であった。
【００７３】
反応終了後の操作も実施例１と同様の操作を行ったところ、黄白色結晶（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピル） １８．７１ｇが得られた。３−ニトロベンズアルデヒドに対する収率は、６７．５％であり、純度は、９９．７％であった。
【００７４】
比較例３（アゼルニジピンの製造方法）
比較例２で得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを使用した以外は、実施例４と同様の操作を行った。得られた黄白色結晶（アゼルニジピン）は１１．６０ｇであり、３−ニトロベンズアルデヒドを基準にした収率は、３５．２％であり、純度は、９９．５％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、
非プロトン性溶媒中、４０℃以上７０℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
【請求項２】
前記非プロトン性溶媒が、ニトリル類、芳香族炭化水素類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求項１に記載の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
【請求項３】
前記非プロトン性溶媒が、トルエンである請求項１に記載の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の製造方法により２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造した後、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩とを反応させることにより、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝を製造する方法。
【請求項１】
塩基の存在下、アセト酢酸イソプロピルと３−ニトロベンズアルデヒドとを脱水縮合反応させて２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造する方法において、
非プロトン性溶媒中、４０℃以上７０℃以下の温度範囲で該脱水縮合反応を行うことを特徴とする２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
【請求項２】
前記非プロトン性溶媒が、ニトリル類、芳香族炭化水素類、およびハロゲン化炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求項１に記載の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
【請求項３】
前記非プロトン性溶媒が、トルエンである請求項１に記載の２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかに記載の製造方法により２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルを製造した後、得られた２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩とを反応させることにより、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝を製造する方法。
【公開番号】特開２０１１−４２６０２（Ｐ２０１１−４２６０２Ａ）
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１９０６５８（Ｐ２００９−１９０６５８）
【出願日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
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