３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
【課題】 ベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有する化合物を提供する。
【解決手段】 化１で表される３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【化１】
（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換若しくは非置換アリール基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基，低級アルコキシ基などであり、Ｒ2 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，アシル基，置換若しくは非置換ベンゾイル基などであり、Ｒ3 は水素原子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基などである。）
【効果】 本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有するので、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用である。
【解決手段】 化１で表される３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【化１】
（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換若しくは非置換アリール基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基，低級アルコキシ基などであり、Ｒ2 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，アシル基，置換若しくは非置換ベンゾイル基などであり、Ｒ3 は水素原子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基などである。）
【効果】 本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有するので、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に選択的な親和性を有する新規３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体およびその医薬としての使用に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）系化合物は抗不安作用を有し、当初抗不安薬として開発されたが、抗不安作用のほかに抗痙攣作用、鎮静・催眠作用を有することから、その後これらの化合物は1)抗不安薬、2)催眠（睡眠）薬、3)筋弛緩薬、4)抗てんかん薬として広範囲に臨床応用されている。
【０００３】ＢＺＰ系化合物の主な薬理作用は、1)馴化作用、2)催眠作用、3)中枢性筋弛緩作用、4)抗痙攣作用などであるが、これらの薬理作用は、それぞれ独立した作用機序により出現するものではなく、密接に関連した神経薬理学的機序に起因すると解釈されている。ＢＺＰ系化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは認知力，反射運動能力の低下などの副作用や、耐性，依存性形成など改善すべき問題点が多く残されている。
【０００４】1970年代後半以降、ＢＺＰ系化合物の薬理作用の研究の進展により、その作用機序の解明の足掛かりが２つあった。その１つはＢＺＰ系薬物による中枢神経系のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性神経情報伝達機構のＢＺＰ系化合物による増強現象であり、もう１つはＢＺＰ特異的結合部位（ＢＺＰ受容体）の発見とともに、脳内ＢＺＰ受容体とＧＡＢＡ受容体との間の機能的連絡機構の証明である。これらの研究成果により、ＢＺＰ系化合物の薬理作用発現にＧＡＢＡ作動性神経情報伝達機構が関与することがほぼ確立した。
【０００５】ＢＺＰ系化合物の有する前述の副作用や、耐性，依存性形成など改善すべき諸問題を解決する目的で、現在ではベンゾジアゼピンとは化学構造上異なるが、作用機構上同様に機能する非ＢＺＰ系化合物の開発研究がなされている。これらの化合物も含めてベンゾジアゼピン受容体作動薬としてまとめられている。このような非ＢＺＰ系化合物として、例えば下記化２および化３で表される化合物が知られている。
【０００６】化２に示される化合物はジャーナル オブ メジシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）第34巻第2060頁(1991)に記載されている。
【０００７】
【化２】
（式中、Ｒa は水素原子，Ｒb 〜Ｒd はメチル基など、およびＲe はメトキシ基などを表す。）
【０００８】また、化３に示される化合物は特開平6-192258号および特開平7-10874 号公報に記載されている。
【０００９】
【化３】
【００１０】ところが、ベンゾジアゼピン受容体に対して同様に選択的な高い親和性を持ちながら全く逆の作用を示す化合物が非ＢＺＰ系化合物の中から見出された〔Braestrup. C 等, Neuropharmacol., 22, 1451-1457 (1983) 〕。これらの化合物の投与により痙攣増強、不安誘発、筋緊張亢進などの薬理作用が発現する。このことにより、従来の抗不安薬としてのＢＺＰ化合物群をアゴニストとし、この逆の薬理作用を有する化合物群をインバースアゴニストと呼ばれた。
【００１１】インバースアゴニストの発見により、ベンゾジアゼピン受容体（ＢＺＰ受容体）に結合する化合物の固有活性と薬理作用との関係について精力的な研究が行われ、その結果、現在ではＢＺＰ受容体に結合（親和）する化合物は、複合体機能の修飾様式により、あるいは化合物の固有活性により、アゴニスト（さらにフルアゴニストとパーシャルアゴニストに小分類）、インバースアゴニスト（さらにフルインバースアゴニストとパーシャルインバースアゴニストに小分類）およびアンタゴニストに分類されている。アゴニストはＢＺＰ受容体への選択的な結合により、ＧＡＢＡ受容体とＣｌイオンチャンネルのカップリング機能を増強する方向に作用し、Ｃｌイオンチャンネル開閉頻度の増加によりＣｌイオンの細胞内への流入を増加させ、細胞内の負電荷の増加により細胞活性を抑える。インバースアゴニストはこのカップリング機能を低下させる方向、すなわち、Ｃｌイオンチャンネルの開閉頻度を減少させる方向に作用し、Ｃｌイオンの細胞内への流入を減少させ、細胞内の負電荷の減少により細胞活性を亢進させる（細胞の興奮性を高める）。アンタゴニストはそれ自体カップリング機能に何ら変化をもたらさず、アゴニストがＢＺＰ受容体に結合するのを阻害する。
【００１２】このようにＢＺＰ受容体はＧＡＢＡ受容体とＣｌイオンチャンネルの間に介在し、これらと複合体を形成する分子単位として認識されている。最近、このＢＺＰ受容体には少なくとも３種のサブタイプが存在することが明らかにされ、それぞれω1, ω2 およびω3 受容体と名付けられている。ω1 受容体は鎮静・睡眠作用や抗不安作用の発現に、ω2 受容体は筋弛緩作用に、ω3 受容体は抗狭心作用等の薬理作用や耐性形成に深く関わっていることが示唆されている。従来のＢＺＰ系化合物はω1 およびω2 受容体に結合してその薬理作用を発現するものと考えられている。
【００１３】一般に、ＢＺＰ受容体に結合する化合物の固有活性を予測する指標として、ＧＡＢＡ存在下と非存在下でのＢＺＰ受容体親和性の比（ＧＡＢＡ比）が知られている。固有活性とＧＡＢＡ比との関係では、ＧＡＢＡ比が１を越えるのものはアゴニスト、ＧＡＢＡ比が１のものはアンタゴニスト、ＧＡＢＡ比が１未満のものはインバースアゴニストとして分類される。化２および化３に示される化合物のような従来のＢＺＰ系化合物はほとんどのものがＧＡＢＡ比が１を越えアゴニストとしての固有活性を有している。逆に、ＧＡＢＡ比が１未満でインバースアゴニストとしての性質を有しているものが、例えば下記化４で表される化合物である。
【００１４】
【化４】
【００１５】化４に示されるβ−カルボリン誘導体はProc. Natl. Acad. Sci. USA 1980,77, 2288（Braestrup. C 等, Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America) に記載されている。
【００１６】一方、固有活性と薬理効果との関係についても、多くの研究がなされており、ＢＺＰアゴニストは前述のように、抗不安薬、睡眠障害治療薬（睡眠導入薬）やてんかん治療薬として使用される。しかしながら、ＢＺＰアゴニストの投与は他の作用として健忘作用をもたらすことが、動物だけでなくヒトにおいてもよく知られている。それ故にＢＺＰインバースアゴニストに健忘を誘発する作用の逆の作用すなわち、抗健忘作用、脳賦活作用が期待される。しかも認知機能に重要な関わりを有しているアセチルコリンの活動がアゴニストにより低下し、インバースアゴニストにより高まるので、インバースアゴニストの中から抗記憶障害作用を持つものが期待される。したがって、ＢＺＰインバースアゴニストは脳賦活薬や老年性痴呆、脳血管性およびアルツハイマー型痴呆などの記憶障害に対する治療薬として期待されている。
【００１７】ベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を示す、後記一般式(I)で表される本発明の化合物については未だ全く報告されていない。
【００１８】
【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に選択的な高い親和性を有する下記一般式(I) で表される新規３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体およびその医薬としての使用に関する。
【００１９】
【化５】
（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換若しくは非置換アリール基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，アシル基，置換若しくは非置換ベンゾイル基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニルメチルオキシ基または置換若しくは非置換ベンジルオキシ基を意味し、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
【００２０】
【発明の具体的説明】本発明者らは、脳内ベンゾジアゼピン受容体に親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究において、上記一般式(I) で表される３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体がベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用であること、しかも置換基Ｒ1 とＲ2 （Ｒ3 ）の組み合わせにより、ＢＺＰアゴニストとしての性質を有するもの、また、ＢＺＰインバースアゴニストとしての性質を有するものがあることを見出した。
【００２１】本発明の化合物は一般式(I) で表されるが、好適な化合物としては式(I) において、Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ3 アルキル基，Ｃ3 〜Ｃ4 シクロアルキル基，Ｃ2 〜Ｃ3アルケニル基または置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ2 が水素原子，Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基，ハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基であり、Ｒ3 が水素原子である化合物が挙げられる。より好適な化合物としては下記の化合物が挙げられる。
【００２２】３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−フルオロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−メトキシ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−［３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【００２３】本明細書中において、低級アルキルおよび低級アルコキシの「低級」とは炭素数が１〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を意味し、シクロ低級アルキルの「低級」とは炭素数が３〜６個の炭素鎖を意味する。低級アルケニルおよび低級アルキニルは炭素数が２〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を持ち、例えばアリル基，１−プロペニル基，プロパルギル基，２−メチル−１−エチニル基が挙げられる。アシル基とは炭素数が１〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を有するアシルを意味する。アリール基とはフェニル基，ナフチル基であり、また、ヘテロアリール基とは、フリル基，チエニル基，ピリジル基，イソキサゾリル基などヘテロ原子を同一または異なって１〜３個含む５〜６員環基が挙げられ、該ヘテロ原子は窒素原子，酸素原子，硫黄原子である。置換アリール基または置換ヘテロアリール基の好ましい置換基としては１〜３個のハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基が挙げられる。
【００２４】本発明の化合物は下記の製造法１〜４により製造することができる。
【００２５】（製造法１） 下記一般式(Ia)
【００２６】
【化６】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００２７】または、下記一般式(Ib)、
【００２８】
【化７】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される本発明の化合物において、Ｒ1 が低級アルコキシ基以外の基である化合物は下記式(II)
【００２９】
【化８】
（式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００３０】または、下記式(III)
【００３１】
【化９】
（式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物を分子内閉環させることにより製造することができる。
【００３２】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００３３】（製造法２） また、一般式(Ia)で表される本発明の化合物において、Ｒ1 が低級アルコキシ基である化合物は下記式(IV)
【００３４】
【化１０】
（式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物に、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry）第18第1197頁(1981)に記載の方法に準じて、ヒドロキシルアミンを反応させることにより製造することができる。
【００３５】本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒としてはメタノール，エタノールの如きアルコール類、水などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常５０〜９０℃である。
【００３６】（製造法３） また、一般式(Ib)で表される本発明の化合物において、Ｒ1 が低級アルコキシ基である化合物は下記式(V)
【００３７】
【化１１】
（式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物を、例えばシンセシス(Synthesis) 第843 頁(1986)に記載の方法に準じて、分子内閉環反応させることにより製造することができる。
【００３８】本閉環反応は通常適当な溶媒中で加熱することにより行われるが、溶媒としてはベンゼン，キシレン，トルエンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００３９】（製造法４） 下記一般式(Ic)
【００４０】
【化１２】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される本発明の化合物は下記式(VI)
【００４１】
【化１３】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物を分子内閉環させることにより製造することができる。
【００４２】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００４３】本閉環反応は、また、特開平6-192258号公報に記載された方法に準じて、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中トリフェニルホスフィンの如き３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下に行うこともできる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常０〜１１０℃、好ましくは０〜６０℃である。
【００４４】上記製造法１〜４により製造される式(I) で表される本発明の化合物はクロマトグラフィー，再結晶，再沈澱などの常法により単離、精製される。
【００４５】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００４６】前記製造法１で用いられる式(II)の化合物(II)は、下記反応式（化１４）に示される方法により製造することができる。
【００４７】
【化１４】
（反応式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００４８】化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と種々のアミドキシム(2) を通常のアミド化反応条件下に反応させ、式(II)の化合物(II)を製造することができる。
【００４９】また、前記製造法１で用いられる式(III) の化合物は、下記反応式（化１５）に示される方法により製造することができる。
【００５０】
【化１５】
（反応式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００５１】化合物(3) とヒドロキシルアミンを通常の方法で反応させ化合物(4) とし、次いで、塩基の存在下カルボキシル基における反応性誘導体と反応させ、式(III)の化合物(III) を製造することができる。
【００５２】前記製造法２で用いられる式(IV)の化合物は、例えば特開平7-10874 号公報に記載の方法に準じて、下記反応式（化１６）に示される方法により製造することができる。
【００５３】
【化１６】
（反応式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００５４】化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とチオシアン酸のアルカリ金属塩を適当な溶媒中反応させ化合物(13)とし、次いで、アルコーリシスして式(IV)の化合物（IV) を製造することができる。
【００５５】前記製造法３で用いられる式(V) の化合物は、下記反応式（化１７）に示される方法により製造することができる。
【００５６】
【化１７】
（反応式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００５７】化合物(8) を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中水素化ホウ素ナトリウム，テトラブチルアンモニウムボロヒドリド，水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤で還元し化合物(14)とし、次いで、適当な溶媒中活性二酸化マンガンで酸化し化合物(15)を得る。
【００５８】化合物(15)に通常のオキシム化の条件でヒドロキシルアミンを反応させ化合物(16)とし、次いで、例えば、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー第45巻第3916頁(1980)に記載の方法に準じて、Ｎ−クロロコハク酸イミドと反応させ化合物(17)を得る。
【００５９】化合物(17)に、例えば、シンセシス (Synthesis)第102 頁(1979)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中アジ化ナトリウムを反応させると化合物(18)とし、次いで、例えば、シンセシス第843 頁(1986)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中ＸＣＯＲ1"（Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味する）で表される化合物を反応させ化合物(19)とした後、トリフェニルホスフィンと反応させ式(V) の化合物(V) を製造することができる。
【００６０】また、前記製造法４で用いられる式(VI)の化合物は、下記反応式（化１８）に示される方法により製造することができる。
【００６１】
【化１８】
（反応式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００６２】化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とＲ1 ＣＯＮＨＮＨ2 （Ｒ1 は前掲に同じ。）で表されるヒドラジド(5) を通常のアミド化反応条件下に反応させ、式(VI)の化合物を製造することができる。
【００６３】また、式(VI)の化合物(VI)は、化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、Ｒ1 ＣＯＯＨ（Ｒ1 は前掲に同じ。）で表されるカルボキシル基における反応性誘導体を反応させる２段階反応で製造することもできる。
【００６４】更に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００６５】前記反応式（化１４または化１６）において用いられる化合物(1) は、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー第13卷第427 頁(1976)に記載の方法に準じて、または、下記反応式（化１９）に示される方法により製造することができる。
【００６６】
【化１９】
（反応式中、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００６７】また、前記反応式（化１５）において用いられる化合物(3) は、例えばジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイアティー第73巻第3246頁(1951)およびジャーナル オブ オーガニック ケミストリー第37巻第2498頁(1972)に記載の方法に準じて、下記反応式（化２０）に示される方法により製造することができる。
【００６８】
【化２０】
（反応式中、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００６９】
【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
【００７０】
試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験：
【００７１】ライフ サイエンス（Life Science）第20巻第2101頁(1977)に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結合試験を行った。
【００７２】７〜８週令のウイスター系ラットの脳より調整した粗シナプトゾーム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナトリウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては［3H］ジアゼパムを用いた。
【００７３】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3H］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２０分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。次いで、フィルター上の放射能活性を液体シンチレーションカウンターにより測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ50値）をプロビット法により算出した。結果を表１および表２に示した。
【００７４】
【表１】
【００７５】
【表２】
【００７６】試験例２ ベンゾジアゼピンω1 とω2 受容体結合試験およびＧＡＢＡ比：
【００７７】ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル セラピューティックス（Jornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 第253 巻第334 頁(1990)に記載の方法に準じて、ベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）ω1とω2 受容体結合試験およびＧＡＢＡ比（ＧＡＢＡ存在下と非存在下におけるＢＺＰ受容体の親和性の比）の算出を行った。
【００７８】７〜８週令のウイスター系雄性ラットの小脳および脊髄より調整した粗シナプトゾーム膜分画を１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウムおよび１ｍＭ硫酸マグネシウムを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ湿重量／４０ｍｌ）し、それぞれω1 とω2 受容体の膜標品とした。また、どちらの結合試験にも、［3H］フルマゼニルを標識リガンドとして用いた。
【００７９】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3H］フルマゼニル（ω1 受容体結合試験の場合は最終濃度０．３ｎＭ、ω2 受容体結合試験の場合は最終濃度１ｎＭ）、受容体膜標品、ビククリンあるいはＧＡＢＡのどちらか（最終濃度１００μＭ）および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、膜標品の添加により反応を開始した。３７℃、３０分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）によりワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。続いて、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１０μＭフルニトラゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。次いで、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ50値）をプロビット法により算出した。さらに、ＧＡＢＡ存在下と非存在下（ビククリン存在下）におけるＩＣ50値の比（ＧＡＢＡ存在下のＩＣ50／ビククリン存在下のＩＣ50）を求め、ＧＡＢＡ比とした。結果を表３〜５に示した。
【００８０】
【表３】
【００８１】
【表４】
【００８２】
【表５】
【００８３】
試験例３ ペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強試験
【００８４】ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、種々の痙攣惹起薬の痙攣を増強することが知られている〔プログレス イン ニューロ−サイコ ファーマコロジー アンド バイオロジカル サイカイアトリー（Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry）第12巻第951 頁(1988)〕。そこで、１以下のＧＡＢＡ比を示すいくつかの化合物のペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強作用について検討した。
【００８５】ｄｄＹ系雄性マウス（体重２２〜２５ｇ）５匹に実施例１２の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、１５分後に単独では強直性痙攣を誘発しない用量のペンチレンテトラゾール（７０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。その直後から３０分間、後肢の強直性伸展痙攣が起こるかどうかを観察した。その結果、５匹中５匹に痙攣増強作用が認められた。同様にして実施例２５の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与したとき、１５匹中６匹に痙攣増強作用が認められた。
【００８６】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用である。しかも、本発明の化合物の中にはＧＡＢＡ比を指標とした固有活性において、ＢＺＰアゴニストとしての性質を有するもの、ＢＺＰインバースアゴニストとしての性質を有するものがある。インバースアゴニストとしての性質を有する本発明の化合物はアゴニストとは全く異なった臨床応用、例えば脳賦活薬、老年性痴呆やアルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期待される。
【００８７】
【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合物をベンゾジアゼピン受容体作用薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状／年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常０．０１〜１０mg／kg／日、好ましくは０．０２〜５mg／kg／日である。
【００８８】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【００８９】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００９０】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。
【００９１】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。尚、表中の記号は次の各置換基を意味する。Ｍｅ：メチル基；Ｅｔ：エチル基；ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基；ｉｓｏ−Ｐｒ：イソプロピル基；ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル基；Ｐｈ：フェニル基を表す。
【００９２】参考例１１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸の製造：
【００９３】(1) ｏ−フェニレンジアミン１０．８ｇとエタノール２００ｍｌの混合物にケトマロン酸ジエチル１７．４ｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を氷冷し、析出結晶を濾取して無色固体の１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸エチル１９．３ｇを得た。
【００９４】(2) 上記エステル１０ｇと１０％塩酸水溶液１５０ｍｌの混合溶液を３時間加熱環流した。冷却後、析出結晶を濾取、水洗し、標記化合物８．２ｇを得た。
【００９５】参考例２１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボニトリルの製造：
【００９６】(1) ｏ−フェニレンジアミン１０．８ｇのエタノール２００ｍｌの混合物にオキサリル酢酸ジエチルナトリウム２３．１ｇの水１５０ｍｌの水溶液と酢酸７ｍｌを加え、３０分加熱環流した。反応液を氷冷し、析出結晶を濾取、乾燥して、無色固体の２−エトキシカルボニルメチレン−２オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン１０．３ｇを得た。
【００９７】(2) 上記固体７ｇとトリクロロ酢酸０．９ｇの酢酸１５０ｍｌの懸濁液に、亜硝酸イソペンチル３．９ｇを滴下し、２時間室温で撹拌した。析出結晶を濾取、次いで酢酸エチルで洗浄し乾燥した。濾液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取、乾燥し、上記の結晶と合わせて、エチル ２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリル）ヒドロキシイミノアセテート５．７ｇを得た。
【００９８】(3) 上記固体２０ｇ、トリフェニルホスフィン４０．２ｇとトリエチルアミン２７ｇのテトラヒドロフラン５００ｍｌの懸濁液に、氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル２６．７ｇを滴下した。滴下後、室温で１時間撹拌した。反応液に少量の水を加えた後、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取し、３−エトキシカルボニルイソキサゾロ［４，５−ｂ］キノキサリン１８ｇを得た。
【００９９】(4) 上記固体２．４３ｇと５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の混合物を２時間室温で撹拌した。氷冷後、反応液を１Ｎ塩酸水で酸性にし、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、イソプロパノールで洗浄し、標記化合物１．６ｇを得た。
【０１００】参考例３１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンアミドオキシムの製造：炭酸ナトリウム６．９６ｇの水（５０ｍｌ）溶液に氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン９．１３ｇを加えた。これを１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボニトリル１５ｇのエタノール３００ｍｌの懸濁液に加え、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え結晶を濾取した。水洗後、イソプロパノールで洗浄し無色個体の標記化合物１０．４ｇを得た。
【０１０１】参考例４Ｎ’−アセチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノキサリンカルボヒドラジドの製造：１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸（０．９５ｇ）とＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍｌ）の溶液を７０℃で３時間加熱撹拌した。次いで、反応液にアセトヒドラジド０．５５ｇを加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取し、標記化合物１．０６ｇを得た。
【０１０２】実施例１３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１０３】１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸０．９５ｇ（５ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．２２ｇ（７．５ミリモル）のＤＭＦ５０ｍｌの溶液を６０℃で３時間加熱撹拌した。次いで、この溶液にアセトアミドオキシム０．５６ｇ（７．５ミリモル）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。更に、この溶液を１３０℃で３時間加熱撹拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出・精製した後、エタノールから再結晶して、無色固体の標記化合物０．６ｇ（収率５２．６％）を得た。融点２５４〜２５５℃．
【０１０４】対応する原料化合物を用い、実施例１と同様にして、実施例２〜実施例２３の化合物を得た。これらの化合物を表６〜表８に示す。
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
【表８】
【０１０９】実施例２４３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１０】(1) １，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンアミドオキシム１．０２ｇ（５ミリモル）と炭酸カリウム１．１４ｇ（８．２５ミリモル）のメチルエチルケトン懸濁液に、氷冷撹拌下、塩化アセチル０．５９ｇ（７．５ミリモル）を滴下した。滴下終了後室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮乾固した。残渣に水を加え、析出結晶を濾取、水洗後、イソプロパノールで洗浄し乾燥し無色固体０．９８ｇを得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１１】(2) 上記固体０．９８ｇのＤＭＦ５０ｍｌの溶液を１３０℃で３時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出・精製した後、エタノールから再結晶し、無色固体の標記化合物０．４４ｇ（収率３８．６％）を得た。融点２８９〜２９１℃．
【０１１２】対応する原料化合物を用い、実施例２４と同様にして、実施例２５〜実施例２８の化合物を得た。これらの化合物を表９に示す。
【０１１３】
【化２２】
【０１１４】
【表９】
【０１１５】実施例２９３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１６】三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．２２ｍｌ）に氷冷下、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンアミドオキシム１．０２ｇのオルトぎ酸エチル（１０ｍｌ）を滴下した。反応液を１時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、結晶を濾取した。得られた粗結晶を中圧カラムクロマトグラフィー（ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ）に付し、溶媒溶出・精製した後、メタノールから再結晶し、標記化合物を得た。融点２９０〜２９２℃．
【０１１７】実施例３０３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１８】(1) １，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸０．９５ｇ（５ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．２２ｇ（７．５ミリモル）のＤＭＦ５０ｍｌの溶液を６０℃で３時間加熱撹拌した。次いで、この溶液にアセトヒドラジド０．５６ｇ（７．５ミリモル）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取し、から再結晶して無色固体のＮ’−アセチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボヒドラジド１．０６ｇ（収率８６．１％）を得た。融点＞２９０℃．
【０１１９】(2) 上記化合物０．７４ｇ（３ミリモル）、トリフェニルホスフィン１．５７ｇ（６ミリモル）およびトリエチルアミン１．０６ｇ（１０．５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン５０ｍｌの溶液に氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル１．０４ｇ（６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン５ｍｌの溶液を滴下した。室温で３時間撹拌した後、少量の水を加えて減圧下で濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加えて析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色固体の標記化合物０．２６ｇ（収率３８％）を得た。融点＞２９０℃．
【０１２０】対応する原料化合物を用い、実施例３０と同様にして、実施例３１〜実施例３７の化合物を得た。これらの化合物を表１０に示す。
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】
【表１０】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に選択的な親和性を有する新規３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体およびその医薬としての使用に関する。
【０００２】
【発明の技術的背景】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）系化合物は抗不安作用を有し、当初抗不安薬として開発されたが、抗不安作用のほかに抗痙攣作用、鎮静・催眠作用を有することから、その後これらの化合物は1)抗不安薬、2)催眠（睡眠）薬、3)筋弛緩薬、4)抗てんかん薬として広範囲に臨床応用されている。
【０００３】ＢＺＰ系化合物の主な薬理作用は、1)馴化作用、2)催眠作用、3)中枢性筋弛緩作用、4)抗痙攣作用などであるが、これらの薬理作用は、それぞれ独立した作用機序により出現するものではなく、密接に関連した神経薬理学的機序に起因すると解釈されている。ＢＺＰ系化合物はふらつき，眠気，筋弛緩あるいは認知力，反射運動能力の低下などの副作用や、耐性，依存性形成など改善すべき問題点が多く残されている。
【０００４】1970年代後半以降、ＢＺＰ系化合物の薬理作用の研究の進展により、その作用機序の解明の足掛かりが２つあった。その１つはＢＺＰ系薬物による中枢神経系のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性神経情報伝達機構のＢＺＰ系化合物による増強現象であり、もう１つはＢＺＰ特異的結合部位（ＢＺＰ受容体）の発見とともに、脳内ＢＺＰ受容体とＧＡＢＡ受容体との間の機能的連絡機構の証明である。これらの研究成果により、ＢＺＰ系化合物の薬理作用発現にＧＡＢＡ作動性神経情報伝達機構が関与することがほぼ確立した。
【０００５】ＢＺＰ系化合物の有する前述の副作用や、耐性，依存性形成など改善すべき諸問題を解決する目的で、現在ではベンゾジアゼピンとは化学構造上異なるが、作用機構上同様に機能する非ＢＺＰ系化合物の開発研究がなされている。これらの化合物も含めてベンゾジアゼピン受容体作動薬としてまとめられている。このような非ＢＺＰ系化合物として、例えば下記化２および化３で表される化合物が知られている。
【０００６】化２に示される化合物はジャーナル オブ メジシナル ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）第34巻第2060頁(1991)に記載されている。
【０００７】
【化２】
（式中、Ｒa は水素原子，Ｒb 〜Ｒd はメチル基など、およびＲe はメトキシ基などを表す。）
【０００８】また、化３に示される化合物は特開平6-192258号および特開平7-10874 号公報に記載されている。
【０００９】
【化３】
【００１０】ところが、ベンゾジアゼピン受容体に対して同様に選択的な高い親和性を持ちながら全く逆の作用を示す化合物が非ＢＺＰ系化合物の中から見出された〔Braestrup. C 等, Neuropharmacol., 22, 1451-1457 (1983) 〕。これらの化合物の投与により痙攣増強、不安誘発、筋緊張亢進などの薬理作用が発現する。このことにより、従来の抗不安薬としてのＢＺＰ化合物群をアゴニストとし、この逆の薬理作用を有する化合物群をインバースアゴニストと呼ばれた。
【００１１】インバースアゴニストの発見により、ベンゾジアゼピン受容体（ＢＺＰ受容体）に結合する化合物の固有活性と薬理作用との関係について精力的な研究が行われ、その結果、現在ではＢＺＰ受容体に結合（親和）する化合物は、複合体機能の修飾様式により、あるいは化合物の固有活性により、アゴニスト（さらにフルアゴニストとパーシャルアゴニストに小分類）、インバースアゴニスト（さらにフルインバースアゴニストとパーシャルインバースアゴニストに小分類）およびアンタゴニストに分類されている。アゴニストはＢＺＰ受容体への選択的な結合により、ＧＡＢＡ受容体とＣｌイオンチャンネルのカップリング機能を増強する方向に作用し、Ｃｌイオンチャンネル開閉頻度の増加によりＣｌイオンの細胞内への流入を増加させ、細胞内の負電荷の増加により細胞活性を抑える。インバースアゴニストはこのカップリング機能を低下させる方向、すなわち、Ｃｌイオンチャンネルの開閉頻度を減少させる方向に作用し、Ｃｌイオンの細胞内への流入を減少させ、細胞内の負電荷の減少により細胞活性を亢進させる（細胞の興奮性を高める）。アンタゴニストはそれ自体カップリング機能に何ら変化をもたらさず、アゴニストがＢＺＰ受容体に結合するのを阻害する。
【００１２】このようにＢＺＰ受容体はＧＡＢＡ受容体とＣｌイオンチャンネルの間に介在し、これらと複合体を形成する分子単位として認識されている。最近、このＢＺＰ受容体には少なくとも３種のサブタイプが存在することが明らかにされ、それぞれω1, ω2 およびω3 受容体と名付けられている。ω1 受容体は鎮静・睡眠作用や抗不安作用の発現に、ω2 受容体は筋弛緩作用に、ω3 受容体は抗狭心作用等の薬理作用や耐性形成に深く関わっていることが示唆されている。従来のＢＺＰ系化合物はω1 およびω2 受容体に結合してその薬理作用を発現するものと考えられている。
【００１３】一般に、ＢＺＰ受容体に結合する化合物の固有活性を予測する指標として、ＧＡＢＡ存在下と非存在下でのＢＺＰ受容体親和性の比（ＧＡＢＡ比）が知られている。固有活性とＧＡＢＡ比との関係では、ＧＡＢＡ比が１を越えるのものはアゴニスト、ＧＡＢＡ比が１のものはアンタゴニスト、ＧＡＢＡ比が１未満のものはインバースアゴニストとして分類される。化２および化３に示される化合物のような従来のＢＺＰ系化合物はほとんどのものがＧＡＢＡ比が１を越えアゴニストとしての固有活性を有している。逆に、ＧＡＢＡ比が１未満でインバースアゴニストとしての性質を有しているものが、例えば下記化４で表される化合物である。
【００１４】
【化４】
【００１５】化４に示されるβ−カルボリン誘導体はProc. Natl. Acad. Sci. USA 1980,77, 2288（Braestrup. C 等, Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America) に記載されている。
【００１６】一方、固有活性と薬理効果との関係についても、多くの研究がなされており、ＢＺＰアゴニストは前述のように、抗不安薬、睡眠障害治療薬（睡眠導入薬）やてんかん治療薬として使用される。しかしながら、ＢＺＰアゴニストの投与は他の作用として健忘作用をもたらすことが、動物だけでなくヒトにおいてもよく知られている。それ故にＢＺＰインバースアゴニストに健忘を誘発する作用の逆の作用すなわち、抗健忘作用、脳賦活作用が期待される。しかも認知機能に重要な関わりを有しているアセチルコリンの活動がアゴニストにより低下し、インバースアゴニストにより高まるので、インバースアゴニストの中から抗記憶障害作用を持つものが期待される。したがって、ＢＺＰインバースアゴニストは脳賦活薬や老年性痴呆、脳血管性およびアルツハイマー型痴呆などの記憶障害に対する治療薬として期待されている。
【００１７】ベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を示す、後記一般式(I)で表される本発明の化合物については未だ全く報告されていない。
【００１８】
【発明の概要】本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジアゼピン受容体に選択的な高い親和性を有する下記一般式(I) で表される新規３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体およびその医薬としての使用に関する。
【００１９】
【化５】
（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換若しくは非置換アリール基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，アシル基，置換若しくは非置換ベンゾイル基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニルメチルオキシ基または置換若しくは非置換ベンジルオキシ基を意味し、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
【００２０】
【発明の具体的説明】本発明者らは、脳内ベンゾジアゼピン受容体に親和性を有する非ベンゾジアゼピン系化合物の研究において、上記一般式(I) で表される３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体がベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用であること、しかも置換基Ｒ1 とＲ2 （Ｒ3 ）の組み合わせにより、ＢＺＰアゴニストとしての性質を有するもの、また、ＢＺＰインバースアゴニストとしての性質を有するものがあることを見出した。
【００２１】本発明の化合物は一般式(I) で表されるが、好適な化合物としては式(I) において、Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ3 アルキル基，Ｃ3 〜Ｃ4 シクロアルキル基，Ｃ2 〜Ｃ3アルケニル基または置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ2 が水素原子，Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基，ハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基であり、Ｒ3 が水素原子である化合物が挙げられる。より好適な化合物としては下記の化合物が挙げられる。
【００２２】３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−フルオロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−メトキシ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−［３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【００２３】本明細書中において、低級アルキルおよび低級アルコキシの「低級」とは炭素数が１〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を意味し、シクロ低級アルキルの「低級」とは炭素数が３〜６個の炭素鎖を意味する。低級アルケニルおよび低級アルキニルは炭素数が２〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を持ち、例えばアリル基，１−プロペニル基，プロパルギル基，２−メチル−１−エチニル基が挙げられる。アシル基とは炭素数が１〜６個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を有するアシルを意味する。アリール基とはフェニル基，ナフチル基であり、また、ヘテロアリール基とは、フリル基，チエニル基，ピリジル基，イソキサゾリル基などヘテロ原子を同一または異なって１〜３個含む５〜６員環基が挙げられ、該ヘテロ原子は窒素原子，酸素原子，硫黄原子である。置換アリール基または置換ヘテロアリール基の好ましい置換基としては１〜３個のハロゲン原子，Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基が挙げられる。
【００２４】本発明の化合物は下記の製造法１〜４により製造することができる。
【００２５】（製造法１） 下記一般式(Ia)
【００２６】
【化６】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００２７】または、下記一般式(Ib)、
【００２８】
【化７】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される本発明の化合物において、Ｒ1 が低級アルコキシ基以外の基である化合物は下記式(II)
【００２９】
【化８】
（式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００３０】または、下記式(III)
【００３１】
【化９】
（式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物を分子内閉環させることにより製造することができる。
【００３２】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００３３】（製造法２） また、一般式(Ia)で表される本発明の化合物において、Ｒ1 が低級アルコキシ基である化合物は下記式(IV)
【００３４】
【化１０】
（式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物に、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry）第18第1197頁(1981)に記載の方法に準じて、ヒドロキシルアミンを反応させることにより製造することができる。
【００３５】本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒としてはメタノール，エタノールの如きアルコール類、水などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常５０〜９０℃である。
【００３６】（製造法３） また、一般式(Ib)で表される本発明の化合物において、Ｒ1 が低級アルコキシ基である化合物は下記式(V)
【００３７】
【化１１】
（式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物を、例えばシンセシス(Synthesis) 第843 頁(1986)に記載の方法に準じて、分子内閉環反応させることにより製造することができる。
【００３８】本閉環反応は通常適当な溶媒中で加熱することにより行われるが、溶媒としてはベンゼン，キシレン，トルエンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００３９】（製造法４） 下記一般式(Ic)
【００４０】
【化１２】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される本発明の化合物は下記式(VI)
【００４１】
【化１３】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）で表される化合物を分子内閉環させることにより製造することができる。
【００４２】本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジオキサンの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または２種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
【００４３】本閉環反応は、また、特開平6-192258号公報に記載された方法に準じて、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中トリフェニルホスフィンの如き３価のリン化合物とジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下に行うこともできる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常０〜１１０℃、好ましくは０〜６０℃である。
【００４４】上記製造法１〜４により製造される式(I) で表される本発明の化合物はクロマトグラフィー，再結晶，再沈澱などの常法により単離、精製される。
【００４５】次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００４６】前記製造法１で用いられる式(II)の化合物(II)は、下記反応式（化１４）に示される方法により製造することができる。
【００４７】
【化１４】
（反応式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００４８】化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と種々のアミドキシム(2) を通常のアミド化反応条件下に反応させ、式(II)の化合物(II)を製造することができる。
【００４９】また、前記製造法１で用いられる式(III) の化合物は、下記反応式（化１５）に示される方法により製造することができる。
【００５０】
【化１５】
（反応式中、Ｒ1'は低級アルコキシ基以外の前掲のＲ1 と同じ基を意味し、Ｒ2およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００５１】化合物(3) とヒドロキシルアミンを通常の方法で反応させ化合物(4) とし、次いで、塩基の存在下カルボキシル基における反応性誘導体と反応させ、式(III)の化合物(III) を製造することができる。
【００５２】前記製造法２で用いられる式(IV)の化合物は、例えば特開平7-10874 号公報に記載の方法に準じて、下記反応式（化１６）に示される方法により製造することができる。
【００５３】
【化１６】
（反応式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００５４】化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とチオシアン酸のアルカリ金属塩を適当な溶媒中反応させ化合物(13)とし、次いで、アルコーリシスして式(IV)の化合物（IV) を製造することができる。
【００５５】前記製造法３で用いられる式(V) の化合物は、下記反応式（化１７）に示される方法により製造することができる。
【００５６】
【化１７】
（反応式中、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００５７】化合物(8) を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中水素化ホウ素ナトリウム，テトラブチルアンモニウムボロヒドリド，水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤で還元し化合物(14)とし、次いで、適当な溶媒中活性二酸化マンガンで酸化し化合物(15)を得る。
【００５８】化合物(15)に通常のオキシム化の条件でヒドロキシルアミンを反応させ化合物(16)とし、次いで、例えば、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー第45巻第3916頁(1980)に記載の方法に準じて、Ｎ−クロロコハク酸イミドと反応させ化合物(17)を得る。
【００５９】化合物(17)に、例えば、シンセシス (Synthesis)第102 頁(1979)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中アジ化ナトリウムを反応させると化合物(18)とし、次いで、例えば、シンセシス第843 頁(1986)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中ＸＣＯＲ1"（Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ1"は低級アルコキシ基を意味する）で表される化合物を反応させ化合物(19)とした後、トリフェニルホスフィンと反応させ式(V) の化合物(V) を製造することができる。
【００６０】また、前記製造法４で用いられる式(VI)の化合物は、下記反応式（化１８）に示される方法により製造することができる。
【００６１】
【化１８】
（反応式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００６２】化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とＲ1 ＣＯＮＨＮＨ2 （Ｒ1 は前掲に同じ。）で表されるヒドラジド(5) を通常のアミド化反応条件下に反応させ、式(VI)の化合物を製造することができる。
【００６３】また、式(VI)の化合物(VI)は、化合物(1) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、Ｒ1 ＣＯＯＨ（Ｒ1 は前掲に同じ。）で表されるカルボキシル基における反応性誘導体を反応させる２段階反応で製造することもできる。
【００６４】更に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。
【００６５】前記反応式（化１４または化１６）において用いられる化合物(1) は、例えばジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー第13卷第427 頁(1976)に記載の方法に準じて、または、下記反応式（化１９）に示される方法により製造することができる。
【００６６】
【化１９】
（反応式中、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００６７】また、前記反応式（化１５）において用いられる化合物(3) は、例えばジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイアティー第73巻第3246頁(1951)およびジャーナル オブ オーガニック ケミストリー第37巻第2498頁(1972)に記載の方法に準じて、下記反応式（化２０）に示される方法により製造することができる。
【００６８】
【化２０】
（反応式中、Ｒ2 およびＲ3 は前掲に同じ。）
【００６９】
【効果】以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。
【００７０】
試験例１ ベンゾジアゼピン受容体結合試験：
【００７１】ライフ サイエンス（Life Science）第20巻第2101頁(1977)に記載の方法によりベンゾジアゼピン受容体結合試験を行った。
【００７２】７〜８週令のウイスター系ラットの脳より調整した粗シナプトゾーム膜分画を１１８ｍＭ塩化ナトリウム、４．８ｍＭ塩化カリウム、１．２８ｍＭ塩化カルシウムおよび１．２ｍＭ硫酸マグネシウムを含む１５ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ脳湿重量／２０ｍｌ）し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては［3H］ジアゼパムを用いた。
【００７３】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3H］ジアゼパム（最終濃度１．５ｎＭ）、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。０℃、２０分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を用いてワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。次いで、フィルター上の放射能活性を液体シンチレーションカウンターにより測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１μＭジアゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ50値）をプロビット法により算出した。結果を表１および表２に示した。
【００７４】
【表１】
【００７５】
【表２】
【００７６】試験例２ ベンゾジアゼピンω1 とω2 受容体結合試験およびＧＡＢＡ比：
【００７７】ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド イクスペリメンタル セラピューティックス（Jornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 第253 巻第334 頁(1990)に記載の方法に準じて、ベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）ω1とω2 受容体結合試験およびＧＡＢＡ比（ＧＡＢＡ存在下と非存在下におけるＢＺＰ受容体の親和性の比）の算出を行った。
【００７８】７〜８週令のウイスター系雄性ラットの小脳および脊髄より調整した粗シナプトゾーム膜分画を１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウムおよび１ｍＭ硫酸マグネシウムを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（１ｇ湿重量／４０ｍｌ）し、それぞれω1 とω2 受容体の膜標品とした。また、どちらの結合試験にも、［3H］フルマゼニルを標識リガンドとして用いた。
【００７９】各試験管に濃度既知の試験化合物、［3H］フルマゼニル（ω1 受容体結合試験の場合は最終濃度０．３ｎＭ、ω2 受容体結合試験の場合は最終濃度１ｎＭ）、受容体膜標品、ビククリンあるいはＧＡＢＡのどちらか（最終濃度１００μＭ）および上記緩衝液を加えて反応液（総量１ｍｌ）とし、膜標品の添加により反応を開始した。３７℃、３０分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）によりワットマンＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。続いて、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した１０μＭフルニトラゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。次いで、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度（ＩＣ50値）をプロビット法により算出した。さらに、ＧＡＢＡ存在下と非存在下（ビククリン存在下）におけるＩＣ50値の比（ＧＡＢＡ存在下のＩＣ50／ビククリン存在下のＩＣ50）を求め、ＧＡＢＡ比とした。結果を表３〜５に示した。
【００８０】
【表３】
【００８１】
【表４】
【００８２】
【表５】
【００８３】
試験例３ ペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強試験
【００８４】ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、種々の痙攣惹起薬の痙攣を増強することが知られている〔プログレス イン ニューロ−サイコ ファーマコロジー アンド バイオロジカル サイカイアトリー（Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry）第12巻第951 頁(1988)〕。そこで、１以下のＧＡＢＡ比を示すいくつかの化合物のペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強作用について検討した。
【００８５】ｄｄＹ系雄性マウス（体重２２〜２５ｇ）５匹に実施例１２の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、１５分後に単独では強直性痙攣を誘発しない用量のペンチレンテトラゾール（７０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。その直後から３０分間、後肢の強直性伸展痙攣が起こるかどうかを観察した。その結果、５匹中５匹に痙攣増強作用が認められた。同様にして実施例２５の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与したとき、１５匹中６匹に痙攣増強作用が認められた。
【００８６】以上の試験結果に示す通り、本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジアゼピン受容体作用薬として有用である。しかも、本発明の化合物の中にはＧＡＢＡ比を指標とした固有活性において、ＢＺＰアゴニストとしての性質を有するもの、ＢＺＰインバースアゴニストとしての性質を有するものがある。インバースアゴニストとしての性質を有する本発明の化合物はアゴニストとは全く異なった臨床応用、例えば脳賦活薬、老年性痴呆やアルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期待される。
【００８７】
【本発明化合物の医薬としての使用方法】本発明の化合物をベンゾジアゼピン受容体作用薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状／年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常０．０１〜１０mg／kg／日、好ましくは０．０２〜５mg／kg／日である。
【００８８】本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【００８９】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーテイ ングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物(I) の生理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【００９０】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１％以上、好ましくは０．０５〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。
【００９１】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。尚、表中の記号は次の各置換基を意味する。Ｍｅ：メチル基；Ｅｔ：エチル基；ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基；ｉｓｏ−Ｐｒ：イソプロピル基；ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル基；Ｐｈ：フェニル基を表す。
【００９２】参考例１１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸の製造：
【００９３】(1) ｏ−フェニレンジアミン１０．８ｇとエタノール２００ｍｌの混合物にケトマロン酸ジエチル１７．４ｇを加え、２時間加熱環流した。反応液を氷冷し、析出結晶を濾取して無色固体の１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸エチル１９．３ｇを得た。
【００９４】(2) 上記エステル１０ｇと１０％塩酸水溶液１５０ｍｌの混合溶液を３時間加熱環流した。冷却後、析出結晶を濾取、水洗し、標記化合物８．２ｇを得た。
【００９５】参考例２１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボニトリルの製造：
【００９６】(1) ｏ−フェニレンジアミン１０．８ｇのエタノール２００ｍｌの混合物にオキサリル酢酸ジエチルナトリウム２３．１ｇの水１５０ｍｌの水溶液と酢酸７ｍｌを加え、３０分加熱環流した。反応液を氷冷し、析出結晶を濾取、乾燥して、無色固体の２−エトキシカルボニルメチレン−２オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン１０．３ｇを得た。
【００９７】(2) 上記固体７ｇとトリクロロ酢酸０．９ｇの酢酸１５０ｍｌの懸濁液に、亜硝酸イソペンチル３．９ｇを滴下し、２時間室温で撹拌した。析出結晶を濾取、次いで酢酸エチルで洗浄し乾燥した。濾液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取、乾燥し、上記の結晶と合わせて、エチル ２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリル）ヒドロキシイミノアセテート５．７ｇを得た。
【００９８】(3) 上記固体２０ｇ、トリフェニルホスフィン４０．２ｇとトリエチルアミン２７ｇのテトラヒドロフラン５００ｍｌの懸濁液に、氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル２６．７ｇを滴下した。滴下後、室温で１時間撹拌した。反応液に少量の水を加えた後、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取し、３−エトキシカルボニルイソキサゾロ［４，５−ｂ］キノキサリン１８ｇを得た。
【００９９】(4) 上記固体２．４３ｇと５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の混合物を２時間室温で撹拌した。氷冷後、反応液を１Ｎ塩酸水で酸性にし、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、イソプロパノールで洗浄し、標記化合物１．６ｇを得た。
【０１００】参考例３１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンアミドオキシムの製造：炭酸ナトリウム６．９６ｇの水（５０ｍｌ）溶液に氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン９．１３ｇを加えた。これを１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボニトリル１５ｇのエタノール３００ｍｌの懸濁液に加え、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え結晶を濾取した。水洗後、イソプロパノールで洗浄し無色個体の標記化合物１０．４ｇを得た。
【０１０１】参考例４Ｎ’−アセチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノキサリンカルボヒドラジドの製造：１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸（０．９５ｇ）とＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍｌ）の溶液を７０℃で３時間加熱撹拌した。次いで、反応液にアセトヒドラジド０．５５ｇを加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取し、標記化合物１．０６ｇを得た。
【０１０２】実施例１３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１０３】１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸０．９５ｇ（５ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．２２ｇ（７．５ミリモル）のＤＭＦ５０ｍｌの溶液を６０℃で３時間加熱撹拌した。次いで、この溶液にアセトアミドオキシム０．５６ｇ（７．５ミリモル）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。更に、この溶液を１３０℃で３時間加熱撹拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出・精製した後、エタノールから再結晶して、無色固体の標記化合物０．６ｇ（収率５２．６％）を得た。融点２５４〜２５５℃．
【０１０４】対応する原料化合物を用い、実施例１と同様にして、実施例２〜実施例２３の化合物を得た。これらの化合物を表６〜表８に示す。
【０１０５】
【化２１】
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
【表８】
【０１０９】実施例２４３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１０】(1) １，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンアミドオキシム１．０２ｇ（５ミリモル）と炭酸カリウム１．１４ｇ（８．２５ミリモル）のメチルエチルケトン懸濁液に、氷冷撹拌下、塩化アセチル０．５９ｇ（７．５ミリモル）を滴下した。滴下終了後室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮乾固した。残渣に水を加え、析出結晶を濾取、水洗後、イソプロパノールで洗浄し乾燥し無色固体０．９８ｇを得た。更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１１】(2) 上記固体０．９８ｇのＤＭＦ５０ｍｌの溶液を１３０℃で３時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出・精製した後、エタノールから再結晶し、無色固体の標記化合物０．４４ｇ（収率３８．６％）を得た。融点２８９〜２９１℃．
【０１１２】対応する原料化合物を用い、実施例２４と同様にして、実施例２５〜実施例２８の化合物を得た。これらの化合物を表９に示す。
【０１１３】
【化２２】
【０１１４】
【表９】
【０１１５】実施例２９３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１６】三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．２２ｍｌ）に氷冷下、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンアミドオキシム１．０２ｇのオルトぎ酸エチル（１０ｍｌ）を滴下した。反応液を１時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、結晶を濾取した。得られた粗結晶を中圧カラムクロマトグラフィー（ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐ）に付し、溶媒溶出・精製した後、メタノールから再結晶し、標記化合物を得た。融点２９０〜２９２℃．
【０１１７】実施例３０３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造：
【０１１８】(1) １，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボン酸０．９５ｇ（５ミリモル）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．２２ｇ（７．５ミリモル）のＤＭＦ５０ｍｌの溶液を６０℃で３時間加熱撹拌した。次いで、この溶液にアセトヒドラジド０．５６ｇ（７．５ミリモル）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取し、から再結晶して無色固体のＮ’−アセチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノキサリンカルボヒドラジド１．０６ｇ（収率８６．１％）を得た。融点＞２９０℃．
【０１１９】(2) 上記化合物０．７４ｇ（３ミリモル）、トリフェニルホスフィン１．５７ｇ（６ミリモル）およびトリエチルアミン１．０６ｇ（１０．５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン５０ｍｌの溶液に氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル１．０４ｇ（６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン５ｍｌの溶液を滴下した。室温で３時間撹拌した後、少量の水を加えて減圧下で濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加えて析出結晶を濾取し、エタノールから再結晶して無色固体の標記化合物０．２６ｇ（収率３８％）を得た。融点＞２９０℃．
【０１２０】対応する原料化合物を用い、実施例３０と同様にして、実施例３１〜実施例３７の化合物を得た。これらの化合物を表１０に示す。
【０１２１】
【化２３】
【０１２２】
【表１０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記化１
【化１】
（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換若しくは非置換アリール基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，アシル基，置換若しくは非置換ベンゾイル基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニルメチルオキシ基または置換若しくは非置換ベンジルオキシ基を意味し、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）で表される３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【請求項２】 Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ3 アルキル基，Ｃ3 〜Ｃ4 シクロアルキル基，Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ2が水素原子，Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基，ハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基であり、Ｒ3 が水素原子である請求項１記載の３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【請求項３】 ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−フルオロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−メトキシ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−［３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンから選択されるいずれか一つの３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物と生理学的に許容される添加物を含んでなるベンゾジアゼピン受容体作用薬用組成物。
【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効成分とするベンゾジアゼピン受容体作用薬。
【請求項１】 下記化１
【化１】
（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、Ｒ1 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，置換若しくは非置換アリール基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ2 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，シアノ基，ニトロ基，アシル基，置換若しくは非置換ベンゾイル基，アミノ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニルメチルオキシ基または置換若しくは非置換ベンジルオキシ基を意味し、Ｒ3 は水素原子，低級アルキル基，シクロ低級アルキル基，ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）で表される３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【請求項２】 Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ3 アルキル基，Ｃ3 〜Ｃ4 シクロアルキル基，Ｃ2 〜Ｃ3 アルケニル基，置換若しくは非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ2が水素原子，Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基，ハロゲン原子またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ基であり、Ｒ3 が水素原子である請求項１記載の３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【請求項３】 ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−クロロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−フルオロ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、６−メトキシ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−［３−（３−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンから選択されるいずれか一つの３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体。
【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物と生理学的に許容される添加物を含んでなるベンゾジアゼピン受容体作用薬用組成物。
【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効成分とするベンゾジアゼピン受容体作用薬。
【公開番号】特開２００２−２４１３７９（Ｐ２００２−２４１３７９Ａ）
【公開日】平成１４年８月２８日（２００２．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平９−８７６４６
【出願日】平成９年３月２１日（１９９７．３．２１）
【出願人】（０００００２９１２）大日本製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１４年８月２８日（２００２．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成９年３月２１日（１９９７．３．２１）
【出願人】（０００００２９１２）大日本製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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