４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法
５’−ヨード化合物（II）を過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び相間移動触媒と接触させること、及び、ウリジンＢ１をシトシンＢ２に相互変換することを含む、４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物（Ｉ；Ｂ＝Ｂ１；Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−である）又は４’−アジドヌクレオシド化合物（Ｉ；Ｂは、Ｂ１又はＢ２であり、Ｒ1及びＲ2は、水素である；並びにその酸付加塩）［ここで、Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される］を調製する方法。本発明の調製方法は、安全にかつ選択的に、４’−アジドヌクレオシド類を向上した効率で高純度で提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルスが媒介する疾患を治療するのに有用な４’−アジドヌクレオシド誘導体の新規調製方法に関する。より詳細には、本発明は、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン及びその製薬上許容される酸付加塩（特に、ヘミスルフェート塩）を調製する方法に関する。
【０００２】
本発明は、ウイルスが媒介する疾患を治療するのに有用なアジド置換ヌクレオシド誘導体の調製方法に関する。特に、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ複製の有用な阻害薬である４−アジドピリミジンヌクレオシド誘導体の調製方法に関する。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝疾患の大部分に関与しており、先進工業国における慢性肝炎患者の７０%の原因である。Ｃ型肝炎の世界的な割合は、平均で３%（０．１%から５．０%までの範囲）と見積もられており、世界でおおよそ１億７千万の慢性キャリアが存在している。ＨＣＶに対する効果的な治療薬とそのような治療薬の調製方法が継続的に求められている。
【０００４】
J.G.Moffatt(Chemical Transformations of the Sugar Moiety of Nucleosides,in Nucleoside Analogues,R.T.Walker,E.De Clercq and F.Eckstein,eds.,Plenum Publishing Corp.,New York,1979,p.144)は、Ｎ−［１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（Ｘ）へのアジ化ヨウ素の求電子付加による４’−アジドシチジン（VIIIｂ）の調製について記述している。
【０００５】
【化２９】
【０００６】
Maagら(J.Med.Chem.1992 35:1440-1451)は、５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イルヌクレオシド（ＸＩ）
【０００７】
【化３０】
【０００８】
［式中、Ｂは、チミン、ウラシル、アデニン又はグアノシンである］
にアジ化ヨウ素を添加することによる、４’−アジドヌクレオシド類の調製について開示している。Maagら（前掲）は、さらに、５’−ヨードの置換は４’位における電子吸引基により妨害されるが、（XIIａ）を過安息香酸誘導体と接触させることによりヨウ化物が酸化されて超原子価状態となり、次いで、これが置換されて、（XIIｂ）と（XIIｃ）を含む生成物の混合物が得られるということを開示している。この反応は、３’−５’−環状ベンゾオキソニウムイオンを介して進行するということが示唆された。近位の３’−アシルオキシ部分の重要性は、該反応が、３’−デオキシ−ヌクレオシド又は３’位がエステル化されていないヌクレオシドを用いて失敗した場合に明らかであった。
【０００９】
ＷＯ０２／１００４１５（R.Devosら）には、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害する４’−置換ヌクレオシド誘導体が開示されている。４’−アジドヌクレオシド類は、Maagら（前掲）により記述された方法で調製された。ウリジン（IVｄ）のアセトニドを、ＴＰＰ、ヨウ素及びピリジンの混合物を用いてヨウ素化して、対応する５’−ヨード誘導体（IVｅ）を生成させた。アセトニド保護基は、J.P.Verheydenら(J.Org.Chem.,1970,35(7):2319）が記載しているように酸（例えば、酢酸）で処理して除去し、それにより式（IVｆ）で表されるヌクレオシドを生成させ、これを、ナトリウムメトキシドで脱ヨウ化水素して、（Ｖａ）を生成させた。（Ｖａ）を、ＤＭＦ中で、塩化ヨウ素とアジ化ナトリウムの混合物で処理して、式（IIａ）で表されるヨードアジドヌクレオシドを生成させた。ピリジン中で塩化ベンゾイルで処理することにより（IIａ）のヒドロキシ基を保護して式（IIｄ）で表されるジアシルヌクレオシドを生成させた後、ジクロロメタン中でＭＣＰＢＡで処理することにより、該ジエステルを式（IIIｂ）で表される５’−ベンゾイルヌクレオシドに変換した。３’−ヒドロキシをＡｃ2Ｏとピリジンで保護し、A.D.Borthwickら(J.Med.Chem.,1990,33(1):179;以下のものも参照された:K.J.Divakar and C.B.Reese J.Chem Soc.,Perkin Trans. I 1982 1171-1176）により記述された方法を用いて、ウリジン（IIIｂ）をシチジンに変換した。（IIIｃ）を４−クロロフェニルジクロロホスフェート及び１，２，４−トリアゾールで処理して、式（XIII）で表される４−トリアゾリルヌクレオシドを生成させ、これを、アンモニア水を用いて置換して、式（VIII）で表される４’−置換シチジンを生成させた。
【００１０】
【化３１】
【００１１】
本発明は、さらに、４’−アジド−ウリジン誘導体（Ｉ）若しくは４’−アジド−シチジン（VIII）又はその酸付加塩の調製方法にも関する。
【００１２】
４’−アジドシチジンは、ＨＣＶポリメラーゼに対して優れた活性を有していることが見いだされた。調製方法のステップを最小限にし、効率の悪い保護戦略への依存を低減するような、（VIII）及びその酸付加塩を調製するための新規で効率のよい方法が求められている。さらに、該調製方法のステップは、熱に対して不安定性であるアジド部分に適合するものでなくてはならない。本発明は、４’−アジドヌクレオシド化合物及び４’−アジド−２’，３’，５’−トリ−アシルヌクレオシド化合物を調製するための新規方法に関する。
【００１３】
本発明のひとつの目的は、（ｉ）式（VIII）：
【００１４】
【化３２】
【００１５】
［式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジド−シチジン化合物及びその製薬上許容される付加塩を調製する方法であって、
ステップ（ａ）において、式（VIａ）：
【００１６】
【化３３】
【００１７】
で表されるヌクレオシド化合物を、式（II）：
【００１８】
【化３４】
【００１９】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物に変換し；
ステップ（ｂ）において、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【００２０】
【化３５】
【００２１】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させ；
ステップ（ｃ）において、式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を変換して、式（VIII）で表される４’−アジド−シチジン化合物を生成させ、そして必要な場合には、製薬上許容される付加塩を生成させる；
ことを特徴とする、方法である。
【００２２】
本発明のさらなる目的は以下のとおりである：
（ii）式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシドを調製する方法であって、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【００２３】
【化３６】
【００２４】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させることを含む、方法。
【００２５】
（iii）式（Ｉａ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製するための（ｉ）に記載の方法であって、式（IV）で表される該４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を第一の塩基と接触させて、式（Ｉａ）：
【００２６】
【化３７】
【００２７】
［式中、Ｒ3は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−ヌクレオシド化合物を生成させることをさらに含むことを特徴とする、前記方法。
【００２８】
（iv）式（II）で表される５’−ヨード化合物を調製するための（ｉ）に記載の方法であって、
（ａ）ヌクレオシド（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて、式（IVｂ）：
【００２９】
【化３８】
【００３０】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ3は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される５’−ハロヌクレオシド化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｂ）で表される化合物を脱ハロゲン化水素剤と接触させて、５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）:
【００３１】
【化３９】
【００３２】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
を生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖａ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）に溶解させた第四級アンモニウムアジドとヨウ素に接触させて、式（IIａ）：
【００３３】
【化４０】
【００３４】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるヨードアジド化合物を生成させるステップ；
（ｄ）式（IIａ）で表される化合物を少なくとも１種類の第二の塩基及び第一のアシル化剤と接触させて、式（II）：
【００３５】
【化４１】
【００３６】
［式中、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるジエステル化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００３７】
（ｖ）（ｉ）に記載の式（VIII）で表される４’−アジドシチジン化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【００３８】
【化４２】
【００３９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、（ｉ）で定義されており、Ｒ3は、水素である］
で表される化合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）と接触させて、式（VI）：
【００４０】
【化４３】
【００４１】
で表されるトリアゾール化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（VI）で表される化合物を水酸化アンモニウムの溶液とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に接触させることによりトリアゾールを置換して、式（VII）：
【００４２】
【化４４】
【００４３】
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン化合物を生成させるステップ；
（ｃ）式（VII）で表される化合物をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、式（VIII）：
【００４４】
【化４５】
【００４５】
で表される化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００４６】
（vi）（iv）に記載の方法であって、
（ａ）式（Ｖａ）：
【００４７】
【化４６】
【００４８】
で表される化合物を第二のアシル化剤及び場合によりトリアルキルアミン塩基と接触させて、ジアシル化合物（Ｖｂ）：
【００４９】
【化４７】
【００５０】
［ここで、Ｒ1及びＲ3は、（iv）で定義されているとおりである］
を生成させ、（Ｖｂ）の有機溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄するステップ（ここで、pHは約７．５に維持した）；及び、
（ｂ）式（Ｖｂ）で表される該ジアシル化合物をアンモニアの溶液とメタノールに接触させて、（Ｖａ）を再生させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００５１】
（vii）式（VIIIａ）：
【００５２】
【化４８】
【００５３】
［式中、Ｒ3は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される４’−アジドシチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための（ｉ）に記載の方法であって、式（VIII）で表される化合物をイソプロパノール、水及び硫酸から結晶化させることをさらに含むことを特徴とする、前記方法。
【００５４】
（viii）式（VIIIａ）で表される４’−アジド−シチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための（vii）に記載の方法であって、Ｒ3が水素であり、Ｒ1がＰｈＣＯであり、Ｒ2がＲ2aＣＯ（ここで、Ｒ2aは場合により置換されているフェニルである）であり、該相間移動触媒が硫酸水素テトラアルキルアンモニウムであり、該溶媒が、水性緩衝液と非極性有機溶媒の混合物であり、該ヨウ素化剤がトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールであり、該脱ハロゲン化水素剤がナトリウムメトキシド又は１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）であり、該第四級アンモニウムアジドがベンジルトリエチルアンモニウムアジドであり、該アシル化剤が塩化ベンゾイルであり、該第一の塩基がアンモニアであり、該第二の塩基がＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であり、該アルコールがメタノールである、前記方法。
【００５５】
（ix）式（VIIIｃ）：
【００５６】
【化４９】
【００５７】
で表される４’−アジドシチジンヘミスルフェートを調製する方法であって、
（ａ）式（IVｇ）：
【００５８】
【化５０】
【００５９】
で表されるウリジン化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液をトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて、式（IVｈ）：
【００６０】
【化５１】
【００６１】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ハロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｈ）で表される化合物をナトリウムメトキシド剤のメタノール性溶液と接触させて、式（Ｖｃ）：
【００６２】
【化５２】
【００６３】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖｃ）で表される化合物を、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドとヨウ素のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｅ）：
【００６４】
【化５３】
【００６５】
で表されるヨードアジドを生成させるステップ；
（ｄ）式（IIｅ）で表される化合物を塩化ベンゾイルとＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｇ）：
【００６６】
【化５４】
【００６７】
で表されるジベンゾエート化合物を生成させるステップ；
（ｅ）式（IIｇ）で表される化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）とリン酸水素カリウム水溶液からなる二相溶液中で、ｍ−クロロ過安息香酸、ｍ−クロロ安息香酸及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムに接触させて、式（IIIｄ）
【００６８】
【化５５】
【００６９】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｆ）式（IIIｄ）で表される化合物を、１，２，４−トリアゾールとオキシ塩化リンとトリエチルアミン（ＴＥＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に接触させて、式（IIIｅ）：
【００７０】
【化５６】
【００７１】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｇ）式（IIIｅ）で表される化合物を、アンモニアのメタノール溶液と接触させることによりエステルを切断して、式（VIIIｂ）：
【００７２】
【化５７】
【００７３】
で表される化合物の遊離塩基を形成させるステップ；
（ｈ）式（VIIIｂ）で表される化合物を、イソプロパノール及びＨ2ＳＯ4含有水から結晶化させて、式（VIIIｃ）：
【００７４】
【化５８】
【００７５】
で表されるヘミスルフェート塩を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００７６】
（ｘ）式（Ｉｃ）：
【００７７】
【化５９】
【００７８】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルである］
で表される化合物。
【００７９】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）：
【００８０】
【化６０】
【００８１】
［式中、Ｒ1はＲ1aＣＯ−であり、Ｒ2はＲ2aＣＯ−であり、Ｒ1a及びＲ2aは独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンからなる群から選択される］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物の調製方法が提供され、ここで、該調製方法は、５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を、過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させることを含む。
【００８２】
驚くべきことに、酸化剤（ＭＣＰＢＡ）で脱離基を活性化することによりヨード−ジベンゾエート（II）を置換し、相間移動触媒を含有している適切な溶媒中において外部求核試薬（ＭＣＢＡ）で置換することにより、Maagら（前掲）により記述された置換反応に比較して、トリエステルの有意に高い収率が得られた。該反応では、トリエステルが直接的に生成され、外部求核試薬の非存在下で形成される３’−ヒドロキシル基をエステル化するための独立した反応ステップを必要としない。脱離基を活性化するために、ヨウ化物を過カルボン酸で酸化して超原子価状態とする。４’位に電子吸引基が存在していることにより、この過酸による活性化が必要とされる。以前の研究により、３’−ヒドロキシルのアシル部分が５’−ヒドロキシルに分子内移動することにより超原子価状態にある不安定なヨウ化物が置換されることが分かっている。それに反して、本発明の反応は、３−アシル部分の分子内移動よりはむしろ、カルボン酸塩（例えば、ｍ−クロロ安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）による分子間置換を介して進行する。該反応は、さまざまな溶媒中で実施可能である。該求核性カルボン酸の塩を溶解させるのに充分な極性を有する任意の有機溶媒が許容される。しかしながら、求核性カルボン酸塩、相間移動触媒及び非極性有機溶媒を提供するための緩衝化水溶液を含む二相媒体が特に適している。水とジクロロメタンを含んでいる二相媒体は、該有機溶媒が不燃性であるので好ましい。適切な緩衝液は、約２〜約１０のpHをもたらす。適切な緩衝液としては、限定するものではないが、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、二水素カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムなどを挙げることができる。本発明の調製方法は、特定の５−アシルオキシ部分を良好な収率及び高い純度で導入することを可能にする。
【００８３】
【化６１】
【００８４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）［式中、Ｒ3は上記で定義されているとおりである］で表される４’−アジド−ヌクレオシド化合物の調製方法が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）［ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で記載されているとおりである］を生成させること；及び、（ii）得られた４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物（Ｉ）を塩基と接触させて式（Ｉａ）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物を生成させることを含む。これにより、４’−アジドピリミジンヌクレオシド類を調製するための新規で効率のよい方法が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）［式中、Ｂは、ヒポキサンチン、アデニン又はグアニンである］で表される４’−アジドプリン誘導体の調製方法（ここで、アデニンの６−アミノ又はグアニンの２−アミノはアジド部分が導入されるまでＮ−保護基でマスクしておく）が提供される。
【００８６】
【化６２】
【００８７】
本発明の別の実施形態では、ヌクレオシド（IVａ）から式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義されているとおりである］で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製する方法（スキーム２）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて（IVｂ）を生成させること；（ii）（IVｂ）を脱ハロゲン化水素剤と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させること；（iii）（Ｖａ）を極性非プロトン性溶媒に溶解させた第四級アンモニウムアジドとヨウ素に接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させること；（iv）（IIａ）をアシル化剤と接触させてジエステル（IIｂ）を生成させること；及び、（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（IIｂ）の適切な溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）を生成させることを含む。
【００８８】
調製方法において別個のステップの数を最小限にするためには、一般に、保護ステップ／脱保護ステップを削除するのが望ましい。T.TsujiとK.Takenaka(Nucleosides & Nucleotides 1987 6(3):575-80)は、ＤＭＦ又はＨＭＰＡ中で、保護されていないヌクレオシドの５’−ヒドロキシメチルを四ハロゲン化炭素とＴＰＰで臭素化又はヨウ素化することを開示している。Maagら（前掲）は、ピリジン又はイミダゾールの存在下で、ヌクレオシドのジオキサン溶液をヨウ素及びＴＰＰと接触させることによる、保護されていないヌクレオシドの選択的ヨウ素化方法について開示している。２９〜５９%の収率が報告された。アルコール類をヨウ化物に変換するための別の方法はよく知られている（例えば、以下のものを参照されたい：J.March,Advanced Organic Chemistry,John Wiley & Sons.4th edition,1992,pp.431-433)。本発明の調製方法のステップ（ａ）においては、ジオキサンをＴＨＦに替え、反応温度を注意深く制御することにより、反応条件が改善され、最適化されている。その結果、（IVｂ）の収率８４%が得られた。
【００８９】
５’−ハロヌクレオシド類の脱ハロゲン化水素については、これまでに記述されている（T.Ueda,in Chemistry of Nucleotides and Nucleosides,L.B.Townsend(ed.),Plenum Press,NY,1988,pp.83-88）。脱ハロゲン化水素試薬の他の例は、March及びその中で引用されている参照文献により記載されている（J.MarcH，前掲 pp.1023-1025）。Maagら（前掲）は、関連するヌクレオシド誘導体のＤＢＮ又はナトリウムメトキシドによる脱ヨウ化水素について開示した。本発明の調製方法のステップ（ｂ）の脱水素では、ナトリウムメトキシドで最良の結果が得られた。過剰のナトリウムメトキシドは、Ｎ−メチルモルホリニウムメシレートを添加することによりクエンチした。
【００９０】
本発明の調製方法のステップ（ｅ）は、環外オレフィンへのアジ化ヨウ素の慣習的な求電子付加反応である。有機アジド（例えば、以下のものを参照されたい：M.E.C.Biffinら in Chemistry of the Azide Group,S.Patai(ed.)Wiley-Interscience,New York,1971,pp61-63）及びアジ化ヨウ素（N.I.Sax and R.J.Lewis,Sr.,Dangerous Properties of Industrial Materials,van Nostrand,New York 1989,p.1993）の既知爆発と既知毒性危険物を考慮して、有機アジドを用いた合成反応は、危険を最小限にするために、また、効率を向上させるために、注意深く設計しなければならない。このことは、目標が商業的規模での製造である場合に特に真実である。Maagら（前掲）及びMoffatt（前掲）は、いずれも、アジ化ヨウ素の５−メチレンヌクレオシドへの添加について開示している。驚くべきことに、示差走査熱量測定法及びＡＲＳＳＴ［Advanced Reaction System Screening Tool］において、第四級アンモニウムアジド類とヨウ素の混合物が、アジ化ヨウ素よりも、激しい分解の程度が低い傾向にあり、５−メチレンヌクレオシドが効率よく増加してヨードアジドが生成されるということが見いだされた。好ましくは、相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩、特に、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドである。従って、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドとアジ化ナトリウムをアセトニトリル中に懸濁させ、ベンジルトリエチルアンモニウムアジド（ＢＴＥＡＡ）の溶液を、沈澱した塩化ナトリウムから濾過する。ＢＴＥＡＡ、（Ｖａ）及びＮＭＭのＭｅＣＮ溶液を０〜５℃に冷却し、ヨウ素とＴＨＦの溶液を添加して、所望のヨードアジド（IIａ）とそのジアステレオマー（IX）を少なくとも約９：１（IIａ：IX）の割合で生成させる。ヨウ素によるアジドの酸化を触媒するＮ−アセチルシステインを少量添加することにより過剰のアジドを排除し、次いで、得られた反応生成物を、内部温度を約５℃に維持しながら少なくとも１種類の塩基と塩化ベンゾイルを添加することによりその場でジベンゾエート（IIｂ）（Ｒ1a＝Ｐｈ）に変換する。このようにして得られたジベンゾエートを、ペルカルボキシレート／カルボキシレート（例えば、ＭＣＰＢＡ／ＭＣＢＡ）が介在する置換反応に付して、（Ｉ）を生成させる。
【００９１】
【化６３】
【００９２】
本発明の別の実施形態では、４’−アジド−シチジン（VIII）［ここで、Ｒ3は上記で定義されているとおりである］を調製するための方法（スキーム２及びスキーム３）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）ヌクレオシド（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて５’−ハロヌクレオシド化合物（IVｂ）を生成させるステップ；（ii）（IVｂ）を脱ハロゲン化水素剤と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させるステップ；（iii）（Ｖａ）を非プロトン性極性媒体に溶解させた第四級アンモニウムアジド及びヨウ素に接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させるステップ；（iv）（IIａ）をアシル化剤と接触させてジエステル（IIｂ）［ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で記載されているとおりである］を生成させるステップ；（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を、過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）を生成させるステップ；（vi）（Ｉ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（VI）を生成させるステップ；（vii）（VI）を、水酸化アンモニウムの非プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦ）の溶液に接触させることによりトリアゾールを置換して、４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）を生成させるステップ；及び、（viii）（VII）をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、（VIII）を生成させるステップを含む。２ステップのアンモノリシスにより、カラムクロマトグラフィーを必要としない充分な純度を有する生成物が生成され、それにより、許容される純度を有する最終生成物が得られる。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、ヌクレオシド（IVａ）から式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義されているとおりである］で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製するための方法（スキーム２）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて５’−ハロヌクレオシド化合物（IVｂ）［ここで、Ｒ1は水素である］を生成させること；（ii）（IVｂ）を脱ハロゲン化水素剤と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させること；（iii）（Ｖａ）をアシル化剤で処理して（Ｖｂ）を生成させ、（Ｖｂ）と水非混和性溶媒の溶液をpHが少なくとも７．５であるＮａＨＣＯ3水で抽出すること；（iv）アシル基を除去して（Ｖａ）を再生させること；（ｖ）（Ｖａ）をＴＨＦとＭｅＣＮに溶解させた第四級アンモニウムアジド及びヨウ素に接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させること；（vi）（IIａ）をアシル化剤と接触させてジエステル（IIｂ）を生成させること；（vii）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）を生成させること；（viii）（Ｉ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（VI）を生成させること；（ix）（VI）を、水酸化アンモニウムの極性非プロトン性溶媒の溶液に接触させることによりトリアゾールを置換して、４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）を生成させること；及び、（ｘ）（VII）をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、（VIII）を生成させることを含む。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、４’−アジドシチジン（VIIIａ）のヘミスルフェート酸付加塩を調製する方法が提供され、ここで、該方法は、スキーム２及びスキーム３で記載されている（VIII）の調製を含み、そしてさらに、（VIII）を結晶化させるために使用されるイソプロパノール／水混合物に硫酸を添加するステップも含む。
【００９５】
カラムクロマトグラフィーによる精製は、一般的な実験室技術であるが、大規模な調製方法では、費用がかかり、労力を要する。さらに、クロマトグラフィーは、値段が高くかつ廃棄又は再利用することを必要とする大量の溶媒を産み出す。従って、クロマトグラフィーを排除した変形態様は有利である。５−メチレンヌクレオシド中間体（Ｖａ）をさらに精製する必要がある場合は、場合により、該調製方法に先の実施形態におけるステップ（iii）及びステップ（iv）を組み入れて、水性塩基洗浄を加えることが可能である。さらに、脱ヨウ化水素、アシル化、洗浄及び脱アシル化は、単一の容器内で実施することができる。
【００９６】
本発明の別の実施形態では、４’−アジド−シチジン（VIIIａ）［ここで、Ｒ3は水素である］を調製する方法（スキーム２及びスキーム３）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）ヌクレオシド（IVａ）をＴＰＰ、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて５’−ヨードヌクレオシド化合物（IVｂ）（Ｘ＝Ｉ）［ここで、Ｒ1は水素である］を生成させるステップ；（ii）（IVｂ）（Ｘ＝Ｉ）をＤＢＮ又はナトリウムメトキシドと接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させるステップ；（iii）（Ｖａ）をＴＨＦとＭｅＣＮに溶解させたベンジルトリエチルアンモニウムアジド及びヨウ素と接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させるステップ；（iv）（IIａ）を塩化ベンゾイルと接触させてジエステル（IIｂ）（Ｒ1＝ＰｈＣＯ）を生成させるステップ；（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（IIｂ）（Ｒ1＝ＰｈＣＯ）の水性緩衝液と非極性有機溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び相間移動触媒と接触させて（Ｉｂ）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈである）を生成させるステップ；（vi）（Ｉｂ）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（VI）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を生成させるステップ；（vii）（VI）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を水酸化アンモニウムの溶液とアセトニトリルに接触させることによりトリアゾールを置換して、４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を生成させるステップ；及び、（viii）（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を水酸化アンモニウムの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して（VIIIｂ）を生成させ、これを、イソプロパノール／水／硫酸から結晶化させてヘミスルフェート塩（VIIIｃ）を生成させるステップを含む。
【００９７】
Moffat（前掲）は、アジ化ヨウ素を５’−メチレンＮ−ベンゾイルシチジン（Ｘ）に添加することを開示した。ヌクレオシド塩基が１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンである場合、調製方法全体にわたって効率がよくなることが見いだされた。本実施形態では、ヌクレオシドに結合している塩基を相互変換することにより、ウリジンヌクレオシド及びシチジンヌクレオシドを生成させることができる。本調製方法では、ウリジン又はチミンをシチジンに変換する方法が提供される。トリアゾールを添加することによるチミンのウリジンへの変換については、Maag（前掲）、A.D.Borthwick（前掲）及びDivakar and Reese（前掲）によって記述されている。アンモニアでのトリアゾールの置換及びトリエステルの切断は、順次、（VI）（Ｒ1はＲ1aＣＯであり、Ｒ2はＲ2aＣＯであり、Ｒ3は水素である）を極性非プロトン性溶媒中で水酸化アンモニウムと反応させてシチジン（VII）を生成させ、該トリエステル（VII）を約４５℃でアンモニア及びメタノールと反応させてベンゾイルエステルを切断して安息香酸メチル及びベンズアミドと一緒に（VIII）を生成させることにより、最も良好に選択的に達成された。
【００９８】
本発明の別の実施形態では、４’−アジド−シチジン（VIIIｃ）［ここで、Ｒ1はＰｈＣＯであり、Ｘはｍ−クロロ−ベンゾイルオキシであり、Ｒ2はｍ−クロロベンゾイルであり、Ｒ2aはｍ−クロロフェニルであり、Ｒ3は水素である］のヘミスルフェート塩を調製する方法（スキーム２及びスキーム３）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）ヌクレオシド（IVｇ）をＴＰＰ、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて５’−ヨードヌクレオシド化合物（IVｈ）を生成させるステップ；（ii）（IVｈ）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖｃ）を生成させるステップ；（iii）（Ｖｃ）をＴＨＦとＭｅＣＮに溶解させたベンジルトリエチルアンモニウムアジド及びヨウ素と接触させてヨードアジド（IIｅ）を生成させるステップ；（iv）（IIｅ）を塩化ベンゾイルと接触させてジエステル（IIｇ）を生成させるステップ；（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（IIｇ）を、ＤＣＭとリン酸水素カリウム水溶液から構成される二相媒体（ＭＣＰＢＡに対して２モル当量のＫ2ＨＰＯ4）中で、ＭＣＰＢＡ、ＭＣＢＡ及びテトラブチルアンモニウムヘミスルフェートと接触させて（IIIｄ）を生成させるステップ；（vi）（IIIｄ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（IIIｅ）を生成させるステップ；（vii）（IIIｅ）を非プロトン性極性溶媒中で水酸化アンモニウムの溶液と接触させることによりトリアゾールを置換して４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは３−Ｃｌ−Ｐｈであり、Ｒ3は水素である）を生成させるステップ；（viii）（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは３−Ｃｌ−Ｐｈであり、Ｒ3は水素である）をアンモニアの溶液及びメタノールと接触させることによりエステルを切断して（VIIIｂ）を生成させ、これを、ＭｅＯＨを除去した後、イソプロパノール／水／硫酸から結晶化させてヘミスルフェート塩（VIIIｃ）を生成させるステップを含む。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、（VIIIｃ）の調製における有用な中間体である、式（Ｉｃ）：
【０１００】
【化６４】
【０１０１】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルである］
で表される新規化合物が提供される。
【０１０２】
特に別途示されていない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用されている以下の用語は、下記定義を有する。表現「ａ」存在物又は「ａｎ」存在物は、本明細書で使用される場合、そのような存在物の１つ以上を意味する。例えば、「化合物（a compound）」は、１以上の化合物又は少なくとも１の化合物を意味する。そのようなものとして、用語「ａ」（又は、「ａｎ」）、「１以上」及び「少なくとも１」は、本明細書においては、相互交換可能に使用することができる。
【０１０３】
一般に、本出願において使用されている体系的な命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的名称を創出するためのBeilstein Instituteコンピュータ制御システムである「ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ ｖ．４．０」に基づいている。
【０１０４】
表現「上記で定義されているとおり」は、本発明の詳細な説明において与えられている最初の定義を示している。
【０１０５】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含んでいる非分枝鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を意味する。「Ｃ1〜Ｃ10−アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子から構成されているアルキルを意味する。アルキル基の例としては、限定するものではないが、低級アルキル基などがあり、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルなどを挙げることができる。
【０１０６】
用語「アルコキシ基」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記で定義されているとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシなどを意味し、それらの異性体を包含する。「Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ基」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルである）を意味する。
【０１０７】
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素、本明細書で定義されているアルキル又はフェニルである］で表される基を意味する。用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである］で表される基を意味する。用語「アリールカルボニル」は、本明細書で使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アリール基である］で表される基を意味する。用語「ベンゾイル」は、本明細書で使用される場合、式中のＲがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【０１０８】
用語「アシル化剤」は、本明細書で使用される場合、上記で定義したアシル基を分子内に導入することが可能な化合物を意味する。ヒドロキシル置換基、アミン置換基又は硫黄置換基と反応するアシル化剤は、通常、カルボン酸無水物又はハロゲン化アシルである。用語「無水物」は、本明細書で使用される場合、一般構造ＲＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここで、Ｒは、先の段落で定義されているとおりである］を有する化合物を意味する。用語「ハロゲン化アシル」は、本明細書で使用される場合、基ＲＣ（Ｏ）Ｘ［ここで、Ｘは、ブロモ又はクロロである］を意味する。当業者は、カルボン酸の別の「活性化誘導体」も既知であって、それらを使用することも可能であることを理解するであろう。化合物の「活性化誘導体」は、本明細書で使用される場合、その元の化合物を所望の化学反応において反応性を有するようにする、その元の化合物の一時的な反応性形態を意味し、その際、その元の化合物は、中程度の反応性しか有さないか又は反応性を有さない。
【０１０９】
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ’Ｒ”−［ここで、Ｒ’はアリール基であり、Ｒ”はアルキレン基である］を意味するが、ただし、該アリールアルキル部分の結合点は、アルキレン基に存在する。用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、フェニル部分、１−ナフチル部分又は２−ナフチル部分を意味する。アルキレン基の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンなどを挙げることができる。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルエチル及び３−フェニルプロピルなどを挙げることができる。
【０１１０】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている上記で定義した非分枝鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。その例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１１１】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０１１２】
用語「相間移動触媒」は、本明細書で使用される場合、水溶性反応体が界面を超えて有機相（ここで、該有機相では、アニオン性又は中性の化合物が有機相中に既に存在している有機反応体と自由に反応することが可能である）に移動する速度を変える触媒を意味する。通常使用される相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩類、ホスホニウム塩類及びクラウンエーテル類又はポリエチレングリコール類である。適切な触媒は、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びＮ−２−エチルヘキシル−４−ジメチルアミノピリジニウムブロミドである。用語「第四級アンモニウムアジド」は、化学種Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ＋Ｎ3−［ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、独立して、アルキル又はアラルキルである］を意味する。
【０１１３】
表現「極性非プロトン性溶媒」は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド誘導体を溶解させるのに充分な極性を有しているが、交換可能なアニオンは有さない極性溶媒、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジオキサン及びテトラヒドロフランなどを意味する。
【０１１４】
表現「非極性有機溶媒」は、本明細書で使用される場合、リグロイン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及び四塩化炭素などの有機溶媒を意味する。
【０１１５】
用語「ハロゲン化剤」は、本明細書で使用される場合、アルコールをハロゲン化アルキルに変換することが可能な試薬を意味する。用語「脱ハロゲン化水素剤」は、本明細書で使用される場合、ハロアルカンからハロゲン化水素酸ＨＸを排除してアルケンを生成させることができる化合物を意味する。
【０１１６】
用語「ヨードアジド」は、本明細書で使用される場合、ヨウ化物とアジドにより置換されている２個の隣接炭素原子（即ち、Ｉ−ＣＨ2Ｃ（Ｎ3）＝）を意味する。
【０１１７】
用語「第一の塩基」は、エステルと反応して対応するアルコール及びカルボン酸を生成させることが可能な塩基を意味する。適切な第一の塩基としては、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＯＨ及びＮａＯＭｅなどを挙げることができる。用語「第二の塩基」は、アシル化反応において、変換中に遊離された酸を除去するために触媒又は試薬として使用される塩基を意味する。典型的な第二の塩基としては、ＴＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＮＭＭ及びＤＡＢＣＯなどを挙げることができる。
【０１１８】
用語「ヌクレオシド」は、本明細書で使用される場合、グリコシド結合によってペントース糖のＣ−１に結合している窒素含有複素環塩基を意味する。天然塩基には、ウラシル、チミン、シトシン、アデニン及びグアニンなどがあり、天然の糖は、リボース及び２−デオキシリボースである。用語「ヌクレオシド」には、さらに、糖及び／又は窒素含有塩基が化学的に修飾されている化合物も包含される。
【０１１９】
本明細書で使用される用語「処理する（treating）」、「接触させる（contacting）」又は「反応させる（reacting）」は、化学反応に対して言及されている場合、示されている及び／又は所望されている生成物を生成させるために、２種類以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。示されている及び／又は所望されている生成物を生成させる反応が最初に添加した２種類の試薬の組合せから必ずしも直接的に生起しなくてもよいことは理解されるべきである。即ち、該混合物中で生成されて最終的には示されている及び／又は所望されている生成物の形成へと至る１種類以上の中間体が存在していてもよいことは理解されるべきである。
【０１２０】
略語
ＢＴＥＡＡ ベンジルトリエチルアンモニウムアジド
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＮ １，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
Ｇｃ ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
Ｈｐｌｃ 高性能液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＣＢＡ ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｈ フェニル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＰＰ トリフェニルホスフィン
【０１２１】
４’−アジドヌクレオシド誘導体を調製するための特定の方法について以下に記載するが、多くの変形態様及び代替的な調製方法のステップは、当業者には明らかである。従って、本明細書及び以下の実施例は、例示としてのみ解釈されるべきであり、４’−アジドヌクレオシド誘導体の新規調製方法について当業者に教示するためのものである。本発明の精神から実質的に逸脱することなく、これらの調製方法に変更を加えることが可能であり、また、本「特許請求の範囲」の範囲内にある全ての変形態様の独占的な使用は確保されている。
【０１２２】
実施例１
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（IVｈ）
【０１２３】
【化６５】
【０１２４】
ウリジン（IVｇ；３０．０kg）、ＴＰＰ（４６．８kg）及びイミダゾール（１２．２kg）をＴＨＦ（２６７kg）中に懸濁した。この懸濁液に、ヨウ素（３３．２kg）のＴＨＦ（８７kg）溶液を徐々に添加し、その際、反応温度は、２８℃未満に維持した。この反応混合物を約２５℃で一晩（約１８時間）撹拌して、変換を完結させた。この反応混合物を少量の水（２．３L）でクエンチした。この反応混合物を、留出物中のイソプロパノール含有量（ｇｃ）が８７%（v/v）を超えるまで、イソプロパノールを添加しながら適度な減圧下で蒸留した（最大内部温度：５０℃）。得られた懸濁液を室温（約２２℃）まで冷却し、一晩熟成させた。沈澱した生成物を濾過し、イソプロパノール（２×５０kg）で洗浄し、ゆっくりとした窒素流を用いて減圧下に約５０℃で乾燥させて、（IVｈ）（３６．５kg；理論値の８３．９%）を得た。
【０１２５】
実施例２
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｖｃ）
【０１２６】
【化６６】
【０１２７】
ＭｅＯＨ（２０kg）中の（IVｈ）（４．０kg）の懸濁液を２５%ナトリウムメトキシド溶液（６．１kg）で処理して、透明な溶液を得た。この溶液を約６０℃に約２時間維持した。減圧蒸留によりメタノールを除去し、メタノール含有量（ｇｃ）が低下して約０．５%v/vになるまでＭｅＣＮで置き換えた。得られた懸濁液の容積をアセトニトリルで約３０Lに調節し、次いで、無水酢酸（３．５kg）で処理し、約６０℃で約５時間加熱した。反応混合物を減圧下に約１８Lになるまで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を約２０℃に冷却し、その溶液のpHが約７．５になるまで飽和ＮａＨＣＯ3をゆっくりと添加することにより、過剰のＡｃ2Ｏをクエンチした。相を分離させ、有機相を水及びブラインで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（１９kg）で希釈し、濃ＮＨ4ＯＨ（１．０８kg）で処理した。その反応混合物を約２０℃で一晩（約１８時間）静置することにより、脱アシル化を完結させた。反応混合物を減圧下に濃縮し（内部温度４０℃未満）、残渣をイソプロパノールとアセトニトリルの混合物で希釈した。置換蒸留が終わった時点での溶媒の最終組成は、典型的には、アセトニトリル６５%、ＩＰＡ３０%、メタノール５%であった。オレフィン（Ｖｃ）が沈澱し、得られた懸濁液を約１５℃に冷却し、濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、減圧下に２０〜２５℃で乾燥させて、（Ｖｃ）（１．９２kg；理論値の７５．１%）を得た。
【０１２８】
実施例３
安息香酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（IIｇ）
【０１２９】
【化６７】
【０１３０】
ＭｅＯＨ（６８kg）中の（IVｈ）（１２．０kg）の懸濁液を２５%ナトリウムメトキシド溶液（１８．４kg）で処理して、透明な溶液を得た。この溶液を約６０℃で約２時間維持して、変換を完結させた。反応混合物を、次いで、Ｎ−メチルモルホリニウムメシレートのメタノール溶液（メタンスルホン酸（８．１kg）のＭｅＯＨ（１９kg）溶液にＮＭＭ（８．９kg）を添加することによりその場で調製したもの）に添加した。反応混合物を減圧下に濃縮し（内部温度４０℃未満）、残留しているメタノールレベルが約１〜２%（ｇｃ）になるまで、蒸発させたＭｅＯＨをＴＨＦ（バッチ容積約５０L）で置き換えた。得られた未精製（Ｖｃ）の懸濁液をアセトニトリル（２０kg）で希釈し、ＮＭＭ（１．２kg）で僅かに塩基性とした。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１０．０kg）とアジ化ナトリウム（２．８７kg）をアセトニトリル（４５kg）に一緒に懸濁させて、アジドを第四級アンモニウムアジドとしてアセトニトリルに抽出した。この懸濁液を濾過し、第四級アジド溶液を未精製（Ｖｃ）の懸濁液に添加した。次いで、得られた懸濁液に、バッチ温度を０〜５℃に維持しながら、ヨウ素（１１．２kg）のＴＨＦ（４０kg）溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を５〜１０℃で１８〜２４時間静置して、変換を完結させた。その反応混合物にＴＥＡ（１７．２kg）とＤＭＡＰ（０．４１kg）を添加した。混合物を約−１０℃に冷却し、内部温度を−５℃未満に維持しながら、塩化ベンゾイル（１４．３kg）で処理した。添加が完了した後、反応混合物を、ベンゾイル化が完結するまで、約−５℃で静置した。反応混合物を水と亜硫酸ナトリウム水溶液（残留ヨウ素を破壊するため）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４４kg）で処理した。有機相を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４４kg）で水を逆抽出した。有機抽出物を合わせて減圧下に濃縮し（ジャケットの最高温度：６５℃）、蒸発させた溶媒をイソプロパノールで置き換え、そこから（IIｇ）を結晶化させた。得られた懸濁液を約２０℃に冷却し、２時間以上静置した。沈澱した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄し、窒素流下、減圧下に、２５〜５０℃で乾燥させて、（IIｇ）（１５．９kg；全収率は理論値の７７．６%）を得た。
【０１３１】
実施例４
安息香酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（IIｇ）
【０１３２】
【化６８】
【０１３３】
（ステップ１）
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２．０kg）とアジ化ナトリウム（０．６９kg）の混合物を一緒にＭｅＣＮ（１２kg）に懸濁させた。不溶性の塩化ナトリウムを濾過により除去し、濾液をＭｅＣＮで洗浄した。（Ｖｃ）（１．９kg）、４−ＮＭＭ（０．２６kg）及びＴＨＦ（７．６L）の均質混合物に、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドのＭｅＣＮ溶液を添加することにより、透明な溶液が得られた。ヨウ素（２．４５kg）のＴＨＦ（１０L）溶液を、内部温度を０〜５℃に維持しながら、ゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を５〜１０℃で約２時間熟成させた。少量のＮ−アセチルシステイン（４０g）を添加して過剰のアジドを破壊した後、ステップ２へと進んだ。
【０１３４】
（ステップ２）
先のステップで得た未精製反応混合物をＮＭＭ（４．３kg）とＤＭＡＰ（１００g）で処理し、約０℃に冷却し、内部温度を約５℃に維持しながら、塩化ベンゾイル（２．６kg）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を約５℃で約３０分間撹拌した。水を注意深く添加して過剰の塩化ベンゾイルを破壊し、亜硫酸ナトリウムを添加して残留ヨウ素を破壊し、ＥｔＯＡｃを添加して、所望の生成物を抽出した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。除去したＥｔＯＡｃをイソプロパノールで置き換えた（ジャケットの最高温度：６５℃）ことにより、所望の生成物が結晶化した。得られた懸濁液を約２２℃に冷却し、一晩静置した。沈澱物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、窒素流下、減圧下に室温で乾燥させて、（IIｇ）（３．８０kg；理論値の７４．２%）を得た。
【０１３５】
実施例５
３−クロロ−安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（IIIｄ）
【０１３６】
【化６９】
【０１３７】
（IIｇ）（１４．２kg）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８．５kg）、リン酸水素カリウム（８．５kg）、ｍ−クロロ安息香酸（４．０kg）、ＤＣＭ（７０kg）及び水（２８kg）の混合物を、ＤＣＭ（７０kg）中のｍ−クロロ過安息香酸（２２．４kg）の懸濁液に添加した。この混合物を、反応が完結（ＨＰＬＣによる）するまで、室温で撹拌した。反応をクエンチするために、その反応混合物に、温度を２５℃未満に維持しながら、亜硫酸ナトリウム（１９kg）の水（７０kg）溶液を添加した。少しの間撹拌した後、炭酸カリウム（２８kg）の水（５１kg）溶液を添加した。下方の有機層を分離させ、大気圧下で濃縮させた。ＤＣＭをイソプロパノールで置き換えた。得られた溶液（容積４０〜５０L）を熱水（７０L）で処理することにより所望生成物が沈澱した。得られた懸濁液を約６５℃に２時間加熱した後、室温まで冷却した。沈澱した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールと水の混合物で洗浄し、減圧下に約５０℃で乾燥させて、（IIIｄ）（１０．６kg；理論値の７１．３%）を得た。
【０１３８】
実施例６
３−クロロ−安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（２−オキソ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（IIIｅ）
【０１３９】
【化７０】
【０１４０】
（IIIｄ）（３４．１kg）、１，２，４−トリアゾール（４２．１kg）、ＴＥＡ（６３．１kg）及びＤＣＭ（２７０kg）の混合物を冷却し、それに、反応温度を２５℃未満に維持しながら、オキシ塩化リン（２１．５kg）を添加した。その反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣでモニタリングした。反応が完結した時に、反応温度を３０℃未満に維持しながら冷水（２８０kg）を注意深く添加して過剰のＰＯＣｌ3をクエンチした。下方の有機層を分離させ、大気圧下で蒸留することにより濃縮した。ＤＣＭを蒸留しながら、それをＭｅＣＮで置き換えて、容積をほぼ一定に維持した。この懸濁液（約７０L）を水（７０L）で希釈することにより、（IIIｅ）が沈澱した。得られた懸濁液を、約１５℃で最大１６時間にわたり撹拌した。沈澱物を濾過により単離し、アセトニトリルと水の混合物で洗浄し、減圧下に約５０℃で乾燥させて、（IIIｅ）（３２．７kg；理論値の８８．８%）を得た。
【０１４１】
実施例７
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル−アンモニウム；硫酸水素塩（VIIｃ）
【０１４２】
【化７１】
【０１４３】
トリアゾール（IIIｅ）（３２．２kg）をＴＨＦ（１５２kg）に懸濁させ、濃水酸化アンモニウム水溶液（１５kg）で処理した。アンモノリシス反応が完結した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノールを添加して容積を約１８０Lとした。得られた溶液に濃水酸化アンモニウム水溶液（１５kg）を添加して、保護エステル官能基を切断した。所望の反応が完結した後、その溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、反応混合物をイソプロパノールで希釈して約８０Lとした。得られた溶液をイソプロパノール（６４kg）と水（洗浄用）（８２kg）で希釈することにより、透明な溶液が得られた。その溶液を約７０℃まで昇温させながら、希硫酸水溶液−イソプロパノール混合物（濃硫酸（２．４kg）を水（１０kg）と混合した後、イソプロパノール（６８kg）を添加することにより調製したもの）で処理した。得られた懸濁液を約７０℃で約０．５時間熟成させた後、２時間にわたり周囲温度まで冷却した。沈澱した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄し、窒素流を用いて減圧下に約５０℃で乾燥させて、（VIIIａ）（１５．３kg；理論値の９５．８%）を得た。
【０１４４】
請求項８で記載したステップは、本発明者らが知っている方法を実施する際の最良の形態を表している。これらは、それぞれ、実施例１、実施例３、実施例５〜実施例７に記載されている。これらのステップは、本発明を実施するための最も便利で経済的な形態を提供する。
【０１４５】
それらの特定の形態で、又は、開示されている機能を実施するための手段又は開示されている結果を得るための方法若しくは調製方法に関して表されている、上記明細書若しくは「特許請求の範囲」若しくは添付の図面において開示した特徴は、本発明をそのさまざまな形態で理解するために、必要に応じて、別々利用することができるか又はそれら特徴を任意に組み合わせて利用することができる。
【０１４６】
上述した発明は、明瞭にすること及び理解することを目的に、例証及び例として、少し詳しく記述されている。「特許請求の範囲」の範囲内で変化及び変更を加えることが可能であることは当業者には明らかであろう。従って、上記記載が例証であることを目的としたものであって、限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、「特許請求の範囲」とそのような「特許請求の範囲」に権利が与えられている等価物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０１４７】
本出願の中で引用されている全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも個々の特許、特許出願又は刊行物が単独で示されているのと同じ範囲まで、すべての目的に関して、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルスが媒介する疾患を治療するのに有用な４’−アジドヌクレオシド誘導体の新規調製方法に関する。より詳細には、本発明は、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン及びその製薬上許容される酸付加塩（特に、ヘミスルフェート塩）を調製する方法に関する。
【０００２】
本発明は、ウイルスが媒介する疾患を治療するのに有用なアジド置換ヌクレオシド誘導体の調製方法に関する。特に、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ複製の有用な阻害薬である４−アジドピリミジンヌクレオシド誘導体の調製方法に関する。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝疾患の大部分に関与しており、先進工業国における慢性肝炎患者の７０%の原因である。Ｃ型肝炎の世界的な割合は、平均で３%（０．１%から５．０%までの範囲）と見積もられており、世界でおおよそ１億７千万の慢性キャリアが存在している。ＨＣＶに対する効果的な治療薬とそのような治療薬の調製方法が継続的に求められている。
【０００４】
J.G.Moffatt(Chemical Transformations of the Sugar Moiety of Nucleosides,in Nucleoside Analogues,R.T.Walker,E.De Clercq and F.Eckstein,eds.,Plenum Publishing Corp.,New York,1979,p.144)は、Ｎ−［１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（Ｘ）へのアジ化ヨウ素の求電子付加による４’−アジドシチジン（VIIIｂ）の調製について記述している。
【０００５】
【化２９】
【０００６】
Maagら(J.Med.Chem.1992 35:1440-1451)は、５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イルヌクレオシド（ＸＩ）
【０００７】
【化３０】
【０００８】
［式中、Ｂは、チミン、ウラシル、アデニン又はグアノシンである］
にアジ化ヨウ素を添加することによる、４’−アジドヌクレオシド類の調製について開示している。Maagら（前掲）は、さらに、５’−ヨードの置換は４’位における電子吸引基により妨害されるが、（XIIａ）を過安息香酸誘導体と接触させることによりヨウ化物が酸化されて超原子価状態となり、次いで、これが置換されて、（XIIｂ）と（XIIｃ）を含む生成物の混合物が得られるということを開示している。この反応は、３’−５’−環状ベンゾオキソニウムイオンを介して進行するということが示唆された。近位の３’−アシルオキシ部分の重要性は、該反応が、３’−デオキシ−ヌクレオシド又は３’位がエステル化されていないヌクレオシドを用いて失敗した場合に明らかであった。
【０００９】
ＷＯ０２／１００４１５（R.Devosら）には、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害する４’−置換ヌクレオシド誘導体が開示されている。４’−アジドヌクレオシド類は、Maagら（前掲）により記述された方法で調製された。ウリジン（IVｄ）のアセトニドを、ＴＰＰ、ヨウ素及びピリジンの混合物を用いてヨウ素化して、対応する５’−ヨード誘導体（IVｅ）を生成させた。アセトニド保護基は、J.P.Verheydenら(J.Org.Chem.,1970,35(7):2319）が記載しているように酸（例えば、酢酸）で処理して除去し、それにより式（IVｆ）で表されるヌクレオシドを生成させ、これを、ナトリウムメトキシドで脱ヨウ化水素して、（Ｖａ）を生成させた。（Ｖａ）を、ＤＭＦ中で、塩化ヨウ素とアジ化ナトリウムの混合物で処理して、式（IIａ）で表されるヨードアジドヌクレオシドを生成させた。ピリジン中で塩化ベンゾイルで処理することにより（IIａ）のヒドロキシ基を保護して式（IIｄ）で表されるジアシルヌクレオシドを生成させた後、ジクロロメタン中でＭＣＰＢＡで処理することにより、該ジエステルを式（IIIｂ）で表される５’−ベンゾイルヌクレオシドに変換した。３’−ヒドロキシをＡｃ2Ｏとピリジンで保護し、A.D.Borthwickら(J.Med.Chem.,1990,33(1):179;以下のものも参照された:K.J.Divakar and C.B.Reese J.Chem Soc.,Perkin Trans. I 1982 1171-1176）により記述された方法を用いて、ウリジン（IIIｂ）をシチジンに変換した。（IIIｃ）を４−クロロフェニルジクロロホスフェート及び１，２，４−トリアゾールで処理して、式（XIII）で表される４−トリアゾリルヌクレオシドを生成させ、これを、アンモニア水を用いて置換して、式（VIII）で表される４’−置換シチジンを生成させた。
【００１０】
【化３１】
【００１１】
本発明は、さらに、４’−アジド−ウリジン誘導体（Ｉ）若しくは４’−アジド−シチジン（VIII）又はその酸付加塩の調製方法にも関する。
【００１２】
４’−アジドシチジンは、ＨＣＶポリメラーゼに対して優れた活性を有していることが見いだされた。調製方法のステップを最小限にし、効率の悪い保護戦略への依存を低減するような、（VIII）及びその酸付加塩を調製するための新規で効率のよい方法が求められている。さらに、該調製方法のステップは、熱に対して不安定性であるアジド部分に適合するものでなくてはならない。本発明は、４’−アジドヌクレオシド化合物及び４’−アジド−２’，３’，５’−トリ−アシルヌクレオシド化合物を調製するための新規方法に関する。
【００１３】
本発明のひとつの目的は、（ｉ）式（VIII）：
【００１４】
【化３２】
【００１５】
［式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジド−シチジン化合物及びその製薬上許容される付加塩を調製する方法であって、
ステップ（ａ）において、式（VIａ）：
【００１６】
【化３３】
【００１７】
で表されるヌクレオシド化合物を、式（II）：
【００１８】
【化３４】
【００１９】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物に変換し；
ステップ（ｂ）において、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【００２０】
【化３５】
【００２１】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させ；
ステップ（ｃ）において、式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を変換して、式（VIII）で表される４’−アジド−シチジン化合物を生成させ、そして必要な場合には、製薬上許容される付加塩を生成させる；
ことを特徴とする、方法である。
【００２２】
本発明のさらなる目的は以下のとおりである：
（ii）式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシドを調製する方法であって、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【００２３】
【化３６】
【００２４】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させることを含む、方法。
【００２５】
（iii）式（Ｉａ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製するための（ｉ）に記載の方法であって、式（IV）で表される該４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を第一の塩基と接触させて、式（Ｉａ）：
【００２６】
【化３７】
【００２７】
［式中、Ｒ3は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−ヌクレオシド化合物を生成させることをさらに含むことを特徴とする、前記方法。
【００２８】
（iv）式（II）で表される５’−ヨード化合物を調製するための（ｉ）に記載の方法であって、
（ａ）ヌクレオシド（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて、式（IVｂ）：
【００２９】
【化３８】
【００３０】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ3は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される５’−ハロヌクレオシド化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｂ）で表される化合物を脱ハロゲン化水素剤と接触させて、５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）:
【００３１】
【化３９】
【００３２】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
を生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖａ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）に溶解させた第四級アンモニウムアジドとヨウ素に接触させて、式（IIａ）：
【００３３】
【化４０】
【００３４】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるヨードアジド化合物を生成させるステップ；
（ｄ）式（IIａ）で表される化合物を少なくとも１種類の第二の塩基及び第一のアシル化剤と接触させて、式（II）：
【００３５】
【化４１】
【００３６】
［式中、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるジエステル化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００３７】
（ｖ）（ｉ）に記載の式（VIII）で表される４’−アジドシチジン化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【００３８】
【化４２】
【００３９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、（ｉ）で定義されており、Ｒ3は、水素である］
で表される化合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）と接触させて、式（VI）：
【００４０】
【化４３】
【００４１】
で表されるトリアゾール化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（VI）で表される化合物を水酸化アンモニウムの溶液とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に接触させることによりトリアゾールを置換して、式（VII）：
【００４２】
【化４４】
【００４３】
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン化合物を生成させるステップ；
（ｃ）式（VII）で表される化合物をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、式（VIII）：
【００４４】
【化４５】
【００４５】
で表される化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００４６】
（vi）（iv）に記載の方法であって、
（ａ）式（Ｖａ）：
【００４７】
【化４６】
【００４８】
で表される化合物を第二のアシル化剤及び場合によりトリアルキルアミン塩基と接触させて、ジアシル化合物（Ｖｂ）：
【００４９】
【化４７】
【００５０】
［ここで、Ｒ1及びＲ3は、（iv）で定義されているとおりである］
を生成させ、（Ｖｂ）の有機溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄するステップ（ここで、pHは約７．５に維持した）；及び、
（ｂ）式（Ｖｂ）で表される該ジアシル化合物をアンモニアの溶液とメタノールに接触させて、（Ｖａ）を再生させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００５１】
（vii）式（VIIIａ）：
【００５２】
【化４８】
【００５３】
［式中、Ｒ3は、（ｉ）で定義されているとおりである］
で表される４’−アジドシチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための（ｉ）に記載の方法であって、式（VIII）で表される化合物をイソプロパノール、水及び硫酸から結晶化させることをさらに含むことを特徴とする、前記方法。
【００５４】
（viii）式（VIIIａ）で表される４’−アジド−シチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための（vii）に記載の方法であって、Ｒ3が水素であり、Ｒ1がＰｈＣＯであり、Ｒ2がＲ2aＣＯ（ここで、Ｒ2aは場合により置換されているフェニルである）であり、該相間移動触媒が硫酸水素テトラアルキルアンモニウムであり、該溶媒が、水性緩衝液と非極性有機溶媒の混合物であり、該ヨウ素化剤がトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールであり、該脱ハロゲン化水素剤がナトリウムメトキシド又は１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）であり、該第四級アンモニウムアジドがベンジルトリエチルアンモニウムアジドであり、該アシル化剤が塩化ベンゾイルであり、該第一の塩基がアンモニアであり、該第二の塩基がＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であり、該アルコールがメタノールである、前記方法。
【００５５】
（ix）式（VIIIｃ）：
【００５６】
【化４９】
【００５７】
で表される４’−アジドシチジンヘミスルフェートを調製する方法であって、
（ａ）式（IVｇ）：
【００５８】
【化５０】
【００５９】
で表されるウリジン化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液をトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて、式（IVｈ）：
【００６０】
【化５１】
【００６１】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ハロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｈ）で表される化合物をナトリウムメトキシド剤のメタノール性溶液と接触させて、式（Ｖｃ）：
【００６２】
【化５２】
【００６３】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖｃ）で表される化合物を、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドとヨウ素のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｅ）：
【００６４】
【化５３】
【００６５】
で表されるヨードアジドを生成させるステップ；
（ｄ）式（IIｅ）で表される化合物を塩化ベンゾイルとＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｇ）：
【００６６】
【化５４】
【００６７】
で表されるジベンゾエート化合物を生成させるステップ；
（ｅ）式（IIｇ）で表される化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）とリン酸水素カリウム水溶液からなる二相溶液中で、ｍ−クロロ過安息香酸、ｍ−クロロ安息香酸及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムに接触させて、式（IIIｄ）
【００６８】
【化５５】
【００６９】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｆ）式（IIIｄ）で表される化合物を、１，２，４−トリアゾールとオキシ塩化リンとトリエチルアミン（ＴＥＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に接触させて、式（IIIｅ）：
【００７０】
【化５６】
【００７１】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｇ）式（IIIｅ）で表される化合物を、アンモニアのメタノール溶液と接触させることによりエステルを切断して、式（VIIIｂ）：
【００７２】
【化５７】
【００７３】
で表される化合物の遊離塩基を形成させるステップ；
（ｈ）式（VIIIｂ）で表される化合物を、イソプロパノール及びＨ2ＳＯ4含有水から結晶化させて、式（VIIIｃ）：
【００７４】
【化５８】
【００７５】
で表されるヘミスルフェート塩を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、前記方法。
【００７６】
（ｘ）式（Ｉｃ）：
【００７７】
【化５９】
【００７８】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルである］
で表される化合物。
【００７９】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）：
【００８０】
【化６０】
【００８１】
［式中、Ｒ1はＲ1aＣＯ−であり、Ｒ2はＲ2aＣＯ−であり、Ｒ1a及びＲ2aは独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンからなる群から選択される］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物の調製方法が提供され、ここで、該調製方法は、５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を、過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させることを含む。
【００８２】
驚くべきことに、酸化剤（ＭＣＰＢＡ）で脱離基を活性化することによりヨード−ジベンゾエート（II）を置換し、相間移動触媒を含有している適切な溶媒中において外部求核試薬（ＭＣＢＡ）で置換することにより、Maagら（前掲）により記述された置換反応に比較して、トリエステルの有意に高い収率が得られた。該反応では、トリエステルが直接的に生成され、外部求核試薬の非存在下で形成される３’−ヒドロキシル基をエステル化するための独立した反応ステップを必要としない。脱離基を活性化するために、ヨウ化物を過カルボン酸で酸化して超原子価状態とする。４’位に電子吸引基が存在していることにより、この過酸による活性化が必要とされる。以前の研究により、３’−ヒドロキシルのアシル部分が５’−ヒドロキシルに分子内移動することにより超原子価状態にある不安定なヨウ化物が置換されることが分かっている。それに反して、本発明の反応は、３−アシル部分の分子内移動よりはむしろ、カルボン酸塩（例えば、ｍ−クロロ安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）による分子間置換を介して進行する。該反応は、さまざまな溶媒中で実施可能である。該求核性カルボン酸の塩を溶解させるのに充分な極性を有する任意の有機溶媒が許容される。しかしながら、求核性カルボン酸塩、相間移動触媒及び非極性有機溶媒を提供するための緩衝化水溶液を含む二相媒体が特に適している。水とジクロロメタンを含んでいる二相媒体は、該有機溶媒が不燃性であるので好ましい。適切な緩衝液は、約２〜約１０のpHをもたらす。適切な緩衝液としては、限定するものではないが、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、二水素カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムなどを挙げることができる。本発明の調製方法は、特定の５−アシルオキシ部分を良好な収率及び高い純度で導入することを可能にする。
【００８３】
【化６１】
【００８４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）［式中、Ｒ3は上記で定義されているとおりである］で表される４’−アジド−ヌクレオシド化合物の調製方法が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）［ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で記載されているとおりである］を生成させること；及び、（ii）得られた４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物（Ｉ）を塩基と接触させて式（Ｉａ）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物を生成させることを含む。これにより、４’−アジドピリミジンヌクレオシド類を調製するための新規で効率のよい方法が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）［式中、Ｂは、ヒポキサンチン、アデニン又はグアニンである］で表される４’−アジドプリン誘導体の調製方法（ここで、アデニンの６−アミノ又はグアニンの２−アミノはアジド部分が導入されるまでＮ−保護基でマスクしておく）が提供される。
【００８６】
【化６２】
【００８７】
本発明の別の実施形態では、ヌクレオシド（IVａ）から式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義されているとおりである］で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製する方法（スキーム２）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて（IVｂ）を生成させること；（ii）（IVｂ）を脱ハロゲン化水素剤と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させること；（iii）（Ｖａ）を極性非プロトン性溶媒に溶解させた第四級アンモニウムアジドとヨウ素に接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させること；（iv）（IIａ）をアシル化剤と接触させてジエステル（IIｂ）を生成させること；及び、（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（IIｂ）の適切な溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）を生成させることを含む。
【００８８】
調製方法において別個のステップの数を最小限にするためには、一般に、保護ステップ／脱保護ステップを削除するのが望ましい。T.TsujiとK.Takenaka(Nucleosides & Nucleotides 1987 6(3):575-80)は、ＤＭＦ又はＨＭＰＡ中で、保護されていないヌクレオシドの５’−ヒドロキシメチルを四ハロゲン化炭素とＴＰＰで臭素化又はヨウ素化することを開示している。Maagら（前掲）は、ピリジン又はイミダゾールの存在下で、ヌクレオシドのジオキサン溶液をヨウ素及びＴＰＰと接触させることによる、保護されていないヌクレオシドの選択的ヨウ素化方法について開示している。２９〜５９%の収率が報告された。アルコール類をヨウ化物に変換するための別の方法はよく知られている（例えば、以下のものを参照されたい：J.March,Advanced Organic Chemistry,John Wiley & Sons.4th edition,1992,pp.431-433)。本発明の調製方法のステップ（ａ）においては、ジオキサンをＴＨＦに替え、反応温度を注意深く制御することにより、反応条件が改善され、最適化されている。その結果、（IVｂ）の収率８４%が得られた。
【００８９】
５’−ハロヌクレオシド類の脱ハロゲン化水素については、これまでに記述されている（T.Ueda,in Chemistry of Nucleotides and Nucleosides,L.B.Townsend(ed.),Plenum Press,NY,1988,pp.83-88）。脱ハロゲン化水素試薬の他の例は、March及びその中で引用されている参照文献により記載されている（J.MarcH，前掲 pp.1023-1025）。Maagら（前掲）は、関連するヌクレオシド誘導体のＤＢＮ又はナトリウムメトキシドによる脱ヨウ化水素について開示した。本発明の調製方法のステップ（ｂ）の脱水素では、ナトリウムメトキシドで最良の結果が得られた。過剰のナトリウムメトキシドは、Ｎ−メチルモルホリニウムメシレートを添加することによりクエンチした。
【００９０】
本発明の調製方法のステップ（ｅ）は、環外オレフィンへのアジ化ヨウ素の慣習的な求電子付加反応である。有機アジド（例えば、以下のものを参照されたい：M.E.C.Biffinら in Chemistry of the Azide Group,S.Patai(ed.)Wiley-Interscience,New York,1971,pp61-63）及びアジ化ヨウ素（N.I.Sax and R.J.Lewis,Sr.,Dangerous Properties of Industrial Materials,van Nostrand,New York 1989,p.1993）の既知爆発と既知毒性危険物を考慮して、有機アジドを用いた合成反応は、危険を最小限にするために、また、効率を向上させるために、注意深く設計しなければならない。このことは、目標が商業的規模での製造である場合に特に真実である。Maagら（前掲）及びMoffatt（前掲）は、いずれも、アジ化ヨウ素の５−メチレンヌクレオシドへの添加について開示している。驚くべきことに、示差走査熱量測定法及びＡＲＳＳＴ［Advanced Reaction System Screening Tool］において、第四級アンモニウムアジド類とヨウ素の混合物が、アジ化ヨウ素よりも、激しい分解の程度が低い傾向にあり、５−メチレンヌクレオシドが効率よく増加してヨードアジドが生成されるということが見いだされた。好ましくは、相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩、特に、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドである。従って、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドとアジ化ナトリウムをアセトニトリル中に懸濁させ、ベンジルトリエチルアンモニウムアジド（ＢＴＥＡＡ）の溶液を、沈澱した塩化ナトリウムから濾過する。ＢＴＥＡＡ、（Ｖａ）及びＮＭＭのＭｅＣＮ溶液を０〜５℃に冷却し、ヨウ素とＴＨＦの溶液を添加して、所望のヨードアジド（IIａ）とそのジアステレオマー（IX）を少なくとも約９：１（IIａ：IX）の割合で生成させる。ヨウ素によるアジドの酸化を触媒するＮ−アセチルシステインを少量添加することにより過剰のアジドを排除し、次いで、得られた反応生成物を、内部温度を約５℃に維持しながら少なくとも１種類の塩基と塩化ベンゾイルを添加することによりその場でジベンゾエート（IIｂ）（Ｒ1a＝Ｐｈ）に変換する。このようにして得られたジベンゾエートを、ペルカルボキシレート／カルボキシレート（例えば、ＭＣＰＢＡ／ＭＣＢＡ）が介在する置換反応に付して、（Ｉ）を生成させる。
【００９１】
【化６３】
【００９２】
本発明の別の実施形態では、４’−アジド−シチジン（VIII）［ここで、Ｒ3は上記で定義されているとおりである］を調製するための方法（スキーム２及びスキーム３）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）ヌクレオシド（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて５’−ハロヌクレオシド化合物（IVｂ）を生成させるステップ；（ii）（IVｂ）を脱ハロゲン化水素剤と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させるステップ；（iii）（Ｖａ）を非プロトン性極性媒体に溶解させた第四級アンモニウムアジド及びヨウ素に接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させるステップ；（iv）（IIａ）をアシル化剤と接触させてジエステル（IIｂ）［ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で記載されているとおりである］を生成させるステップ；（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を、過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）を生成させるステップ；（vi）（Ｉ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（VI）を生成させるステップ；（vii）（VI）を、水酸化アンモニウムの非プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦ）の溶液に接触させることによりトリアゾールを置換して、４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）を生成させるステップ；及び、（viii）（VII）をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、（VIII）を生成させるステップを含む。２ステップのアンモノリシスにより、カラムクロマトグラフィーを必要としない充分な純度を有する生成物が生成され、それにより、許容される純度を有する最終生成物が得られる。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、ヌクレオシド（IVａ）から式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義されているとおりである］で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製するための方法（スキーム２）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて５’−ハロヌクレオシド化合物（IVｂ）［ここで、Ｒ1は水素である］を生成させること；（ii）（IVｂ）を脱ハロゲン化水素剤と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させること；（iii）（Ｖａ）をアシル化剤で処理して（Ｖｂ）を生成させ、（Ｖｂ）と水非混和性溶媒の溶液をpHが少なくとも７．５であるＮａＨＣＯ3水で抽出すること；（iv）アシル基を除去して（Ｖａ）を再生させること；（ｖ）（Ｖａ）をＴＨＦとＭｅＣＮに溶解させた第四級アンモニウムアジド及びヨウ素に接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させること；（vi）（IIａ）をアシル化剤と接触させてジエステル（IIｂ）を生成させること；（vii）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（II）の適切な溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて（Ｉ）を生成させること；（viii）（Ｉ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（VI）を生成させること；（ix）（VI）を、水酸化アンモニウムの極性非プロトン性溶媒の溶液に接触させることによりトリアゾールを置換して、４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）を生成させること；及び、（ｘ）（VII）をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、（VIII）を生成させることを含む。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、４’−アジドシチジン（VIIIａ）のヘミスルフェート酸付加塩を調製する方法が提供され、ここで、該方法は、スキーム２及びスキーム３で記載されている（VIII）の調製を含み、そしてさらに、（VIII）を結晶化させるために使用されるイソプロパノール／水混合物に硫酸を添加するステップも含む。
【００９５】
カラムクロマトグラフィーによる精製は、一般的な実験室技術であるが、大規模な調製方法では、費用がかかり、労力を要する。さらに、クロマトグラフィーは、値段が高くかつ廃棄又は再利用することを必要とする大量の溶媒を産み出す。従って、クロマトグラフィーを排除した変形態様は有利である。５−メチレンヌクレオシド中間体（Ｖａ）をさらに精製する必要がある場合は、場合により、該調製方法に先の実施形態におけるステップ（iii）及びステップ（iv）を組み入れて、水性塩基洗浄を加えることが可能である。さらに、脱ヨウ化水素、アシル化、洗浄及び脱アシル化は、単一の容器内で実施することができる。
【００９６】
本発明の別の実施形態では、４’−アジド−シチジン（VIIIａ）［ここで、Ｒ3は水素である］を調製する方法（スキーム２及びスキーム３）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）ヌクレオシド（IVａ）をＴＰＰ、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて５’−ヨードヌクレオシド化合物（IVｂ）（Ｘ＝Ｉ）［ここで、Ｒ1は水素である］を生成させるステップ；（ii）（IVｂ）（Ｘ＝Ｉ）をＤＢＮ又はナトリウムメトキシドと接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）を生成させるステップ；（iii）（Ｖａ）をＴＨＦとＭｅＣＮに溶解させたベンジルトリエチルアンモニウムアジド及びヨウ素と接触させてヨードアジド（IIａ）を生成させるステップ；（iv）（IIａ）を塩化ベンゾイルと接触させてジエステル（IIｂ）（Ｒ1＝ＰｈＣＯ）を生成させるステップ；（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（IIｂ）（Ｒ1＝ＰｈＣＯ）の水性緩衝液と非極性有機溶媒の溶液を過カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、カルボン酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び相間移動触媒と接触させて（Ｉｂ）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈである）を生成させるステップ；（vi）（Ｉｂ）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（VI）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を生成させるステップ；（vii）（VI）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を水酸化アンモニウムの溶液とアセトニトリルに接触させることによりトリアゾールを置換して、４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を生成させるステップ；及び、（viii）（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは場合により置換されているＰｈであり、Ｒ3は水素である）を水酸化アンモニウムの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して（VIIIｂ）を生成させ、これを、イソプロパノール／水／硫酸から結晶化させてヘミスルフェート塩（VIIIｃ）を生成させるステップを含む。
【００９７】
Moffat（前掲）は、アジ化ヨウ素を５’−メチレンＮ−ベンゾイルシチジン（Ｘ）に添加することを開示した。ヌクレオシド塩基が１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンである場合、調製方法全体にわたって効率がよくなることが見いだされた。本実施形態では、ヌクレオシドに結合している塩基を相互変換することにより、ウリジンヌクレオシド及びシチジンヌクレオシドを生成させることができる。本調製方法では、ウリジン又はチミンをシチジンに変換する方法が提供される。トリアゾールを添加することによるチミンのウリジンへの変換については、Maag（前掲）、A.D.Borthwick（前掲）及びDivakar and Reese（前掲）によって記述されている。アンモニアでのトリアゾールの置換及びトリエステルの切断は、順次、（VI）（Ｒ1はＲ1aＣＯであり、Ｒ2はＲ2aＣＯであり、Ｒ3は水素である）を極性非プロトン性溶媒中で水酸化アンモニウムと反応させてシチジン（VII）を生成させ、該トリエステル（VII）を約４５℃でアンモニア及びメタノールと反応させてベンゾイルエステルを切断して安息香酸メチル及びベンズアミドと一緒に（VIII）を生成させることにより、最も良好に選択的に達成された。
【００９８】
本発明の別の実施形態では、４’−アジド−シチジン（VIIIｃ）［ここで、Ｒ1はＰｈＣＯであり、Ｘはｍ−クロロ−ベンゾイルオキシであり、Ｒ2はｍ−クロロベンゾイルであり、Ｒ2aはｍ−クロロフェニルであり、Ｒ3は水素である］のヘミスルフェート塩を調製する方法（スキーム２及びスキーム３）が提供され、ここで、該方法は、（ｉ）ヌクレオシド（IVｇ）をＴＰＰ、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて５’−ヨードヌクレオシド化合物（IVｈ）を生成させるステップ；（ii）（IVｈ）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液と接触させて５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖｃ）を生成させるステップ；（iii）（Ｖｃ）をＴＨＦとＭｅＣＮに溶解させたベンジルトリエチルアンモニウムアジド及びヨウ素と接触させてヨードアジド（IIｅ）を生成させるステップ；（iv）（IIｅ）を塩化ベンゾイルと接触させてジエステル（IIｇ）を生成させるステップ；（ｖ）５’−ヨードメチル−２’，３’−ジアシルヌクレオシド化合物（IIｇ）を、ＤＣＭとリン酸水素カリウム水溶液から構成される二相媒体（ＭＣＰＢＡに対して２モル当量のＫ2ＨＰＯ4）中で、ＭＣＰＢＡ、ＭＣＢＡ及びテトラブチルアンモニウムヘミスルフェートと接触させて（IIIｄ）を生成させるステップ；（vi）（IIIｄ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びＴＥＡと接触させてトリアゾール（IIIｅ）を生成させるステップ；（vii）（IIIｅ）を非プロトン性極性溶媒中で水酸化アンモニウムの溶液と接触させることによりトリアゾールを置換して４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは３−Ｃｌ−Ｐｈであり、Ｒ3は水素である）を生成させるステップ；（viii）（VII）（Ｒ1aはＰｈであり、Ｒ2aは３−Ｃｌ−Ｐｈであり、Ｒ3は水素である）をアンモニアの溶液及びメタノールと接触させることによりエステルを切断して（VIIIｂ）を生成させ、これを、ＭｅＯＨを除去した後、イソプロパノール／水／硫酸から結晶化させてヘミスルフェート塩（VIIIｃ）を生成させるステップを含む。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、（VIIIｃ）の調製における有用な中間体である、式（Ｉｃ）：
【０１００】
【化６４】
【０１０１】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルである］
で表される新規化合物が提供される。
【０１０２】
特に別途示されていない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用されている以下の用語は、下記定義を有する。表現「ａ」存在物又は「ａｎ」存在物は、本明細書で使用される場合、そのような存在物の１つ以上を意味する。例えば、「化合物（a compound）」は、１以上の化合物又は少なくとも１の化合物を意味する。そのようなものとして、用語「ａ」（又は、「ａｎ」）、「１以上」及び「少なくとも１」は、本明細書においては、相互交換可能に使用することができる。
【０１０３】
一般に、本出願において使用されている体系的な命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的名称を創出するためのBeilstein Instituteコンピュータ制御システムである「ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ ｖ．４．０」に基づいている。
【０１０４】
表現「上記で定義されているとおり」は、本発明の詳細な説明において与えられている最初の定義を示している。
【０１０５】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含んでいる非分枝鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を意味する。「Ｃ1〜Ｃ10−アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子から構成されているアルキルを意味する。アルキル基の例としては、限定するものではないが、低級アルキル基などがあり、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルなどを挙げることができる。
【０１０６】
用語「アルコキシ基」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記で定義されているとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシなどを意味し、それらの異性体を包含する。「Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ基」は、本明細書で使用される場合、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルである）を意味する。
【０１０７】
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素、本明細書で定義されているアルキル又はフェニルである］で表される基を意味する。用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである］で表される基を意味する。用語「アリールカルボニル」は、本明細書で使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アリール基である］で表される基を意味する。用語「ベンゾイル」は、本明細書で使用される場合、式中のＲがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【０１０８】
用語「アシル化剤」は、本明細書で使用される場合、上記で定義したアシル基を分子内に導入することが可能な化合物を意味する。ヒドロキシル置換基、アミン置換基又は硫黄置換基と反応するアシル化剤は、通常、カルボン酸無水物又はハロゲン化アシルである。用語「無水物」は、本明細書で使用される場合、一般構造ＲＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ［ここで、Ｒは、先の段落で定義されているとおりである］を有する化合物を意味する。用語「ハロゲン化アシル」は、本明細書で使用される場合、基ＲＣ（Ｏ）Ｘ［ここで、Ｘは、ブロモ又はクロロである］を意味する。当業者は、カルボン酸の別の「活性化誘導体」も既知であって、それらを使用することも可能であることを理解するであろう。化合物の「活性化誘導体」は、本明細書で使用される場合、その元の化合物を所望の化学反応において反応性を有するようにする、その元の化合物の一時的な反応性形態を意味し、その際、その元の化合物は、中程度の反応性しか有さないか又は反応性を有さない。
【０１０９】
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、基Ｒ’Ｒ”−［ここで、Ｒ’はアリール基であり、Ｒ”はアルキレン基である］を意味するが、ただし、該アリールアルキル部分の結合点は、アルキレン基に存在する。用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、フェニル部分、１−ナフチル部分又は２−ナフチル部分を意味する。アルキレン基の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンなどを挙げることができる。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルエチル及び３−フェニルプロピルなどを挙げることができる。
【０１１０】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている上記で定義した非分枝鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。その例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１１１】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０１１２】
用語「相間移動触媒」は、本明細書で使用される場合、水溶性反応体が界面を超えて有機相（ここで、該有機相では、アニオン性又は中性の化合物が有機相中に既に存在している有機反応体と自由に反応することが可能である）に移動する速度を変える触媒を意味する。通常使用される相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩類、ホスホニウム塩類及びクラウンエーテル類又はポリエチレングリコール類である。適切な触媒は、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及びＮ−２−エチルヘキシル−４−ジメチルアミノピリジニウムブロミドである。用語「第四級アンモニウムアジド」は、化学種Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ＋Ｎ3−［ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、独立して、アルキル又はアラルキルである］を意味する。
【０１１３】
表現「極性非プロトン性溶媒」は、本明細書で使用される場合、ヌクレオシド誘導体を溶解させるのに充分な極性を有しているが、交換可能なアニオンは有さない極性溶媒、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジオキサン及びテトラヒドロフランなどを意味する。
【０１１４】
表現「非極性有機溶媒」は、本明細書で使用される場合、リグロイン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及び四塩化炭素などの有機溶媒を意味する。
【０１１５】
用語「ハロゲン化剤」は、本明細書で使用される場合、アルコールをハロゲン化アルキルに変換することが可能な試薬を意味する。用語「脱ハロゲン化水素剤」は、本明細書で使用される場合、ハロアルカンからハロゲン化水素酸ＨＸを排除してアルケンを生成させることができる化合物を意味する。
【０１１６】
用語「ヨードアジド」は、本明細書で使用される場合、ヨウ化物とアジドにより置換されている２個の隣接炭素原子（即ち、Ｉ−ＣＨ2Ｃ（Ｎ3）＝）を意味する。
【０１１７】
用語「第一の塩基」は、エステルと反応して対応するアルコール及びカルボン酸を生成させることが可能な塩基を意味する。適切な第一の塩基としては、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＯＨ及びＮａＯＭｅなどを挙げることができる。用語「第二の塩基」は、アシル化反応において、変換中に遊離された酸を除去するために触媒又は試薬として使用される塩基を意味する。典型的な第二の塩基としては、ＴＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＮＭＭ及びＤＡＢＣＯなどを挙げることができる。
【０１１８】
用語「ヌクレオシド」は、本明細書で使用される場合、グリコシド結合によってペントース糖のＣ−１に結合している窒素含有複素環塩基を意味する。天然塩基には、ウラシル、チミン、シトシン、アデニン及びグアニンなどがあり、天然の糖は、リボース及び２−デオキシリボースである。用語「ヌクレオシド」には、さらに、糖及び／又は窒素含有塩基が化学的に修飾されている化合物も包含される。
【０１１９】
本明細書で使用される用語「処理する（treating）」、「接触させる（contacting）」又は「反応させる（reacting）」は、化学反応に対して言及されている場合、示されている及び／又は所望されている生成物を生成させるために、２種類以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。示されている及び／又は所望されている生成物を生成させる反応が最初に添加した２種類の試薬の組合せから必ずしも直接的に生起しなくてもよいことは理解されるべきである。即ち、該混合物中で生成されて最終的には示されている及び／又は所望されている生成物の形成へと至る１種類以上の中間体が存在していてもよいことは理解されるべきである。
【０１２０】
略語
ＢＴＥＡＡ ベンジルトリエチルアンモニウムアジド
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＮ １，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
Ｇｃ ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
Ｈｐｌｃ 高性能液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＣＢＡ ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
Ｐｈ フェニル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＰＰ トリフェニルホスフィン
【０１２１】
４’−アジドヌクレオシド誘導体を調製するための特定の方法について以下に記載するが、多くの変形態様及び代替的な調製方法のステップは、当業者には明らかである。従って、本明細書及び以下の実施例は、例示としてのみ解釈されるべきであり、４’−アジドヌクレオシド誘導体の新規調製方法について当業者に教示するためのものである。本発明の精神から実質的に逸脱することなく、これらの調製方法に変更を加えることが可能であり、また、本「特許請求の範囲」の範囲内にある全ての変形態様の独占的な使用は確保されている。
【０１２２】
実施例１
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（IVｈ）
【０１２３】
【化６５】
【０１２４】
ウリジン（IVｇ；３０．０kg）、ＴＰＰ（４６．８kg）及びイミダゾール（１２．２kg）をＴＨＦ（２６７kg）中に懸濁した。この懸濁液に、ヨウ素（３３．２kg）のＴＨＦ（８７kg）溶液を徐々に添加し、その際、反応温度は、２８℃未満に維持した。この反応混合物を約２５℃で一晩（約１８時間）撹拌して、変換を完結させた。この反応混合物を少量の水（２．３L）でクエンチした。この反応混合物を、留出物中のイソプロパノール含有量（ｇｃ）が８７%（v/v）を超えるまで、イソプロパノールを添加しながら適度な減圧下で蒸留した（最大内部温度：５０℃）。得られた懸濁液を室温（約２２℃）まで冷却し、一晩熟成させた。沈澱した生成物を濾過し、イソプロパノール（２×５０kg）で洗浄し、ゆっくりとした窒素流を用いて減圧下に約５０℃で乾燥させて、（IVｈ）（３６．５kg；理論値の８３．９%）を得た。
【０１２５】
実施例２
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｖｃ）
【０１２６】
【化６６】
【０１２７】
ＭｅＯＨ（２０kg）中の（IVｈ）（４．０kg）の懸濁液を２５%ナトリウムメトキシド溶液（６．１kg）で処理して、透明な溶液を得た。この溶液を約６０℃に約２時間維持した。減圧蒸留によりメタノールを除去し、メタノール含有量（ｇｃ）が低下して約０．５%v/vになるまでＭｅＣＮで置き換えた。得られた懸濁液の容積をアセトニトリルで約３０Lに調節し、次いで、無水酢酸（３．５kg）で処理し、約６０℃で約５時間加熱した。反応混合物を減圧下に約１８Lになるまで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を約２０℃に冷却し、その溶液のpHが約７．５になるまで飽和ＮａＨＣＯ3をゆっくりと添加することにより、過剰のＡｃ2Ｏをクエンチした。相を分離させ、有機相を水及びブラインで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（１９kg）で希釈し、濃ＮＨ4ＯＨ（１．０８kg）で処理した。その反応混合物を約２０℃で一晩（約１８時間）静置することにより、脱アシル化を完結させた。反応混合物を減圧下に濃縮し（内部温度４０℃未満）、残渣をイソプロパノールとアセトニトリルの混合物で希釈した。置換蒸留が終わった時点での溶媒の最終組成は、典型的には、アセトニトリル６５%、ＩＰＡ３０%、メタノール５%であった。オレフィン（Ｖｃ）が沈澱し、得られた懸濁液を約１５℃に冷却し、濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、減圧下に２０〜２５℃で乾燥させて、（Ｖｃ）（１．９２kg；理論値の７５．１%）を得た。
【０１２８】
実施例３
安息香酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（IIｇ）
【０１２９】
【化６７】
【０１３０】
ＭｅＯＨ（６８kg）中の（IVｈ）（１２．０kg）の懸濁液を２５%ナトリウムメトキシド溶液（１８．４kg）で処理して、透明な溶液を得た。この溶液を約６０℃で約２時間維持して、変換を完結させた。反応混合物を、次いで、Ｎ−メチルモルホリニウムメシレートのメタノール溶液（メタンスルホン酸（８．１kg）のＭｅＯＨ（１９kg）溶液にＮＭＭ（８．９kg）を添加することによりその場で調製したもの）に添加した。反応混合物を減圧下に濃縮し（内部温度４０℃未満）、残留しているメタノールレベルが約１〜２%（ｇｃ）になるまで、蒸発させたＭｅＯＨをＴＨＦ（バッチ容積約５０L）で置き換えた。得られた未精製（Ｖｃ）の懸濁液をアセトニトリル（２０kg）で希釈し、ＮＭＭ（１．２kg）で僅かに塩基性とした。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１０．０kg）とアジ化ナトリウム（２．８７kg）をアセトニトリル（４５kg）に一緒に懸濁させて、アジドを第四級アンモニウムアジドとしてアセトニトリルに抽出した。この懸濁液を濾過し、第四級アジド溶液を未精製（Ｖｃ）の懸濁液に添加した。次いで、得られた懸濁液に、バッチ温度を０〜５℃に維持しながら、ヨウ素（１１．２kg）のＴＨＦ（４０kg）溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を５〜１０℃で１８〜２４時間静置して、変換を完結させた。その反応混合物にＴＥＡ（１７．２kg）とＤＭＡＰ（０．４１kg）を添加した。混合物を約−１０℃に冷却し、内部温度を−５℃未満に維持しながら、塩化ベンゾイル（１４．３kg）で処理した。添加が完了した後、反応混合物を、ベンゾイル化が完結するまで、約−５℃で静置した。反応混合物を水と亜硫酸ナトリウム水溶液（残留ヨウ素を破壊するため）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４４kg）で処理した。有機相を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４４kg）で水を逆抽出した。有機抽出物を合わせて減圧下に濃縮し（ジャケットの最高温度：６５℃）、蒸発させた溶媒をイソプロパノールで置き換え、そこから（IIｇ）を結晶化させた。得られた懸濁液を約２０℃に冷却し、２時間以上静置した。沈澱した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄し、窒素流下、減圧下に、２５〜５０℃で乾燥させて、（IIｇ）（１５．９kg；全収率は理論値の７７．６%）を得た。
【０１３１】
実施例４
安息香酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（IIｇ）
【０１３２】
【化６８】
【０１３３】
（ステップ１）
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２．０kg）とアジ化ナトリウム（０．６９kg）の混合物を一緒にＭｅＣＮ（１２kg）に懸濁させた。不溶性の塩化ナトリウムを濾過により除去し、濾液をＭｅＣＮで洗浄した。（Ｖｃ）（１．９kg）、４−ＮＭＭ（０．２６kg）及びＴＨＦ（７．６L）の均質混合物に、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドのＭｅＣＮ溶液を添加することにより、透明な溶液が得られた。ヨウ素（２．４５kg）のＴＨＦ（１０L）溶液を、内部温度を０〜５℃に維持しながら、ゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を５〜１０℃で約２時間熟成させた。少量のＮ−アセチルシステイン（４０g）を添加して過剰のアジドを破壊した後、ステップ２へと進んだ。
【０１３４】
（ステップ２）
先のステップで得た未精製反応混合物をＮＭＭ（４．３kg）とＤＭＡＰ（１００g）で処理し、約０℃に冷却し、内部温度を約５℃に維持しながら、塩化ベンゾイル（２．６kg）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を約５℃で約３０分間撹拌した。水を注意深く添加して過剰の塩化ベンゾイルを破壊し、亜硫酸ナトリウムを添加して残留ヨウ素を破壊し、ＥｔＯＡｃを添加して、所望の生成物を抽出した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。除去したＥｔＯＡｃをイソプロパノールで置き換えた（ジャケットの最高温度：６５℃）ことにより、所望の生成物が結晶化した。得られた懸濁液を約２２℃に冷却し、一晩静置した。沈澱物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、窒素流下、減圧下に室温で乾燥させて、（IIｇ）（３．８０kg；理論値の７４．２%）を得た。
【０１３５】
実施例５
３−クロロ−安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（IIIｄ）
【０１３６】
【化６９】
【０１３７】
（IIｇ）（１４．２kg）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８．５kg）、リン酸水素カリウム（８．５kg）、ｍ−クロロ安息香酸（４．０kg）、ＤＣＭ（７０kg）及び水（２８kg）の混合物を、ＤＣＭ（７０kg）中のｍ−クロロ過安息香酸（２２．４kg）の懸濁液に添加した。この混合物を、反応が完結（ＨＰＬＣによる）するまで、室温で撹拌した。反応をクエンチするために、その反応混合物に、温度を２５℃未満に維持しながら、亜硫酸ナトリウム（１９kg）の水（７０kg）溶液を添加した。少しの間撹拌した後、炭酸カリウム（２８kg）の水（５１kg）溶液を添加した。下方の有機層を分離させ、大気圧下で濃縮させた。ＤＣＭをイソプロパノールで置き換えた。得られた溶液（容積４０〜５０L）を熱水（７０L）で処理することにより所望生成物が沈澱した。得られた懸濁液を約６５℃に２時間加熱した後、室温まで冷却した。沈澱した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールと水の混合物で洗浄し、減圧下に約５０℃で乾燥させて、（IIIｄ）（１０．６kg；理論値の７１．３%）を得た。
【０１３８】
実施例６
３−クロロ−安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−３，４−ビス−ベンゾイルオキシ−５−（２−オキソ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（IIIｅ）
【０１３９】
【化７０】
【０１４０】
（IIIｄ）（３４．１kg）、１，２，４−トリアゾール（４２．１kg）、ＴＥＡ（６３．１kg）及びＤＣＭ（２７０kg）の混合物を冷却し、それに、反応温度を２５℃未満に維持しながら、オキシ塩化リン（２１．５kg）を添加した。その反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣでモニタリングした。反応が完結した時に、反応温度を３０℃未満に維持しながら冷水（２８０kg）を注意深く添加して過剰のＰＯＣｌ3をクエンチした。下方の有機層を分離させ、大気圧下で蒸留することにより濃縮した。ＤＣＭを蒸留しながら、それをＭｅＣＮで置き換えて、容積をほぼ一定に維持した。この懸濁液（約７０L）を水（７０L）で希釈することにより、（IIIｅ）が沈澱した。得られた懸濁液を、約１５℃で最大１６時間にわたり撹拌した。沈澱物を濾過により単離し、アセトニトリルと水の混合物で洗浄し、減圧下に約５０℃で乾燥させて、（IIIｅ）（３２．７kg；理論値の８８．８%）を得た。
【０１４１】
実施例７
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル−アンモニウム；硫酸水素塩（VIIｃ）
【０１４２】
【化７１】
【０１４３】
トリアゾール（IIIｅ）（３２．２kg）をＴＨＦ（１５２kg）に懸濁させ、濃水酸化アンモニウム水溶液（１５kg）で処理した。アンモノリシス反応が完結した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノールを添加して容積を約１８０Lとした。得られた溶液に濃水酸化アンモニウム水溶液（１５kg）を添加して、保護エステル官能基を切断した。所望の反応が完結した後、その溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、反応混合物をイソプロパノールで希釈して約８０Lとした。得られた溶液をイソプロパノール（６４kg）と水（洗浄用）（８２kg）で希釈することにより、透明な溶液が得られた。その溶液を約７０℃まで昇温させながら、希硫酸水溶液−イソプロパノール混合物（濃硫酸（２．４kg）を水（１０kg）と混合した後、イソプロパノール（６８kg）を添加することにより調製したもの）で処理した。得られた懸濁液を約７０℃で約０．５時間熟成させた後、２時間にわたり周囲温度まで冷却した。沈澱した生成物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄し、窒素流を用いて減圧下に約５０℃で乾燥させて、（VIIIａ）（１５．３kg；理論値の９５．８%）を得た。
【０１４４】
請求項８で記載したステップは、本発明者らが知っている方法を実施する際の最良の形態を表している。これらは、それぞれ、実施例１、実施例３、実施例５〜実施例７に記載されている。これらのステップは、本発明を実施するための最も便利で経済的な形態を提供する。
【０１４５】
それらの特定の形態で、又は、開示されている機能を実施するための手段又は開示されている結果を得るための方法若しくは調製方法に関して表されている、上記明細書若しくは「特許請求の範囲」若しくは添付の図面において開示した特徴は、本発明をそのさまざまな形態で理解するために、必要に応じて、別々利用することができるか又はそれら特徴を任意に組み合わせて利用することができる。
【０１４６】
上述した発明は、明瞭にすること及び理解することを目的に、例証及び例として、少し詳しく記述されている。「特許請求の範囲」の範囲内で変化及び変更を加えることが可能であることは当業者には明らかであろう。従って、上記記載が例証であることを目的としたものであって、限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、「特許請求の範囲」とそのような「特許請求の範囲」に権利が与えられている等価物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０１４７】
本出願の中で引用されている全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも個々の特許、特許出願又は刊行物が単独で示されているのと同じ範囲まで、すべての目的に関して、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（VIII）：
【化１】
［式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジドシチジン化合物及びその製薬上許容される付加塩を調製する方法であって、
ステップ（ａ）において、式（VIａ）：
【化２】
で表されるヌクレオシド化合物を、式（II）：
【化３】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物に変換し；
ステップ（ｂ）において、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させ；
ステップ（ｃ）において、式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を変換して、式（VIII）で表される４’−アジド−シチジン化合物を生成させ、そして必要な場合には、製薬上許容される付加塩を生成させる；
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシドを調製する方法であって、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させることを含む、方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、式（IV）で表される該４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を第一の塩基と接触させて、式（Ｉａ）：
【化６】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−ヌクレオシド化合物を生成させることをさらに含むことを特徴とする、方法。
【請求項４】
式（II）で表される５’−ヨード化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
（ａ）ヌクレオシド（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて、式（IVｂ）：
【化７】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ3は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される５’−ハロヌクレオシド化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｂ）で表される化合物を脱ハロゲン化水素剤と接触させて、５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）:
【化８】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
を生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖａ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）に溶解させた第四級アンモニウムアジドとヨウ素に接触させて、式（IIａ）：
【化９】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるヨードアジド化合物を生成させるステップ；
（ｄ）式（IIａ）で表される化合物を少なくとも１種類の第二の塩基及び第一のアシル化剤と接触させて、式（II）：
【化１０】
［式中、Ｒ1及びＲ3は、請求項１で定義されているとおりである］
で表されるジエステル化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（VIII）で表される４’−アジドシチジン化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義されており、Ｒ3は、水素である］
で表される化合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）と接触させて、式（VI）：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるトリアゾール化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（VI）で表される化合物を水酸化アンモニウムの溶液とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に接触させることによりトリアゾールを置換して、式（VII）：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン化合物を生成させるステップ；
（ｃ）式（VII）で表される化合物をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、式（VIII）：
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、
（ａ）式（Ｖａ）：
【化１５】
で表される化合物を第二のアシル化剤及び場合によりトリアルキルアミン塩基と接触させて、ジアシル化合物（Ｖｂ）：
【化１６】
［ここで、Ｒ1及びＲ3は、請求項４で定義されているとおりである］
を生成させ、（Ｖｂ）の有機溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄するステップ（ここで、pHは約７．５に維持した）；及び、
（ｂ）式（Ｖｂ）で表される該ジアシル化合物をアンモニアの溶液とメタノールに接触させて、（Ｖａ）を再生させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項７】
式（VIIIａ）：
【化１７】
で表される４’−アジドシチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための請求項１に記載の方法であって、式（VIII）で表される化合物をイソプロパノール、水及び硫酸から結晶化させることをさらに含むことを特徴とする、方法。
【請求項８】
式（VIIIａ）で表される４’−アジドシチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための請求項７に記載の方法であって、Ｒ3が水素であり、Ｒ1がＰｈＣＯであり、Ｒ2がＲ2aＣＯ（ここで、Ｒ2aは場合により置換されているフェニルである）であり、該相間移動触媒が硫酸水素テトラアルキルアンモニウムであり、該溶媒が、水性緩衝液と非極性有機溶媒の混合物であり、該ヨウ素化剤がトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールであり、該脱ハロゲン化水素剤がナトリウムメトキシド又は１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）であり、該第四級アンモニウムアジドがベンジルトリエチルアンモニウムアジドであり、該アシル化剤が塩化ベンゾイルであり、該第一の塩基がアンモニアであり、該第二の塩基がＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であり、該アルコールがメタノールである、方法。
【請求項９】
式（VIIIｃ）：
【化１８】
で表される４’−アジドシチジンヘミスルフェートを調製する方法であって、
（ａ）式（IVｇ）：
【化１９】
で表されるウリジン化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液をトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて、式（IVｈ）：
【化２０】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ハロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｈ）で表される化合物をナトリウムメトキシド剤のメタノール性溶液と接触させて、式（Ｖｃ）：
【化２１】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖｃ）で表される化合物を、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドとヨウ素のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｅ）：
【化２２】
で表されるヨードアジドを生成させるステップ；
（ｄ）式（IIｅ）で表される化合物を塩化ベンゾイルとＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｇ）：
【化２３】
で表されるジベンゾエート化合物を生成させるステップ；
（ｅ）式（IIｇ）で表される化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）とリン酸水素カリウム水溶液からなる二相溶液中で、ｍ−クロロ過安息香酸、ｍ−クロロ安息香酸及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムに接触させて、式（IIIｄ）
【化２４】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｆ）式（IIIｄ）で表される化合物を、１，２，４−トリアゾールとオキシ塩化リンとトリエチルアミン（ＴＥＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に接触させて、式（IIIｅ）：
【化２５】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｇ）式（IIIｅ）で表される化合物を、アンモニアのメタノール溶液と接触させることによりエステルを切断して、式（VIIIｂ）：
【化２６】
で表される化合物の遊離塩基を形成させるステップ；
（ｈ）式（VIIIｂ）で表される化合物を、イソプロパノール及びＨ2ＳＯ4含有水から結晶化させて、式（VIIIｃ）：
【化２７】
で表されるヘミスルフェート塩を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）：
【化２８】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルである］
で表される化合物。
【請求項１】
式（VIII）：
【化１】
［式中、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジドシチジン化合物及びその製薬上許容される付加塩を調製する方法であって、
ステップ（ａ）において、式（VIａ）：
【化２】
で表されるヌクレオシド化合物を、式（II）：
【化３】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物に変換し；
ステップ（ｂ）において、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させ；
ステップ（ｃ）において、式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を変換して、式（VIII）で表される４’−アジド−シチジン化合物を生成させ、そして必要な場合には、製薬上許容される付加塩を生成させる；
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシドを調製する方法であって、式（II）で表される５’−ヨード化合物の適切な溶媒の溶液を、過酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＯＨ、酸Ｒ2aＣ（Ｏ）ＯＨ及び場合により相間移動触媒と接触させて、式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ1は、Ｒ1aＣＯ−であり、
Ｒ2は、Ｒ2aＣＯ−であり、
Ｒ1a及びＲ2aは、独立して、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ若しくはシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−ハロアルキル又はハロゲンである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を生成させることを含む、方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、式（IV）で表される該４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシル−ヌクレオシド化合物を第一の塩基と接触させて、式（Ｉａ）：
【化６】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−ヌクレオシド化合物を生成させることをさらに含むことを特徴とする、方法。
【請求項４】
式（II）で表される５’−ヨード化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、
（ａ）ヌクレオシド（IVａ）をハロゲン化剤と接触させて、式（IVｂ）：
【化７】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ3は、請求項１で定義されているとおりである］
で表される５’−ハロヌクレオシド化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｂ）で表される化合物を脱ハロゲン化水素剤と接触させて、５−メチレンヌクレオシド化合物（Ｖａ）:
【化８】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
を生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖａ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）に溶解させた第四級アンモニウムアジドとヨウ素に接触させて、式（IIａ）：
【化９】
［式中、Ｒ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるヨードアジド化合物を生成させるステップ；
（ｄ）式（IIａ）で表される化合物を少なくとも１種類の第二の塩基及び第一のアシル化剤と接触させて、式（II）：
【化１０】
［式中、Ｒ1及びＲ3は、請求項１で定義されているとおりである］
で表されるジエステル化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（VIII）で表される４’−アジドシチジン化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１１】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義されており、Ｒ3は、水素である］
で表される化合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中で、１，２，４−トリアゾール、オキシ塩化リン及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）と接触させて、式（VI）：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表されるトリアゾール化合物を生成させるステップ；
（ｂ）式（VI）で表される化合物を水酸化アンモニウムの溶液とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に接触させることによりトリアゾールを置換して、式（VII）：
【化１３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される４’−アジド−２’，３’，５’−トリアシルシチジン化合物を生成させるステップ；
（ｃ）式（VII）で表される化合物をアンモニアの溶液とアルコールに接触させることによりエステルを切断して、式（VIII）：
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、
（ａ）式（Ｖａ）：
【化１５】
で表される化合物を第二のアシル化剤及び場合によりトリアルキルアミン塩基と接触させて、ジアシル化合物（Ｖｂ）：
【化１６】
［ここで、Ｒ1及びＲ3は、請求項４で定義されているとおりである］
を生成させ、（Ｖｂ）の有機溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄するステップ（ここで、pHは約７．５に維持した）；及び、
（ｂ）式（Ｖｂ）で表される該ジアシル化合物をアンモニアの溶液とメタノールに接触させて、（Ｖａ）を再生させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項７】
式（VIIIａ）：
【化１７】
で表される４’−アジドシチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための請求項１に記載の方法であって、式（VIII）で表される化合物をイソプロパノール、水及び硫酸から結晶化させることをさらに含むことを特徴とする、方法。
【請求項８】
式（VIIIａ）で表される４’−アジドシチジンのヘミスルフェート酸付加塩を調製するための請求項７に記載の方法であって、Ｒ3が水素であり、Ｒ1がＰｈＣＯであり、Ｒ2がＲ2aＣＯ（ここで、Ｒ2aは場合により置換されているフェニルである）であり、該相間移動触媒が硫酸水素テトラアルキルアンモニウムであり、該溶媒が、水性緩衝液と非極性有機溶媒の混合物であり、該ヨウ素化剤がトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールであり、該脱ハロゲン化水素剤がナトリウムメトキシド又は１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）であり、該第四級アンモニウムアジドがベンジルトリエチルアンモニウムアジドであり、該アシル化剤が塩化ベンゾイルであり、該第一の塩基がアンモニアであり、該第二の塩基がＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であり、該アルコールがメタノールである、方法。
【請求項９】
式（VIIIｃ）：
【化１８】
で表される４’−アジドシチジンヘミスルフェートを調製する方法であって、
（ａ）式（IVｇ）：
【化１９】
で表されるウリジン化合物のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液をトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ヨウ素及びイミダゾールと接触させて、式（IVｈ）：
【化２０】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ハロメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｂ）式（IVｈ）で表される化合物をナトリウムメトキシド剤のメタノール性溶液と接触させて、式（Ｖｃ）：
【化２１】
で表される１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを生成させるステップ；
（ｃ）式（Ｖｃ）で表される化合物を、ベンジルトリエチルアンモニウムアジドとヨウ素のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｅ）：
【化２２】
で表されるヨードアジドを生成させるステップ；
（ｄ）式（IIｅ）で表される化合物を塩化ベンゾイルとＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）とアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の溶液に接触させて、式（IIｇ）：
【化２３】
で表されるジベンゾエート化合物を生成させるステップ；
（ｅ）式（IIｇ）で表される化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）とリン酸水素カリウム水溶液からなる二相溶液中で、ｍ−クロロ過安息香酸、ｍ−クロロ安息香酸及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムに接触させて、式（IIIｄ）
【化２４】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｆ）式（IIIｄ）で表される化合物を、１，２，４−トリアゾールとオキシ塩化リンとトリエチルアミン（ＴＥＡ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に接触させて、式（IIIｅ）：
【化２５】
で表される化合物を生成させるステップ；
（ｇ）式（IIIｅ）で表される化合物を、アンモニアのメタノール溶液と接触させることによりエステルを切断して、式（VIIIｂ）：
【化２６】
で表される化合物の遊離塩基を形成させるステップ；
（ｈ）式（VIIIｂ）で表される化合物を、イソプロパノール及びＨ2ＳＯ4含有水から結晶化させて、式（VIIIｃ）：
【化２７】
で表されるヘミスルフェート塩を生成させるステップ；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）：
【化２８】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１〜３の置換基で場合により置換されているフェニルである］
で表される化合物。
【公表番号】特表２００６−５２７７１９（Ｐ２００６−５２７７１９Ａ）
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５９１４（Ｐ２００６−５１５９１４）
【出願日】平成１６年６月１１日（２００４．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６３５７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８６４
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１１日（２００４．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６３５７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８６４
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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