４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用
（ａ）式（ＩＩ）のアニリン化合物（ＰＡｍは保護アミン基である）と、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得て；（ｂ）前記式（ＩＶ）の化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉ）の化合物を得る段階を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法が、本明細書で開示される。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の製造方法もまた開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ピリジノン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも呼ばれる）は、主に上皮細胞で発現されるが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞、および運動ニューロンにおいてもまた確認されている。肝細胞増殖因子の過剰発現およびＭｅｔの活性化は、多数の異なる腫瘍型において、並びに転移性疾患の促進において、発症および進行に関係している。
【０００３】
米国特許出願公開２００８／０１１４０３３ Ａ１は、Ｍｅｔ関連癌の治療に有用なピリジノン化合物を開示する。開示されたピリジノン化合物（アミド結合およびアミン置換ピリジル基を含む）は、式（Ｉａ）：
【化１】
（Ｉａ）
の構造を有する。
【０００４】
参考文献はまた、ピリジノン化合物を製造するための多段階合成方法も開示する。この方法には、アニリン化合物とカルボン酸化合物の間で反応させて、式（Ｉａ）の化合物においてアミド結合を形成することが含まれる。開示された方法にはまた、アミド置換基をアミン基に変換して、式（Ｉａ）の構造においてアミン置換ピリジル基を得るホフマン転位反応も含まれる。
【０００５】
米国特許出願公開２００８／０１１４０３３ Ａ１に開示された多段階合成をより大きなスケールの合成（例えばパイロットプラントまたは製造規模における生産）に適応させることに伴う難点が存在する。一つの難点は、ホフマン転位段階が商業規模の合成に容易に適応できなかったことである。さらに、製造の経済性(manufacturing economics)を改善し、および／または廃棄物を減らすために、より高い収率を得る方法を見い出す継続的必要性が存在する。好ましくは、新規の方法はより安価な出発物質を用いる。
【０００６】
実験室規模の方法によって典型的に製造されるよりも大きな量の式（Ｉ）のピリジノン化合物を製造するのに適した方法が望ましい。先に開示した方法よりも高い収率の式（Ｉ）のピリジノン化合物を得る方法もまた望ましい。
【０００７】
本発明は、これらのうちの一つまたは両方、並びに他の重要な態様に関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ＩＩＩ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）：
【化４】
（ＩＩ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のアニリン化合物とを反応させて、式（ＩＶ）：
【化５】
（ＩＶ）
の化合物を得て；
（ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、
【化６】
であり；
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮで置換されたフェニルであり；
各Ｒ4は独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１または２であり；並びに
ｑは、０、１、２、または３である］
の化合物を得る段階を含むことを特徴とする方法が本明細書に記載される。
【０００９】
上記の方法およびこれらの化合物の製造方法に有用な化合物もまた開示される。
【００１０】
（詳細な説明）
本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙した。これらの定義は、個々にまたはより大きい群の一部としてのいずれかで本明細書を通して使用されるとき（特定の例において特に断りがなければ）、それらの用語に適用される。
【００１１】
用語「アルキル」および「アルク(alk)」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基をいう。「アルキル」および／または「アルク」基の例には、これらに限らないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびドデシルが含まれる。
【００１２】
用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む「アルキル」および／または「アルク」基をいう。アルキルまたは他の基に言及して下付き文字を使用する場合、下付き文字は、その基が含み得る炭素原子の数をいう。たとえば、用語「Ｃ0−Ｃ4アルキル」には、単結合および１〜４個の炭素原子を含むアルキル基が含まれ、用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基をいう。低級アルキル基の例には、これらに限らないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルが含まれる。
【００１３】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
【００１４】
用語「ハロアルキル」とは、一つ以上の位置でハロ置換基によって置換されたアルキル基をいう。ハロアルキル基の例には、これらに限らないが、単一のハロ置換基を有するハロアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、および−ＣＨ2Ｂｒ、並びに複数のハロ置換基を有するハロアルキル、例えば、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3が含まれる。
【００１５】
用語「シアノ」とは、−ＣＮをいう。
【００１６】
用語「アミン」とは、−ＮＨ2をいう。
【００１７】
用語「カルボン酸」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいい、それは
【化７】
として描かれうる。
【００１８】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシ基の例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００１９】
用語「アミド結合」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）−をいい、それは
【化８】
として描かれうる。
【００２０】
式（Ｖ）のピリジノン化合物は、下式：
【化９】
（Ｖ−エノール）
によって表されるエノール型で存在しうる。
【００２１】
本明細書で用いられるように、用語「式（Ｖ）の化合物」および「式（Ｖ−エノール）の化合物」とは、ケト型、エノール型、またはケトおよびエノール型を含むいずれの混合物の式（Ｖ）の化合物をいう。
【００２２】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物が、アミド結合およびアミンで置換されたピリジル基を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【化１０】
（Ｉ）
【００２３】
式（Ｉ）の化合物におけるアミド結合は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物を、式（ＩＩ）のアニリン化合物と反応させることによって製造されうるが、その中で、式（ＩＩ）のアニリン化合物には、保護アミン基（ＰＡｍ）を有するピリジル基が含まれる。アミド結合は、フェニル環に結合したアミン基（式（ＩＩ）の化合物のアニリン基）と、式（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸基またはその活性化カルボン酸基とを反応させることによって形成される。保護アミン基は、式（ＩＩ）の化合物のピリジル基に結合したアミン官能基と、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物との間の競合副反応を最小化および／または排除する。
【化１１】
【００２４】
アミド結合の形成の後、式（ＩＶ）の化合物に結合した保護アミン基（ＰＡｍ）はアミン基に変換されて、式（Ｉ）の化合物が得られる：
【化１２】
【００２５】
保護アミン基（ＰＡｍ）にはピリジル環に直接結合した窒素原子が含まれ、さらに窒素原子に結合した１つまたは２つの保護基(blocking group)が含まれる。保護基は、アニリン化合物とカルボン酸化合物の間のアミド結合の形成の間、ピリジル環に結合した窒素原子の反応を最小化または排除する。保護アミン基は、アミド結合の形成の間、非反応性または実質的に非反応性である。アミド結合の形成の後、保護基は除去されて、式（Ｉ）の化合物のアミン置換ピリジル基が得られる。保護アミン基は、窒素原子がピリダル環(pyridal ring)に直接結合していない基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を明確に排除する。
【００２６】
様々な保護アミン基は、本発明の方法に用いられうる。適当な保護アミン基の例には、これらに限らないが、イミン類、アルキルアミン類、アリールアミン類、カルバメート類、アミド類、イミド類、ベンジルアミン類、アリルアミン類、シリルアミン類、ホスホンアミド類、スルホンアミド類、およびトリアジナノン(triazinanone)類が含まれる。
表１
保護アミン基
【表１】
【００２７】
好ましい保護アミン基には、イミン類、アミド類、カルバメート類、イミド類、スルホンアミド類、シリルアミン類、ベンジルアミン類、アリルアミン類、ホスホンアミド類、およびトリアジナノン類が含まれる。より好ましい保護アミン基には、イミン類、アミド類、カルバメート類、イミド類、およびスルホンアミド類が含まれる。
【００２８】
段階Ｉ：アミド結合の形成
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応によってアミド結合を形成するために、様々な合成経路が用いられうる。一つの経路は、適宜、適当な触媒、例えば酸または塩基触媒の存在下での、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応である。別の経路は、式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応である。式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物を活性化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物を得て、次いで式（ＩＩ）のアニリン化合物と反応させることによって製造されうる。本明細書で用いられるように、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応の段階には、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物および／またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との間の反応が含まれる。
【００２９】
一つの態様において、本発明の方法は、
ａ）式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物に結合した保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉ）の化合物を得ること
によって、式（Ｉ）の化合物を製造することを特徴とする。例えば、式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物、例えば式（ＩＩＩｃ）の酸ハロゲン化物を式（ＩＩ）のアニリン化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。
【化１３】
［式中、Ｘは活性化基、例えば塩素である］
カルボン酸基を活性化して、アミド結合を作る方法、例えば活性化剤、溶媒、および反応条件は、Han, S.-Y. et al., Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。
【００３０】
式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物を様々な添加剤、例えば、これらに限らないが、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、例えば、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）2、塩化スルホニル（ＳＯ2Ｃｌ）、ビルスマイヤー試薬（Ｎ−クロロメチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）、ＰＯ（ＯＥｔ）2Ｃｌ、および塩化ピバロイル（ｔ−ＢｕＣＯＣｌ）；ウロニウム塩、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；ジカルボジイミド類、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルジカルボジイミド（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の有無にかかわらず）；２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド；４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）；クロロギ酸エステル（一般式ＲＯＣＯＣｌ）、例えばクロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、およびクロロギ酸イソプロピル；プロピルホスホン酸無水物；クロロリン酸ジエチル；光延試薬、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィン；並びにトリメチルシリル−イソチオシアネート（ＴＭＳ−ＩＴＣ）と反応させることによって製造されうる。好ましい試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルジカルボジイミド、ビルスマイヤー試薬、塩化オキサリル、塩化チオニル、プロピルホスホン酸無水物、クロロリン酸ジエチル、塩化ピバロイル、クロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロピル、トリメチルシリル−イソチオシアネート、および光延試薬（アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィン）が含まれる。より好ましい試薬には、ビルスマイヤー試薬、塩化オキサリル、および塩化チオニルが含まれる。
【００３１】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物または式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応は、様々な合成添加剤、例えば、有機塩基、例えばトリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；並びに無機塩基、例えば炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムの存在下で行われうる。他の適当な添加剤には、アシル化触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−ピリドン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、および２，６−ルチジンが含まれる。好ましい合成添加剤には、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および２−エチルヘキサン酸ナトリウム；並びにアシル化触媒、例えば、２−ピリドン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン、および２，６−ルチジンが含まれる。最も好ましい合成添加剤には、２−エチルヘキサン酸ナトリウムが含まれる。
【００３２】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物または式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との間の反応は、様々な溶媒またはその混合物中で行われうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、およびヘプタン；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル、および他の溶媒、例えばアセトニトリル、メチルビニルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；並びにそれらの混合物が含まれる。好ましい溶媒には、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエンおよびヘプタン；並びにハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが含まれる。より好ましい溶媒には、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが含まれる。
【００３３】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との間の反応に適した反応温度には、約−５０℃〜約１５０℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１００℃の範囲、より好ましくは０℃〜５０℃の範囲の温度が含まれる。
【００３４】
一つの態様において、式（ＩＩＩａ）の活性化カルボン酸化合物は、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、および／またはジメチルホルムアミド中、−２０℃〜−４０℃の範囲の温度で、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と塩化オキサリルを反応させることによって製造される。
【００３５】
段階ＩＩ：アミンを生成するための保護基の除去
式（ＩＶ）の化合物の形成後、前記化合物のピリジル基に結合した保護アミン基をアミン基に変換して、式（Ｉ）の化合物を得る。アミド結合に影響を及ぼすことなく、保護アミン基をアミン基に変換するのに様々な方法が用いられうる。適当な方法の例には：
ａ）水の存在下、有機、無機、またはルイス酸で処理すること（適当な酸には、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、塩酸、硫酸 リン酸、マグネシウムトリフレート、および臭化リチウムが含まれる）、
ｂ）水を加えずに、有機、無機、またはルイス酸で処理すること（適当な酸には、例えば、ギ酸、酢酸、マグネシウムトリフレート、および臭化リチウムが含まれる）、
ｃ）有機または無機塩基、例えば、炭酸塩（ＭmＣＯ3）n）、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、およびＣｓ2ＣＯ3；水酸化物（Ｍm（ＯＨ）n）、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびＬｉＯＨ；アルコラート（Ｍm（ＯＲ）n）、例えばＮａＯＣＨ3、ＫＯ（ｔ−ブチル）、およびＮａ（Ｏ−エチル）；リン酸塩（Ｍm（ＰＯ4）n）、例えばＫ2ＨＰＯ4およびＫ3ＰＯ4；並びにアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンで処理すること、
ｄ）水の存在下、加熱することによって処理すること、
ｅ）フッ化物によって処理すること、
ｆ）酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理することが含まれる。
【００３６】
保護アミン基の変換に適した溶媒には、例えば、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノール；および他の溶媒、例えばアセトニトリル、メチルビニルケトン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；並びにそれらの混合物が含まれる。好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびエタノールが含まれる。
【００３７】
保護アミン基をアミン基に変換するのに適した反応温度には、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度が含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物は、当該技術分野で知られている様々な方法によって単離および／または精製されうる。適当な方法には、クロマトグラフィ、結晶化、濾過、および蒸留が含まれる。
【００３９】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法には、式（ＩＩ）のアニリン化合物および／または式（ＩＶ）の化合物が用いられ、その中で、保護アミン基であるＰＡｍは、−ＮＨ−Ｒb、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨ（ＣＨ2Ｒc）、−ＮＨＳｉ（Ｒd）3、−ＮＨ（ＰＯ（ＯＲd）2）、−ＮＨＳＯ2Ｒe、−Ｎ（Ｒb）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲa）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒa）2、−Ｎ（ＣＨ2Ｒc）2、−Ｎ（Ｓｉ（Ｒd）3）2、−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）2、または
【化１４】
であり；
各Ｒaは独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒbは独立して、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、メトキシベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒcは独立して、アリルまたはアルコキシであり；
各Ｒdは独立して、アルキルであり；
Ｒeは、アルキル、−Ｓｉ（アルキル）3で置換されたアルキル、フェニル、またはニトロフェニルであり；並びに
各Ｒfは独立して、アルキルまたはベンジルである。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００４０】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ1がハロゲンであり、並びにｍが、０、１、または２である式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられる。好ましくは、ｍは１である。好ましくは、Ｒ1は、ＦまたはＣｌであり、より好ましくはＦである。より好ましくは、Ｒ1はＦであり、並びにｍは１である。
【００４１】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ2がハロゲンであり、並びにｎが、０、１、または２である式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられる。好ましくは、ｎは１である。好ましくは、Ｒ2は、ＦまたはＣｌであり、より好ましくはＦである。より好ましくは、Ｒ2はＦであり、並びにｎは１である。
【００４２】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられ；好ましくは、Ｒ3は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ハロゲン、またはＣＮであり；より好ましくは、Ｒ3は、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮである。
【００４３】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ3が、ハロゲンで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられ；より好ましくは、Ｒ3は、ＦまたはＣｌで置換されたフェニルであり；並びにさらにより好ましくは、Ｒ3は、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニルである。
【００４４】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、ピリジノン化合物であるＮ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式（Ｉａ）で表される構造を有する）
【化１５】
（Ｉａ）
、またはピリジノン化合物であるＮ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式（Ｉｂ）で表される構造を有する）
【化１６】
（Ｉｂ）
を製造するのに用いられる。
【００４５】
米国特許出願公開２００８／０１１４０３３ Ａ１は式（Ｉａ）の化合物を開示し、その全体が本明細書に引用される。米国仮特許出願６１／０２２８４８は、式（Ｉｂ）の化合物およびそのプロドラッグを開示し、その全体が本明細書に引用される。本願は、米国仮特許出願６１／０２２８４８の優先権を主張する。これらの化合物はＭｅｔキナーゼ阻害剤であり、癌、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫の治療に有用である。
【００４６】
一つの態様において、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである式（Ｉａ）の化合物
【化１７】
（Ｉａ）
の製造方法が提供される。
【００４７】
この態様において、該方法は、
（ａ）式（ＩＩｂ）：
【化１８】
（ＩＩｂ）
のアニリン化合物と、式（ＩＩＩａ）：
【化１９】
（ＩＩＩａ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物とを反応させて、式（ＩＶａ）：
【化２０】
（ＩＶａ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
の化合物を得て；
（ｂ）前記式（ＩＶａ）の化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉａ）の化合物を得る段階を含むことを特徴とする。一つの態様において、式（Ｉｂ）：
【化２１】
（Ｉｂ）
の化合物の製造方法が提供される。この態様において、該方法は、
ａ）式（ＩＩｂ）：
【化２２】
（ＩＩｂ）
のアニリン化合物を、式（ＩＩＩｂ）：
【化２３】
（ＩＩＩｂ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と反応させて、式（ＩＶｂ）：
【化２４】
（ＩＶｂ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＩＶｂ）の化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉｂ）の化合物を得る段階を含むことを特徴とする。
【００４８】
式（Ｉｂ）の化合物は、米国仮特許出願６１／０２２８４８に開示されるように、プロドラッグとして提供されうる。
【００４９】
一つの態様は、構造：
【化２５】
（ＶＩＩＩａ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
を有する式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供する。この態様の化合物の一例は、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンであり、それは式（３Ａ）：
【化２６】
（３Ａ）
の構造を有する。
【００５０】
別の態様において、２，３−ジクロロピリジンとベンゾフェノンイミンを反応させて、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得る段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
【化２７】
【００５１】
この態様の方法において、様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件が用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；他の溶媒、例えばアセトニトリルおよびメチルビニルケトン；またはそれらの混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば触媒、塩基、および／またはリガンドの存在下で行われうる。適当な触媒の例には、これらに限らないが、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；銅触媒、例えばハロゲン化銅（Ｉ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）；およびニッケル触媒、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）が含まれ；それは０.０００１〜１.５当量の範囲で存在しうる。適当なリガンドの例には、これらに限らないが、ホスフィンリガンド、例えば２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン、Ｐ（アルキル）2（フェニル）、Ｐ（アルキル）（フェニル）2、およびＰ（フェニル）3；および窒素ヘテロ環、例えばイミダゾールおよびヒドロキシピリジンが含まれ、それは０.０００１〜１.５当量の範囲で存在しうる。適当な塩基の例には、これらに限らないが、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、および炭酸セシウム；並びに有機塩基、例えばトリエチルアミンおよびカリウムブトキシドが含まれ；それは１〜１０当量の範囲で存在しうる。好ましくは、この態様の反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、トルエン、および／またはヘプタンから選択される少なくとも一つの溶媒；より好ましくは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、および／またはジエトキシメタン中で行われる。好ましくは、この態様の反応は、少なくとも炭酸ナトリウムおよび／または炭酸セシウムから選択される塩基の存在下で行われる。好ましくは、この態様の反応は、少なくとも一つのパラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムおよび／またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で行われる。好ましくは、この態様の反応は、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン、Ｐ（アルキル）2（フェニル）、Ｐ（アルキル）（フェニル）2、およびＰ（フェニル）3から選択される少なくとも一つのホスフィンリガンドの存在下で行われる。例えば、この態様の反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、および／またはジエトキシメタンから選択される少なくとも一つの溶媒中、炭酸セシウム、酢酸パラジウム、および２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレンの存在下で行われうる。本態様において、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを製造するための反応は、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で行われうる。反応生成物は、当該技術分野で知られている方法で分離および精製されうる。
【００５２】
一つの態様は、構造：
【化２８】
（Ｖｂ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
を有する式（Ｖｂ）の化合物を提供する。この態様の化合物の一例は、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンであり、それは、式（３Ｂ）：
【化２９】
（３Ｂ）
の構造を有する。
【００５３】
一つの態様は、式（ＶＩＩａ）：
【化３０】
（ＶＩＩａ）
［式中、
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；並びに
ＰＡｍは保護アミン基である］
の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ1はハロゲンであり、ｍは１であり、Ｒ2はハロゲンであり、並びにｎは１である。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５４】
一つの態様において、式（ＶＩＩｂ）：
【化３１】
（ＶＩＩｂ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
の化合物が提供される。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５５】
一つの態様は、式（ＩＩ）：
【化３２】
（ＩＩ）
のアニリン化合物またはその塩；および／または式（ＩＩａ）：
【化３３】
（ＩＩａ）
［上記式中、
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；並びに
ＰＡｍは保護アミン基である］
のアニリン化合物またはその塩を提供する。好ましくは、Ｒ1はハロゲンであり、ｍは１であり、Ｒ2はハロゲンであり、並びにｎは１である。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５６】
一つの態様において、式（ＩＩｃ）：
【化３４】
（ＩＩｃ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
の化合物またはその塩を提供する。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５７】
式（ＩＩ）のアニリン化合物の製造
以下の反応スキームは、式（ＩＩｃ）の化合物への前駆体として有用である式（ＶＩＩｂ）の化合物を製造するための様々な一般的合成経路を示す。
【化３５】
【００５８】
一つの態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸化する段階を含むことを特徴とする、式（Ｖ）の化合物の製造方法が提供される。
【化３６】
【００５９】
式（ＶＩＩ）の化合物を、脱プロトン化し、続いて直接酸化するか；または、脱プロトン化し、続いてボラル化(boralation)し、次いで酸化することによって、式（Ｖ）の化合物に変換する。例えば、この態様の方法は、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを酸化することによって、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを製造するのに用いられうる。
【化３７】
【００６０】
様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件は、この態様の方法に用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；並びにハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン、またはその混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば酸化剤、例えば過酸化水素、過炭酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）化合物）、およびテトラフルオロホウ酸ナトリウム；過酸化物、例えばｔ−ブチル過酸化水素(t-butyl hydrogen peroxide)およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸；トリアルコキシホウ酸；および／またはリチウムアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在下で行われうる。過酸化物、トリアルコキシホウ酸、およびリチウムアミドの適当な量には、各々、１〜４当量が含まれる。好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、トルエン、およびヘプタン、またはその混合物が含まれる。好ましい酸化剤には、過酸化水素、過炭酸ナトリウム、およびペルオキシ一硫酸カリウムが含まれる。例えば、この態様の方法は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、トルエン、およびヘプタン、またはその混合物から選択される溶媒中、１〜３当量のリチウムジイソプロピルアミド、１〜４当量のトリイソプロポキシホウ酸、並びに過炭酸ナトリウムおよび／またはペルオキシ一硫酸カリウムから選択される酸化剤の存在下、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを反応させることによって、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを製造するのに用いられうる。
【００６１】
別の態様において、式（Ｖｂ）の化合物を１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンと反応させる段階を含むことを特徴とする、式（ＶＩＩｂ）の化合物の製造方法が提供される。
【化３８】
【００６２】
この態様の方法において、様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件が用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；他の溶媒、例えばアセトニトリルおよびメチルビニルケトン；またはそれらの混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば塩基の存在下で行われうる。適当な塩基の例には、これらに限らないが、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、および炭酸セシウム；並びに有機塩基、例えばトリエチルアミンおよびカリウムブトキシドが含まれる。本態様の方法は、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で行われうる。反応生成物は、当該技術分野で知られている方法で、分離および精製されうる。好ましくは、この態様の反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン、またはその混合物から選択される溶媒中で行われる。好ましくは、この態様の反応は、少なくとも無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、および／または炭酸セシウムの存在下で行われる。例えば、本態様の方法は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびその混合物から選択される溶媒中、炭酸リチウムおよび／または炭酸セシウムの存在下で行われうる。
【００６３】
別の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【化３９】
【００６４】
例えば、この態様の方法は、式（ＶＩＩｂ）の化合物から式（ＩＩｂ）のアニリン化合物を製造するのに用いられうる。
【化４０】
【００６５】
この態様の方法において、様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件が用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；アルコール類、例えばエタノールおよびイソプロパノール；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；他の溶媒、例えばアセトニトリルおよびメチルビニルケトン；またはその混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば、これらに限らないが、塩基、還元剤、遷移金属、触媒、および水素源の存在下で行われうる。適当な還元剤の例には、これらに限らないが、亜ジチオン酸ナトリウム 硫化ナトリウム、硫化アンモニウム、ＦｅＳＯ4、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。適当な遷移金属の例には、これらに限らないが、Ｆｅ、Ｐｄ、Ｒｈ、およびＩｒが含まれる。適当な水素源には、水素ガスおよびギ酸が含まれる。適当な塩基の例には、これらに限らないが、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、および炭酸セシウム；並びに有機塩基、例えばトリエチルアミンおよびカリウムブトキシドが含まれる。本態様の方法は、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で行われうる。反応生成物である式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で知られている方法で分離および精製されうる。好ましくは、この態様の反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、エタノール、イソプロパノール、またはその混合物から選択される溶媒中で行われる。好ましくは、この態様の反応は、硫化ナトリウム、硫化アンモニウム、およびＦｅＳＯ4から選択される還元剤の存在下で行われる。好ましくは、この態様の反応は、ＰｄまたはＮｉから選択される遷移金属の存在下で行われる。例えば、本態様の方法は、イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびその混合物から選択される溶媒中、硫化アンモニウム、ニッケル、例えばラネーＮｉ、水素源、および塩基の存在下で行われうる。
【００６６】
一つの態様において、２，３−ジクロロ−１，４−ジヒドロピリジン−４−オールと、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンとを反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得て、
【化４１】
式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＶＩＩｂ）の化合物の製造方法が提供される。適当な溶媒、合成添加剤、および反応条件は上記で開示されている。
【００６７】
一つの態様において、
ａ）式（Ｖ）：
【化４２】
（Ｖ）
のピリジノン化合物を、式（ＶＩ）：
【化４３】
（ＶＩ）
［上記式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＡｍは保護アミン基である］
の４−ハロ−ニトロベンゼン化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化４４】
（ＶＩＩ）
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）：
【化４５】
（ＩＩ）
のアニリン化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【００６８】
好ましくは、この態様の方法において、好ましくは、Ｘは、ＦまたはＣｌである。溶媒、合成添加剤、および反応条件は、上記に開示されている。
【００６９】
一つの態様において、
ａ）式（Ｖａ）：
【化４６】
（Ｖａ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のピリジノン化合物を、式（ＶＩ）の４−ハロ−ニトロベンゼン化合物と反応させて、式（ＶＩＩａ）：
【化４７】
（ＶＩＩａ）
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＶＩＩａ）の化合物を、式（ＩＩａ）：
【化４８】
（ＩＩａ）
のアニリン化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【００７０】
好ましくは、この態様の方法において、好ましくは、Ｘは、ＦまたはＣｌである。
【００７１】
一つの態様において、
ａ）式（Ｖｂ）：
【化４９】
（Ｖｂ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のピリジノン化合物を、式（ＶＩ）の４−ハロ−ニトロベンゼン化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）：
【化５０】
（ＶＩＩｂ）
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＶＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＩｂ）：
【化５１】
（ＩＩｂ）
のアニリン化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩｂ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【００７２】
段階（ａ）および段階（ｂ）についての適当な溶媒、合成添加剤、および反応条件は、上記および実施例に開示されている。
（実施例）
略語
ＢｕＯＡｃ 酢酸ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ｈｒｓ 時間
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＬＯＤ 乾燥減量
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシレート
Ｐｈ フェニル
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ ２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７３】
実施例１
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５２】
段階１. ３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの製造
【化５３】
反応器に、ＭｅＴＨＦ（３５Ｌ）および２，３ ジクロロピリジン（５.０ｋｇ）を入れ、撹拌を開始した。次に、２５〜２８℃の温度を維持しながら、酢酸パラジウム（０.１５５ｋｇ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０.６４ｋｇ）および炭酸セシウム（２３.０ｋｇ）を上記の反応混合物に加え、続いてベンゾフェノンイミン（６.２ｋｇ）を加えた。反応混合物を８０〜８５℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５〜３０℃に冷却した。沈澱を濾去し、固形物をＴＨＦ（２０Ｌ）で２回洗浄した。濾液を装置に戻し、最小の容積に濃縮した。
【００７４】
別の反応器において、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３５Ｌ）およびジイソプロピルアミン（１０Ｌ）を入れた。混合物を−２０〜−２５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１３.３ｋｇ）を３０分間かけて加えて、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を調製した。次いで混合物を−７５〜−８０℃に冷却し、−７５〜−８０℃の温度を維持しながら、ＴＨＦ（２５Ｌ）に溶解した濃縮濾液を、ＬＤＡ溶液にゆっくりと与えた。反応混合物を２時間撹拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル（１０.０Ｌ）を加え、温度を２０℃にゆっくりと上げた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（５０Ｌ）を反応混合物に加え、続いて２０〜２５℃の温度を維持しながら、オキソン（登録商標）化合物（ペルオキシ一硫酸カリウム）（３０ｋｇ）を加えた。反応が完了するまで、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、水（２７０Ｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。次に、スラリーを濾過し、固形物を水（４０Ｌ）で洗浄した。固形物を反応器に戻し、酢酸エチル（２５Ｌ）中で３０分間再スラリー化した(re-slurried)。濾過した後、固形物を石油エーテル（１０Ｌ）で洗浄した。生じた物質をフィルターから除去し、１２時間３５〜４０℃で乾燥した。３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの収率：オフホワイトの固形物（６.１ｋｇ；収率６０％）。
【００７５】
段階２. ３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの製造
【化５４】
反応器に、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２４ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、炭酸セシウム（１２.７ｇ；０.５当量）およびジフルオロニトロベンゼン（９.３ｍＬ；１.１当量）を加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を砕いた氷の上に注ぎ、固形物を濾去し、水で洗浄した。未精製の固形物を反応器に戻し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。メタノールを加え、ＴＨＦが共沸留去されてしまうまで、混合物を３５０ｍＬの一定容積で蒸留した。追加のメタノール（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を室温に冷却した。固形物を濾過し、減圧乾燥して、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２３.３ｇ；収率６７％）を得た。
【００７６】
段階３. ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンの製造
【化５５】
反応器に、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ）、Ｒａ−ニッケル（１.４ｇ、ジョンソン・マッセイからのＡ−５００１型）およびＭｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。反応器を３回の窒素／水素スイング(nitrogen / hydrogen swing)によって不活性化し、次いで水素を用いて２５ｐｓｉｇに加圧した。水素の取り込みが終わるまで（１.６Ｌ消費）、反応混合物を２５ｐｓｉｇの水素下２５℃で撹拌し、ＨＰＬＣによって反応が完了したと判断した。ＢｕＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、＜１％のＭｅ−ＴＨＦがＧＣによって検出されるまで、大気圧下でＭｅＴＨＦを留去した。９０℃のバッチ温度を維持しながら、ヘプタン（５０ｍＬ）を２０分かけて加えた。溶液を次いで８時間かけて室温に冷却した。固形物を濾去し、ケーキをヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中１２時間６０℃で乾燥して、明黄色結晶性固形物として、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（８.８８ｇ；収率９５％）を得た。
【００７７】
段階４. （４Ｅ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエン酸エチルの製造
【化５６】
酢酸（０.４３ｋｇ）、シアノ酢酸エチル（１６ｋｇ）およびオルト酢酸トリエチル（７.５ｋｇ）を、蒸留ヘッドを備えた反応器に入れた。ＥｔＯＨが反応混合物から蒸留されるまで、反応混合物を１１０〜１１５℃に加熱した。追加のオルト酢酸トリエチル（４.８ｋｇ）および酢酸（０.４３ｋｇ）を入れ、ＥｔＯＨ蒸留を続けた。ＧＣによって反応混合物中に＜２％のシアノ酢酸エチルが検出されるまでこの手順を繰り返した。１１０〜１１５℃で反応混合物に高真空を適用して、残存するＥｔＯＨおよびオルト酢酸トリエチルを次いで除去した。反応マスを５０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２５.３ｋｇ）、ＤＭＦおよびＥｔＯＨを加えた。ＨＰＬＣによって反応が完了したと判断されるまで、混合物を２時間７０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＤＭＦ（５.６Ｌ）およびＥｔＯＨ（２００プルーフ、１６Ｌ）を加えた。すべての固形物が溶解するまで、混合物を４０℃に加熱した。３５〜４０℃の範囲に温度を維持して、水を加えた。生じたスラリーを１５〜２０℃に冷却した。２時間後、固形物を濾過し、ケーキを水（３０Ｌ）で洗浄し、続いて石油エーテル（６４Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥した後、茶色固形物として、（４Ｅ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエン酸エチル（３１.５ｋｇ；収率９３％）を得た。
【００７８】
段階５. ４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【化５７】
（４Ｅ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエン酸エチル（２０ｋｇ）および酢酸（１２６Ｌ）を反応器に入れ、ＨＰＬＣによって評価して反応が完了するまで、３時間１００℃に加熱した。反応マスを５５℃に冷却し、６５〜７５℃で減圧蒸留することによって酢酸を除去した。蒸留後、混合物を室温に冷却し、水（３Ｌ）を加えた。炭酸ナトリウム溶液（３０％、１００Ｌ）を加えることによって、混合物のｐＨを８に調整した。固形物を濾去し、水（１０Ｌ）で洗浄した。水層を合わせて、ＤＣＭ（１００Ｌ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。酢酸エチルを濃縮物に加えた。混合物を４０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却した。固形物を濾去し、石油エーテルで洗浄し、１２時間室温で乾燥して、４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１０.３ｋｇ；収率５８.５％）を得た。
【００７９】
段階６. ４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【化５８】
ＤＭＦ（９Ｌ）および炭酸セシウム（３.１ｋｇ）を窒素下で反応器に入れ、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、８−ヒドロキシキノリン（０.２７５ｋｇ）のＤＭＦ溶液（１Ｌ）、ヨウ化銅（０.２７ｋｇ）および１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１.５７６ｋｇ）を窒素下で加えた。次いで、４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１ｋｇ）を加え、反応混合物を窒素下２０時間１００℃に加熱した。反応が完了した後、セライトを通して混合物を濾過した。濾液に、水（１００Ｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２５Ｌ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、水（２０Ｌ）で２回、ＨＣｌ（１.５Ｎ、５Ｌ）で２回、および食塩水（１０Ｌ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。石油エーテル（５Ｌ）を濃縮物に加え、生じたスラリーを３０分間撹拌した。固形物を濾過し、室温で減圧乾燥して、未精製の４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１.１ｋｇ）を得た。
【００８０】
段階７. カルボン酸化合物：４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化５９】
室温で、ＨＣｌ（２.７５Ｎ、７.７Ｌ）を、未精製の４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１.１ｋｇ）のＥｔＯＨ溶液（３.８５Ｌ）に加えた。混合物を１０時間６０〜６４℃に加熱した。次に、混合物を５０〜５４℃に冷却し、減圧蒸留によってメタノールを除去した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、炭酸ナトリウム溶液（３０％、８.５Ｌ）を加えることによって、ｐＨを８.０〜８.５に調整した。相を分離し、水層をＤＣＭ（４Ｌ）で３回洗浄した。次に、木炭（０.７ｋｇ）を水層に入れ、セライトベッドを通して層を濾過した。ｐＨが２.０に達するまで、濾液にＨＣｌ（１.５Ｎ）を加えた。生じたスラリーを室温で２０分間撹拌した。固形物を濾去し、水（１５Ｌ）で洗浄し、乾燥減量が５重量％未満となるまで、５０〜５５℃で減圧乾燥した。粗生成物を酢酸エチル（５Ｌ）中で懸濁し、４０℃で１５分間スラリーにした。室温に冷却した後、固形物を濾去し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、１０時間４０〜４５℃で減圧乾燥して、４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０.７６ｋｇ；段階６および７について収率５８％）を得た。
【００８１】
段階８. Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６０】
４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１.２０当量；７９.６２ｇ）、ＤＣＭ（５００.００ｍＬ）、および塩化オキサリル（２３.８８ｍＬ）を、２５℃で、ケミグラス反応器に加えた。約２０分間かけてＤＭＦ（２０.００ｍＬ）を加え、溶液を２０℃で３０分間撹拌した。生じた酸塩化物溶液を−５℃に冷却した。
【００８２】
別の反応器に、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（１.００当量；１００ｇ）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、および２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９５.４５ｇ）を入れ、生じた混合物（アニリン溶液）を−５℃に冷却した。
【００８３】
バッチ温度を５℃未満に保ちながら、あらかじめ冷却した酸塩化物溶液を次いでアニリン溶液に加えた。混合物を−５℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の完了が示された後、反応をメタノール（２９.０６ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（５００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水（５００ｍＬ）、および水（５００ｍＬ）を溶液に加え、撹拌しながら溶液を２５℃に加温した。層を分離し、水層を廃棄した。ＤＣＭ層を炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。１０Ｌ／ｋｇで容積を一定に保ちながら、ジエトキシメタン（合計１５００ｍＬ）をＤＣＭ層に加え、バッチ温度が８５℃に達するまでＤＣＭを留去した。反応混合物のＧＣ分析によって、≧９９：１のジエトキシメタン／ＤＣＭ比が示された後、蒸留を止め、混合物を２５℃に冷却した。沈澱を濾去し、ケーキをジエトキシメタン（１.００Ｌ）で洗浄し、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中１２時間６０℃で乾燥して、白色固形物として、Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０.９７当量；１５７.０２ｇ；収率９６.９０％）を得た。
【００８４】
段階９. Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６１】
２５０ｍＬ 容器に、Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１００.０ｇ、１４７.７ｍｍｏｌ、１.０当量）およびメタノール（９００ｍＬ）を入れた。白色スラリーを１０℃に冷却し、反応温度を１０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ（１６.３ｇ、１６３.３ｍｍｏｌ、１.１０５当量）を加えた。ＨＰＬＣによって≦０.５の出発物質の相対面積％が示されるまで、反応混合物を約２.５時間１０℃に保った。水（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃に加温した。次に、１５〜２０℃の温度を維持しながら、１Ｎ ＮａＯＨ（１８４.０８ｇ、１７７.０ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ、１.２０当量）を２０分かけて滴下して加えた。生じたスラリーを１０℃に冷却し、少なくとも１０分間熟成した。沈澱を濾去し、ケーキを水（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、続いてメタノール：ＭＴＢＥの混合物（１０：９０）（１×３００ｍＬ）で洗浄した。次に、ＬＯＤ分析によって１重量％未満の揮発物が示されるまで、ケーキを真空オーブン中５０〜６０℃で乾燥した。Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：７９.５ｇ（９８.１ ＡＰおよび９９.４重量％ 抗力(potency)で、収率９５％）。生じた生成物（３５.０ｇ）を、続いてＴＨＦ（３６７.２ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２００プルーフ、２４４.８ｍＬ）／ｎ−ヘプタン（３５０ｍＬ）から再結晶して、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０.８ｇ、＞９９.９ ＡＰおよび９９.７重量％ 抗力で、収率８８％）を得た。
【００８５】
比較実施例２
ＵＳ ２００８／０１１４０３３ Ａ１に開示された方法による、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６２】
段階１. ３，４−ジクロロピコリン酸の製造
【化６３】
Marzi, E. et al. (Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376）に先に記載されているように、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８.８４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のエーテル溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、アルドリッチ、１.６Ｍ ヘキサン）を入れた。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、３，４−ジクロロピリジン（７.０ｇ、４７ｍｍｏｌ、マトリックス）のエーテル溶液（５ｍＬ）を入れた。−７８℃で２時間撹拌した後、二酸化炭素（ドライアイス）を、反応混合物中にカニューレでバブリングし、そのとき溶液は不均一になった。−７８℃で１０分間、二酸化炭素を反応液中にバブリングした後、ＣＯ2を溶液にバブリングし続けながら、冷却バスを取り除き、反応混合物を室温に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（〜５０ｍＬ）でクエンチし、空気雰囲気下室温で５分間撹拌した。反応混合物を水（〜１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出して、いずれの残存する出発物質も除去した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ １〜２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色固形物として、３，４−ジクロロピコリン酸（３.５ｇ、３９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 5.2 Hz); MS(ESI+) m/z 192.08 (M + H)+.
【００８６】
段階２. ３，４−ジクロロピコリンアミドの製造
【化６４】
３，４−ジクロロピコリン酸（３.５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の過剰の塩化チオニル（１０ｍＬ、アルドリッチ リージェントプラス(ReagentPlus) ９９.５％）溶液を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮して、過剰の塩化チオニルを除去し、次いでエーテル（５０ｍＬ）中で懸濁した。エーテルの酸塩化物溶液を水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）に０℃で加えた。生成物を減圧濾過で集め、水で洗浄し、次いでエーテルでトリチュレートして、ベージュの固形物として、３，４−ジクロロピコリンアミド（２.６ｇ、７６％）を得た。
m.p. 174-175℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.12 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.82 (br s, 1H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 166.2, 154.2, 147.9, 142.3, 126.1, 126.0; MS(ESI+) m/z 191.10 (M + H)+.
【００８７】
段階３. ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロピコリンアミドの製造
【化６５】
４−アミノ−２−フルオロフェノール（９.３ｇ、７３ｍｍｏｌ、３Ｂ メディカルシステムズ、３Ｂ３２９０）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８.８ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、３，４−ジクロロピコリンアミド（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２.５時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせて、塩化リチウム水溶液（１０％）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた茶色固形物を酢酸エチル中で懸濁し、濾過し、エーテルで洗浄して、黄褐色固形物として、生成物（７.４ｇ）を得た。濾液を減圧濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２％ メタノール／酢酸エチル）で精製した。生じた茶色固形物をエーテルでトリチュレートして、淡黄色固形物として、さらに４.３ｇの４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロピコリンアミド（合わせた収率７９％）を得た。
m.p. 217-218℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.63-6.55 (m, 2H); MS(ESI+) m/z 282.21 (M + H)+.
【００８８】
段階４. ４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒドの製造
【化６６】
ジイソプロピルアミン（２６０ｇ、２.５７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（６.５Ｌ）に、Ｎ2ブランケット下−３０〜−４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１５６ｇ、２.４５ｍｏｌ）をカニューレで滴下して加えた。生じた溶液を０℃に加温し、この温度で３５分間撹拌した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、２−フルオロピリジン（２５０ｇ、２.５７ｍｏｌ、アルファ(Alfa)）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を次いで、Ｎ2下−２０℃で、ヨウ素（６５４ｇ、２.５７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１.９６Ｌ）にカニューレで加えた。反応が完了した後、混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて水および食塩水で洗浄した。有機物を次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して、固形物として、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（４５０ｇ、７８％）を得た。
【００８９】
ジイソプロピルアミン（３４５ｍＬ、２４９ｇ、２.４６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５Ｌ）に、Ｎ2ブランケット下−８〜−１０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（８８０ｍＬ、１５８ｇ、２.４６ｍｏｌ）をカニューレで滴下して加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（５００ｇ、２.２４ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２Ｌ）を滴下処理した。加えた後、反応混合物を−６０℃に加温し、この温度を２時間維持した。混合物を次いで−７８℃に冷却し、ギ酸エチル（１８３ｇ、２.４７ｍｏｌ）で滴下処理し、続いてナトリウムメトキシド（１４９ｇ、２.７５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１.５Ｌ）で滴下処理し、周囲温度に加温した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機相を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、固形物として、４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（３８０ｇ、６４％）を得た。
【００９０】
段階５. ４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒドの製造
【化６７】
４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３１.０ｇ、２８５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中で一緒に撹拌した。この溶液に、クロロトリメチルシラン（３６.０ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ、アルドリッチ ≧９９％）を１５分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。生成物を、酢酸エチル、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水中で懸濁し、次いで濾過して、暗褐色固形物を得た。この固形物をアセトニトリルでトリチュレートして、黄色固形物として、４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（２１.３ｇ、９０％）（互変異性体の混合物）を得た。
MS(ESI+) m/z 250.04 (M + H)+.
【００９１】
段階６. １−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒドの製造
【化６８】
４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（１６.０ｇ、６４.３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２６.８ｇ、１９３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、酢酸銅（ＩＩ）（２３.４ｇ、１２９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、およびミリスチン酸（５８.７ｇ、２５７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を、トルエン（８００ｍＬ）中で一緒に撹拌した。この溶液に、２，６−ルチジン（６０ｍＬ、５１４ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加え、反応液を勢いよく１日間撹拌した。追加の４−フルオロフェニルボロン酸（５ｇ）を加え、反応液を勢いよくさらに３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた物質を、１０％ メタノール／酢酸エチル中で懸濁した。セライト（登録商標）を加え、混合物を５分間撹拌した。次に、セライト（登録商標）のプラグを通して混合物を濾過し、減圧濃縮し、生じた物質を酢酸エチルおよび水中で懸濁した。セライト（登録商標）を通して混合物を再び濾過して、沈澱していたさらなる銅を除去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液をＨＣｌ水（１Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物を酢酸エチルでトリチュレートして、黄色固形物として、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（９.２５ｇ、４２％）を得た。濾液を減圧濃縮し、残存する固形物を酢酸エチルで再びトリチュレートして、黄色固形物として、さらに５.７５ｇ（全収率６８％）の目的の生成物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.40 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 344.13 (M + H)+.
【００９２】
段階７. １−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化６９】
１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（１０.０ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム(sodium phosphate monobasic)（１０.１ｇ、７３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を、各３５ｍＬのＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、および水中、０℃で勢いよく撹拌した。２−メチル−２−ブテン（４５.２ｍＬ、２.０Ｍ ＴＨＦ溶液、アルドリッチ）を反応混合物に加え、続いて亜塩素酸ナトリウム（６.０６ｇ、６７.１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。氷浴を除去し、非常に速く撹拌しながら、反応混合物を室温に加温した。数分後、目的の生成物が溶液から沈澱し始めた。１時間撹拌し続け、次いでＨＣｌ水（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、さらに５分間撹拌し続けた。目的の生成物を濾去し、次いで水、酢酸エチル、およびエーテルで洗浄した。濾液を取り、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物を酢酸エチル中で懸濁し、濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して、さらに目的の生成物を得た。淡黄色固形物を合わせて、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８.２２ｇ、７８％）（純度９２％、８％の出発物質が残存）を得た。この物質を最小量のＮａＯＨ水（１Ｎ）に溶解した。酢酸エチルを加え、混合物を５分間勢いよく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。撹拌しながら、濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ １に酸性化した。溶液から沈澱した淡黄色固形物を集め、水、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥して、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７.３３ｇ、７０％）（ＨＰＬＣにより純度９５.４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.38 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 360.14 (M + H)+.
【００９３】
段階８. ３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピコリンアミドの製造
【化７０】
１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３６.３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（０.２５ｍＬ）混合懸濁溶液に、０℃で、塩化オキサリル（３８.５ｇ、２６.５ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を０.５時間かけて滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物は均一となり、それを次いで減圧濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で再懸濁し、混合物を再び減圧濃縮して、いずれの残存する塩化オキサリルも除去した（２回行った）。未精製の酸塩化物を次いで０.５時間高真空下で乾燥した。該カルボン酸塩化物を乾燥しながら、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロピコリンアミド（２２.８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ピリジン（１２.８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を加えた。該カルボン酸塩化物のＤＣＭ溶液（２５０ｍＬ）を次いで反応混合物に４０分かけて滴下して加えた。冷却バスを取り除き、反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。容積が約１００ｍＬに減るまで、揮発物を減圧留去した。フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ、２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（２×２００ｍＬ）、ＬｉＣｌ水溶液（１０％、３×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッド（５００ｍＬ ＥｔＯＡｃで洗浄）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でトリチュレートし、固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、集めた。濾液を減圧濃縮し、粉砕工程を繰り返した。２バッチの固形物を合わせて、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で懸濁し、減圧濃縮した。固形物を再びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で懸濁し、減圧濃縮した。生じた固形物を高真空下で終夜乾燥して、オフホワイトの固形物として、３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピコリンアミド（４０.３ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 5.6 Hz); MS(ESI+) m/z 623.08 (M + H)+.
【００９４】
段階９. ３−クロロ−４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミドの製造
【化７１】
ＮａＨ（１.８７ｇ、７７.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２６ｍＬ）に、窒素下で、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ、アルドリッチ＞９９.５％、２００プルーフ）をゆっくりと加え、生じた均一溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムエトキシド溶液を次いで３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピコリンアミド（３７.３ｇ、５９.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４６ｍＬ）混合溶液に加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、残存する固形物が濾過できる粉末になるまで、混合物を超音波処理し、室温で約１時間撹拌した。生じた粉末を集め、エチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、４８時間高真空下で乾燥して、淡黄色固形物として、３−クロロ−４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（３０.８ｇ、９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 541.11 (M + H)+.
【００９５】
段階１０. Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
３−クロロ−４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（１３.９ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）混合溶液に、０℃で、二酢酸ヨードベンゼン（９.９３ｇ、３０.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌した。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。この残渣および最初の沈澱と合わせて、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、０〜２％ メタノール／クロロホルム グラジエント溶離）で精製して、オフホワイトの固形物として、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９.８ｇ、７４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 3H), 6.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.36 (br s, 2H), 5.86 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 513.09 (M + H)+.
表２
実施例１および比較実施例２の工程の比較
【００９６】
実施例３
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７２】
（３）
製造３Ａ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン
【化７３】
（３Ａ）
２，３−ジクロロピリジン（１０５.００ｇ、７１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３.９８ｇ、１７.７４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６.５７ｇ、２６.６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６.７６ｇ、１０６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１.０５Ｌ）、およびベンゾフェノンイミン（１２４.６７ｍＬ、７４５ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーおよび還流冷却器を取り付けた２Ｌ ケミグラス反応器に加えた。混合物を１８時間撹拌しながら、還流するまで加熱した。該物質を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。生じた濾液を１／３の容積に減圧濃縮し、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.79 (dd, 1 H, J = 4.6, 7.6 Hz), 7.19-7.60 (m, 9 H), 7.79-7.95 (m, 2 H), 8.16 (dd, 1 H, J = 1.5, 5.1 Hz); MS(ESI+) m/z 293.1 (M + H)+.
【００９７】
製造３Ｂ：３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７４】
（３Ｂ）
４Ｌ ケミグラス反応器（滴下ロートを取り付けた、窒素ブランケット）に、未精製の３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンおよびホウ酸トリイソプロピル（１９６.３８ｍＬ、８５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃に冷却した。別の反応器において、ジイソプロピルアミン（１６９.７８ｍＬ、１２０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１.０５Ｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６８３.２２ｍＬ、９２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で撹拌した後、この溶液を最初の溶液にゆっくりと加えた。冷却バスを用いずに反応混合物を３０分間撹拌した（ＨＰＬＣによって出発物質の消費が示された）。水（１.０５Ｌ）を混合物に加え、続いて過炭酸ナトリウム（３３６.３４ｇ、１０６５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＳＯ3飽和溶液（〜１Ｌ）をゆっくりと加えた。水層を除去し、ＤＭＦ（８４０.００ｍＬ）を有機層に加え、ＴＨＦを留去した（ＴＨＦからＤＭＦへの溶媒交換）。ＤＭＦをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.02 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.20-7.80 (m, 10 H); MS (ESI+) m/z 309.07 (M + H)+.
【００９８】
製造３Ｃ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【化７５】
（３Ｃ）
２Ｌ ケミグラス反応器に、未精製の３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（上記より、今回はＤＭＦ溶液）および炭酸セシウム（３００.５２ｇ、９２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１１８.１５ｍＬ、１０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌しながら、約９０℃に加熱した。混合物を１０分間撹拌しながら、２５℃に冷却した。この溶液に水（１Ｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、水相を廃棄した。有機物を濃縮して、油を得た。油をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した（時々加熱が必要）。溶液を２５℃で４時間静置した後、固形物を濾過によって集めて、黄色固形物として、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１０４.００ｇ；収率３２.７３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.52 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.1, 9.1 Hz), 7.21-7.60 (m, 8 H), 7.78-7.95 (m, 2 H), 8.00 (m, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 2.5, 9.6 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); MS (ESI+) m/z 448.01 (M + H)+.
【００９９】
製造３Ｄ：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン
【化７６】
（３Ｄ）
以下の物質を２Ｌ ケミグラス反応器に加えた：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１１０.００ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（９９０.００ｍＬ）、および硫化アンモニウム（〜４０％ 水溶液、２９７.００ｍＬ、２３２４ｍｍｏｌ）。混合物を２０℃で３〜４時間撹拌した。３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンはＨＰＬＣ分析によって検出されなかった。反応混合物を７０℃に加熱し、３〜４時間撹拌した。いったん反応が完了したら、水（１４ｍＬ／ｇ・ＬＲ）を加えた。反応混合物を１時間かけて２０℃（反応温度）に冷却した。沈澱した固形物を冷却し、濾去し、水（１２.５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄し、続いてヘプタン：ＭＴＢＥ（４：１；５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄した。ＬＯＤ（〜２５％）の後、未精製の４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（９０ＡＰ）を（９５.３ｇ）得た。約８５℃に加熱することによって、未精製の４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンを、ｎ−ＢｕＯＡｃ（７ｍＬ／ｇ・ＬＲ）に溶解した。８５℃で、溶液が濁るまでヘプタン（７ｍＬ／ｇ・ＬＲ）を滴下して加えた。溶液を次いで撹拌しながら２０℃に冷却した。２０℃になったら、スラリーを８時間熟成した。固形物を濾過し、ヘプタン（５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄し、次いで真空オーブン中終夜６０℃で乾燥して、薄黄色固形物として、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（６２.５３ｇ；収率６７.６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.23 (dd, 1 H, J = 1.0, 5.6 Hz), 6.43 (m, 1 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 2.5, 12.1 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.25-7.60 (m, 8 H), 7.87 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H, J = 6.1 Hz); MS(ESI+) m/z 418.6 (M + H)+.
【０１００】
製造３Ｅ：４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
【化７７】
（３Ｅ）
無水塩化メチレン（１００ｍＬ）およびピリジン（１１ｍＬ）に溶解した２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、８.０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、２−（４−フルオロフェニル）塩化アセチル（７.６ｍＬ、９.６ｇ、５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。赤色溶液を０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１３ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、５−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た。未精製の中間体を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で懸濁し、生じた混合物を４時間還流した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２３０〜４００メッシュ、８：１ ヘキサン−酢酸エチル グラジエント溶離）で精製して、目的の生成物（４.６ｇ、３７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 1.26 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS(ESI+) m/z 225 (M+H)+.
【０１０１】
製造３Ｆ：５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７８】
（３Ｆ）
４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（４.６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（４５ｍＬ）に、ＮａＯＥｔ溶液（２１％ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液、７.７ｍＬ）およびトリアジン（１.６７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１.５時間８５℃に加熱し、室温に冷却し、追加分のトリアジン（０.０８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ溶液（２１％ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液、０.４ｍＬ）で処理した。反応混合物をさらに１時間加熱し、減圧濃縮した。反応のｐＨが約２になるまで、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。沈澱を集めて、黄色固形物として、目的のエステル中間体である５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（４.５ｇ、８３％）を得た。
MS(ESI+) m/z 262 (M+H)+.
【０１０２】
上記のエステル（１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）に溶解し、２時間６５℃に加熱した。生じた透明混合物を周囲温度に冷却し、固形物を濾去した。濾液を次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、生じた黄色沈澱を目的の生成物として集めた（０.７３ｇ、８２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.52 (br s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2 H), 7.55-7.51 (m, 2 H); MS(ESI+) m/z 234 (M+H)+.
【０１０３】
製造３Ｇ：Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７９】
（３Ｇ）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（８３６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４９０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温で、ＨＡＴＵ（９１３ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.０５ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで冷水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。形成した固形物を濾過によって集め、水およびエーテルで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、明黄色固形物として、目的の生成物（９８７ｍｇ、７８％）を得た。
MS(ESI+) m/z 633 (M + H)+.
【０１０４】
実施例３
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温で、ＨＣｌ水（２Ｍ、０.８１ｍＬ、１.６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。冷たい５％ ＮａＨＣＯ3水（５ｍＬ）を次いで残渣に加えた。形成した固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、目的の生成物（２７５ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 1.30 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 1.50 Hz), 8.02 (dd, 1 H, J = 2.50, 13.10 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 5.50 Hz), 7.71 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 1.50, 8.80 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.80 Hz), 7.27 (t, 2 H, J = 8.80 Hz), 6.43 (br s, 2 H), 5.96 (d, 1 H, J = 5.60 Hz); MS(ESI+) m/z 469 (M + H)+.
【０１０５】
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド，塩酸塩
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（製造３Ｇ）のＴＨＦ溶液を、室温で、過剰のＨＣｌ水で処理することによって、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３）のＨＣｌ塩を得た。揮発物を減圧留去して、目的の化合物を得た。
【０１０６】
実施例４
３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの別の合成
製造４Ａ：２，３−ジクロロピリジン−４−オール
【化８０】
（４Ａ）
２.３−ジクロロピリジン（１００ｇ、０.６８ｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（３１５ｍＬ、１.３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解することによって、第１の溶液を製造した。生じた溶液を−１０℃に冷却した。別の反応器において、ジイソプロピルアミン（１５０ｍＬ、１.０７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解することによって、第２溶液を製造した。第２の溶液を−１０℃に冷却し、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（４２０ｍＬ、１.０５ｍｏｌ）を２０分かけて加えた。１０分間撹拌した後、第２の溶液を、真空移行(vacuum transfer)で第１の溶液にゆっくりと加えた。
【０１０７】
ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示されるまで、反応混合物を２２℃で３時間撹拌した。水（１.００Ｌ）を混合物に加え、続いて過炭酸ナトリウム（２３８ｇ）を２回に分けて加えた。生じた混合物を２０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えることで混合物のｐＨをｐＨ ２〜３に調整した。次に、固形物のＮａＨＳＯ3（８５ｇ）を加えた。水層を分離し、トルエン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２回 １００ｍＬ）で洗浄し、常圧蒸留（９０℃までの蒸留温度）で約５００ｍＬに濃縮した。生じたスラリーを２０℃に冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。ケーキをヘプタン（２回 １００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥して、白色固形物として、２，３−ジクロロピリジン−４−オール（１００.９ｇ、９１％）を得た。
【０１０８】
製造４Ｂ：２，３−ジクロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
【化８１】
（４Ｂ）
２Ｌ ケミグラス反応器に、２，３−ジクロロピリジノール（９０ｇ、０.５５ｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１００ｇ、０.６３ｍｏｌ）、炭酸リチウム（５９.４ｇ、０.８０ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３６０ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したと思われるまで、混合物を２１時間１１５℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、メタノール（１８０ｍＬ）を加え、続いて水（９６０ｍＬ）を加えた。濃ＨＣｌ（６０ｇ）を加えることによって混合物を中和し、生じたスラリーを３５℃で１時間撹拌した。２８℃に冷却した後、スラリーをブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキを水（４回 ２５０ｍＬ）で洗浄した。未精製のケーキを次いでメタノール（２０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中で懸濁し、生じた混合物を４５℃で２０分間撹拌した。２５℃に冷却した後、スラリーを濾過した。生じたケーキをヘプタン（２回 ７５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として、２，３−ジクロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１６４.６８ｇ、９９％）を得た。
【０１０９】
製造４Ｃ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【化８２】
（４Ｃ）
２.５Ｌ ケミグラス反応器に、２，３−ジクロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（５０ｇ、０.１６５ｍｏｌ）、ベンゾイミン（３０ｇ、０.１６５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｇ、０.３２１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０.９ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１'−ビナフチル（３.２５ｇ、５.１ｍｍｏｌ）、およびキシレン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１１時間１２５℃に加熱した。混合物を５０℃に冷却し、シリカゲル（２０ｇ）およびキシレン（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を５０〜５５℃で３０分間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキをキシレン（２回 １００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、水（２回 １５０ｍＬ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターにおける蒸留によって約１５０ｍＬに濃縮した。２５℃に冷却した後、ヘプタン（３００ｍＬ）を混合物に加えた。生じたスラリーを２５℃で１６時間撹拌した。追加のヘプタン（１５０ｍＬ）をスラリーに加え、スラリーをブフナー漏斗で濾過した。ケーキをキシレン １：１０ ヘプタンの混合物（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてｎ−ヘプタン（２回 １００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥した後、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（４７.４１ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ; MS (ESI+) m/z (M + H)+.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ピリジノン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも呼ばれる）は、主に上皮細胞で発現されるが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞、および運動ニューロンにおいてもまた確認されている。肝細胞増殖因子の過剰発現およびＭｅｔの活性化は、多数の異なる腫瘍型において、並びに転移性疾患の促進において、発症および進行に関係している。
【０００３】
米国特許出願公開２００８／０１１４０３３ Ａ１は、Ｍｅｔ関連癌の治療に有用なピリジノン化合物を開示する。開示されたピリジノン化合物（アミド結合およびアミン置換ピリジル基を含む）は、式（Ｉａ）：
【化１】
（Ｉａ）
の構造を有する。
【０００４】
参考文献はまた、ピリジノン化合物を製造するための多段階合成方法も開示する。この方法には、アニリン化合物とカルボン酸化合物の間で反応させて、式（Ｉａ）の化合物においてアミド結合を形成することが含まれる。開示された方法にはまた、アミド置換基をアミン基に変換して、式（Ｉａ）の構造においてアミン置換ピリジル基を得るホフマン転位反応も含まれる。
【０００５】
米国特許出願公開２００８／０１１４０３３ Ａ１に開示された多段階合成をより大きなスケールの合成（例えばパイロットプラントまたは製造規模における生産）に適応させることに伴う難点が存在する。一つの難点は、ホフマン転位段階が商業規模の合成に容易に適応できなかったことである。さらに、製造の経済性(manufacturing economics)を改善し、および／または廃棄物を減らすために、より高い収率を得る方法を見い出す継続的必要性が存在する。好ましくは、新規の方法はより安価な出発物質を用いる。
【０００６】
実験室規模の方法によって典型的に製造されるよりも大きな量の式（Ｉ）のピリジノン化合物を製造するのに適した方法が望ましい。先に開示した方法よりも高い収率の式（Ｉ）のピリジノン化合物を得る方法もまた望ましい。
【０００７】
本発明は、これらのうちの一つまたは両方、並びに他の重要な態様に関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ＩＩＩ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）：
【化４】
（ＩＩ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のアニリン化合物とを反応させて、式（ＩＶ）：
【化５】
（ＩＶ）
の化合物を得て；
（ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、
【化６】
であり；
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮで置換されたフェニルであり；
各Ｒ4は独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１または２であり；並びに
ｑは、０、１、２、または３である］
の化合物を得る段階を含むことを特徴とする方法が本明細書に記載される。
【０００９】
上記の方法およびこれらの化合物の製造方法に有用な化合物もまた開示される。
【００１０】
（詳細な説明）
本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙した。これらの定義は、個々にまたはより大きい群の一部としてのいずれかで本明細書を通して使用されるとき（特定の例において特に断りがなければ）、それらの用語に適用される。
【００１１】
用語「アルキル」および「アルク(alk)」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基をいう。「アルキル」および／または「アルク」基の例には、これらに限らないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびドデシルが含まれる。
【００１２】
用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む「アルキル」および／または「アルク」基をいう。アルキルまたは他の基に言及して下付き文字を使用する場合、下付き文字は、その基が含み得る炭素原子の数をいう。たとえば、用語「Ｃ0−Ｃ4アルキル」には、単結合および１〜４個の炭素原子を含むアルキル基が含まれ、用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基をいう。低級アルキル基の例には、これらに限らないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルが含まれる。
【００１３】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
【００１４】
用語「ハロアルキル」とは、一つ以上の位置でハロ置換基によって置換されたアルキル基をいう。ハロアルキル基の例には、これらに限らないが、単一のハロ置換基を有するハロアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、および−ＣＨ2Ｂｒ、並びに複数のハロ置換基を有するハロアルキル、例えば、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3が含まれる。
【００１５】
用語「シアノ」とは、−ＣＮをいう。
【００１６】
用語「アミン」とは、−ＮＨ2をいう。
【００１７】
用語「カルボン酸」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいい、それは
【化７】
として描かれうる。
【００１８】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシ基の例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００１９】
用語「アミド結合」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）−をいい、それは
【化８】
として描かれうる。
【００２０】
式（Ｖ）のピリジノン化合物は、下式：
【化９】
（Ｖ−エノール）
によって表されるエノール型で存在しうる。
【００２１】
本明細書で用いられるように、用語「式（Ｖ）の化合物」および「式（Ｖ−エノール）の化合物」とは、ケト型、エノール型、またはケトおよびエノール型を含むいずれの混合物の式（Ｖ）の化合物をいう。
【００２２】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）の化合物が、アミド結合およびアミンで置換されたピリジル基を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【化１０】
（Ｉ）
【００２３】
式（Ｉ）の化合物におけるアミド結合は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物を、式（ＩＩ）のアニリン化合物と反応させることによって製造されうるが、その中で、式（ＩＩ）のアニリン化合物には、保護アミン基（ＰＡｍ）を有するピリジル基が含まれる。アミド結合は、フェニル環に結合したアミン基（式（ＩＩ）の化合物のアニリン基）と、式（ＩＩＩ）の化合物のカルボン酸基またはその活性化カルボン酸基とを反応させることによって形成される。保護アミン基は、式（ＩＩ）の化合物のピリジル基に結合したアミン官能基と、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物との間の競合副反応を最小化および／または排除する。
【化１１】
【００２４】
アミド結合の形成の後、式（ＩＶ）の化合物に結合した保護アミン基（ＰＡｍ）はアミン基に変換されて、式（Ｉ）の化合物が得られる：
【化１２】
【００２５】
保護アミン基（ＰＡｍ）にはピリジル環に直接結合した窒素原子が含まれ、さらに窒素原子に結合した１つまたは２つの保護基(blocking group)が含まれる。保護基は、アニリン化合物とカルボン酸化合物の間のアミド結合の形成の間、ピリジル環に結合した窒素原子の反応を最小化または排除する。保護アミン基は、アミド結合の形成の間、非反応性または実質的に非反応性である。アミド結合の形成の後、保護基は除去されて、式（Ｉ）の化合物のアミン置換ピリジル基が得られる。保護アミン基は、窒素原子がピリダル環(pyridal ring)に直接結合していない基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を明確に排除する。
【００２６】
様々な保護アミン基は、本発明の方法に用いられうる。適当な保護アミン基の例には、これらに限らないが、イミン類、アルキルアミン類、アリールアミン類、カルバメート類、アミド類、イミド類、ベンジルアミン類、アリルアミン類、シリルアミン類、ホスホンアミド類、スルホンアミド類、およびトリアジナノン(triazinanone)類が含まれる。
表１
保護アミン基
【表１】
【００２７】
好ましい保護アミン基には、イミン類、アミド類、カルバメート類、イミド類、スルホンアミド類、シリルアミン類、ベンジルアミン類、アリルアミン類、ホスホンアミド類、およびトリアジナノン類が含まれる。より好ましい保護アミン基には、イミン類、アミド類、カルバメート類、イミド類、およびスルホンアミド類が含まれる。
【００２８】
段階Ｉ：アミド結合の形成
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応によってアミド結合を形成するために、様々な合成経路が用いられうる。一つの経路は、適宜、適当な触媒、例えば酸または塩基触媒の存在下での、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応である。別の経路は、式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応である。式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物を活性化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物を得て、次いで式（ＩＩ）のアニリン化合物と反応させることによって製造されうる。本明細書で用いられるように、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応の段階には、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物および／またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との間の反応が含まれる。
【００２９】
一つの態様において、本発明の方法は、
ａ）式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物と式（ＩＩ）のアニリン化合物とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物に結合した保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉ）の化合物を得ること
によって、式（Ｉ）の化合物を製造することを特徴とする。例えば、式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物、例えば式（ＩＩＩｃ）の酸ハロゲン化物を式（ＩＩ）のアニリン化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。
【化１３】
［式中、Ｘは活性化基、例えば塩素である］
カルボン酸基を活性化して、アミド結合を作る方法、例えば活性化剤、溶媒、および反応条件は、Han, S.-Y. et al., Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467に記載されている。
【００３０】
式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物は、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物を様々な添加剤、例えば、これらに限らないが、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、例えば、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）2、塩化スルホニル（ＳＯ2Ｃｌ）、ビルスマイヤー試薬（Ｎ−クロロメチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）、ＰＯ（ＯＥｔ）2Ｃｌ、および塩化ピバロイル（ｔ−ＢｕＣＯＣｌ）；ウロニウム塩、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；ジカルボジイミド類、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルジカルボジイミド（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の有無にかかわらず）；２−ヒドロキシピリジン−１−オキシド；４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）；クロロギ酸エステル（一般式ＲＯＣＯＣｌ）、例えばクロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、およびクロロギ酸イソプロピル；プロピルホスホン酸無水物；クロロリン酸ジエチル；光延試薬、例えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィン；並びにトリメチルシリル−イソチオシアネート（ＴＭＳ−ＩＴＣ）と反応させることによって製造されうる。好ましい試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルジカルボジイミド、ビルスマイヤー試薬、塩化オキサリル、塩化チオニル、プロピルホスホン酸無水物、クロロリン酸ジエチル、塩化ピバロイル、クロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロピル、トリメチルシリル−イソチオシアネート、および光延試薬（アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィン）が含まれる。より好ましい試薬には、ビルスマイヤー試薬、塩化オキサリル、および塩化チオニルが含まれる。
【００３１】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物または式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との反応は、様々な合成添加剤、例えば、有機塩基、例えばトリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；並びに無機塩基、例えば炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムの存在下で行われうる。他の適当な添加剤には、アシル化触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−ピリドン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、および２，６−ルチジンが含まれる。好ましい合成添加剤には、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および２−エチルヘキサン酸ナトリウム；並びにアシル化触媒、例えば、２−ピリドン、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン、および２，６−ルチジンが含まれる。最も好ましい合成添加剤には、２−エチルヘキサン酸ナトリウムが含まれる。
【００３２】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物または式（ＩＩＩｃ）の活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との間の反応は、様々な溶媒またはその混合物中で行われうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、およびヘプタン；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル、および他の溶媒、例えばアセトニトリル、メチルビニルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；並びにそれらの混合物が含まれる。好ましい溶媒には、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエンおよびヘプタン；並びにハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが含まれる。より好ましい溶媒には、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンが含まれる。
【００３３】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）のアニリン化合物との間の反応に適した反応温度には、約−５０℃〜約１５０℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１００℃の範囲、より好ましくは０℃〜５０℃の範囲の温度が含まれる。
【００３４】
一つの態様において、式（ＩＩＩａ）の活性化カルボン酸化合物は、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、および／またはジメチルホルムアミド中、−２０℃〜−４０℃の範囲の温度で、式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物と塩化オキサリルを反応させることによって製造される。
【００３５】
段階ＩＩ：アミンを生成するための保護基の除去
式（ＩＶ）の化合物の形成後、前記化合物のピリジル基に結合した保護アミン基をアミン基に変換して、式（Ｉ）の化合物を得る。アミド結合に影響を及ぼすことなく、保護アミン基をアミン基に変換するのに様々な方法が用いられうる。適当な方法の例には：
ａ）水の存在下、有機、無機、またはルイス酸で処理すること（適当な酸には、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、塩酸、硫酸 リン酸、マグネシウムトリフレート、および臭化リチウムが含まれる）、
ｂ）水を加えずに、有機、無機、またはルイス酸で処理すること（適当な酸には、例えば、ギ酸、酢酸、マグネシウムトリフレート、および臭化リチウムが含まれる）、
ｃ）有機または無機塩基、例えば、炭酸塩（ＭmＣＯ3）n）、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、およびＣｓ2ＣＯ3；水酸化物（Ｍm（ＯＨ）n）、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびＬｉＯＨ；アルコラート（Ｍm（ＯＲ）n）、例えばＮａＯＣＨ3、ＫＯ（ｔ−ブチル）、およびＮａ（Ｏ−エチル）；リン酸塩（Ｍm（ＰＯ4）n）、例えばＫ2ＨＰＯ4およびＫ3ＰＯ4；並びにアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンで処理すること、
ｄ）水の存在下、加熱することによって処理すること、
ｅ）フッ化物によって処理すること、
ｆ）酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理することが含まれる。
【００３６】
保護アミン基の変換に適した溶媒には、例えば、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロパノール；および他の溶媒、例えばアセトニトリル、メチルビニルケトン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；並びにそれらの混合物が含まれる。好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびエタノールが含まれる。
【００３７】
保護アミン基をアミン基に変換するのに適した反応温度には、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度が含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物は、当該技術分野で知られている様々な方法によって単離および／または精製されうる。適当な方法には、クロマトグラフィ、結晶化、濾過、および蒸留が含まれる。
【００３９】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法には、式（ＩＩ）のアニリン化合物および／または式（ＩＶ）の化合物が用いられ、その中で、保護アミン基であるＰＡｍは、−ＮＨ−Ｒb、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨ（ＣＨ2Ｒc）、−ＮＨＳｉ（Ｒd）3、−ＮＨ（ＰＯ（ＯＲd）2）、−ＮＨＳＯ2Ｒe、−Ｎ（Ｒb）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲa）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒa）2、−Ｎ（ＣＨ2Ｒc）2、−Ｎ（Ｓｉ（Ｒd）3）2、−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）2、または
【化１４】
であり；
各Ｒaは独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒbは独立して、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、メトキシベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒcは独立して、アリルまたはアルコキシであり；
各Ｒdは独立して、アルキルであり；
Ｒeは、アルキル、−Ｓｉ（アルキル）3で置換されたアルキル、フェニル、またはニトロフェニルであり；並びに
各Ｒfは独立して、アルキルまたはベンジルである。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００４０】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ1がハロゲンであり、並びにｍが、０、１、または２である式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられる。好ましくは、ｍは１である。好ましくは、Ｒ1は、ＦまたはＣｌであり、より好ましくはＦである。より好ましくは、Ｒ1はＦであり、並びにｍは１である。
【００４１】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ2がハロゲンであり、並びにｎが、０、１、または２である式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられる。好ましくは、ｎは１である。好ましくは、Ｒ2は、ＦまたはＣｌであり、より好ましくはＦである。より好ましくは、Ｒ2はＦであり、並びにｎは１である。
【００４２】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ3が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられ；好ましくは、Ｒ3は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ハロゲン、またはＣＮであり；より好ましくは、Ｒ3は、メチル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮである。
【００４３】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、Ｒ3が、ハロゲンで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を製造するのに用いられ；より好ましくは、Ｒ3は、ＦまたはＣｌで置換されたフェニルであり；並びにさらにより好ましくは、Ｒ3は、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニルである。
【００４４】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、ピリジノン化合物であるＮ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式（Ｉａ）で表される構造を有する）
【化１５】
（Ｉａ）
、またはピリジノン化合物であるＮ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（式（Ｉｂ）で表される構造を有する）
【化１６】
（Ｉｂ）
を製造するのに用いられる。
【００４５】
米国特許出願公開２００８／０１１４０３３ Ａ１は式（Ｉａ）の化合物を開示し、その全体が本明細書に引用される。米国仮特許出願６１／０２２８４８は、式（Ｉｂ）の化合物およびそのプロドラッグを開示し、その全体が本明細書に引用される。本願は、米国仮特許出願６１／０２２８４８の優先権を主張する。これらの化合物はＭｅｔキナーゼ阻害剤であり、癌、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓／胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、線維肉腫、神経膠芽腫／星細胞腫、メラノーマ、および中皮腫の治療に有用である。
【００４６】
一つの態様において、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである式（Ｉａ）の化合物
【化１７】
（Ｉａ）
の製造方法が提供される。
【００４７】
この態様において、該方法は、
（ａ）式（ＩＩｂ）：
【化１８】
（ＩＩｂ）
のアニリン化合物と、式（ＩＩＩａ）：
【化１９】
（ＩＩＩａ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物とを反応させて、式（ＩＶａ）：
【化２０】
（ＩＶａ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
の化合物を得て；
（ｂ）前記式（ＩＶａ）の化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉａ）の化合物を得る段階を含むことを特徴とする。一つの態様において、式（Ｉｂ）：
【化２１】
（Ｉｂ）
の化合物の製造方法が提供される。この態様において、該方法は、
ａ）式（ＩＩｂ）：
【化２２】
（ＩＩｂ）
のアニリン化合物を、式（ＩＩＩｂ）：
【化２３】
（ＩＩＩｂ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と反応させて、式（ＩＶｂ）：
【化２４】
（ＩＶｂ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＩＶｂ）の化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉｂ）の化合物を得る段階を含むことを特徴とする。
【００４８】
式（Ｉｂ）の化合物は、米国仮特許出願６１／０２２８４８に開示されるように、プロドラッグとして提供されうる。
【００４９】
一つの態様は、構造：
【化２５】
（ＶＩＩＩａ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
を有する式（ＶＩＩＩａ）の化合物を提供する。この態様の化合物の一例は、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンであり、それは式（３Ａ）：
【化２６】
（３Ａ）
の構造を有する。
【００５０】
別の態様において、２，３−ジクロロピリジンとベンゾフェノンイミンを反応させて、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを得る段階を含むことを特徴とする方法が提供される。
【化２７】
【００５１】
この態様の方法において、様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件が用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；他の溶媒、例えばアセトニトリルおよびメチルビニルケトン；またはそれらの混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば触媒、塩基、および／またはリガンドの存在下で行われうる。適当な触媒の例には、これらに限らないが、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；銅触媒、例えばハロゲン化銅（Ｉ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）；およびニッケル触媒、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）が含まれ；それは０.０００１〜１.５当量の範囲で存在しうる。適当なリガンドの例には、これらに限らないが、ホスフィンリガンド、例えば２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン、Ｐ（アルキル）2（フェニル）、Ｐ（アルキル）（フェニル）2、およびＰ（フェニル）3；および窒素ヘテロ環、例えばイミダゾールおよびヒドロキシピリジンが含まれ、それは０.０００１〜１.５当量の範囲で存在しうる。適当な塩基の例には、これらに限らないが、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、および炭酸セシウム；並びに有機塩基、例えばトリエチルアミンおよびカリウムブトキシドが含まれ；それは１〜１０当量の範囲で存在しうる。好ましくは、この態様の反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、トルエン、および／またはヘプタンから選択される少なくとも一つの溶媒；より好ましくは、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、および／またはジエトキシメタン中で行われる。好ましくは、この態様の反応は、少なくとも炭酸ナトリウムおよび／または炭酸セシウムから選択される塩基の存在下で行われる。好ましくは、この態様の反応は、少なくとも一つのパラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムおよび／またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で行われる。好ましくは、この態様の反応は、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン、Ｐ（アルキル）2（フェニル）、Ｐ（アルキル）（フェニル）2、およびＰ（フェニル）3から選択される少なくとも一つのホスフィンリガンドの存在下で行われる。例えば、この態様の反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、および／またはジエトキシメタンから選択される少なくとも一つの溶媒中、炭酸セシウム、酢酸パラジウム、および２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレンの存在下で行われうる。本態様において、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを製造するための反応は、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で行われうる。反応生成物は、当該技術分野で知られている方法で分離および精製されうる。
【００５２】
一つの態様は、構造：
【化２８】
（Ｖｂ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
を有する式（Ｖｂ）の化合物を提供する。この態様の化合物の一例は、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンであり、それは、式（３Ｂ）：
【化２９】
（３Ｂ）
の構造を有する。
【００５３】
一つの態様は、式（ＶＩＩａ）：
【化３０】
（ＶＩＩａ）
［式中、
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；並びに
ＰＡｍは保護アミン基である］
の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ1はハロゲンであり、ｍは１であり、Ｒ2はハロゲンであり、並びにｎは１である。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５４】
一つの態様において、式（ＶＩＩｂ）：
【化３１】
（ＶＩＩｂ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
の化合物が提供される。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５５】
一つの態様は、式（ＩＩ）：
【化３２】
（ＩＩ）
のアニリン化合物またはその塩；および／または式（ＩＩａ）：
【化３３】
（ＩＩａ）
［上記式中、
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；並びに
ＰＡｍは保護アミン基である］
のアニリン化合物またはその塩を提供する。好ましくは、Ｒ1はハロゲンであり、ｍは１であり、Ｒ2はハロゲンであり、並びにｎは１である。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５６】
一つの態様において、式（ＩＩｃ）：
【化３４】
（ＩＩｃ）
［式中、ＰＡｍは上記と同義である］
の化合物またはその塩を提供する。好ましくは、ＰＡｍは、イミン、イミド、カルバメート、アミド、またはスルホンアミドである。より好ましくは、ＰＡｍは、イミンまたはイミドである。
【００５７】
式（ＩＩ）のアニリン化合物の製造
以下の反応スキームは、式（ＩＩｃ）の化合物への前駆体として有用である式（ＶＩＩｂ）の化合物を製造するための様々な一般的合成経路を示す。
【化３５】
【００５８】
一つの態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸化する段階を含むことを特徴とする、式（Ｖ）の化合物の製造方法が提供される。
【化３６】
【００５９】
式（ＶＩＩ）の化合物を、脱プロトン化し、続いて直接酸化するか；または、脱プロトン化し、続いてボラル化(boralation)し、次いで酸化することによって、式（Ｖ）の化合物に変換する。例えば、この態様の方法は、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを酸化することによって、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを製造するのに用いられうる。
【化３７】
【００６０】
様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件は、この態様の方法に用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；並びにハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン、またはその混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば酸化剤、例えば過酸化水素、過炭酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）化合物）、およびテトラフルオロホウ酸ナトリウム；過酸化物、例えばｔ−ブチル過酸化水素(t-butyl hydrogen peroxide)およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸；トリアルコキシホウ酸；および／またはリチウムアミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在下で行われうる。過酸化物、トリアルコキシホウ酸、およびリチウムアミドの適当な量には、各々、１〜４当量が含まれる。好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、トルエン、およびヘプタン、またはその混合物が含まれる。好ましい酸化剤には、過酸化水素、過炭酸ナトリウム、およびペルオキシ一硫酸カリウムが含まれる。例えば、この態様の方法は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、トルエン、およびヘプタン、またはその混合物から選択される溶媒中、１〜３当量のリチウムジイソプロピルアミド、１〜４当量のトリイソプロポキシホウ酸、並びに過炭酸ナトリウムおよび／またはペルオキシ一硫酸カリウムから選択される酸化剤の存在下、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを反応させることによって、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンを製造するのに用いられうる。
【００６１】
別の態様において、式（Ｖｂ）の化合物を１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンと反応させる段階を含むことを特徴とする、式（ＶＩＩｂ）の化合物の製造方法が提供される。
【化３８】
【００６２】
この態様の方法において、様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件が用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；他の溶媒、例えばアセトニトリルおよびメチルビニルケトン；またはそれらの混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば塩基の存在下で行われうる。適当な塩基の例には、これらに限らないが、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、および炭酸セシウム；並びに有機塩基、例えばトリエチルアミンおよびカリウムブトキシドが含まれる。本態様の方法は、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で行われうる。反応生成物は、当該技術分野で知られている方法で、分離および精製されうる。好ましくは、この態様の反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン、またはその混合物から選択される溶媒中で行われる。好ましくは、この態様の反応は、少なくとも無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、および／または炭酸セシウムの存在下で行われる。例えば、本態様の方法は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびその混合物から選択される溶媒中、炭酸リチウムおよび／または炭酸セシウムの存在下で行われうる。
【００６３】
別の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【化３９】
【００６４】
例えば、この態様の方法は、式（ＶＩＩｂ）の化合物から式（ＩＩｂ）のアニリン化合物を製造するのに用いられうる。
【化４０】
【００６５】
この態様の方法において、様々な溶媒、合成添加剤、および反応条件が用いられうる。適当な溶媒の例には、これらに限らないが、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノン；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジエトキシメタン；アルコール類、例えばエタノールおよびイソプロパノール；炭化水素、例えばトルエン、ヘプタン、ベンゼン、およびヘキサン類；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタン；酢酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチル；他の溶媒、例えばアセトニトリルおよびメチルビニルケトン；またはその混合物が含まれる。反応は、様々な合成添加剤、例えば、これらに限らないが、塩基、還元剤、遷移金属、触媒、および水素源の存在下で行われうる。適当な還元剤の例には、これらに限らないが、亜ジチオン酸ナトリウム 硫化ナトリウム、硫化アンモニウム、ＦｅＳＯ4、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。適当な遷移金属の例には、これらに限らないが、Ｆｅ、Ｐｄ、Ｒｈ、およびＩｒが含まれる。適当な水素源には、水素ガスおよびギ酸が含まれる。適当な塩基の例には、これらに限らないが、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、および炭酸セシウム；並びに有機塩基、例えばトリエチルアミンおよびカリウムブトキシドが含まれる。本態様の方法は、約−７８℃〜約２００℃の範囲、好ましくは−２５℃〜約１５０℃の範囲、より好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度で行われうる。反応生成物である式（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で知られている方法で分離および精製されうる。好ましくは、この態様の反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、エタノール、イソプロパノール、またはその混合物から選択される溶媒中で行われる。好ましくは、この態様の反応は、硫化ナトリウム、硫化アンモニウム、およびＦｅＳＯ4から選択される還元剤の存在下で行われる。好ましくは、この態様の反応は、ＰｄまたはＮｉから選択される遷移金属の存在下で行われる。例えば、本態様の方法は、イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびその混合物から選択される溶媒中、硫化アンモニウム、ニッケル、例えばラネーＮｉ、水素源、および塩基の存在下で行われうる。
【００６６】
一つの態様において、２，３−ジクロロ−１，４−ジヒドロピリジン−４−オールと、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンとを反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得て、
【化４１】
式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＶＩＩｂ）の化合物の製造方法が提供される。適当な溶媒、合成添加剤、および反応条件は上記で開示されている。
【００６７】
一つの態様において、
ａ）式（Ｖ）：
【化４２】
（Ｖ）
のピリジノン化合物を、式（ＶＩ）：
【化４３】
（ＶＩ）
［上記式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＡｍは保護アミン基である］
の４−ハロ−ニトロベンゼン化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化４４】
（ＶＩＩ）
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）：
【化４５】
（ＩＩ）
のアニリン化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【００６８】
好ましくは、この態様の方法において、好ましくは、Ｘは、ＦまたはＣｌである。溶媒、合成添加剤、および反応条件は、上記に開示されている。
【００６９】
一つの態様において、
ａ）式（Ｖａ）：
【化４６】
（Ｖａ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のピリジノン化合物を、式（ＶＩ）の４−ハロ−ニトロベンゼン化合物と反応させて、式（ＶＩＩａ）：
【化４７】
（ＶＩＩａ）
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＶＩＩａ）の化合物を、式（ＩＩａ）：
【化４８】
（ＩＩａ）
のアニリン化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩａ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【００７０】
好ましくは、この態様の方法において、好ましくは、Ｘは、ＦまたはＣｌである。
【００７１】
一つの態様において、
ａ）式（Ｖｂ）：
【化４９】
（Ｖｂ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のピリジノン化合物を、式（ＶＩ）の４−ハロ−ニトロベンゼン化合物と反応させて、式（ＶＩＩｂ）：
【化５０】
（ＶＩＩｂ）
の化合物を得て；
ｂ）前記式（ＶＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＩｂ）：
【化５１】
（ＩＩｂ）
のアニリン化合物に変換する段階を含むことを特徴とする、式（ＩＩｂ）のアニリン化合物の製造方法が提供される。
【００７２】
段階（ａ）および段階（ｂ）についての適当な溶媒、合成添加剤、および反応条件は、上記および実施例に開示されている。
（実施例）
略語
ＢｕＯＡｃ 酢酸ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ｈｒｓ 時間
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＬＯＤ 乾燥減量
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＥｔ ナトリウムエトキシレート
Ｐｈ フェニル
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ ２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチレン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７３】
実施例１
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５２】
段階１. ３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの製造
【化５３】
反応器に、ＭｅＴＨＦ（３５Ｌ）および２，３ ジクロロピリジン（５.０ｋｇ）を入れ、撹拌を開始した。次に、２５〜２８℃の温度を維持しながら、酢酸パラジウム（０.１５５ｋｇ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０.６４ｋｇ）および炭酸セシウム（２３.０ｋｇ）を上記の反応混合物に加え、続いてベンゾフェノンイミン（６.２ｋｇ）を加えた。反応混合物を８０〜８５℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５〜３０℃に冷却した。沈澱を濾去し、固形物をＴＨＦ（２０Ｌ）で２回洗浄した。濾液を装置に戻し、最小の容積に濃縮した。
【００７４】
別の反応器において、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３５Ｌ）およびジイソプロピルアミン（１０Ｌ）を入れた。混合物を−２０〜−２５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１３.３ｋｇ）を３０分間かけて加えて、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を調製した。次いで混合物を−７５〜−８０℃に冷却し、−７５〜−８０℃の温度を維持しながら、ＴＨＦ（２５Ｌ）に溶解した濃縮濾液を、ＬＤＡ溶液にゆっくりと与えた。反応混合物を２時間撹拌した。その後、ホウ酸トリイソプロピル（１０.０Ｌ）を加え、温度を２０℃にゆっくりと上げた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水（５０Ｌ）を反応混合物に加え、続いて２０〜２５℃の温度を維持しながら、オキソン（登録商標）化合物（ペルオキシ一硫酸カリウム）（３０ｋｇ）を加えた。反応が完了するまで、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、水（２７０Ｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。次に、スラリーを濾過し、固形物を水（４０Ｌ）で洗浄した。固形物を反応器に戻し、酢酸エチル（２５Ｌ）中で３０分間再スラリー化した(re-slurried)。濾過した後、固形物を石油エーテル（１０Ｌ）で洗浄した。生じた物質をフィルターから除去し、１２時間３５〜４０℃で乾燥した。３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの収率：オフホワイトの固形物（６.１ｋｇ；収率６０％）。
【００７５】
段階２. ３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの製造
【化５４】
反応器に、３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２４ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、炭酸セシウム（１２.７ｇ；０.５当量）およびジフルオロニトロベンゼン（９.３ｍＬ；１.１当量）を加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を砕いた氷の上に注ぎ、固形物を濾去し、水で洗浄した。未精製の固形物を反応器に戻し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。メタノールを加え、ＴＨＦが共沸留去されてしまうまで、混合物を３５０ｍＬの一定容積で蒸留した。追加のメタノール（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を室温に冷却した。固形物を濾過し、減圧乾燥して、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（２３.３ｇ；収率６７％）を得た。
【００７６】
段階３. ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンの製造
【化５５】
反応器に、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１０ｇ）、Ｒａ−ニッケル（１.４ｇ、ジョンソン・マッセイからのＡ−５００１型）およびＭｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。反応器を３回の窒素／水素スイング(nitrogen / hydrogen swing)によって不活性化し、次いで水素を用いて２５ｐｓｉｇに加圧した。水素の取り込みが終わるまで（１.６Ｌ消費）、反応混合物を２５ｐｓｉｇの水素下２５℃で撹拌し、ＨＰＬＣによって反応が完了したと判断した。ＢｕＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、＜１％のＭｅ−ＴＨＦがＧＣによって検出されるまで、大気圧下でＭｅＴＨＦを留去した。９０℃のバッチ温度を維持しながら、ヘプタン（５０ｍＬ）を２０分かけて加えた。溶液を次いで８時間かけて室温に冷却した。固形物を濾去し、ケーキをヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中１２時間６０℃で乾燥して、明黄色結晶性固形物として、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（８.８８ｇ；収率９５％）を得た。
【００７７】
段階４. （４Ｅ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエン酸エチルの製造
【化５６】
酢酸（０.４３ｋｇ）、シアノ酢酸エチル（１６ｋｇ）およびオルト酢酸トリエチル（７.５ｋｇ）を、蒸留ヘッドを備えた反応器に入れた。ＥｔＯＨが反応混合物から蒸留されるまで、反応混合物を１１０〜１１５℃に加熱した。追加のオルト酢酸トリエチル（４.８ｋｇ）および酢酸（０.４３ｋｇ）を入れ、ＥｔＯＨ蒸留を続けた。ＧＣによって反応混合物中に＜２％のシアノ酢酸エチルが検出されるまでこの手順を繰り返した。１１０〜１１５℃で反応混合物に高真空を適用して、残存するＥｔＯＨおよびオルト酢酸トリエチルを次いで除去した。反応マスを５０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２５.３ｋｇ）、ＤＭＦおよびＥｔＯＨを加えた。ＨＰＬＣによって反応が完了したと判断されるまで、混合物を２時間７０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＤＭＦ（５.６Ｌ）およびＥｔＯＨ（２００プルーフ、１６Ｌ）を加えた。すべての固形物が溶解するまで、混合物を４０℃に加熱した。３５〜４０℃の範囲に温度を維持して、水を加えた。生じたスラリーを１５〜２０℃に冷却した。２時間後、固形物を濾過し、ケーキを水（３０Ｌ）で洗浄し、続いて石油エーテル（６４Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥した後、茶色固形物として、（４Ｅ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエン酸エチル（３１.５ｋｇ；収率９３％）を得た。
【００７８】
段階５. ４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【化５７】
（４Ｅ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−３−エトキシペンタ−２，４−ジエン酸エチル（２０ｋｇ）および酢酸（１２６Ｌ）を反応器に入れ、ＨＰＬＣによって評価して反応が完了するまで、３時間１００℃に加熱した。反応マスを５５℃に冷却し、６５〜７５℃で減圧蒸留することによって酢酸を除去した。蒸留後、混合物を室温に冷却し、水（３Ｌ）を加えた。炭酸ナトリウム溶液（３０％、１００Ｌ）を加えることによって、混合物のｐＨを８に調整した。固形物を濾去し、水（１０Ｌ）で洗浄した。水層を合わせて、ＤＣＭ（１００Ｌ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。酢酸エチルを濃縮物に加えた。混合物を４０℃に加熱し、次いで２５℃に冷却した。固形物を濾去し、石油エーテルで洗浄し、１２時間室温で乾燥して、４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１０.３ｋｇ；収率５８.５％）を得た。
【００７９】
段階６. ４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
【化５８】
ＤＭＦ（９Ｌ）および炭酸セシウム（３.１ｋｇ）を窒素下で反応器に入れ、室温で１０分間撹拌した。この混合物に、８−ヒドロキシキノリン（０.２７５ｋｇ）のＤＭＦ溶液（１Ｌ）、ヨウ化銅（０.２７ｋｇ）および１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１.５７６ｋｇ）を窒素下で加えた。次いで、４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１ｋｇ）を加え、反応混合物を窒素下２０時間１００℃に加熱した。反応が完了した後、セライトを通して混合物を濾過した。濾液に、水（１００Ｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（２５Ｌ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、水（２０Ｌ）で２回、ＨＣｌ（１.５Ｎ、５Ｌ）で２回、および食塩水（１０Ｌ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。石油エーテル（５Ｌ）を濃縮物に加え、生じたスラリーを３０分間撹拌した。固形物を濾過し、室温で減圧乾燥して、未精製の４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１.１ｋｇ）を得た。
【００８０】
段階７. カルボン酸化合物：４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化５９】
室温で、ＨＣｌ（２.７５Ｎ、７.７Ｌ）を、未精製の４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１.１ｋｇ）のＥｔＯＨ溶液（３.８５Ｌ）に加えた。混合物を１０時間６０〜６４℃に加熱した。次に、混合物を５０〜５４℃に冷却し、減圧蒸留によってメタノールを除去した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、炭酸ナトリウム溶液（３０％、８.５Ｌ）を加えることによって、ｐＨを８.０〜８.５に調整した。相を分離し、水層をＤＣＭ（４Ｌ）で３回洗浄した。次に、木炭（０.７ｋｇ）を水層に入れ、セライトベッドを通して層を濾過した。ｐＨが２.０に達するまで、濾液にＨＣｌ（１.５Ｎ）を加えた。生じたスラリーを室温で２０分間撹拌した。固形物を濾去し、水（１５Ｌ）で洗浄し、乾燥減量が５重量％未満となるまで、５０〜５５℃で減圧乾燥した。粗生成物を酢酸エチル（５Ｌ）中で懸濁し、４０℃で１５分間スラリーにした。室温に冷却した後、固形物を濾去し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、１０時間４０〜４５℃で減圧乾燥して、４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０.７６ｋｇ；段階６および７について収率５８％）を得た。
【００８１】
段階８. Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６０】
４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１.２０当量；７９.６２ｇ）、ＤＣＭ（５００.００ｍＬ）、および塩化オキサリル（２３.８８ｍＬ）を、２５℃で、ケミグラス反応器に加えた。約２０分間かけてＤＭＦ（２０.００ｍＬ）を加え、溶液を２０℃で３０分間撹拌した。生じた酸塩化物溶液を−５℃に冷却した。
【００８２】
別の反応器に、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（１.００当量；１００ｇ）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、および２−エチルヘキサン酸ナトリウム（９５.４５ｇ）を入れ、生じた混合物（アニリン溶液）を−５℃に冷却した。
【００８３】
バッチ温度を５℃未満に保ちながら、あらかじめ冷却した酸塩化物溶液を次いでアニリン溶液に加えた。混合物を−５℃で３時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応の完了が示された後、反応をメタノール（２９.０６ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（５００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水（５００ｍＬ）、および水（５００ｍＬ）を溶液に加え、撹拌しながら溶液を２５℃に加温した。層を分離し、水層を廃棄した。ＤＣＭ層を炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。１０Ｌ／ｋｇで容積を一定に保ちながら、ジエトキシメタン（合計１５００ｍＬ）をＤＣＭ層に加え、バッチ温度が８５℃に達するまでＤＣＭを留去した。反応混合物のＧＣ分析によって、≧９９：１のジエトキシメタン／ＤＣＭ比が示された後、蒸留を止め、混合物を２５℃に冷却した。沈澱を濾去し、ケーキをジエトキシメタン（１.００Ｌ）で洗浄し、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中１２時間６０℃で乾燥して、白色固形物として、Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０.９７当量；１５７.０２ｇ；収率９６.９０％）を得た。
【００８４】
段階９. Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６１】
２５０ｍＬ 容器に、Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１００.０ｇ、１４７.７ｍｍｏｌ、１.０当量）およびメタノール（９００ｍＬ）を入れた。白色スラリーを１０℃に冷却し、反応温度を１０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ（１６.３ｇ、１６３.３ｍｍｏｌ、１.１０５当量）を加えた。ＨＰＬＣによって≦０.５の出発物質の相対面積％が示されるまで、反応混合物を約２.５時間１０℃に保った。水（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃に加温した。次に、１５〜２０℃の温度を維持しながら、１Ｎ ＮａＯＨ（１８４.０８ｇ、１７７.０ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ、１.２０当量）を２０分かけて滴下して加えた。生じたスラリーを１０℃に冷却し、少なくとも１０分間熟成した。沈澱を濾去し、ケーキを水（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、続いてメタノール：ＭＴＢＥの混合物（１０：９０）（１×３００ｍＬ）で洗浄した。次に、ＬＯＤ分析によって１重量％未満の揮発物が示されるまで、ケーキを真空オーブン中５０〜６０℃で乾燥した。Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：７９.５ｇ（９８.１ ＡＰおよび９９.４重量％ 抗力(potency)で、収率９５％）。生じた生成物（３５.０ｇ）を、続いてＴＨＦ（３６７.２ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２００プルーフ、２４４.８ｍＬ）／ｎ−ヘプタン（３５０ｍＬ）から再結晶して、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０.８ｇ、＞９９.９ ＡＰおよび９９.７重量％ 抗力で、収率８８％）を得た。
【００８５】
比較実施例２
ＵＳ ２００８／０１１４０３３ Ａ１に開示された方法による、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６２】
段階１. ３，４−ジクロロピコリン酸の製造
【化６３】
Marzi, E. et al. (Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376）に先に記載されているように、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８.８４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のエーテル溶液（５０ｍＬ）に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、アルドリッチ、１.６Ｍ ヘキサン）を入れた。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、３，４−ジクロロピリジン（７.０ｇ、４７ｍｍｏｌ、マトリックス）のエーテル溶液（５ｍＬ）を入れた。−７８℃で２時間撹拌した後、二酸化炭素（ドライアイス）を、反応混合物中にカニューレでバブリングし、そのとき溶液は不均一になった。−７８℃で１０分間、二酸化炭素を反応液中にバブリングした後、ＣＯ2を溶液にバブリングし続けながら、冷却バスを取り除き、反応混合物を室温に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（〜５０ｍＬ）でクエンチし、空気雰囲気下室温で５分間撹拌した。反応混合物を水（〜１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出して、いずれの残存する出発物質も除去した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ １〜２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色固形物として、３，４−ジクロロピコリン酸（３.５ｇ、３９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 5.2 Hz); MS(ESI+) m/z 192.08 (M + H)+.
【００８６】
段階２. ３，４−ジクロロピコリンアミドの製造
【化６４】
３，４−ジクロロピコリン酸（３.５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の過剰の塩化チオニル（１０ｍＬ、アルドリッチ リージェントプラス(ReagentPlus) ９９.５％）溶液を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮して、過剰の塩化チオニルを除去し、次いでエーテル（５０ｍＬ）中で懸濁した。エーテルの酸塩化物溶液を水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）に０℃で加えた。生成物を減圧濾過で集め、水で洗浄し、次いでエーテルでトリチュレートして、ベージュの固形物として、３，４−ジクロロピコリンアミド（２.６ｇ、７６％）を得た。
m.p. 174-175℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.12 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.82 (br s, 1H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 166.2, 154.2, 147.9, 142.3, 126.1, 126.0; MS(ESI+) m/z 191.10 (M + H)+.
【００８７】
段階３. ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロピコリンアミドの製造
【化６５】
４−アミノ−２−フルオロフェノール（９.３ｇ、７３ｍｍｏｌ、３Ｂ メディカルシステムズ、３Ｂ３２９０）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８.８ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、３，４−ジクロロピコリンアミド（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２.５時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせて、塩化リチウム水溶液（１０％）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた茶色固形物を酢酸エチル中で懸濁し、濾過し、エーテルで洗浄して、黄褐色固形物として、生成物（７.４ｇ）を得た。濾液を減圧濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２％ メタノール／酢酸エチル）で精製した。生じた茶色固形物をエーテルでトリチュレートして、淡黄色固形物として、さらに４.３ｇの４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロピコリンアミド（合わせた収率７９％）を得た。
m.p. 217-218℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.63-6.55 (m, 2H); MS(ESI+) m/z 282.21 (M + H)+.
【００８８】
段階４. ４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒドの製造
【化６６】
ジイソプロピルアミン（２６０ｇ、２.５７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（６.５Ｌ）に、Ｎ2ブランケット下−３０〜−４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１５６ｇ、２.４５ｍｏｌ）をカニューレで滴下して加えた。生じた溶液を０℃に加温し、この温度で３５分間撹拌した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、２−フルオロピリジン（２５０ｇ、２.５７ｍｏｌ、アルファ(Alfa)）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を次いで、Ｎ2下−２０℃で、ヨウ素（６５４ｇ、２.５７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１.９６Ｌ）にカニューレで加えた。反応が完了した後、混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて水および食塩水で洗浄した。有機物を次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して、固形物として、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（４５０ｇ、７８％）を得た。
【００８９】
ジイソプロピルアミン（３４５ｍＬ、２４９ｇ、２.４６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５Ｌ）に、Ｎ2ブランケット下−８〜−１０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（８８０ｍＬ、１５８ｇ、２.４６ｍｏｌ）をカニューレで滴下して加えた。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（５００ｇ、２.２４ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２Ｌ）を滴下処理した。加えた後、反応混合物を−６０℃に加温し、この温度を２時間維持した。混合物を次いで−７８℃に冷却し、ギ酸エチル（１８３ｇ、２.４７ｍｏｌ）で滴下処理し、続いてナトリウムメトキシド（１４９ｇ、２.７５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１.５Ｌ）で滴下処理し、周囲温度に加温した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機相を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製して、固形物として、４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（３８０ｇ、６４％）を得た。
【００９０】
段階５. ４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒドの製造
【化６７】
４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３１.０ｇ、２８５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中で一緒に撹拌した。この溶液に、クロロトリメチルシラン（３６.０ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ、アルドリッチ ≧９９％）を１５分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。生成物を、酢酸エチル、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水中で懸濁し、次いで濾過して、暗褐色固形物を得た。この固形物をアセトニトリルでトリチュレートして、黄色固形物として、４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（２１.３ｇ、９０％）（互変異性体の混合物）を得た。
MS(ESI+) m/z 250.04 (M + H)+.
【００９１】
段階６. １−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒドの製造
【化６８】
４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（１６.０ｇ、６４.３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２６.８ｇ、１９３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、酢酸銅（ＩＩ）（２３.４ｇ、１２９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、およびミリスチン酸（５８.７ｇ、２５７ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を、トルエン（８００ｍＬ）中で一緒に撹拌した。この溶液に、２，６−ルチジン（６０ｍＬ、５１４ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加え、反応液を勢いよく１日間撹拌した。追加の４−フルオロフェニルボロン酸（５ｇ）を加え、反応液を勢いよくさらに３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、生じた物質を、１０％ メタノール／酢酸エチル中で懸濁した。セライト（登録商標）を加え、混合物を５分間撹拌した。次に、セライト（登録商標）のプラグを通して混合物を濾過し、減圧濃縮し、生じた物質を酢酸エチルおよび水中で懸濁した。セライト（登録商標）を通して混合物を再び濾過して、沈澱していたさらなる銅を除去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液をＨＣｌ水（１Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物を酢酸エチルでトリチュレートして、黄色固形物として、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（９.２５ｇ、４２％）を得た。濾液を減圧濃縮し、残存する固形物を酢酸エチルで再びトリチュレートして、黄色固形物として、さらに５.７５ｇ（全収率６８％）の目的の生成物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.40 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 344.13 (M + H)+.
【００９２】
段階７. １−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化６９】
１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（１０.０ｇ、２９.２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム(sodium phosphate monobasic)（１０.１ｇ、７３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を、各３５ｍＬのＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、および水中、０℃で勢いよく撹拌した。２−メチル−２−ブテン（４５.２ｍＬ、２.０Ｍ ＴＨＦ溶液、アルドリッチ）を反応混合物に加え、続いて亜塩素酸ナトリウム（６.０６ｇ、６７.１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。氷浴を除去し、非常に速く撹拌しながら、反応混合物を室温に加温した。数分後、目的の生成物が溶液から沈澱し始めた。１時間撹拌し続け、次いでＨＣｌ水（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、さらに５分間撹拌し続けた。目的の生成物を濾去し、次いで水、酢酸エチル、およびエーテルで洗浄した。濾液を取り、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物を酢酸エチル中で懸濁し、濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して、さらに目的の生成物を得た。淡黄色固形物を合わせて、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８.２２ｇ、７８％）（純度９２％、８％の出発物質が残存）を得た。この物質を最小量のＮａＯＨ水（１Ｎ）に溶解した。酢酸エチルを加え、混合物を５分間勢いよく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。撹拌しながら、濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ １に酸性化した。溶液から沈澱した淡黄色固形物を集め、水、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥して、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７.３３ｇ、７０％）（ＨＰＬＣにより純度９５.４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.38 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 360.14 (M + H)+.
【００９３】
段階８. ３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピコリンアミドの製造
【化７０】
１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３６.３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（０.２５ｍＬ）混合懸濁溶液に、０℃で、塩化オキサリル（３８.５ｇ、２６.５ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を０.５時間かけて滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物は均一となり、それを次いで減圧濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で再懸濁し、混合物を再び減圧濃縮して、いずれの残存する塩化オキサリルも除去した（２回行った）。未精製の酸塩化物を次いで０.５時間高真空下で乾燥した。該カルボン酸塩化物を乾燥しながら、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロピコリンアミド（２２.８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ピリジン（１２.８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を加えた。該カルボン酸塩化物のＤＣＭ溶液（２５０ｍＬ）を次いで反応混合物に４０分かけて滴下して加えた。冷却バスを取り除き、反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。容積が約１００ｍＬに減るまで、揮発物を減圧留去した。フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、溶液を、ＨＣｌ（１Ｎ、２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（２×２００ｍＬ）、ＬｉＣｌ水溶液（１０％、３×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッド（５００ｍＬ ＥｔＯＡｃで洗浄）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でトリチュレートし、固形物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、集めた。濾液を減圧濃縮し、粉砕工程を繰り返した。２バッチの固形物を合わせて、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で懸濁し、減圧濃縮した。固形物を再びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で懸濁し、減圧濃縮した。生じた固形物を高真空下で終夜乾燥して、オフホワイトの固形物として、３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピコリンアミド（４０.３ｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 5.6 Hz); MS(ESI+) m/z 623.08 (M + H)+.
【００９４】
段階９. ３−クロロ−４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミドの製造
【化７１】
ＮａＨ（１.８７ｇ、７７.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２６ｍＬ）に、窒素下で、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ、アルドリッチ＞９９.５％、２００プルーフ）をゆっくりと加え、生じた均一溶液を１０分間撹拌した。ナトリウムエトキシド溶液を次いで３−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）ピコリンアミド（３７.３ｇ、５９.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４６ｍＬ）混合溶液に加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、残存する固形物が濾過できる粉末になるまで、混合物を超音波処理し、室温で約１時間撹拌した。生じた粉末を集め、エチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、４８時間高真空下で乾燥して、淡黄色固形物として、３−クロロ−４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（３０.８ｇ、９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 12.4, 2.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 541.11 (M + H)+.
【００９５】
段階１０. Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
３−クロロ−４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（１３.９ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）混合溶液に、０℃で、二酢酸ヨードベンゼン（９.９３ｇ、３０.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌した。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。この残渣および最初の沈澱と合わせて、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、０〜２％ メタノール／クロロホルム グラジエント溶離）で精製して、オフホワイトの固形物として、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９.８ｇ、７４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 3H), 6.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.36 (br s, 2H), 5.86 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS(ESI+) m/z 513.09 (M + H)+.
表２
実施例１および比較実施例２の工程の比較
【００９６】
実施例３
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７２】
（３）
製造３Ａ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン
【化７３】
（３Ａ）
２，３−ジクロロピリジン（１０５.００ｇ、７１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３.９８ｇ、１７.７４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１６.５７ｇ、２６.６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６.７６ｇ、１０６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１.０５Ｌ）、およびベンゾフェノンイミン（１２４.６７ｍＬ、７４５ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーおよび還流冷却器を取り付けた２Ｌ ケミグラス反応器に加えた。混合物を１８時間撹拌しながら、還流するまで加熱した。該物質を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。生じた濾液を１／３の容積に減圧濃縮し、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.79 (dd, 1 H, J = 4.6, 7.6 Hz), 7.19-7.60 (m, 9 H), 7.79-7.95 (m, 2 H), 8.16 (dd, 1 H, J = 1.5, 5.1 Hz); MS(ESI+) m/z 293.1 (M + H)+.
【００９７】
製造３Ｂ：３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化７４】
（３Ｂ）
４Ｌ ケミグラス反応器（滴下ロートを取り付けた、窒素ブランケット）に、未精製の３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンおよびホウ酸トリイソプロピル（１９６.３８ｍＬ、８５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃に冷却した。別の反応器において、ジイソプロピルアミン（１６９.７８ｍＬ、１２０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１.０５Ｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６８３.２２ｍＬ、９２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で撹拌した後、この溶液を最初の溶液にゆっくりと加えた。冷却バスを用いずに反応混合物を３０分間撹拌した（ＨＰＬＣによって出発物質の消費が示された）。水（１.０５Ｌ）を混合物に加え、続いて過炭酸ナトリウム（３３６.３４ｇ、１０６５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＳＯ3飽和溶液（〜１Ｌ）をゆっくりと加えた。水層を除去し、ＤＭＦ（８４０.００ｍＬ）を有機層に加え、ＴＨＦを留去した（ＴＨＦからＤＭＦへの溶媒交換）。ＤＭＦをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.02 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.20-7.80 (m, 10 H); MS (ESI+) m/z 309.07 (M + H)+.
【００９８】
製造３Ｃ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【化７５】
（３Ｃ）
２Ｌ ケミグラス反応器に、未精製の３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（上記より、今回はＤＭＦ溶液）および炭酸セシウム（３００.５２ｇ、９２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１１８.１５ｍＬ、１０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌しながら、約９０℃に加熱した。混合物を１０分間撹拌しながら、２５℃に冷却した。この溶液に水（１Ｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、水相を廃棄した。有機物を濃縮して、油を得た。油をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した（時々加熱が必要）。溶液を２５℃で４時間静置した後、固形物を濾過によって集めて、黄色固形物として、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１０４.００ｇ；収率３２.７３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.52 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.1, 9.1 Hz), 7.21-7.60 (m, 8 H), 7.78-7.95 (m, 2 H), 8.00 (m, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 2.5, 9.6 Hz), 8.17 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); MS (ESI+) m/z 448.01 (M + H)+.
【００９９】
製造３Ｄ：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン
【化７６】
（３Ｄ）
以下の物質を２Ｌ ケミグラス反応器に加えた：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１１０.００ｇ、２２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（９９０.００ｍＬ）、および硫化アンモニウム（〜４０％ 水溶液、２９７.００ｍＬ、２３２４ｍｍｏｌ）。混合物を２０℃で３〜４時間撹拌した。３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンはＨＰＬＣ分析によって検出されなかった。反応混合物を７０℃に加熱し、３〜４時間撹拌した。いったん反応が完了したら、水（１４ｍＬ／ｇ・ＬＲ）を加えた。反応混合物を１時間かけて２０℃（反応温度）に冷却した。沈澱した固形物を冷却し、濾去し、水（１２.５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄し、続いてヘプタン：ＭＴＢＥ（４：１；５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄した。ＬＯＤ（〜２５％）の後、未精製の４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（９０ＡＰ）を（９５.３ｇ）得た。約８５℃に加熱することによって、未精製の４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミンを、ｎ−ＢｕＯＡｃ（７ｍＬ／ｇ・ＬＲ）に溶解した。８５℃で、溶液が濁るまでヘプタン（７ｍＬ／ｇ・ＬＲ）を滴下して加えた。溶液を次いで撹拌しながら２０℃に冷却した。２０℃になったら、スラリーを８時間熟成した。固形物を濾過し、ヘプタン（５ｍＬ／ｇ・ＬＲ）で洗浄し、次いで真空オーブン中終夜６０℃で乾燥して、薄黄色固形物として、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（６２.５３ｇ；収率６７.６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.23 (dd, 1 H, J = 1.0, 5.6 Hz), 6.43 (m, 1 H), 6.49 (dd, 1 H, J = 2.5, 12.1 Hz), 6.92 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.25-7.60 (m, 8 H), 7.87 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H, J = 6.1 Hz); MS(ESI+) m/z 418.6 (M + H)+.
【０１００】
製造３Ｅ：４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル
【化７７】
（３Ｅ）
無水塩化メチレン（１００ｍＬ）およびピリジン（１１ｍＬ）に溶解した２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、８.０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、２−（４−フルオロフェニル）塩化アセチル（７.６ｍＬ、９.６ｇ、５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。赤色溶液を０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、１３ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、５−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得た。未精製の中間体を無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で懸濁し、生じた混合物を４時間還流した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２３０〜４００メッシュ、８：１ ヘキサン−酢酸エチル グラジエント溶離）で精製して、目的の生成物（４.６ｇ、３７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 1.26 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); MS(ESI+) m/z 225 (M+H)+.
【０１０１】
製造３Ｆ：５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７８】
（３Ｆ）
４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソブタン酸エチル（４.６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（４５ｍＬ）に、ＮａＯＥｔ溶液（２１％ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液、７.７ｍＬ）およびトリアジン（１.６７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１.５時間８５℃に加熱し、室温に冷却し、追加分のトリアジン（０.０８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ溶液（２１％ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液、０.４ｍＬ）で処理した。反応混合物をさらに１時間加熱し、減圧濃縮した。反応のｐＨが約２になるまで、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。沈澱を集めて、黄色固形物として、目的のエステル中間体である５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（４.５ｇ、８３％）を得た。
MS(ESI+) m/z 262 (M+H)+.
【０１０２】
上記のエステル（１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）に溶解し、２時間６５℃に加熱した。生じた透明混合物を周囲温度に冷却し、固形物を濾去した。濾液を次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、生じた黄色沈澱を目的の生成物として集めた（０.７３ｇ、８２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.52 (br s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.99-7.96 (m, 2 H), 7.55-7.51 (m, 2 H); MS(ESI+) m/z 234 (M+H)+.
【０１０３】
製造３Ｇ：Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７９】
（３Ｇ）
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ピリジン−２−アミン（８３６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４９０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温で、ＨＡＴＵ（９１３ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.０５ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで冷水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。形成した固形物を濾過によって集め、水およびエーテルで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ〜１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、明黄色固形物として、目的の生成物（９８７ｍｇ、７８％）を得た。
MS(ESI+) m/z 633 (M + H)+.
【０１０４】
実施例３
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、室温で、ＨＣｌ水（２Ｍ、０.８１ｍＬ、１.６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。冷たい５％ ＮａＨＣＯ3水（５ｍＬ）を次いで残渣に加えた。形成した固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、目的の生成物（２７５ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 8.63 (d, 1 H, J = 1.30 Hz), 8.09 (d, 1 H, J = 1.50 Hz), 8.02 (dd, 1 H, J = 2.50, 13.10 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 5.50 Hz), 7.71 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 1.50, 8.80 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.80 Hz), 7.27 (t, 2 H, J = 8.80 Hz), 6.43 (br s, 2 H), 5.96 (d, 1 H, J = 5.60 Hz); MS(ESI+) m/z 469 (M + H)+.
【０１０５】
Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド，塩酸塩
Ｎ−（４−（３−クロロ−２−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（製造３Ｇ）のＴＨＦ溶液を、室温で、過剰のＨＣｌ水で処理することによって、Ｎ−（４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３）のＨＣｌ塩を得た。揮発物を減圧留去して、目的の化合物を得た。
【０１０６】
実施例４
３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの別の合成
製造４Ａ：２，３−ジクロロピリジン−４−オール
【化８０】
（４Ａ）
２.３−ジクロロピリジン（１００ｇ、０.６８ｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（３１５ｍＬ、１.３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解することによって、第１の溶液を製造した。生じた溶液を−１０℃に冷却した。別の反応器において、ジイソプロピルアミン（１５０ｍＬ、１.０７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解することによって、第２溶液を製造した。第２の溶液を−１０℃に冷却し、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（４２０ｍＬ、１.０５ｍｏｌ）を２０分かけて加えた。１０分間撹拌した後、第２の溶液を、真空移行(vacuum transfer)で第１の溶液にゆっくりと加えた。
【０１０７】
ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示されるまで、反応混合物を２２℃で３時間撹拌した。水（１.００Ｌ）を混合物に加え、続いて過炭酸ナトリウム（２３８ｇ）を２回に分けて加えた。生じた混合物を２０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えることで混合物のｐＨをｐＨ ２〜３に調整した。次に、固形物のＮａＨＳＯ3（８５ｇ）を加えた。水層を分離し、トルエン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２回 １００ｍＬ）で洗浄し、常圧蒸留（９０℃までの蒸留温度）で約５００ｍＬに濃縮した。生じたスラリーを２０℃に冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。ケーキをヘプタン（２回 １００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥して、白色固形物として、２，３−ジクロロピリジン−４−オール（１００.９ｇ、９１％）を得た。
【０１０８】
製造４Ｂ：２，３−ジクロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
【化８１】
（４Ｂ）
２Ｌ ケミグラス反応器に、２，３−ジクロロピリジノール（９０ｇ、０.５５ｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１００ｇ、０.６３ｍｏｌ）、炭酸リチウム（５９.４ｇ、０.８０ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３６０ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したと思われるまで、混合物を２１時間１１５℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、メタノール（１８０ｍＬ）を加え、続いて水（９６０ｍＬ）を加えた。濃ＨＣｌ（６０ｇ）を加えることによって混合物を中和し、生じたスラリーを３５℃で１時間撹拌した。２８℃に冷却した後、スラリーをブフナー漏斗で濾過し、濾過ケーキを水（４回 ２５０ｍＬ）で洗浄した。未精製のケーキを次いでメタノール（２０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中で懸濁し、生じた混合物を４５℃で２０分間撹拌した。２５℃に冷却した後、スラリーを濾過した。生じたケーキをヘプタン（２回 ７５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として、２，３−ジクロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１６４.６８ｇ、９９％）を得た。
【０１０９】
製造４Ｃ：３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【化８２】
（４Ｃ）
２.５Ｌ ケミグラス反応器に、２，３−ジクロロ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（５０ｇ、０.１６５ｍｏｌ）、ベンゾイミン（３０ｇ、０.１６５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｇ、０.３２１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０.９ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、ラセミ体の２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１'−ビナフチル（３.２５ｇ、５.１ｍｍｏｌ）、およびキシレン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を１１時間１２５℃に加熱した。混合物を５０℃に冷却し、シリカゲル（２０ｇ）およびキシレン（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を５０〜５５℃で３０分間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキをキシレン（２回 １００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、水（２回 １５０ｍＬ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターにおける蒸留によって約１５０ｍＬに濃縮した。２５℃に冷却した後、ヘプタン（３００ｍＬ）を混合物に加えた。生じたスラリーを２５℃で１６時間撹拌した。追加のヘプタン（１５０ｍＬ）をスラリーに加え、スラリーをブフナー漏斗で濾過した。ケーキをキシレン １：１０ ヘプタンの混合物（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてｎ−ヘプタン（２回 １００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥した後、３−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（４７.４１ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ; MS (ESI+) m/z (M + H)+.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化２】
（ＩＩＩ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）：
【化３】
（ＩＩ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のアニリン化合物とを反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
（ＩＶ）
の化合物を得て；
（ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、
【化５】
であり；
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮで置換されたフェニルであり；
各Ｒ4は独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１または２であり；並びに
ｑは、０、１、２、または３である］
の化合物を得る段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記段階（ａ）が、前記式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物を反応させることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
ＰＡｍが、−ＮＨ−Ｒb、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨ（ＣＨ2Ｒc）、−ＮＨＳｉ（Ｒd）3、−ＮＨ（ＰＯ（ＯＲd）2、−ＮＨＳＯ2Ｒe、−Ｎ（Ｒb）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲa）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒa）2、−Ｎ（ＣＨ2Ｒc）2、−Ｎ（Ｓｉ（Ｒd）3）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）2、または
【化６】
であり；
各Ｒaが独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒbが独立して、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、メトキシベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒcが独立して、アリルまたはアルコキシであり；
各Ｒdが独立して、アルキルであり；
Ｒeが、アルキル、−Ｓｉ（アルキル）3で置換されたアルキル、フェニル、またはニトロフェニルであり；並びに
各Ｒfが独立して、アルキルおよび／またはベンジルである、請求項１の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）のアニリン化合物が：
【化７】
である、請求項１の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物が：
【化８】
である、請求項４の方法。
【請求項６】
ＰＡｍが：
【化９】
である、請求項５の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化１０】
であり；
前記式（ＩＩ）のアニリン化合物が：
【化１１】
であり；
前記式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物が：
【化１２】
であり；並びに
前記式（ＩＶ）の化合物が：
【化１３】
である、請求項１の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化１４】
であり；
前記式（ＩＩ）のアニリン化合物が：
【化１５】
であり；
前記式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物が：
【化１６】
であり；並びに
前記式（ＩＶ）の化合物が：
【化１７】
である、請求項１の方法。
【請求項９】
構造：
【化１８】
［式中、
Ｘは、ＮＯ2またはＮＨ2であり；並びに
ＰＡｍは保護アミン基である］
を有する化合物、またはその塩。
【請求項１０】
ＰＡｍが
【化１９】
である、請求項９の化合物、またはその塩。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化２】
（ＩＩＩ）
のカルボン酸化合物またはその活性化カルボン酸化合物と、式（ＩＩ）：
【化３】
（ＩＩ）
［式中、ＰＡｍは保護アミン基である］
のアニリン化合物とを反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
（ＩＶ）
の化合物を得て；
（ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物に結合した前記保護アミン基をアミン基に変換して、前記式（Ｉ）：
［式中、
Ｇは、
【化５】
であり；
各Ｒ1は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ2は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ3は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、またはＣＮで置換されたフェニルであり；
各Ｒ4は独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１または２であり；並びに
ｑは、０、１、２、または３である］
の化合物を得る段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記段階（ａ）が、前記式（ＩＩＩ）の活性化カルボン酸化合物を反応させることを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
ＰＡｍが、−ＮＨ−Ｒb、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨ（ＣＨ2Ｒc）、−ＮＨＳｉ（Ｒd）3、−ＮＨ（ＰＯ（ＯＲd）2、−ＮＨＳＯ2Ｒe、−Ｎ（Ｒb）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲa）2、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒa）2、−Ｎ（ＣＨ2Ｒc）2、−Ｎ（Ｓｉ（Ｒd）3）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）2、または
【化６】
であり；
各Ｒaが独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒbが独立して、アルキル、ハロアルキル、ベンジル、メトキシベンジル、および／またはアリールであり；
各Ｒcが独立して、アリルまたはアルコキシであり；
各Ｒdが独立して、アルキルであり；
Ｒeが、アルキル、−Ｓｉ（アルキル）3で置換されたアルキル、フェニル、またはニトロフェニルであり；並びに
各Ｒfが独立して、アルキルおよび／またはベンジルである、請求項１の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）のアニリン化合物が：
【化７】
である、請求項１の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物が：
【化８】
である、請求項４の方法。
【請求項６】
ＰＡｍが：
【化９】
である、請求項５の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化１０】
であり；
前記式（ＩＩ）のアニリン化合物が：
【化１１】
であり；
前記式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物が：
【化１２】
であり；並びに
前記式（ＩＶ）の化合物が：
【化１３】
である、請求項１の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化１４】
であり；
前記式（ＩＩ）のアニリン化合物が：
【化１５】
であり；
前記式（ＩＩＩ）のカルボン酸化合物が：
【化１６】
であり；並びに
前記式（ＩＶ）の化合物が：
【化１７】
である、請求項１の方法。
【請求項９】
構造：
【化１８】
［式中、
Ｘは、ＮＯ2またはＮＨ2であり；並びに
ＰＡｍは保護アミン基である］
を有する化合物、またはその塩。
【請求項１０】
ＰＡｍが
【化１９】
である、請求項９の化合物、またはその塩。
【公表番号】特表２０１１−５１００８９（Ｐ２０１１−５１００８９Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４４４０６（Ｐ２０１０−５４４４０６）
【出願日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１６６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９４４２７
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３１６６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９４４２７
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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