4−置換−1,5−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]インドール−2−オン
式(I)
【化1】
{式中、nは1、2または3であり、R1は水素、シアノ、ハロ、置換カルボニル、メタンイミダミジル、N−ヒドロキシメタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、Het1またはHet2であり、XはNR2、O、S、SO、SO2であり、R2は水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[場合により置換されていてもよい]であるか、R2は−COOR4で置換されているアリールであるか、或はR2は(b−1)(b−2):
【化2】
−CpH2p−CH(OR14)−CqH2q−R15 (b−3)、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14 (b−4)、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR5aR5b (b−5)であり、−a1=a2−a3=a4−は−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−[ここで、(c−1)−(c−5)中の水素原子は特定の基に置き換わっていてもよい]であり、R3は場合により置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環式環系であり、R21はハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、−C(=O)−NR13R14、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリール、アリールアミノ、Het1、Het2である}で表される4−置換1,5−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]インドール−2−オン、これらのN−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物。
【化1】
{式中、nは1、2または3であり、R1は水素、シアノ、ハロ、置換カルボニル、メタンイミダミジル、N−ヒドロキシメタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、Het1またはHet2であり、XはNR2、O、S、SO、SO2であり、R2は水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[場合により置換されていてもよい]であるか、R2は−COOR4で置換されているアリールであるか、或はR2は(b−1)(b−2):
【化2】
−CpH2p−CH(OR14)−CqH2q−R15 (b−3)、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14 (b−4)、−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR5aR5b (b−5)であり、−a1=a2−a3=a4−は−CH=CH−CH=CH−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N−CH=CH−、−CH=CH−N=CH−、−CH=CH−CH=N−[ここで、(c−1)−(c−5)中の水素原子は特定の基に置き換わっていてもよい]であり、R3は場合により置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環式環系であり、R21はハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、−C(=O)−NR13R14、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリール、アリールアミノ、Het1、Het2である}で表される4−置換1,5−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]インドール−2−オン、これらのN−オキサイド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝産物。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
{式中、
R1は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−(アリール)−N−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、Het1またはHet2であり、
Xは、二価の基NR2、O、S、SO、SO2であり、
R2は、
i)水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[ここで、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニルおよびC3−7シクロアルキルは各々個別に独立して場合によりシアノ、N(R16aR16b)、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい]であるか、或はR2は、
ii)基−COOR4で置換されているアリールであるか、或はR2は、
iii)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[ここで、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、或はR2は、
iv)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[これらは各々が個別に独立して−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基
【化2】
から選択される基で置換されており、ここで、
Q1は、各々独立して、直接結合、−CH2−または−CH2−CH2−であり、
Q2は、各々独立して、O、S、SOまたはSO2であり、
R4は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキルであり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R5e、R5fは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR5eとR5fは一緒になって式−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよく、
R6は、C1−4アルキル、−N(R5aR5b)、C1−4アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル−、チオモルホリン−4−イル−、1−オキソチオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルであり、
R7は、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキルであり、
R8は、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9は、水素またはC1−4アルキルであり、
R10は、Het1、Het2または基
【化3】
であり、
R11は、アリール、アリールC1−4アルキル、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールC1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、R5aR5bN−カルボニル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキル、Het2であり、
R12は、各々独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4
アルカンジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5aR5bであり、R13は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはアリールC1−4アルキルオキシであるか、或は
R13aは、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R13bは、各々、水素またはC1−4アルキルである]であるか、或はR2は、
v)式:
【化4】
−CpH2p−CH(OR14)−CqH2q−R15 (b−3)
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14 (b−4)
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR17aR17b
(b−5)
[ここで、基(b−3)における−CpH2p−中の水素原子の中の1つおよび−CH(OR14)−CqH2q−中の水素原子の中の1つ(R14の一部ではない)は直接結合またはC1−4アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
pは、1、2または3であり、
qは、0、1、2または3であり、
mは、各々独立して、1から10であり、
R14は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリール、C1−4アルキルカルボニル、−SO3H、−PO3H2であり、
R15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であるか、或はR15は、追加的に、基−COOR4で置換されているアリール、または−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)または(a−5)から選択される基であってもよく、ここで、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10および基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)は独立してこの上で定義した通りであり
、
R16aおよびR16bは、互いに独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
R17aおよびR17bは、互いに独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR17aとR17bはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、4−C1−4アルキル−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル環を形成しており、
R18は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R19は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたは基−COOR4である]
で表される基であり、
−a1=a2−a3=a4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (c−1);
−N=CH−CH=CH− (c−2);
−CH=N−CH=CH− (c−3);
−CH=CH−N=CH− (c−4);
−CH=CH−CH=N− (c−5);
で表される二価の基を表し、ここで、
(c−1)中の水素原子の中の1、2、3または4個が基C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、(R7)(R8)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、(R8)(R9)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、トリフルオロメチル、シアノ、基−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、(R5a)(R5b)N−スルホニル、ピロリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ホモピペリジニルスルホニル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、(R4OOC)−C1−6アルキル、基−N(R5a)(R5b)、−N(R7)(R8)、−N(R9)(R10)、基
【化5】
モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、(R7)(R8)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、(R9)(R10)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(R5a)(R5b)N−C1−4アルキル;アリール;Het1またはHet2に置き換わっていてもよいか、或は
(c−2)、(c−3)、(c−4)または(c−5)中の水素原子の中の1個以上がハロおよびC1−6アルキルから選択される基に置き換わっていてもよく、
R20は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4
アルキルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4アルキレンジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5gR5hであり、
R5gまたはR5hは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR5gとR5hはこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたは4−C1−4アルキルピペラジニル基を形成しており、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたは4−C1−4アルキルピペラジニル基は各々が場合によりヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよく、
R3は、
i)式
【化6】
[式中、nは、1、2または3であり、
R3aは、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1である]
で表される基であるか、或はR3は、
ii)単環式もしくは二環式芳香複素環式環系[ここで、1、2、3または4環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、この複素環式環系は各々が場合により各々がハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、(R5a)(R5b)N−C1−4アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、(R5a)(R5b)N−スルホニル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、ホルミルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、(R5a)(R5b)N−、ホルミルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アリールC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリール、−CH(=N−O−R5a)、−C(=NH)−NH−R5aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい]であり、
R21は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、−C(=O)−NR13R14、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリール、アリールアミノ、Het1、Het2であり、
アリールは、場合によりC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1
−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルから成る群から各々が個別に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Het1は、5員の環系[ここで、1、2、3または4環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であり、
Het2は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有6員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりC1−4アルキルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい}
で表される化合物、これのN−オキサイド、塩、第四級アンモニウム塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物。
【請求項2】
R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル[ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソで置換されていてもよい]で置換されているフェニルであるか、或はR3が場合により各々がハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、(R5a)(R5b)N−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいピリジルもしくはイミダゾピリジルであるか、或はR3が場合により各々がハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、CF3、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、(R5a)(R5b)N−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルである請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルで置換されているフェニルであるか、或はR3が場合によりハロ、シアノ、C1−6アルキル、CF3、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、C1−6アルキルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、イミダゾピリジルである請求項1記載の化合物。
【請求項4】
(2−a)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−メタンイミダミジル、Het1またはHet2である請求項1から3のいずれか記載の化合物。
【請求項5】
(2−j)R1がシアノである請求項1から3のいずれか記載の化合物。
【請求項6】
(3−a)XがOであり、
(4−a−1)XがNR2[ここで、R2はアリールで置換されているC1−10アルキルであり、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、
(4−b−1)XがNR2[ここで、R2は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基で置換されているC1−10アルキルである]であるか、
(4−c−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−1)であり、ここで、R19は水素または−COOR4であり、そしてここで、基(b−1)中のQ1は直接結合または−CH2−である]であるか、
(4−d−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−2)であり、ここで、Q2はOである]であるか、
(4−e)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、qは1、2または3である]であるか、
(4−f)XがNR2[ここで、R2は基(b−4)であり、ここで、mは1−6である]であるか、或は
(4−g−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−5)であり、ここで、mは1−5である]であるか、
(4−h−3)XがNR2[ここで、R2は水素、場合によりシアノ、N(R16aR16b)、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である、
請求項1から5記載の化合物。
【請求項7】
(4−e)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、qは1、2または3である]である請求項1から5のいずれか記載の化合物。
【請求項8】
(4−e−5)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R15はNR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニルである]である請求項1から4のいずれか記載の化合物。
【請求項9】
(4−h−5)XがNR2[ここで、R2は場合によりN(R16aR16b)、ピロリジニル、ピペリジニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である請求項1から5のいずれか記載の化合物。
【請求項10】
XがNR2[ここで、R2は場合によりNR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である請求項1から5のいずれか記載の化合物。
【請求項11】
XがNR2[ここで、R2は場合によりピロリジニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である請求項1から9のいずれか記載の化合物。
【請求項12】
(27−d)−a1=a2−a3=a4−が式(c−1)[ここで、水素原子の中の1、2または3個(または1または2個、または1個)がC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、基−COOR4、(R5a)(R5b)N−スルホニル、−N(R5a)(R5b)、−N(R7)(R8)、基(a−1)、基(a−7)、モルホリニル、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、(R5a)(R5b)N−C1−4アルキルに置き換わっていてもよい]で表される二価の基を表すか、或は−a1=a2−a3=a4−が非置換の式(c−2)、(c−3)、(c−4)または(c−5)で表される二価の基を表す請求項1−11のいずれか記載の化合物。
【請求項13】
(27−e)−a1=a2−a3=a4−が式(c−1)[ここで、水素原子の中の1または2個がC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、−COOR4、−N(R5a)(R5b)、−N(R7)(R8)、基(a−1)、基(a−7)、モルホリニル、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノに置き換わっていてもよい]で表される二価の基を表すか、或は−a1=a2−a3=a4−が非置換の式(c−2)、(c−3)、(c−4)または(c−5)で表される二価の基を表す請求項1−11のいずれか記載の化合物。
【請求項14】
a1=a2−a3=a4−が非置換基の式(c−1)で表される二価の基を表す請求項1−11のいずれか記載の化合物。
【請求項15】
R21がC1−6アルキルである請求項1−14のいずれか記載の化合物。
【請求項16】
該式(I)で表される化合物が
1−(4−アセチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニトリル、
4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−フロ[3,2−b;4,5−b’]ジピリジン−3−カルボニトリル、
7−メトキシ−4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]−ピリジン−3−カルボニトリル、
7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]−ピリジン−3−カルボニトリル、
から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項17】
請求項1から16のいずれか1項記載の式(I)で表される少なくとも1種の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に許容される賦形剤を含有して成る薬剤組成物。
【請求項18】
請求項1から16のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
(a)中間体(II−5)を環化させることで式(I−b)で表される化合物を得、
【化7】
そして場合により前記式(I−b)で表される化合物にN−アルキル置換を受けさせることで式(I−e)で表される化合物を得、
【化8】
(b)中間体(III−b)にアセチル化および環化を受けさせることで式(I−c)で表される化合物を得、
【化9】
(c)中間体(VI)にアリールもしくはヘテロシクリル導入剤を用いてアセチル化および環化を受けさせ、
【化10】
[ここで、W1は脱離基またはホウ素酸もしくはホウ酸エステルである]
(d)中間体(VIII−a)にハロゲン置換を受けさせることで式(I−g)で表される化合物を得、そして望まれるならば、前記化合物(I−g)をアミンHNRcRdと反応させることで化合物(I−h)を得、
【化11】
(e)化合物(I−f)にCOを用いたアルコキシカルボニル化をC1−4アルキル−OHの存在下で受けさせることで化合物(I−h)を得、
【化12】
そして望まれるならば、遊離形態を酸または塩基で処理することで式(I)で表される化合物の塩を生じさせるか或は逆に塩形態を酸または塩基で処理して遊離形態を生じさせる、
ことを特徴とする方法。
【請求項1】
式(I):
【化1】
{式中、
R1は、水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−(アリール)−N−(C1−4アルキル)アミノカルボニル、メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、Het1またはHet2であり、
Xは、二価の基NR2、O、S、SO、SO2であり、
R2は、
i)水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[ここで、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニルおよびC3−7シクロアルキルは各々個別に独立して場合によりシアノ、N(R16aR16b)、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい]であるか、或はR2は、
ii)基−COOR4で置換されているアリールであるか、或はR2は、
iii)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[ここで、前記C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキルは各々が各々個別に独立してアリールで置換されており、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、或はR2は、
iv)C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C3−7シクロアルキル[これらは各々が個別に独立して−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基
【化2】
から選択される基で置換されており、ここで、
Q1は、各々独立して、直接結合、−CH2−または−CH2−CH2−であり、
Q2は、各々独立して、O、S、SOまたはSO2であり、
R4は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキルであり、
R5a、R5b、R5c、R5dは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであり、
R5e、R5fは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR5eとR5fは一緒になって式−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−で表される二価のアルカンジイル基を形成していてもよく、
R6は、C1−4アルキル、−N(R5aR5b)、C1−4アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル−、チオモルホリン−4−イル−、1−オキソチオモルホリン−4−イルまたは1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルであり、
R7は、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキルであり、
R8は、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルオキシC1−4アルキル、アリールまたはアリールC1−4アルキルであり、
R9は、水素またはC1−4アルキルであり、
R10は、Het1、Het2または基
【化3】
であり、
R11は、アリール、アリールC1−4アルキル、ホルミル、C1−4アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールC1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールC1−4アルキルオキシカルボニル、R5aR5bN−カルボニル、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、アリールオキシC1−4アルキル、Het2であり、
R12は、各々独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4
アルカンジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5aR5bであり、R13は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシまたはアリールC1−4アルキルオキシであるか、或は
R13aは、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリールC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R13bは、各々、水素またはC1−4アルキルである]であるか、或はR2は、
v)式:
【化4】
−CpH2p−CH(OR14)−CqH2q−R15 (b−3)
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−OR14 (b−4)
−CH2−CH2−(O−CH2−CH2)m−NR17aR17b
(b−5)
[ここで、基(b−3)における−CpH2p−中の水素原子の中の1つおよび−CH(OR14)−CqH2q−中の水素原子の中の1つ(R14の一部ではない)は直接結合またはC1−4アルカンジイル基に置き換わっていてもよく、
pは、1、2または3であり、
qは、0、1、2または3であり、
mは、各々独立して、1から10であり、
R14は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリール、C1−4アルキルカルボニル、−SO3H、−PO3H2であり、
R15は、シアノ、NR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、N(R16aR16b)カルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ホモピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−1−イルカルボニル、チオモルホリン−1−イルカルボニル、1−オキソチオモルホリン−1−イルカルボニルおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリン−1−イルカルボニルから成る群から選択される置換基であるか、或はR15は、追加的に、基−COOR4で置換されているアリール、または−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5e)−R5f、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)または(a−5)から選択される基であってもよく、ここで、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10および基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)は独立してこの上で定義した通りであり
、
R16aおよびR16bは、互いに独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、或はアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルおよびアリールから成る群から選択される置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
R17aおよびR17bは、互いに独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR17aとR17bはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、4−C1−4アルキル−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルカルボニル)−ピペラジニル、4−(C1−4アルキルオキシカルボニル)−ピペラジニル環を形成しており、
R18は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルであり、
R19は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルまたは基−COOR4である]
で表される基であり、
−a1=a2−a3=a4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (c−1);
−N=CH−CH=CH− (c−2);
−CH=N−CH=CH− (c−3);
−CH=CH−N=CH− (c−4);
−CH=CH−CH=N− (c−5);
で表される二価の基を表し、ここで、
(c−1)中の水素原子の中の1、2、3または4個が基C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、(R7)(R8)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、(R8)(R9)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、トリフルオロメチル、シアノ、基−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、(R5a)(R5b)N−スルホニル、ピロリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ホモピペリジニルスルホニル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、(R4OOC)−C1−6アルキル、基−N(R5a)(R5b)、−N(R7)(R8)、−N(R9)(R10)、基
【化5】
モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、(R7)(R8)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、(R9)(R10)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、(R5a)(R5b)N−C1−4アルキル;アリール;Het1またはHet2に置き換わっていてもよいか、或は
(c−2)、(c−3)、(c−4)または(c−5)中の水素原子の中の1個以上がハロおよびC1−6アルキルから選択される基に置き換わっていてもよく、
R20は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、C1−4
アルキルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、オキソ、スピロ(C2−4アルキレンジオキシ)、スピロ(ジC1−4アルキルオキシ)、−NR5gR5hであり、
R5gまたはR5hは、各々独立して、水素、C1−4アルキルまたはアリールC1−4アルキルであるか、或はR5gとR5hはこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたは4−C1−4アルキルピペラジニル基を形成しており、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたは4−C1−4アルキルピペラジニル基は各々が場合によりヒドロキシまたはオキソで置換されていてもよく、
R3は、
i)式
【化6】
[式中、nは、1、2または3であり、
R3aは、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジルまたはHet1である]
で表される基であるか、或はR3は、
ii)単環式もしくは二環式芳香複素環式環系[ここで、1、2、3または4環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、この複素環式環系は各々が場合により各々がハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、(R5a)(R5b)N−C1−4アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、(R5a)(R5b)N−スルホニル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、ホルミルオキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、(R5a)(R5b)N−、ホルミルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アリールC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリール、−CH(=N−O−R5a)、−C(=NH)−NH−R5aから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい]であり、
R21は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリールC1−6アルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、−C(=O)−NR13R14、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシ、アリールC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリール、アリールアミノ、Het1、Het2であり、
アリールは、場合によりC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1
−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルから成る群から各々が個別に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Het1は、5員の環系[ここで、1、2、3または4環員は窒素、酸素および硫黄から成る群から各々個別に独立して選択されるヘテロ原子でありそして残りの環員は炭素原子であり、そしてここで、可能ならば、いずれかの窒素環員が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、いずれかの環炭素原子が各々個別に独立して場合によりC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アミノC1−4アルキル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アミノC2−6アルケニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC2−6アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分はいずれも場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよい]であり、
Het2は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、ここで、前記窒素含有6員芳香環は各々のいずれかの環炭素原子が場合によりC1−4アルキルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい}
で表される化合物、これのN−オキサイド、塩、第四級アンモニウム塩、立体異性体形態、プロドラッグ、エステルまたは代謝産物。
【請求項2】
R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)メタンイミダミジル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリル[ここで、前記オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、テトラゾリルは各々が場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソで置換されていてもよい]で置換されているフェニルであるか、或はR3が場合により各々がハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−4アルコキシC1−6アルキル、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、(R5a)(R5b)N−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいピリジルもしくはイミダゾピリジルであるか、或はR3が場合により各々がハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、CF3、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、(R5a)(R5b)N−、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルである請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R3がニトロ、シアノ、ハロ、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルで置換されているフェニルであるか、或はR3が場合によりハロ、シアノ、C1−6アルキル、CF3、−COOR4、(R5a)(R5b)N−カルボニル、C1−6アルキルオキシから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、イミダゾピリジルである請求項1記載の化合物。
【請求項4】
(2−a)R1が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、N−ヒドロキシ−メタンイミダミジル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−メタンイミダミジル、Het1またはHet2である請求項1から3のいずれか記載の化合物。
【請求項5】
(2−j)R1がシアノである請求項1から3のいずれか記載の化合物。
【請求項6】
(3−a)XがOであり、
(4−a−1)XがNR2[ここで、R2はアリールで置換されているC1−10アルキルであり、ここで、前記アリールは基−COOR4で置換されている]であるか、
(4−b−1)XがNR2[ここで、R2は−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−O−NR5a−C(=NR5b)−NR5cR5d、−スルホニル−R6、−NR7R8、−NR9R10、基(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基で置換されているC1−10アルキルである]であるか、
(4−c−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−1)であり、ここで、R19は水素または−COOR4であり、そしてここで、基(b−1)中のQ1は直接結合または−CH2−である]であるか、
(4−d−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−2)であり、ここで、Q2はOである]であるか、
(4−e)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、qは1、2または3である]であるか、
(4−f)XがNR2[ここで、R2は基(b−4)であり、ここで、mは1−6である]であるか、或は
(4−g−1)XがNR2[ここで、R2は基(b−5)であり、ここで、mは1−5である]であるか、
(4−h−3)XがNR2[ここで、R2は水素、場合によりシアノ、N(R16aR16b)、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である、
請求項1から5記載の化合物。
【請求項7】
(4−e)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、qは1、2または3である]である請求項1から5のいずれか記載の化合物。
【請求項8】
(4−e−5)XがNR2[ここで、R2は基(b−3)であり、ここで、R15はNR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニルである]である請求項1から4のいずれか記載の化合物。
【請求項9】
(4−h−5)XがNR2[ここで、R2は場合によりN(R16aR16b)、ピロリジニル、ピペリジニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である請求項1から5のいずれか記載の化合物。
【請求項10】
XがNR2[ここで、R2は場合によりNR16aR16b、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−(C1−4アルキル)ピペラジニル、モルホリニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である請求項1から5のいずれか記載の化合物。
【請求項11】
XがNR2[ここで、R2は場合によりピロリジニルで置換されていてもよいC1−6アルキルである]である請求項1から9のいずれか記載の化合物。
【請求項12】
(27−d)−a1=a2−a3=a4−が式(c−1)[ここで、水素原子の中の1、2または3個(または1または2個、または1個)がC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、基−COOR4、(R5a)(R5b)N−スルホニル、−N(R5a)(R5b)、−N(R7)(R8)、基(a−1)、基(a−7)、モルホリニル、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、(R5a)(R5b)N−C1−4アルキルに置き換わっていてもよい]で表される二価の基を表すか、或は−a1=a2−a3=a4−が非置換の式(c−2)、(c−3)、(c−4)または(c−5)で表される二価の基を表す請求項1−11のいずれか記載の化合物。
【請求項13】
(27−e)−a1=a2−a3=a4−が式(c−1)[ここで、水素原子の中の1または2個がC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−O−、−COOR4、−N(R5a)(R5b)、−N(R7)(R8)、基(a−1)、基(a−7)、モルホリニル、(R5g)(R5h)N−(C1−4アルカンジイル)−N(R5c)−、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチルアミノに置き換わっていてもよい]で表される二価の基を表すか、或は−a1=a2−a3=a4−が非置換の式(c−2)、(c−3)、(c−4)または(c−5)で表される二価の基を表す請求項1−11のいずれか記載の化合物。
【請求項14】
a1=a2−a3=a4−が非置換基の式(c−1)で表される二価の基を表す請求項1−11のいずれか記載の化合物。
【請求項15】
R21がC1−6アルキルである請求項1−14のいずれか記載の化合物。
【請求項16】
該式(I)で表される化合物が
1−(4−アセチル−フェニル)−3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]ピリジン−4−カルボニトリル、
4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−フロ[3,2−b;4,5−b’]ジピリジン−3−カルボニトリル、
7−メトキシ−4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]−ピリジン−3−カルボニトリル、
7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]フロ[3,2−b]−ピリジン−3−カルボニトリル、
から選択される請求項1記載の化合物。
【請求項17】
請求項1から16のいずれか1項記載の式(I)で表される少なくとも1種の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に許容される賦形剤を含有して成る薬剤組成物。
【請求項18】
請求項1から16のいずれか記載の化合物を製造する方法であって、
(a)中間体(II−5)を環化させることで式(I−b)で表される化合物を得、
【化7】
そして場合により前記式(I−b)で表される化合物にN−アルキル置換を受けさせることで式(I−e)で表される化合物を得、
【化8】
(b)中間体(III−b)にアセチル化および環化を受けさせることで式(I−c)で表される化合物を得、
【化9】
(c)中間体(VI)にアリールもしくはヘテロシクリル導入剤を用いてアセチル化および環化を受けさせ、
【化10】
[ここで、W1は脱離基またはホウ素酸もしくはホウ酸エステルである]
(d)中間体(VIII−a)にハロゲン置換を受けさせることで式(I−g)で表される化合物を得、そして望まれるならば、前記化合物(I−g)をアミンHNRcRdと反応させることで化合物(I−h)を得、
【化11】
(e)化合物(I−f)にCOを用いたアルコキシカルボニル化をC1−4アルキル−OHの存在下で受けさせることで化合物(I−h)を得、
【化12】
そして望まれるならば、遊離形態を酸または塩基で処理することで式(I)で表される化合物の塩を生じさせるか或は逆に塩形態を酸または塩基で処理して遊離形態を生じさせる、
ことを特徴とする方法。
【公表番号】特表2007−538052(P2007−538052A)
【公表日】平成19年12月27日(2007.12.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−517255(P2007−517255)
【出願日】平成17年5月17日(2005.5.17)
【国際出願番号】PCT/EP2005/052265
【国際公開番号】WO2005/111044
【国際公開日】平成17年11月24日(2005.11.24)
【出願人】(504347371)テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年12月27日(2007.12.27)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年5月17日(2005.5.17)
【国際出願番号】PCT/EP2005/052265
【国際公開番号】WO2005/111044
【国際公開日】平成17年11月24日(2005.11.24)
【出願人】(504347371)テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【Fターム(参考)】
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