４，５−ジフェニル−ピリミジニル−オキシ又は−メルカプト置換カルボン酸類、それらの製造方法及び医薬品としての使用
本発明は、４，５−ジフェニル−ピリミジニル−オキシ、又は−メルカプト置換カルボン酸類及び生理学的に許容されるその塩類に関する。本発明は、また式（Ｉ）、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書に引用された通りに定義される、化合物類、及び生理学的に許容されるそれらの塩に関する。該化合物は、例えば、糖尿病の治療に適切である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−ジフェニルピリミジニルオキシ又は−メルカプト−置換カルボン酸類及び生理学的に許容されるそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
同様の構造を有する化合物は、先行文献で公表されている（国際公開公報第２００４／０２９２０４号を参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な効果を示す化合物を提供する目的に基づく。本目的は、特に高血糖症、糖尿病の治療に適切な新規化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、 互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそ
れ以上置換されても良い；
の化合物、及び生理学的に許容されるその塩に関する。
【０００５】
好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二又は三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【０００６】
特に好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；
Ｘは、一、二又は三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【０００７】
更に特に好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり；
ｎは０であり；
ｍは０であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；
Ｘは、一、又は二環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり；そして、
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンである；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【０００８】
式Ｉの化合物において、基又は置換基が２回以上現れる場合、それらは、全て互いに独立に、記載された意味を有し、同一であっても又は異なっていても良い。
【０００９】
基Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における、アルキル、アルキニル、アルキレン及びアルキニレン基は、直鎖状であっても、又は分枝鎖状であっても良い。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物であって、その塩、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物の形態にある式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
生理学的に許容される塩は、その水に対する溶解度が、最初の又は基本化合物のそれより大きいので、医学用途に特に適切である。これらの塩は、生理学的に許容されるアニオン又はカチオンを有さなければならない。適切な生理学的に許容される本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。塩素塩は、医学目的に特に好ましく用いられる。
【００１２】
適切な生理学的に許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、亜鉛塩、及びトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、アルギニン、コリン、メグルミン又はエチレンジアミンの塩である。
【００１３】
生理学的に非許容性のアニオン又はカチオンとの塩も、また生理学的に許容される塩の製造又は精製用、及び／又は非治療用途、例えば、インビトロ用途での有用な中間体として、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物のプロドラッグである。その様なプロドラッグはインビボで代謝され、本発明の化合物を生成する。これらのプロドラッグは、それ自身活性であるか、そうでなくても良い。
【００１５】
本発明の化合物は、また種々の多形体として、例えば、非晶性及び結晶性多形体として存在することもできる。本発明の化合物の全ての多形体は、本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる態様でもある。
【００１６】
これ以降の「式（Ｉ）の化合物」に関する全ての言及は、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載されたそれらの塩及び溶媒和物を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容されるその塩は、血中の脂質濃度の上昇、メタボリック症候群、糖尿病、インスリン耐性、ＬＤＬ、ＨＤＬ及びＶＬＤＬの異常調節又は心臓血管障害、及び脂質代謝障害特に高脂血症の治療のための理想的な薬剤を代表している。式（Ｉ）の化合物（類）は、また更なる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００１８】
目的とする生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された特定の化合物、使用する意図、投与方法及び患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般に、１日当たり及び体重１キログラム当たり０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲（通常、０．１ｍｇから５０ｍｇ）であり、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤又はカプセル剤には、例えば、０．０１から１００ｍｇ、通常は０．０２から５０ｍｇ含まれる。上記の状態を予防又は治療するためには、式（Ｉ）の化合物は、化合物そのものを使用しても良いが、それは許容される担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。担体は、もちろん、組成物の他の成分との適合性があり、患者の健康には害を及ぼさないという意味において許容されるものでなければならない。担体は、固体若しくは液体又はその両者であってもよく、単回投与量分の化合物と製剤化され、例えば、０．０５質量％から９５質量％の活性成分を含有する錠剤として製剤化されるのが好ましい。式(Ｉ)の他の化合物を含めて、さらに他の薬学的に活性な物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は、基本的には、成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから成る、公知の製薬方法の１つによって製造することができる。
【００１９】
最も適切な投与方法は、個々の症例において治療する疾患の性質及び重篤度、並びに個々の症例で使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口及び口内（例えば舌下の) 投与に適切なものである。被覆製剤及び被覆徐放製剤もまた本発明の枠内に属する。酸耐性及び胃液耐性の製剤が好ましい。胃液耐性の適切な被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸並びにメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００２０】
経口投与用の適切な医薬品は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、可舐（suckable） 錠剤又は錠剤などの別々の単位の形態であってもよく、それらの各々は既定の量の式（Ｉ）の化合物を、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油若しくは油中水のエマルジョンとして含む。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上の更なる成分から成ってもよい）を接触させる工程を含む如何なる適切な製薬方法によって製造してもよい。組成物は、一般に、活性成分と液体及び／又は微粉末化した固体の担体を均一且つ均質に混合することによって製造され、生成物はその後必要に応じて成形される。従って、例えば、錠剤は、本化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つまたはそれ以上の追加の成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動性の形態の本化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性な稀釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性／分散剤と適切な機械で混合し、打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態で且つ不活性な液体稀釈剤で加湿された本化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００２１】
口内（舌下）投与に適切な医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物と香味料、通常はショ糖及びアラビア又はトラガントゴムを含む可舐（suckable） 錠剤、及び本化合物がゼラチン及びグリセリン又はショ糖並びにアラビアゴムなどの不活性な基材に含まれているトローチ剤が含まれる。
【００２２】
他の医薬品との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は、例えば、代謝障害若しくはしばしばそれに付随する疾患に有益な効果を有する１つ又はそれ以上の更なる薬理学的活性物質と組み合わせて投与することができる。その様な医薬品の例として、
１．血糖値を低下させる医薬品、抗糖尿病薬；
２．異常脂質血症の治療のための活性成分；
３．抗アテローム硬化性医薬品；
４．抗肥満薬；
５．抗炎症活性成分；
６．悪性腫瘍治療のための活性成分；
７．抗血栓活性成分；
８．高血圧の治療のための活性成分；
９．心不全の治療のための活性成分；及び
１０．糖尿病又は糖尿病に関連して起こる合併症の治療及び／又は予防のための活性成分；
がある。
【００２３】
これらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、患者への活性成分の別々の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態の投与によって行うことができる。
【００２４】
配合剤に適切な活性成分の更なる例は、具体的には、Rote Liste 2006（第１２章）で述べられている全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006（第１章）で述べられている全てのやせ薬／食欲抑制剤；Rote Liste 2006（第５８章）で述べられている全ての脂質低下剤である。これらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、患者への活性成分の別々の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態で投与できる。以下に述べる活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００２５】
抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体の、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com を参照）又はＨＭＲ−１９６４若しくは国際公開公報第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載されているもの、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照）、吸入可能なインスリンの、例えば、Exubera（登録商標）など、又は経口インスリンの、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）若しくはOral-lynTM（Generex Biotechnology）など、ＧＬＰ−１誘導体の、例えば、エキセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/Sの国際公開公報第９８／０８８７１号又は国際公開公報第２００５０２７９７８号、Zealandの国際公開公報第０１／０４１５６号又はBeaufour-Ipsenの国際公開公報第００／３４３３１号に開示されているものなど、酢酸プラムリンチド（Symlin;Amylin Pharmaceuticals）、及び経口で有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００２６】
経口で有効な血糖降下活性成分として、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、Novo Nordisk ASの国際公開公報第９７／２６２６５号及び同第９９／０３８６１号に開示されているようなカリウム・チャネル・オープナー、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコースの取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節剤、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送担体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節剤、抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分のような脂質代謝を変える化合物、食物摂取を減らす化合物、熱産生を高める化合物、ＰＰＡＲ及びＲＸＲ調節剤、そしてβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００２７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせで投与される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート; Forbes Medi-Tech、国際公開公報第２００５０４２６９２号)、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc.、国際公開公報第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤との組み合わせで、又は国際公開公報第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、国際公開公報第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくは国際公開公報第２００５０６１４５１号、及び国際公開公報第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載されているような化合物との組み合わせで投与される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ−２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲγアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、 ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲαアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザール、エサグリタザール、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ−８０４２、ＡＶＥ−８１３４、ＡＶＥ−０８４７、又はＰＣＴ米国特許第第００／１１８３３号、ＰＣＴ米国特許第第００／１１４９０号及びドイツ特許第１０１４２７３４．４号に記載されているもの、又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251、2005に記載されているものなどの混合ＰＰＡＲα／γアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲδアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、メタグリダセンとの組み合わせ、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲγアゴニスト／アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートとの組み合わせで投与される。
【００３５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又は国際公開公報第２００５０８５２２６号に記載されているものなどのＭＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００３６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ−１７４１又はドイツ特許第１０２００５０３３０９９．１号及びドイツ特許第１０２００５０３３１００．９号に記載されているものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６,３４５,７４４号、米国特許第６,２２１,８９７号又は国際公開公報第００／６１５６８号を参照）との組み合わせで投与される。
【００３８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着体との組み合わせで投与される。
【００３９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ−１１７１、ＨＭＲ−１５８６又は国際公開公報第２００５０９７７３８号に記載されているものなどのＬＤＬ受容体誘導因子（米国特許第６３４２５１２号を参照）との組み合わせで投与される。
【００４０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）（ω−３脂肪酸；高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）との組み合わせで投与される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００４２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤との組み合わせで投与される。
【００４３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンとの組み合わせで投与される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）のようなリポタンパク質リパーゼ調節剤との組み合わせで投与される。
【００４５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００４６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又は国際公開公報第２００５０７７９０７号に記載のようなスクアレン合成酵素阻害剤との組み合わせで投与される。
【００４７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン (ＣＩ−１０２７)のようなリポタンパク質 (a)アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００４８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸のようなＨＭ７４Ａ受容体アゴニストとの組み合わせで投与される。
【００４９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリンとの組み合わせで投与される。
【００５１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素との組み合わせで投与される。
【００５２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドとの組み合わせで投与される。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドのようなメグリチニドとの組み合わせで投与される。
【００５４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research Foundationの国際公開公報第９７／４１０９７号に開示されている化合物、具体的には５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンとの組み合わせで投与される。
【００５５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分との組み合わせで投与される。
【００５７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、前記の２つ以上の化合物との組み合わせで、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどとの組み合わせで投与される。
【００５８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００、又は国際公開公報第２００３０８４９２２号、国際公開公報第２００４００７４５５号、国際公開公報第２００５０７３２２９−３１号若しくは国際公開公報第２００５０６７９３２号に記載されているものの様なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４又は国際公開公報第２００４１００８７５号若しくは国際公開公報第２００５０６５６８０号に記載されている様なグルカゴン受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００６０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（国際公開公報第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、Prosidionの国際公開公報第２００４０７２０３１号、国際公開公報第２００４０７２０６６号、国際公開公報第０５１０３０２１号若しくは国際公開公報第０６０１６１７８号に記載されているもの、Rocheの国際公開公報第０００５８２９３号、国際公開公報第００１８３４６５号、国際公開公報第００１８３４７８号、国際公開公報第００１８５７０６号、国際公開公報第００１８５７０７号、国際公開公報第０１０４４２１６号、英国特許第０２３８５３２８号、国際公開公報第０２００８２０９号、国際公開公報第０２０１４３１２号、国際公開公報第０２４６１７３号、国際公開公報第０２４８１０６号、ドイツ特許第１０２５９７８６号、国際公開公報第０３０９５４３８号、米国特許第０４０６７９３９号若しくは国際公開公報第０４０５２８６９号に記載されているもの、Novo Nordiskの欧州特許第１５３２９８０号、国際公開公報第０３０５５４８２号、国際公開公報第０４００２４８１号、国際公開公報第０５０４９０１９号、国際公開公報第０５０６６１４５号若しくは国際公開公報第０５１２３１３２号に記載されているもの、Merck/Banyuの国際公開公報第０３０８０５８５号、国際公開公報第０３０９７８２４号、国際公開公報第０４０８１００１号、国際公開公報第０５０６３７３８号若しくは国際公開公報第０５０９０３３２号に記載されているもの、Eli Lillyの国際公開公報第０４０６３１９４号に記載されているもの、又はAstra Zenecaの国際公開公報第０１０２０３２７号、国際公開公報第０３０００２６２号、国際公開公報第０３０００２６７号、国際公開公報第０３０１５７７４号、国際公開公報第０４０４５６１４号、国際公開公報第０４０４６１３９号、国際公開公報第０５０４４８０１号、国際公開公報第０５０５４２００号、国際公開公報第０５０５４２３３号、国際公開公報第０５０５６５３０号、国際公開公報第０５０８０３５９号、国際公開公報第０５０８０３６０号若しくは国際公開公報第０５１２１１１０号に記載されているものなどのグルコキナーゼ活性化剤との組み合わせで投与される。
【００６１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４のような糖新生阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７のようなフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（FBPase）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（D. -O. Lee et al., Arzneim. -Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004)）のようなグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤との組み合わせで投与される。
【００６４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４１０１５２８号に記載されているようなグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又は国際公開公報第２００３０７４５００号、国際公開公報第２００３１０６４５６号、国際公開公報第２００４５０６５８号、国際公開公報第２００５０５８９０１号、国際公開公報第２００５０１２３１２号、国際公開公報第２００５０１２３０８号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００７８２１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００５号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００２号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００４号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８２８３号、ドイツ特許第１０ ２００５ ０１２８７４．２号若しくはドイツ特許第１０２００５０１２８７３．４号に記載されているようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は、例えば国際公開公報第２００１９００９０−９４号、国際公開公報第２００３４３９９９号、国際公開公報第２００４１１２７８２号、国際公開公報第２００３４４０００号、国際公開公報第２００３４４００９号、国際公開公報第２００４１１２７７９号、国際公開公報第２００４１１３３１０号、国際公開公報第２００４１０３９８０号、国際公開公報第２００４１１２７８４号、国際公開公報第２００３０６５９８３号、国際公開公報第２００３１０４２０７号、国際公開公報第２００３１０４２０８号、国際公開公報第２００４１０６２９４号、国際公開公報第２００４０１１４１０号、国際公開公報第２００４０３３４２７号、国際公開公報第２００４０４１２６４号、国際公開公報第２００４０３７２５１号、国際公開公報第２００４０５６７４４号、国際公開公報第２００４０６５３５１号、国際公開公報第２００４０８９３６７号、国際公開公報第２００４０８９３８０号、国際公開公報第２００４０８９４７０−７１号、国際公開公報第２００４０８９８９６号、国際公開公報第２００５０１６８７７号若しくは国際公開公報第２００５０９７７５９号に記載されているもののような、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１１９８３０−３１号、国際公開公報第２００１１７５１６号、国際公開公報第２００４５０６４４６号、国際公開公報第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３１１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３２１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００７１５１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／号又はドイツ特許第１０２００４０６０５４２．４号に記載されているような、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ−２２６８及びＳＡＲ−７２２６、又は、例えば、国際公開公報第２００４００７５１７号、国際公開公報第２００４５２９０３号、国際公開公報第２００４５２９０２号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５９５９号、国際公開公報第２００５０８５２３７号、日本特許第２００４３５９６３０号に記載されている、若しくはA.L.HandlonによってExpart Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載されているような、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節剤との組み合わせで投与される。
【００６９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０７３１９９号に記載されているような、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第１９９９４６２６２号、国際公開公報第２００３７２１９７号、国際公開公報第２００３０７２１９７号又は国際公開公報第２００５０４４８１４号に記載されているような、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４０７４２８８号に記載されているような、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第２００５２２２２２０号、国際公開公報第２００５０８５２３０号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３４６号、国際公開公報第２００３０７８４０３号、国際公開公報第２００４０２２５４４号、国際公開公報第２００３１０６４１０号、国際公開公報第２００５０５８９０８号、米国特許第２００５０３８０２３号、国際公開公報第２００５００９９９７号、米国特許第２００５０２６９８４号、国際公開公報第２００５０００８３６号、国際公開公報第２００４１０６３４３号、欧州特許第１４６００７５号、国際公開公報第２００４０１４９１０号、国際公開公報第２００３０７６４４２号、国際公開公報第２００５０８７７２７号又は国際公開公報第２００４０４６１１７号に記載されているような、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンのような、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００７５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１０００６１０号、国際公開公報第２００１０３０７７４号、国際公開公報第２００４０２２５５３号又は国際公開公報第２００５０９７１２９号に記載されているような「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）との組み合わせで投与される。
【００７６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０９０３３６号に記載されているような、グルココルチコイド受容体の調節剤との組み合わせで投与される。
【００７７】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は：
ＣＡＲＴ調節剤（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”, Asakawa，A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）；
例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド・塩酸塩（ＣＧＰ−７１６８３Ａ）の様な、ＮＰＹアンタゴニスト；
例えば、ＣＪＣ−１６８２（ヒト血清アルブミンがＣｙｓ３４を介して結合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（インビボで血清アルブミンと結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又は国際公開公報第２００５０８０４２４号に記載されたものなどの、ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）若しくは類縁化合物；
例えば、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８、又は、例えば、欧州特許第０６５６３５４号、国際公開公報第００／１５６０９号、国際公開公報第０２／０７６９４９号、国際公開公報第２００５０８０３４５号、国際公開公報第２００５０８０３２８号、国際公開公報第２００５０８０３４３号、国際公開公報第２００５０７５４５０号、国際公開公報第２００５０８０３５７号、国際公開公報第２００１７０７００号、国際公開公報第２００３０２６６４７−４８号、国際公開公報第２００３０２７７６号、国際公開公報第２００３０４０１０７号、国際公開公報第２００３００７８８７号、国際公開公報第２００３０２７０６９号、米国特許第６,５０９,３６７号、国際公開公報第２００１３２６６３号、国際公開公報第２００３０８６２８８号、国際公開公報第２００３０８７０３７号、国際公開公報第２００４０４８３１７号、国際公開公報第２００４０５８１４５号、国際公開公報第２００３０８４９３０号、国際公開公報第２００３０８４９４３号、国際公開公報第２００４０５８７４４号、国際公開公報第２００４０１３１２０号、国際公開公報第２００４０２９２０４号、国際公開公報第２００４０３５５６６号、国際公開公報第２００４０５８２４９号、国際公開公報第２００４０５８２５５号、国際公開公報第２００４０５８７２７号、国際公開公報第２００４０６９８３８号、米国特許第２００４０２１４８３７号、米国特許第２００４０２１４８５５号、米国特許第２００４０２１４８５６号、国際公開公報第２００４０９６２０９号、国際公開公報第２００４０９６７６３号、国際公開公報第２００４０９６７９４号、国際公開公報第２００５０００８０９号、国際公開公報第２００４０９９１５７号、米国特許第２００４０２６６８４５号、国際公開公報第２００４１１０４５３号、国際公開公報第２００４１０８７２８号、国際公開公報第２００４０００８１７号、国際公開公報第２００５０００８２０号、米国特許第２００５０００９８７０号、国際公開公報第２００５００９７４号、国際公開公報第２００４１１１０３３−３４号、国際公開公報第２００４１１０３８−３９号、国際公開公報第２００５０１６２８６号、国際公開公報第２００５００７１１１号、国際公開公報第２００５００７６２８号、米国特許第２００５００５４６７９号、国際公開公報第２００５０２７８３７号、国際公開公報第２００５０２８４５６号、国際公開公報第２００５０６３７６１−６２号、国際公開公報第２００５０６１５０９号若しくは国際公開公報第２００５０７７８９７号に記載されたものなどの、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジルｌ−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド（国際公開公報第０１／９１７５２号））；又はＬＢ−５３２８０、ＬＢ−５３２７９、ＬＢ−５３２７８、又はＴＨＩＱ、ＭＢ−２４３、ＲＹ−７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又は国際公開公報第２００５０６０９８５号、国際公開公報第２００５００９９５０号、国際公開公報第２００４０８７１５９号、国際公開公報第２００４０７８７１７号、国際公開公報第２００４０７８７１６号、国際公開公報第２００４０２４７２０号、米国特許第２００５０１２４６５２号、国際公開公報第２００５０５１３９１号、国際公開公報第２００４１１２７９３号、国際米国特許第２００５０２２２０１４号、米国特許第２００５０１７６７２８号、米国特許第２００５０１６４９１４号、米国特許第２００５０１２４６３６号、米国特許第２００５０１３０９８８号、米国特許第２００４０１６７２０１号、国際公開公報第２００４００５３２４号、国際公開公報第２００４０３７７９７号、国際公開公報第２００５０４２５１６号、国際公開公報第２００５０４０１０９号、国際公開公報第２００５０３０７９７号、米国特許第２００４０２２４９０１号、国際公開公報第２００５０１９２１号、国際公開公報第２００５０９１８４号、国際公開公報第２００５０００３３９号、欧州特許第１４６００６９号、国際公開公報第２００５０４７２５３号、国際公開公報第２００５０４７２５１号、欧州特許第１５３８１５９号、国際公開公報第２００４０７２０７６号若しくは国際公開公報第２００４０７２０７７号に記載されているもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、国際公開公報第２００１９６３０２号、国際公開公報第２００１８５６９３号、国際公開公報第２００４０８５４０３号若しくは国際公開公報第２００５０７５４５８号に記載されているもの)；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（国際公開公報第００／６３２０８号） 、又は国際公開公報第２０００６４８８４号、国際公開公報第２００５０８２８９３号に記載されているもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（国際公開公報第００／６６５８５号））；
ＣＲＦ−ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（国際公開公報第０１／８３４５１号））；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、 又は国際公開公報第２００３／１５７６９号、国際公開公報第２００５０８５２００号、国際公開公報第２００５０１９２４０号、国際公開公報第２００４０１１４３８号、国際公開公報第２００４０１２６４８号、国際公開公報第２００３０１５７６９号、国際公開公報第２００４０７２０２５号、国際公開公報第２００５０７０８９８号、国際公開公報第２００５０７０９２５号、国際公開公報第２００４０３９７８０号、国際公開公報第２００３０３３４７６号、国際公開公報第２００２００６２４５号、国際公開公報第２００２００２７４４号、国際公開公報第２００３００４０２７号若しくはフランス特許第２８６８７８０号に記載されている様な化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（国際公開公報第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）；
混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、国際公開公報第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（国際公開公報第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又は国際公開公報第２０００７７０１０号、国際公開公報第２００７７００１−０２号、国際公開公報第２００５０１９１８０号、国際公開公報第２００３０６４４２３号、国際公開公報第２００２４２３０４号若しくは国際公開公報第２００５０８２８５９号に記載されているもの）；
例えば、国際公開公報第２００５０５８８５８号に記載されている様な５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；
ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピル−アミノエチルエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（国際公開公報第０１／８５６９５号））；
例えば、Ａ−７７８１９３又は国際公開公報第２００５０３０７３４号に記載されているものなどの、成長ホルモン分泌促進剤受容体アンタゴニスト (グレリンアンタゴニスト)；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、欧州特許第０４６２８８４号を参照）；
脱共役タンパク質２又は３調節剤；
レプチンアゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina;Grasso, Patricia. Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity, Drug of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照)；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はドプレキシン（Doprexin））；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、国際公開公報第００／４０５６９号に記載されているもの）；
例えば、米国特許第２００４／０２２４９９７号、国際公開公報第２００４０９４６１８号、国際公開公報第２０００５８４９１号、国際公開公報第２００５０４４２５０号、国際公開公報第２００５０７２７４０号、日本特許第２００５２０６４９２号又は国際公開公報第２００５０１３９０７号に記載されている様な、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤；
例えば、Ｃ７５、又は国際公開公報第２００４００５２７７号に記載されているものの様な、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤；
オキシントモジュリン；
例えば、ＫＢ−２１１５、又は国際公開公報第２００５８２７９号、国際公開公報第２００１７２６９２号、国際公開公報第２００１９４２９３号、国際公開公報第２００３０８４９１５号、国際公開公報第２００４０１８４２１号若しくは国際公開公報第２００５０９２３１６号に記載されているものの様な、オレオイル−エストロン又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト；
との組み合わせで投与される。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622 を参照。
【００７９】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はデクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【００８０】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、更なる活性成分はシブトラミンである。
【００８２】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【００８３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、充填剤、好ましくは不溶性の充填剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia（高コレステロール血症治療用のイナゴマメ・パルプ製剤），ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)を参照）；Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainが提供しているイナゴマメ含有製品である）との組み合わせで投与される。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤内に入れることもできるし、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を別々に投与することによっても可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はミューズリーバーのような食品の形態で投与することもできる。
【００８４】
本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の前記の化合物、及び場合により、更に１つ又はそれ以上の薬理学的に活性な物質との全ての適切な組み合わせは、本発明により与えられた保護の範囲内にあるものとみなされることは理解されるであろう。
【００８５】
【化２】
【００８６】
【化３】
【００８７】
【化４】
【００８８】
【化５】
【００８９】
【化６】
【００９０】
本発明は、更に、式Ｉの立体異性体の混合物及び式Ｉの純粋な立体異性体並びに式Ｉのジアステレオマーの混合物及び純粋なジアステレオマーに関する。混合物の分離はクロマトグラフィーで行われる。
【００９１】
以下詳細に記述する実施例は、本発明を説明するために提供されるものであるが、それを限定するものではない。
【００９２】
【表１】
【００９３】
化合物の活性は以下のように試験した：
ＧＰＣＲ−ＧＰＲ４０を発現する組み換え細胞によるインビトロＦＬＩＰＲアッセイ
機能検定のアッセイは、ＦＬＩＰＲ方法（「Fluorescence Imaging Plate Reader」(Molecular Devices Corp.)）を用いて行った。このため、ＧＰＣＲ−ＧＰＲ４０を発現する組み換えＨＥＫ２９３細胞における、アゴニストで誘起される細胞内Ｃａ2+濃度の変化を測定した。
その検討のため、細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートに播種（６０,０００細胞／ウェル）し、一夜生育させた。培地を除去し、細胞を、蛍光色素fluo-4を含む緩衝液中でインキュベートした。この色素負荷の後、細胞を洗浄し、被験物質を添加して細胞内Ｃａ2+濃度の変化をＦＬＩＰＲ機器で測定した。結果は、コントロール（０％：被験物質無添加；１００％：１０μＭの対照アゴニストのリノール酸添加）と対比したパーセント変化として示した。
【００９４】
【表２】
【００９５】
表から明らかなように、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０受容体を活性化し、従って、高血糖症及び糖尿病の治療に極めて適切である。インスリン放出は、式Ｉの化合物によって増加する（Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176を参照）。
【００９６】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１２０受容体に対しても対応する効果を示す可能性がある。
【００９７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化８】
式中、
ＬＧは、例えば、ハロゲン、Ｏ−メシラート、Ｏ−トシラート、Ｏ‐トリフラート又はＳＯ2Ｍｅなどの脱離基であり；そして、
ｎ、ｍ、Ｒ１及びＲ２は、上記の意味を有する；
の適切な出発物質を、式ＩＩＩ：
【化８】
式中、
ＯＲ５は適切なエステル保護基であり；
Ｖは酸素又は硫黄原子であり；そして、
Ｗ、Ｘ及びＹは、上記の意味を有する；
の化合物と、例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＤＢＵ、ＤＢＮ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な無機及び有機塩基の影響下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させ、式ＩＶ：
【化９】
の化合物を得ることにより製造することができる。
【００９８】
Ｖが硫黄原子である一般式ＩＶの化合物は、文献で公知の方法により、スルホキシド又はスルホンに酸化することができる。
エステル保護基がこの反応条件下で脱離されない場合は、引き続いてエステル保護基を文献で公知の方法により脱離して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９９】
Ｖが酸素原子である式Ｉの化合物は、また式Ｖ：
【化１０】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、上記の意味を有する；
の適切な出発物質（合成は文献で十分公知である）を、一般式ＶＩ：
【化１１】
のアルコールと、Mitsunobu反応条件下（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28）で反応させて、Ｖが酸素原子である一般式ＩＶの化合物を得る。Mitsunobu反応条件は、またその後の文献（S. Dandapani, D.P. Curran, Tetrahedron 2002, 58 (20), 3855-3864）にのみ開示されているペルフルオロ化トリフルオロホスフィン及びペルフルオロアゾジカルボキシラート変形体の使用をも意味する。続いてエステルを切断して式Ｉの化合物を得ることは、文献で公知の方法により実施される。
【０１００】
更に、一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＸ：
【化１２】
の化合物と、例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＤＢＵ、ＤＢＮ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの様な適切な塩基の存在下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン又はテトラヒドロフランの様な適切な溶媒中で反応させて、式Ｘ：
【化１３】
の化合物を得ることができる。
【０１０１】
一般式Ｘの化合物を、例えば、ジ、トリ及びテトラクロロメタンの様な塩素化溶媒中、ルテニウム又はモリブデン含有メタセシス触媒の存在下、一般式ＸＩ：
【化１４】
のアクリル酸エステルと反応させ、一般式ＸＩＩ：
【化１５】
の化合物を得ることができる。
【０１０２】
アクリル酸エステルのシクロプロパン化は、文献で公知の方法により行うことができ、例えば、ジメチルスルホキシド中のトリメチルスルホオキソニウム・ヨージド及び塩基としての水素化ナトリウムを用いて、一般式ＸＩＩＩ：
【化１６】
の化合物を得ることができる。
【０１０３】
標準的な方法によるそれぞれのエステル基の切断により、一般式ＸＩＶ：
【化１７】
の化合物を得ることができる。
【０１０４】
いくつかの実施例の製造を以下に詳細に説明するが、その他の式Ｉの化合物も同様にして得られた。
【０１０５】
実験の部：
〔実施例１〕
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）
シクロヘキサンカルボン酸
水素化ナトリウム（油中の懸濁液）（９４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に０℃で加えた。３０分後、２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして６０℃で２時間加熱した。溶媒を高真空下で濃縮し、残留物を水及びジクロロメタンと混合した。１ＮのＨＣｌで酸性にした後、水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。未精製の混合物をシリカゲル上でのヘプタン／酢酸エチル（傾斜溶離液：０〜２５％、４０分間、次いで定組成溶離液、２０分間）溶出で精製した。所望の生成物（５５ｍｇ、１５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７５．６（２Ｍ−Ｈ）。
【０１０６】
〔実施例２〕
ｃｉｓ−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸
ｃｉｓ−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を、ｃｉｓ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから実施例１と類似の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７５．６（２Ｍ−Ｈ）。
【０１０７】
〔実施例３〕
ｃｉｓ−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロペンタンカルボン酸
Ｆ−３６００９−１３６−Ａ
ｃｉｓ−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロペンタンカルボン酸を、ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチル及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから、実施例１と類似の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４７．５（２Ｍ−Ｈ）。
【０１０８】
〔実施例４〕
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸
Ｆ−３６１４１−０８７−１
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。室温で３０分後、２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４８時間後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解した。溶液を半飽和の重炭酸ナトリウム溶液、及びリン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ヘプタンからヘプタン／酢酸エチル（１：１）の傾斜溶出液で精製した。所望の生成物（３０ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
〔実施例５〕
［３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）アダマンタン−１−イル］酢酸
Ｆ−３６１４１−０９０−１
（３−メルカプトアダマンタン−１−イル）酢酸（１２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を、ＤＢＵ（１２３μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と混合し、そして７０℃で４時間、９０℃で２時間撹拌した。
混合物を分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。所望の生成物（５５ｍｇ、４５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
〔実施例６〕
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
ジフェニルペルフルオロデシルホスフィン（１．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に加えた。３０分後、４，５−ジフェニルピリミジン−２−オール（５２５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、その混合物を再び３０分間撹拌した。
アゾジカルボン酸ビス（ペルフルオロノニル）（１．７７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を徐々に滴下して加え（発熱反応）、そして室温で２時間撹拌した。懸濁液にジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えて、懸濁液を溶液に転換することはできなかった。反応混合物を吸引濾過した（沈澱物は４，５−ジフェニルピリミジン−２−オール（４０８ｍｇ）であった）。濾液をFluoroFlash カートリッジを通して２回濾過し、メタノール／水＝４／１で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で（ヘプタン／酢酸エチル；１００％ヘプタン：１０分間；０％〜４５％酢酸エチル傾斜溶離液：４５分間）分離し、所望の生成物（２８ｍｇ、４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロカルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３６０μｌ）及び１Ｎの水酸化リチウム水溶液（３６０μｌ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物（１７ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
〔実施例７〕
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
チオ酢酸Ｓ−６−ヘプテニル
６−ヘプテニル−１−ブロミド（３．４ ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、チオ酢酸カリウム（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）中に取り込み、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、残留物を精製をせずに次の工程で用いた。
２−ヘプタ−６−エニルスルファニル−４，５−ジフェニルピリミジン
チオ酢酸Ｓ−６−ヘプテニルの未精製生成物をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、脱気した。炭酸カリウム（２．７ｍｇ、２０ｍｇ）を加え、次いで室温で３時間撹拌し、全ての揮発性成分を減圧下で濃縮した。２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、脱気したジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解し、残留物に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、混合物をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）中に取り込み、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、残留物をシリカゲル上でヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製した。所望の生成物（２．９ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）オクタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ヘプタ−６−エニルスルファニル−４，５−ジフェニルピリミジン（３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を注意深く脱気し、Grubbs II触媒（８０ｍｇ）と混合し、室温で１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させた後、シリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製した。所望の生成物（３４６ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ４６１．６（Ｍ＋Ｈ）。
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］
シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリメチルスルホオキソニウム・ヨージド（１４８ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．３５当量）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（２６ｍｇ、６０％）と混合し、室温で１時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）オクタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、そして室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を、シリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製した。所望の生成物（９６ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．７（Ｍ＋Ｈ）。
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去した後、分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。所望の生成物（６０ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
〔実施例８〕
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
Ｆ−３６３４１−０８４−１
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸を、５−ヘキセニル−１−ブロミド及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから実施例７と同様の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
〔実施例９〕
２−［４−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ブチル］シクロプロパンカルボン酸
Ｆ−３６３４１−０８８−１
２−ヘキサ−５−エニルオキシ−４，５−ジフェニルピリミジン
ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した５−ヘキセン−１−オール（１．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）と室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で６時間撹拌した。ＭＴＢＥに溶解し、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル（１５：１）を用いて精製した。所望の生成物（１．９３ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
２−［４−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ブチル］シクロプロパンカルボン酸を、更に、実施例７と同様の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
〔実施例１０〕
２−［３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
Ｆ−３６３４１−０９５−１
２−［３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸を、６−ヘプテン−１−オール及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから実施例９と同様の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ：
固定相：Col YMC Jsphere ３３×２；
傾斜溶離液： （ＡＣＮ＋０．０５％：ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％：ＴＦＡ）；５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）；流量：１ｍｌ／ｍｉｎ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−ジフェニルピリミジニルオキシ又は−メルカプト−置換カルボン酸類及び生理学的に許容されるそれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
同様の構造を有する化合物は、先行文献で公表されている（国際公開公報第２００４／０２９２０４号を参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な効果を示す化合物を提供する目的に基づく。本目的は、特に高血糖症、糖尿病の治療に適切な新規化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、 互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそ
れ以上置換されても良い；
の化合物、及び生理学的に許容されるその塩に関する。
【０００５】
好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二又は三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【０００６】
特に好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；
Ｘは、一、二又は三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【０００７】
更に特に好ましくは、式Ｉの化合物であって、１つ又はそれ以上の基が以下の意味：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり；
ｎは０であり；
ｍは０であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；
Ｘは、一、又は二環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり；そして、
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンである；
を有する化合物、及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【０００８】
式Ｉの化合物において、基又は置換基が２回以上現れる場合、それらは、全て互いに独立に、記載された意味を有し、同一であっても又は異なっていても良い。
【０００９】
基Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における、アルキル、アルキニル、アルキレン及びアルキニレン基は、直鎖状であっても、又は分枝鎖状であっても良い。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物であって、その塩、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物の形態にある式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
生理学的に許容される塩は、その水に対する溶解度が、最初の又は基本化合物のそれより大きいので、医学用途に特に適切である。これらの塩は、生理学的に許容されるアニオン又はカチオンを有さなければならない。適切な生理学的に許容される本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。塩素塩は、医学目的に特に好ましく用いられる。
【００１２】
適切な生理学的に許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、亜鉛塩、及びトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、アルギニン、コリン、メグルミン又はエチレンジアミンの塩である。
【００１３】
生理学的に非許容性のアニオン又はカチオンとの塩も、また生理学的に許容される塩の製造又は精製用、及び／又は非治療用途、例えば、インビトロ用途での有用な中間体として、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物のプロドラッグである。その様なプロドラッグはインビボで代謝され、本発明の化合物を生成する。これらのプロドラッグは、それ自身活性であるか、そうでなくても良い。
【００１５】
本発明の化合物は、また種々の多形体として、例えば、非晶性及び結晶性多形体として存在することもできる。本発明の化合物の全ての多形体は、本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる態様でもある。
【００１６】
これ以降の「式（Ｉ）の化合物」に関する全ての言及は、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載されたそれらの塩及び溶媒和物を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容されるその塩は、血中の脂質濃度の上昇、メタボリック症候群、糖尿病、インスリン耐性、ＬＤＬ、ＨＤＬ及びＶＬＤＬの異常調節又は心臓血管障害、及び脂質代謝障害特に高脂血症の治療のための理想的な薬剤を代表している。式（Ｉ）の化合物（類）は、また更なる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００１８】
目的とする生物学的効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択された特定の化合物、使用する意図、投与方法及び患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般に、１日当たり及び体重１キログラム当たり０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲（通常、０．１ｍｇから５０ｍｇ）であり、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤又はカプセル剤には、例えば、０．０１から１００ｍｇ、通常は０．０２から５０ｍｇ含まれる。上記の状態を予防又は治療するためには、式（Ｉ）の化合物は、化合物そのものを使用しても良いが、それは許容される担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。担体は、もちろん、組成物の他の成分との適合性があり、患者の健康には害を及ぼさないという意味において許容されるものでなければならない。担体は、固体若しくは液体又はその両者であってもよく、単回投与量分の化合物と製剤化され、例えば、０．０５質量％から９５質量％の活性成分を含有する錠剤として製剤化されるのが好ましい。式(Ｉ)の他の化合物を含めて、さらに他の薬学的に活性な物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は、基本的には、成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから成る、公知の製薬方法の１つによって製造することができる。
【００１９】
最も適切な投与方法は、個々の症例において治療する疾患の性質及び重篤度、並びに個々の症例で使用される式（Ｉ）の化合物の性質に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口及び口内（例えば舌下の) 投与に適切なものである。被覆製剤及び被覆徐放製剤もまた本発明の枠内に属する。酸耐性及び胃液耐性の製剤が好ましい。胃液耐性の適切な被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸並びにメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００２０】
経口投与用の適切な医薬品は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、可舐（suckable） 錠剤又は錠剤などの別々の単位の形態であってもよく、それらの各々は既定の量の式（Ｉ）の化合物を、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液として、又は水中油若しくは油中水のエマルジョンとして含む。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上の更なる成分から成ってもよい）を接触させる工程を含む如何なる適切な製薬方法によって製造してもよい。組成物は、一般に、活性成分と液体及び／又は微粉末化した固体の担体を均一且つ均質に混合することによって製造され、生成物はその後必要に応じて成形される。従って、例えば、錠剤は、本化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つまたはそれ以上の追加の成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動性の形態の本化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性な稀釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性／分散剤と適切な機械で混合し、打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態で且つ不活性な液体稀釈剤で加湿された本化合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００２１】
口内（舌下）投与に適切な医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物と香味料、通常はショ糖及びアラビア又はトラガントゴムを含む可舐（suckable） 錠剤、及び本化合物がゼラチン及びグリセリン又はショ糖並びにアラビアゴムなどの不活性な基材に含まれているトローチ剤が含まれる。
【００２２】
他の医薬品との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は、例えば、代謝障害若しくはしばしばそれに付随する疾患に有益な効果を有する１つ又はそれ以上の更なる薬理学的活性物質と組み合わせて投与することができる。その様な医薬品の例として、
１．血糖値を低下させる医薬品、抗糖尿病薬；
２．異常脂質血症の治療のための活性成分；
３．抗アテローム硬化性医薬品；
４．抗肥満薬；
５．抗炎症活性成分；
６．悪性腫瘍治療のための活性成分；
７．抗血栓活性成分；
８．高血圧の治療のための活性成分；
９．心不全の治療のための活性成分；及び
１０．糖尿病又は糖尿病に関連して起こる合併症の治療及び／又は予防のための活性成分；
がある。
【００２３】
これらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、患者への活性成分の別々の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態の投与によって行うことができる。
【００２４】
配合剤に適切な活性成分の更なる例は、具体的には、Rote Liste 2006（第１２章）で述べられている全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006（第１章）で述べられている全てのやせ薬／食欲抑制剤；Rote Liste 2006（第５８章）で述べられている全ての脂質低下剤である。これらは、特に効果を相乗的に改善するために、式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、患者への活性成分の別々の投与によって、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態で投与できる。以下に述べる活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００２５】
抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体の、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com を参照）又はＨＭＲ−１９６４若しくは国際公開公報第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載されているもの、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照）、吸入可能なインスリンの、例えば、Exubera（登録商標）など、又は経口インスリンの、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）若しくはOral-lynTM（Generex Biotechnology）など、ＧＬＰ−１誘導体の、例えば、エキセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/Sの国際公開公報第９８／０８８７１号又は国際公開公報第２００５０２７９７８号、Zealandの国際公開公報第０１／０４１５６号又はBeaufour-Ipsenの国際公開公報第００／３４３３１号に開示されているものなど、酢酸プラムリンチド（Symlin;Amylin Pharmaceuticals）、及び経口で有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００２６】
経口で有効な血糖降下活性成分として、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、Novo Nordisk ASの国際公開公報第９７／２６２６５号及び同第９９／０３８６１号に開示されているようなカリウム・チャネル・オープナー、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコースの取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収の調節剤、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送担体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節剤、抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分のような脂質代謝を変える化合物、食物摂取を減らす化合物、熱産生を高める化合物、ＰＰＡＲ及びＲＸＲ調節剤、そしてβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００２７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせで投与される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート; Forbes Medi-Tech、国際公開公報第２００５０４２６９２号)、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc.、国際公開公報第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤との組み合わせで、又は国際公開公報第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、国際公開公報第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）若しくは国際公開公報第２００５０６１４５１号、及び国際公開公報第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載されているような化合物との組み合わせで投与される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ−２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲγアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、 ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲαアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザール、エサグリタザール、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ−８０４２、ＡＶＥ−８１３４、ＡＶＥ−０８４７、又はＰＣＴ米国特許第第００／１１８３３号、ＰＣＴ米国特許第第００／１１４９０号及びドイツ特許第１０１４２７３４．４号に記載されているもの、又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251、2005に記載されているものなどの混合ＰＰＡＲα／γアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６のようなＰＰＡＲδアゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、メタグリダセンとの組み合わせ、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲγアゴニスト／アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００３４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートとの組み合わせで投与される。
【００３５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又は国際公開公報第２００５０８５２２６号に記載されているものなどのＭＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００３６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００３７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ−１７４１又はドイツ特許第１０２００５０３３０９９．１号及びドイツ特許第１０２００５０３３１００．９号に記載されているものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６,３４５,７４４号、米国特許第６,２２１,８９７号又は国際公開公報第００／６１５６８号を参照）との組み合わせで投与される。
【００３８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着体との組み合わせで投与される。
【００３９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ−１１７１、ＨＭＲ−１５８６又は国際公開公報第２００５０９７７３８号に記載されているものなどのＬＤＬ受容体誘導因子（米国特許第６３４２５１２号を参照）との組み合わせで投与される。
【００４０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、Omacor（登録商標）（ω−３脂肪酸；高度に濃縮されたエイコサペンタエン酸のエチルエステル及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）との組み合わせで投与される。
【００４１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブのようなＡＣＡＴ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００４２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤との組み合わせで投与される。
【００４３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンとの組み合わせで投与される。
【００４４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）のようなリポタンパク質リパーゼ調節剤との組み合わせで投与される。
【００４５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００４６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又は国際公開公報第２００５０７７９０７号に記載のようなスクアレン合成酵素阻害剤との組み合わせで投与される。
【００４７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン (ＣＩ−１０２７)のようなリポタンパク質 (a)アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００４８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸のようなＨＭ７４Ａ受容体アゴニストとの組み合わせで投与される。
【００４９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリンとの組み合わせで投与される。
【００５１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素との組み合わせで投与される。
【００５２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドとの組み合わせで投与される。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドのようなメグリチニドとの組み合わせで投与される。
【００５４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research Foundationの国際公開公報第９７／４１０９７号に開示されている化合物、具体的には５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンとの組み合わせで投与される。
【００５５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分との組み合わせで投与される。
【００５７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、前記の２つ以上の化合物との組み合わせで、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどとの組み合わせで投与される。
【００５８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００、又は国際公開公報第２００３０８４９２２号、国際公開公報第２００４００７４５５号、国際公開公報第２００５０７３２２９−３１号若しくは国際公開公報第２００５０６７９３２号に記載されているものの様なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤との組み合わせで投与される。
【００５９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４又は国際公開公報第２００４１００８７５号若しくは国際公開公報第２００５０６５６８０号に記載されている様なグルカゴン受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００６０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（国際公開公報第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は、例えば、Prosidionの国際公開公報第２００４０７２０３１号、国際公開公報第２００４０７２０６６号、国際公開公報第０５１０３０２１号若しくは国際公開公報第０６０１６１７８号に記載されているもの、Rocheの国際公開公報第０００５８２９３号、国際公開公報第００１８３４６５号、国際公開公報第００１８３４７８号、国際公開公報第００１８５７０６号、国際公開公報第００１８５７０７号、国際公開公報第０１０４４２１６号、英国特許第０２３８５３２８号、国際公開公報第０２００８２０９号、国際公開公報第０２０１４３１２号、国際公開公報第０２４６１７３号、国際公開公報第０２４８１０６号、ドイツ特許第１０２５９７８６号、国際公開公報第０３０９５４３８号、米国特許第０４０６７９３９号若しくは国際公開公報第０４０５２８６９号に記載されているもの、Novo Nordiskの欧州特許第１５３２９８０号、国際公開公報第０３０５５４８２号、国際公開公報第０４００２４８１号、国際公開公報第０５０４９０１９号、国際公開公報第０５０６６１４５号若しくは国際公開公報第０５１２３１３２号に記載されているもの、Merck/Banyuの国際公開公報第０３０８０５８５号、国際公開公報第０３０９７８２４号、国際公開公報第０４０８１００１号、国際公開公報第０５０６３７３８号若しくは国際公開公報第０５０９０３３２号に記載されているもの、Eli Lillyの国際公開公報第０４０６３１９４号に記載されているもの、又はAstra Zenecaの国際公開公報第０１０２０３２７号、国際公開公報第０３０００２６２号、国際公開公報第０３０００２６７号、国際公開公報第０３０１５７７４号、国際公開公報第０４０４５６１４号、国際公開公報第０４０４６１３９号、国際公開公報第０５０４４８０１号、国際公開公報第０５０５４２００号、国際公開公報第０５０５４２３３号、国際公開公報第０５０５６５３０号、国際公開公報第０５０８０３５９号、国際公開公報第０５０８０３６０号若しくは国際公開公報第０５１２１１１０号に記載されているものなどのグルコキナーゼ活性化剤との組み合わせで投与される。
【００６１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４のような糖新生阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７のようなフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（FBPase）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（D. -O. Lee et al., Arzneim. -Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004)）のようなグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤との組み合わせで投与される。
【００６４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４１０１５２８号に記載されているようなグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又は国際公開公報第２００３０７４５００号、国際公開公報第２００３１０６４５６号、国際公開公報第２００４５０６５８号、国際公開公報第２００５０５８９０１号、国際公開公報第２００５０１２３１２号、国際公開公報第２００５０１２３０８号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００７８２１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００５号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００２号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８００４号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００８２８３号、ドイツ特許第１０ ２００５ ０１２８７４．２号若しくはドイツ特許第１０２００５０１２８７３．４号に記載されているようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は、例えば国際公開公報第２００１９００９０−９４号、国際公開公報第２００３４３９９９号、国際公開公報第２００４１１２７８２号、国際公開公報第２００３４４０００号、国際公開公報第２００３４４００９号、国際公開公報第２００４１１２７７９号、国際公開公報第２００４１１３３１０号、国際公開公報第２００４１０３９８０号、国際公開公報第２００４１１２７８４号、国際公開公報第２００３０６５９８３号、国際公開公報第２００３１０４２０７号、国際公開公報第２００３１０４２０８号、国際公開公報第２００４１０６２９４号、国際公開公報第２００４０１１４１０号、国際公開公報第２００４０３３４２７号、国際公開公報第２００４０４１２６４号、国際公開公報第２００４０３７２５１号、国際公開公報第２００４０５６７４４号、国際公開公報第２００４０６５３５１号、国際公開公報第２００４０８９３６７号、国際公開公報第２００４０８９３８０号、国際公開公報第２００４０８９４７０−７１号、国際公開公報第２００４０８９８９６号、国際公開公報第２００５０１６８７７号若しくは国際公開公報第２００５０９７７５９号に記載されているもののような、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６７】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１１９８３０−３１号、国際公開公報第２００１１７５１６号、国際公開公報第２００４５０６４４６号、国際公開公報第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３１１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３２１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００７１５１号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／号又はドイツ特許第１０２００４０６０５４２．４号に記載されているような、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００６８】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ−２２６８及びＳＡＲ−７２２６、又は、例えば、国際公開公報第２００４００７５１７号、国際公開公報第２００４５２９０３号、国際公開公報第２００４５２９０２号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５９５９号、国際公開公報第２００５０８５２３７号、日本特許第２００４３５９６３０号に記載されている、若しくはA.L.HandlonによってExpart Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載されているような、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）の調節剤との組み合わせで投与される。
【００６９】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０７３１９９号に記載されているような、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７０】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第１９９９４６２６２号、国際公開公報第２００３７２１９７号、国際公開公報第２００３０７２１９７号又は国際公開公報第２００５０４４８１４号に記載されているような、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７１】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００４０７４２８８号に記載されているような、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７２】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第２００５２２２２２０号、国際公開公報第２００５０８５２３０号、ＰＣＴ欧州特許第２００５／００５３４６号、国際公開公報第２００３０７８４０３号、国際公開公報第２００４０２２５４４号、国際公開公報第２００３１０６４１０号、国際公開公報第２００５０５８９０８号、米国特許第２００５０３８０２３号、国際公開公報第２００５００９９９７号、米国特許第２００５０２６９８４号、国際公開公報第２００５０００８３６号、国際公開公報第２００４１０６３４３号、欧州特許第１４６００７５号、国際公開公報第２００４０１４９１０号、国際公開公報第２００３０７６４４２号、国際公開公報第２００５０８７７２７号又は国際公開公報第２００４０４６１１７号に記載されているような、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンのような、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）の阻害剤との組み合わせで投与される。
【００７４】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与される。
【００７５】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００１０００６１０号、国際公開公報第２００１０３０７７４号、国際公開公報第２００４０２２５５３号又は国際公開公報第２００５０９７１２９号に記載されているような「Ｉ−κＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）との組み合わせで投与される。
【００７６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、国際公開公報第２００５０９０３３６号に記載されているような、グルココルチコイド受容体の調節剤との組み合わせで投与される。
【００７７】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は：
ＣＡＲＴ調節剤（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”, Asakawa，A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）；
例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド・塩酸塩（ＣＧＰ−７１６８３Ａ）の様な、ＮＰＹアンタゴニスト；
例えば、ＣＪＣ−１６８２（ヒト血清アルブミンがＣｙｓ３４を介して結合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（インビボで血清アルブミンと結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又は国際公開公報第２００５０８０４２４号に記載されたものなどの、ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）若しくは類縁化合物；
例えば、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８、又は、例えば、欧州特許第０６５６３５４号、国際公開公報第００／１５６０９号、国際公開公報第０２／０７６９４９号、国際公開公報第２００５０８０３４５号、国際公開公報第２００５０８０３２８号、国際公開公報第２００５０８０３４３号、国際公開公報第２００５０７５４５０号、国際公開公報第２００５０８０３５７号、国際公開公報第２００１７０７００号、国際公開公報第２００３０２６６４７−４８号、国際公開公報第２００３０２７７６号、国際公開公報第２００３０４０１０７号、国際公開公報第２００３００７８８７号、国際公開公報第２００３０２７０６９号、米国特許第６,５０９,３６７号、国際公開公報第２００１３２６６３号、国際公開公報第２００３０８６２８８号、国際公開公報第２００３０８７０３７号、国際公開公報第２００４０４８３１７号、国際公開公報第２００４０５８１４５号、国際公開公報第２００３０８４９３０号、国際公開公報第２００３０８４９４３号、国際公開公報第２００４０５８７４４号、国際公開公報第２００４０１３１２０号、国際公開公報第２００４０２９２０４号、国際公開公報第２００４０３５５６６号、国際公開公報第２００４０５８２４９号、国際公開公報第２００４０５８２５５号、国際公開公報第２００４０５８７２７号、国際公開公報第２００４０６９８３８号、米国特許第２００４０２１４８３７号、米国特許第２００４０２１４８５５号、米国特許第２００４０２１４８５６号、国際公開公報第２００４０９６２０９号、国際公開公報第２００４０９６７６３号、国際公開公報第２００４０９６７９４号、国際公開公報第２００５０００８０９号、国際公開公報第２００４０９９１５７号、米国特許第２００４０２６６８４５号、国際公開公報第２００４１１０４５３号、国際公開公報第２００４１０８７２８号、国際公開公報第２００４０００８１７号、国際公開公報第２００５０００８２０号、米国特許第２００５０００９８７０号、国際公開公報第２００５００９７４号、国際公開公報第２００４１１１０３３−３４号、国際公開公報第２００４１１０３８−３９号、国際公開公報第２００５０１６２８６号、国際公開公報第２００５００７１１１号、国際公開公報第２００５００７６２８号、米国特許第２００５００５４６７９号、国際公開公報第２００５０２７８３７号、国際公開公報第２００５０２８４５６号、国際公開公報第２００５０６３７６１−６２号、国際公開公報第２００５０６１５０９号若しくは国際公開公報第２００５０７７８９７号に記載されたものなどの、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジルｌ−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド（国際公開公報第０１／９１７５２号））；又はＬＢ−５３２８０、ＬＢ−５３２７９、ＬＢ−５３２７８、又はＴＨＩＱ、ＭＢ−２４３、ＲＹ−７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又は国際公開公報第２００５０６０９８５号、国際公開公報第２００５００９９５０号、国際公開公報第２００４０８７１５９号、国際公開公報第２００４０７８７１７号、国際公開公報第２００４０７８７１６号、国際公開公報第２００４０２４７２０号、米国特許第２００５０１２４６５２号、国際公開公報第２００５０５１３９１号、国際公開公報第２００４１１２７９３号、国際米国特許第２００５０２２２０１４号、米国特許第２００５０１７６７２８号、米国特許第２００５０１６４９１４号、米国特許第２００５０１２４６３６号、米国特許第２００５０１３０９８８号、米国特許第２００４０１６７２０１号、国際公開公報第２００４００５３２４号、国際公開公報第２００４０３７７９７号、国際公開公報第２００５０４２５１６号、国際公開公報第２００５０４０１０９号、国際公開公報第２００５０３０７９７号、米国特許第２００４０２２４９０１号、国際公開公報第２００５０１９２１号、国際公開公報第２００５０９１８４号、国際公開公報第２００５０００３３９号、欧州特許第１４６００６９号、国際公開公報第２００５０４７２５３号、国際公開公報第２００５０４７２５１号、欧州特許第１５３８１５９号、国際公開公報第２００４０７２０７６号若しくは国際公開公報第２００４０７２０７７号に記載されているもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は、例えば、国際公開公報第２００１９６３０２号、国際公開公報第２００１８５６９３号、国際公開公報第２００４０８５４０３号若しくは国際公開公報第２００５０７５４５８号に記載されているもの)；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（国際公開公報第００／６３２０８号） 、又は国際公開公報第２０００６４８８４号、国際公開公報第２００５０８２８９３号に記載されているもの）；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（国際公開公報第００／６６５８５号））；
ＣＲＦ−ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（国際公開公報第０１／８３４５１号））；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、 又は国際公開公報第２００３／１５７６９号、国際公開公報第２００５０８５２００号、国際公開公報第２００５０１９２４０号、国際公開公報第２００４０１１４３８号、国際公開公報第２００４０１２６４８号、国際公開公報第２００３０１５７６９号、国際公開公報第２００４０７２０２５号、国際公開公報第２００５０７０８９８号、国際公開公報第２００５０７０９２５号、国際公開公報第２００４０３９７８０号、国際公開公報第２００３０３３４７６号、国際公開公報第２００２００６２４５号、国際公開公報第２００２００２７４４号、国際公開公報第２００３００４０２７号若しくはフランス特許第２８６８７８０号に記載されている様な化合物）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（国際公開公報第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）；
混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、国際公開公報第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（国際公開公報第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又は国際公開公報第２０００７７０１０号、国際公開公報第２００７７００１−０２号、国際公開公報第２００５０１９１８０号、国際公開公報第２００３０６４４２３号、国際公開公報第２００２４２３０４号若しくは国際公開公報第２００５０８２８５９号に記載されているもの）；
例えば、国際公開公報第２００５０５８８５８号に記載されている様な５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；
ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピル−アミノエチルエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（国際公開公報第０１／８５６９５号））；
例えば、Ａ−７７８１９３又は国際公開公報第２００５０３０７３４号に記載されているものなどの、成長ホルモン分泌促進剤受容体アンタゴニスト (グレリンアンタゴニスト)；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、欧州特許第０４６２８８４号を参照）；
脱共役タンパク質２又は３調節剤；
レプチンアゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina;Grasso, Patricia. Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity, Drug of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照)；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はドプレキシン（Doprexin））；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、国際公開公報第００／４０５６９号に記載されているもの）；
例えば、米国特許第２００４／０２２４９９７号、国際公開公報第２００４０９４６１８号、国際公開公報第２０００５８４９１号、国際公開公報第２００５０４４２５０号、国際公開公報第２００５０７２７４０号、日本特許第２００５２０６４９２号又は国際公開公報第２００５０１３９０７号に記載されている様な、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤；
例えば、Ｃ７５、又は国際公開公報第２００４００５２７７号に記載されているものの様な、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤；
オキシントモジュリン；
例えば、ＫＢ−２１１５、又は国際公開公報第２００５８２７９号、国際公開公報第２００１７２６９２号、国際公開公報第２００１９４２９３号、国際公開公報第２００３０８４９１５号、国際公開公報第２００４０１８４２１号若しくは国際公開公報第２００５０９２３１６号に記載されているものの様な、オレオイル−エストロン又は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト；
との組み合わせで投与される。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622 を参照。
【００７９】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はデクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【００８０】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、更なる活性成分はシブトラミンである。
【００８２】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【００８３】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、充填剤、好ましくは不溶性の充填剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia（高コレステロール血症治療用のイナゴマメ・パルプ製剤），ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)を参照）；Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainが提供しているイナゴマメ含有製品である）との組み合わせで投与される。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤内に入れることもできるし、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を別々に投与することによっても可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はミューズリーバーのような食品の形態で投与することもできる。
【００８４】
本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の前記の化合物、及び場合により、更に１つ又はそれ以上の薬理学的に活性な物質との全ての適切な組み合わせは、本発明により与えられた保護の範囲内にあるものとみなされることは理解されるであろう。
【００８５】
【化２】
【００８６】
【化３】
【００８７】
【化４】
【００８８】
【化５】
【００８９】
【化６】
【００９０】
本発明は、更に、式Ｉの立体異性体の混合物及び式Ｉの純粋な立体異性体並びに式Ｉのジアステレオマーの混合物及び純粋なジアステレオマーに関する。混合物の分離はクロマトグラフィーで行われる。
【００９１】
以下詳細に記述する実施例は、本発明を説明するために提供されるものであるが、それを限定するものではない。
【００９２】
【表１】
【００９３】
化合物の活性は以下のように試験した：
ＧＰＣＲ−ＧＰＲ４０を発現する組み換え細胞によるインビトロＦＬＩＰＲアッセイ
機能検定のアッセイは、ＦＬＩＰＲ方法（「Fluorescence Imaging Plate Reader」(Molecular Devices Corp.)）を用いて行った。このため、ＧＰＣＲ−ＧＰＲ４０を発現する組み換えＨＥＫ２９３細胞における、アゴニストで誘起される細胞内Ｃａ2+濃度の変化を測定した。
その検討のため、細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートに播種（６０,０００細胞／ウェル）し、一夜生育させた。培地を除去し、細胞を、蛍光色素fluo-4を含む緩衝液中でインキュベートした。この色素負荷の後、細胞を洗浄し、被験物質を添加して細胞内Ｃａ2+濃度の変化をＦＬＩＰＲ機器で測定した。結果は、コントロール（０％：被験物質無添加；１００％：１０μＭの対照アゴニストのリノール酸添加）と対比したパーセント変化として示した。
【００９４】
【表２】
【００９５】
表から明らかなように、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０受容体を活性化し、従って、高血糖症及び糖尿病の治療に極めて適切である。インスリン放出は、式Ｉの化合物によって増加する（Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176を参照）。
【００９６】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１２０受容体に対しても対応する効果を示す可能性がある。
【００９７】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化８】
式中、
ＬＧは、例えば、ハロゲン、Ｏ−メシラート、Ｏ−トシラート、Ｏ‐トリフラート又はＳＯ2Ｍｅなどの脱離基であり；そして、
ｎ、ｍ、Ｒ１及びＲ２は、上記の意味を有する；
の適切な出発物質を、式ＩＩＩ：
【化８】
式中、
ＯＲ５は適切なエステル保護基であり；
Ｖは酸素又は硫黄原子であり；そして、
Ｗ、Ｘ及びＹは、上記の意味を有する；
の化合物と、例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＤＢＵ、ＤＢＮ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な無機及び有機塩基の影響下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させ、式ＩＶ：
【化９】
の化合物を得ることにより製造することができる。
【００９８】
Ｖが硫黄原子である一般式ＩＶの化合物は、文献で公知の方法により、スルホキシド又はスルホンに酸化することができる。
エステル保護基がこの反応条件下で脱離されない場合は、引き続いてエステル保護基を文献で公知の方法により脱離して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９９】
Ｖが酸素原子である式Ｉの化合物は、また式Ｖ：
【化１０】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、上記の意味を有する；
の適切な出発物質（合成は文献で十分公知である）を、一般式ＶＩ：
【化１１】
のアルコールと、Mitsunobu反応条件下（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28）で反応させて、Ｖが酸素原子である一般式ＩＶの化合物を得る。Mitsunobu反応条件は、またその後の文献（S. Dandapani, D.P. Curran, Tetrahedron 2002, 58 (20), 3855-3864）にのみ開示されているペルフルオロ化トリフルオロホスフィン及びペルフルオロアゾジカルボキシラート変形体の使用をも意味する。続いてエステルを切断して式Ｉの化合物を得ることは、文献で公知の方法により実施される。
【０１００】
更に、一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＸ：
【化１２】
の化合物と、例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＤＢＵ、ＤＢＮ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの様な適切な塩基の存在下、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン又はテトラヒドロフランの様な適切な溶媒中で反応させて、式Ｘ：
【化１３】
の化合物を得ることができる。
【０１０１】
一般式Ｘの化合物を、例えば、ジ、トリ及びテトラクロロメタンの様な塩素化溶媒中、ルテニウム又はモリブデン含有メタセシス触媒の存在下、一般式ＸＩ：
【化１４】
のアクリル酸エステルと反応させ、一般式ＸＩＩ：
【化１５】
の化合物を得ることができる。
【０１０２】
アクリル酸エステルのシクロプロパン化は、文献で公知の方法により行うことができ、例えば、ジメチルスルホキシド中のトリメチルスルホオキソニウム・ヨージド及び塩基としての水素化ナトリウムを用いて、一般式ＸＩＩＩ：
【化１６】
の化合物を得ることができる。
【０１０３】
標準的な方法によるそれぞれのエステル基の切断により、一般式ＸＩＶ：
【化１７】
の化合物を得ることができる。
【０１０４】
いくつかの実施例の製造を以下に詳細に説明するが、その他の式Ｉの化合物も同様にして得られた。
【０１０５】
実験の部：
〔実施例１〕
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）
シクロヘキサンカルボン酸
水素化ナトリウム（油中の懸濁液）（９４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に０℃で加えた。３０分後、２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして６０℃で２時間加熱した。溶媒を高真空下で濃縮し、残留物を水及びジクロロメタンと混合した。１ＮのＨＣｌで酸性にした後、水相をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。未精製の混合物をシリカゲル上でのヘプタン／酢酸エチル（傾斜溶離液：０〜２５％、４０分間、次いで定組成溶離液、２０分間）溶出で精製した。所望の生成物（５５ｍｇ、１５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７５．６（２Ｍ−Ｈ）。
【０１０６】
〔実施例２〕
ｃｉｓ−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸
ｃｉｓ−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を、ｃｉｓ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから実施例１と類似の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７５．６（２Ｍ−Ｈ）。
【０１０７】
〔実施例３〕
ｃｉｓ−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロペンタンカルボン酸
Ｆ−３６００９−１３６−Ａ
ｃｉｓ−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロペンタンカルボン酸を、ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチル及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから、実施例１と類似の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４７．５（２Ｍ−Ｈ）。
【０１０８】
〔実施例４〕
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸
Ｆ−３６１４１−０８７−１
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。室温で３０分後、２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４８時間後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解した。溶液を半飽和の重炭酸ナトリウム溶液、及びリン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ヘプタンからヘプタン／酢酸エチル（１：１）の傾斜溶出液で精製した。所望の生成物（３０ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
〔実施例５〕
［３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）アダマンタン−１−イル］酢酸
Ｆ−３６１４１−０９０−１
（３−メルカプトアダマンタン−１−イル）酢酸（１２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を、ＤＢＵ（１２３μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と混合し、そして７０℃で４時間、９０℃で２時間撹拌した。
混合物を分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。所望の生成物（５５ｍｇ、４５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
〔実施例６〕
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
ジフェニルペルフルオロデシルホスフィン（１．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に加えた。３０分後、４，５−ジフェニルピリミジン−２−オール（５２５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、その混合物を再び３０分間撹拌した。
アゾジカルボン酸ビス（ペルフルオロノニル）（１．７７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を徐々に滴下して加え（発熱反応）、そして室温で２時間撹拌した。懸濁液にジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えて、懸濁液を溶液に転換することはできなかった。反応混合物を吸引濾過した（沈澱物は４，５−ジフェニルピリミジン−２−オール（４０８ｍｇ）であった）。濾液をFluoroFlash カートリッジを通して２回濾過し、メタノール／水＝４／１で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で（ヘプタン／酢酸エチル；１００％ヘプタン：１０分間；０％〜４５％酢酸エチル傾斜溶離液：４５分間）分離し、所望の生成物（２８ｍｇ、４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ）−３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）シクロカルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３６０μｌ）及び１Ｎの水酸化リチウム水溶液（３６０μｌ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の生成物（１７ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
〔実施例７〕
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
チオ酢酸Ｓ−６−ヘプテニル
６−ヘプテニル−１−ブロミド（３．４ ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、チオ酢酸カリウム（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を混合し、室温で２時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）中に取り込み、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、残留物を精製をせずに次の工程で用いた。
２−ヘプタ−６−エニルスルファニル−４，５−ジフェニルピリミジン
チオ酢酸Ｓ−６−ヘプテニルの未精製生成物をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、脱気した。炭酸カリウム（２．７ｍｇ、２０ｍｇ）を加え、次いで室温で３時間撹拌し、全ての揮発性成分を減圧下で濃縮した。２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、脱気したジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解し、残留物に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、混合物をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）中に取り込み、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、残留物をシリカゲル上でヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製した。所望の生成物（２．９ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）オクタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ヘプタ−６−エニルスルファニル−４，５−ジフェニルピリミジン（３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を注意深く脱気し、Grubbs II触媒（８０ｍｇ）と混合し、室温で１８時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させた後、シリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製した。所望の生成物（３４６ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ４６１．６（Ｍ＋Ｈ）。
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］
シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリメチルスルホオキソニウム・ヨージド（１４８ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．３５当量）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（２６ｍｇ、６０％）と混合し、室温で１時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した８−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）オクタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、そして室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を、シリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いて精製した。所望の生成物（９６ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．７（Ｍ＋Ｈ）。
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去した後、分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。所望の生成物（６０ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
〔実施例８〕
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
Ｆ−３６３４１−０８４−１
２−［５−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルスルファニル）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸を、５−ヘキセニル−１−ブロミド及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから実施例７と同様の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
〔実施例９〕
２−［４−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ブチル］シクロプロパンカルボン酸
Ｆ−３６３４１−０８８−１
２−ヘキサ−５−エニルオキシ−４，５−ジフェニルピリミジン
ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した５−ヘキセン−１−オール（１．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）と室温で３０分間撹拌した。２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジン（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で６時間撹拌した。ＭＴＢＥに溶解し、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル（１５：１）を用いて精製した。所望の生成物（１．９３ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
２−［４−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ブチル］シクロプロパンカルボン酸を、更に、実施例７と同様の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
〔実施例１０〕
２−［３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸
Ｆ−３６３４１−０９５−１
２−［３−（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イルオキシ）ペンチル］シクロプロパンカルボン酸を、６−ヘプテン−１−オール及び２−クロロ−４，５−ジフェニルピリミジンから実施例９と同様の方法で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
方法Ａ：
固定相：Col YMC Jsphere ３３×２；
傾斜溶離液： （ＡＣＮ＋０．０５％：ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％：ＴＦＡ）；５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）；流量：１ｍｌ／ｍｉｎ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、 互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い］
の化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンはＲ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環はＲ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3 又はＯＣＨ3であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；そして、
Ｘは、一又は二環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり；そして、
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
調合薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
１つ又はそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む調合薬。
【請求項７】
１つ又はそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの更なる活性成分を含む調合薬。
【請求項８】
更なる活性成分として１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着体、ＬＤＬ受容体誘導因子、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質 (a)アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２の調節剤、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの阻害剤、プロテインキナーゼＣβの阻害剤、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、ＩκＢキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節剤、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ−ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤若しくはＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項７に記載の調合薬。
【請求項９】
血糖を降下させる医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
糖尿病を治療する医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
インスリン放出を増加させる医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の１つ又はそれ以上を含む調合薬の製造方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態に変換することを含む製造方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は、 互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い］
の化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、 ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＳＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ7）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ7）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンはＲ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環は、Ｒ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン又は（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、Ｒ３で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良く；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮで１回又はそれ以上置換されても良い；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3であり；
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；
Ｘは、一、二、三環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル環はＲ４で１回又はそれ以上置換されても良く；
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3 又はＯＣＨ3であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は（Ｃ1−Ｃ7）−アルキレンであり；そして、
Ｘは、一又は二環の（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル環であり；そして、
Ｙは、結合又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
調合薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
１つ又はそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む調合薬。
【請求項７】
１つ又はそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの更なる活性成分を含む調合薬。
【請求項８】
更なる活性成分として１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着体、ＬＤＬ受容体誘導因子、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質 (a)アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の調節剤、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害剤、ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１又は２の調節剤、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの阻害剤、プロテインキナーゼＣβの阻害剤、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、ＩκＢキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体の調節剤、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ−ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤若しくはＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを含む、請求項７に記載の調合薬。
【請求項９】
血糖を降下させる医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
糖尿病を治療する医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
インスリン放出を増加させる医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の１つ又はそれ以上を含む調合薬の製造方法であって、活性成分を薬学的に適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態に変換することを含む製造方法。
【公表番号】特表２００９−５３６６２６（Ｐ２００９−５３６６２６Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０８１９０（Ｐ２００９−５０８１９０）
【出願日】平成１９年４月３０日（２００７．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３８０３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１６１９
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月３０日（２００７．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３８０３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１６１９
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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