６−ピリミジニル−ピリミド−４−オン誘導体
神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）等のタウプロテインキナーゼ１の異常亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いられる、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１、ＧＳＫ−３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βとも呼ばれる）の異常亢進に主に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、老齢人口の増加と共に増大し、該疾患は深刻な社会問題を起こしている。この疾患の原因については諸説あるものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。
【０００３】
アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関することが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成成分に関する分子レベルの研究を通して、該疾患の病因を明らかにしようとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）であることが解明されている（非特許文献１〜３）。また、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアード−ヘリカル−フィラメント（Paired Helical Filament：本明細書において以下「PHF」と略す）と呼ばれる二重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであり、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている（非特許文献４〜５）。
【０００４】
さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見つかり(非特許文献６〜８) 、プレセニリン１及び２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明らかとなった(非特許文献９〜１０) 。これらの結果からアルツハイマー病は、何らかの原因でＡβが異常に蓄積、凝集し、これがPHFの形成と連動して神経細胞の死を招くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活性化が重要な因子になると考えられる。
【０００５】
グルタミン酸受容体の一種であるAMPA 受容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体であるアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：本明細書において以下「APP」と略す）のmRNAが増加すること(非特許文献１１) 、APPの代謝が亢進すること(非特許文献１２) が報告されており、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する他の疾患としては、例えば、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、及びレビー小体病等を挙げることができる。またPHF蓄積による神経原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症及びレビー小体病等を挙げることができる。
【０００６】
タウ蛋白質は、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分子量48-65KDaに数本のバンドを形成する一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病脳のPHF中に組み込まれたタウ蛋白質は通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されていることが証明されてきている（非特許文献１３〜１４）。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「TPK1」と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されている（非特許文献１５) 。更に、TPK1の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質cDNAライブラリーからラットTPK1のcDNAがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定されると共にアミノ酸配列が推定された。その結果、このラットTPK1の１次構造がラットGSK-3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β）として知られる酵素の１次構造と一致することが確認されている（非特許文献１６）。
【０００７】
老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒性があることが報告されている（非特許文献１７）。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめるのかについては諸説あり、統一された見解は得られていない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理によりTPK1活性が増加すること、及びＡβによる細胞死をTPK1のアンチセンスが阻止することを発見した（非特許文献１８、特許文献１）。
【０００８】
以上のことから、TPK1活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、アルツハイマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血等の治療剤となる可能性がある。更に、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障などの神経変性疾患；インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療剤となる可能性がある。
【０００９】
ヒトTPK1の阻害剤は、Plasmodium falciparumで見出されたこの酵素の相同分子種であるpfGSK3もまた阻害する可能性があるので、マラリアの治療に用いることができると考えられる(非特許文献１９)。
近年、人類遺伝学及び動物研究の両方が、骨量増加の主要な調節剤であるWnt/LPR5経路の役割を指摘している。TPK1の阻害は標準的Wntシグナリングの活性化を結果として引き起こす。Wntシグナリングの欠損は骨量が低下する疾患に関与しているとされているので、TPK1阻害剤は、骨量が減少する疾患、骨関連の病変、骨粗鬆症の治療にも用いられるかもしれない。
【００１０】
近年のデータによれば、TPK1阻害剤は尋常性天疱瘡の治療又は阻害にも用いられる可能性がある。
近年の研究はTPK1阻害剤治療によって好中球および巨核球の回復が改善されることを示している。従って、TPK1阻害剤は癌化学療法によって引き起こされる好中球減少の治療にも有益であろう。
【００１１】
６−ピリミジニル−ピリミド−２−オン誘導体には既にTPK1の阻害剤として公知であるものがある（国際公開ＷＯ０３／０２７０８０：特許文献２）が、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物はチトクロームP450 2D6 : CYP 2D6を阻害することなく、より良好なインビボ活性を示すことがわかった。このことは、化合物の開発可能性に大きく貢献する。
【００１２】
また、薬剤として使用される化合物は他の薬と組み合わせて投与される場合を考慮して検討することが一般的に必要である。この必要性は近年の薬物治療の多様化や、社会の高齢化とともに増加している、薬剤−薬剤の相互作用を防止するため、例えば、投与される化合物は、チトクロームP450 2D6のようなチトクロームP450 酵素を阻害しないことが望まれる。阻害する場合は薬剤の組み合わせに関連する予測できない副作用につながりかねない。
【００１３】
国際公開ＷＯ０３／０２７０８０で公知の化合物から、インビトロ活性は同様であり、そのため、これらの全ての化合物は同様のプロファイルを有しているだろうと予測されていた。驚くべきことに、ＷＯ０３／０２７０８０に概念的に含まれるが例示されていないこれらの化合物のうちの１つが、他の開示されている化合物と顕著に異なっていることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ６１６０３２
【特許文献２】国際公開ＷＯ０３／０２７０８０
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855(1984)
【非特許文献２】EMBO J, 4, 2757(1985)
【非特許文献３】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1985)
【非特許文献４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1988)
【非特許文献５】Neuron, 1, 827(1988)
【非特許文献６】Nature, 375, 754(1995)
【非特許文献７】Science, 269, 973(1995)
【非特許文献８】Nature. 376, 775(1995)
【非特許文献９】Neuron, 17, 1005(1996)
【非特許文献１０】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1997)
【非特許文献１１】Society for Neuroscience Abstracts, 17,1445(1991)
【非特許文献１２】The Journal of Neuroscience, 10,2400(1990)
【非特許文献１３】J. Biochem., 99, 1807(1986)
【非特許文献１４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986)
【非特許文献１５】J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)
【非特許文献１６】FEBS Lett., 325, 167(1993)
【非特許文献１７】Science, 250, 279(1990)
【非特許文献１８】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993)
【非特許文献１９】Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、チトクローム2D6を阻害することなくインビボ活性が改善している、アルツハイマー病などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より詳細には、本発明の課題は、CYP 2D6を阻害することなくインビボ活性が改善され、TPK1活性を阻害することによりＡβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、また神経細胞死を阻止することにより、アルツハイマー病などの神経変性疾患に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
驚くべきことに、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が所望の作用を有しており、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることが見出された。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、式（Ｉ）で表される化合物：
【００１８】
【化１】
【００１９】
｛３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン｝又はその医薬上許容される塩を提供するものである。
本発明は、医薬としての３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）− ６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２０】
本発明は、タウプロテインキナーゼ１の阻害剤としての３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
本発明は、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いられる医薬としての３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２１】
本発明は、神経変性疾患の予防及び／又は治療のための、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２２】
本発明は、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障の予防及び／又は治療のための、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２３】
本発明は、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、骨粗鬆症、マラリア、癌化学療法によって引き起こされる好中球減少、及びウイルス誘導性腫瘍の予防及び／又は治療のための、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２４】
以前の研究により、GSK-3活性は、長期増強、記憶の固定に関連する電気生理学的要素、を減少させることが示されており、この酵素の阻害剤は認知機能改善作用があるかもしれないことを示唆している。化合物の認知機能改善作用はアルツハイマー病、パーキンソン症候群、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、脳損傷、総合失調症、及びその他のこのような障害が観察される状態に特徴的な、記憶障害の治療への適用を見出しうる。
【００２５】
本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、脳損傷、総合失調症、及びその他のこのような障害が観察される状態に特徴的な認識及び記憶の障害で特徴付けられる疾患の治療のための、式（Ｉ）、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の化合物はTPK1阻害活性を有しており、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）や上記他の疾患等のTPK1の異常亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
特に示さない限り、後述の定義は本発明を説明するために用いられる様々な用語の意味と範囲を表し、定義するために提示される。
【００２８】
前記の式（Ｉ）で表される化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸との塩ならびに酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸及び安息香酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表される化合物に加えて、その医薬上許容される塩、それらの溶媒和物及び水和物も包含される。
【００２９】
本発明の化合物はTPK1に対するインビボでの阻害活性を有している。従って、アルツハイマー病などの神経変性疾患の患者においてTPK1活性を阻害することができ、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍、骨粗鬆症、マラリア、癌化学療法によって引き起こされる好中球減少、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、脳損傷、総合失調症、及びその他のこのような障害が観察される状態に特徴的な、認識及び記憶の障害で特徴付けられる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【００３０】
本発明の化合物のCYP 2D6に対する阻害活性は低いので、組み合わせて用いられる薬剤の代謝に影響が少ない、従って、他の薬剤と組み合わせて用いた場合でも薬剤−薬剤相互作用からの副作用は、ほとんど生じない。
また、本発明の化合物は顕著な毒性を示さないので、薬剤に用いられるのに適している。
【００３１】
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）、医薬上許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物で表される物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、もしくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。
【００３３】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜３０００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【実施例】
【００３４】
本発明を、実施例を参照してさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００３５】
本発明の化合物の調製
実施例１：３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
本発明の化合物を、塩基の存在下で、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体１）及び対応するアミン（中間体１９）を縮合させて調製した。
本発明の化合物の概略合成スキームは以下のとおりである。
【００３６】
【化２】
【００３７】
【化３】
【００３８】
工程１−１：オロチン酸エチル（中間体３）
オロチン酸一水和物（中間体２, 53.19 g, 0.306 mmol）を、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン(46.51 g, 0.306 mmol)のジメチルホルムアミド(85 ml)溶液に加えた。 溶液を５分間攪拌後、ヨウ化エチル (57.14 g, 0.366 mmol) を前記溶液に加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。水(1000 ml) を混合物に加え、得られた沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させて、オロチン酸エチル（中間体３, 49.25 g, 88%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (3H, dt, J=1.5, 6.9 Hz), 4.31 (2H, dq, J=1.2, 7.2 Hz), 6.04 (1H, d, J=1.2 Hz), 11.11 (1H, s), 11.37 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 185
融点： 205.5 ℃
【００３９】
工程１−２：２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４）
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン(60 ml, 0.377 mmol)を、オロチン酸エチル（中間体３, 97.70 g, 0.531 mmol）及びオキシ塩化リン(120 ml, 1.31 mol)の混合物に加え、混合物を７０分間還流した。溶液を氷水に注ぎ、得られた固体をろ過で集め、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解し、溶液をシリカゲルでろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４, 99.94 g, 85%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.51 (3H, q, J=7.1 Hz), 7.97 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 221
融点：31.6 ℃
【００４０】
工程１−３：ピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体５）
トリエチルアミン(48.03 g, 0.475 mmol) を、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４, 38.60 g, 0.175 mmol）のテトラヒドロフラン (700 ml)溶液に加えた。溶液にパラジウム−炭素（５％）を加え、水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応系の固体をろ過で除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体５, 23.06 g, 87%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.1 Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.7, 5.0 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.42 (1H, d, J=1.4 Hz)
MS: [M+H]+ =153
融点：36.8 ℃
【００４１】
工程１−４：３−オキソ−３−（ピリミジン−４−イル）プロピオン酸エチル（中間体６)
エタノール(16.18 g, 0.351 mol)のジエチルエーテル(15 ml)溶液を水素化ナトリウム(13.71 g, 0.343 mol, パラフィン中60%、パラフィンはヘキサンで洗浄して除いた)のジエチルエーテル(100 ml)溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、トルエン(100 ml)を残渣に加えた。この溶液に、ピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体５, 30.86 g, 0.203 mol) の溶液と酢酸エチル(30.48 g, 0.346 mol)のトルエン(100 ml)溶液を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物に塩酸、続いて重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨ４に調整した。溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、３−オキソ−３−（ピリミジン−４−イル）プロピオン酸エチル（中間体６, 36.10 g, 92%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.47 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=1.5, 5.4 Hz), 8.89 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.24 (1H, d, J=1.2 Hz), 12.22 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 195
融点：52.3 ℃
【００４２】
工程１−５：２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体７)
３−オキソ−３−（ピリミジン−４−イル）プロピオン酸エチル（中間体６, 36.10 g, 0.186 mol）、Ｎ−メチルチオ尿素 (25.40 g, 0.282 mol)、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン(29.11 g, 0.191 mol)のエタノール(150 ml)溶液を２１時間還流した。エタノールの半量を減圧留去し、塩酸を加えた。得られた沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させた。沈殿物を熱酢酸エチル(1000 ml)中で攪拌し、沈殿物をろ過で集め、乾燥させて、２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体７, 33.91 g, 83%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.08 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.41 (1H, s), 11.99 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 221
融点：228.0 ℃ （分解）
【００４３】
工程１−６：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体１）
ジメチルホルムアミド(30 ml)及び１，２−ジクロロエタン(30 ml)の混合溶媒の２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体７, 8.8 g, 40 mmol）の懸濁液をオキシ塩化リン(11.2 ml, 120 mmol)に加え、混合物を６５℃で５０分間攪拌した。溶液を氷冷ジクロロメタン(300 ml)に注ぎ、水を溶液に加え、混合物を５分間激しく攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液 (25.4 g, 240 mmol, 水中 (100 ml)) を加え、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調整した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (5% 水中, 120 ml)を加えた。セライトでろ過後、有機層をジクロロメタンで２回抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体１）を淡黄色固体で得た。(2.2 g, 62%, 純度 98.7%)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 7.58 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.92 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.31 (1H, d, J=1.1Hz)
MS: [M+H]+ = 223
融点： 168.5 ℃（分解）
【００４４】
工程１−７：２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（中間体９）
（Ｓ）−ＣＢＳ（25 ml、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、アルドリッチ社製、１．０Ｍトルエン溶液）を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体(185 ml, 185 mmol, 1.0 Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。フラスコを氷塩化ナトリウム浴で冷却した後、臭化４−ブロモフェナシル（中間体８， 50. 28 g, 181 mmol）のジクロロメタン(300 ml)溶液を温度を−５℃から０℃に保ちながら１時間にわたり滴下した。混合物を０℃で５０分間攪拌した後、メタノール(12 ml)を少しずつ加えた。その後、０．５Ｍ塩酸(300 ml)を滴下し、混合物を室温で４０分間攪拌した。沈殿物をろ過で除き、ろ液をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、０．５Ｍ塩酸と食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、２−ブロモ−１−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（中間体９）を淡褐色油状物で得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
【００４５】
工程１−８：（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体１０)
上記で得られた（２Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（中間体９）をエチルエーテル(300 ml)に溶解し、溶液を２層系で水酸化ナトリウム水溶液(14.47 g, 300 mlの水中362 mmol)と、室温で１．５時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体１０）を淡褐色油状物で得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 2.74-2.77(1H, m), 3.13-3.17(1H, m), 3.82-3.84(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.4 Hz), 7.48(2H, d, J=8.4 Hz)
【００４６】
工程１−９：（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール（中間体１１)
上記で得られた（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体１０）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン(65.22 g, 538 mmol)の混合物を８０℃で加熱しながら３時間油浴中で攪拌した。過剰のアミンを減圧で蒸留除去した(7 mmHgで約70℃)。冷却後、得られた固体残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール（中間体１１, 46.76 g, ３工程の収率81%）を白色結晶で得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.39(3H,d,J=6.3 Hz), 2.48(1H, dd, J=9.0Hz, 12.0 Hz), 2.77(1H, dd, J=3.6 Hz, 12.3 Hz), 3.82(1H, dd, J=6.6 Hz, 13.2 Hz), 7.16(2H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.27(3H, m), 7.31-7.34(2H, m), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz)
MS: [M+H]+ = 320
融点： 106.3 ℃
比旋光度; [α]D = +80.74 (c=1.0, ジクロロメタン)
【００４７】
工程１−１０：（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（中間体１２)
塩化クロロアセチル(19.5 ml, 245 mmol)のジクロロメタン(100 ml) 溶液を、（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ） エタノール （中間体１１, 71.0 g, 222 mmol）及びトリエチルアミン (34 ml, 245 mmol)のジクロロメタン(600 ml)の氷冷溶液に滴下した。混合物を２時間攪拌した後、１Ｍ塩酸を加え、混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣を２−プロパノール(600 ml)に溶解した。溶液に水酸化カリウムを加えた(85%, 18.3 g, 278 mmol)。混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（中間体１２, 92 g）を褐色油状物で得た。この粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.53(3H, d, J=7.0 Hz), 2.96(1H, dd, J=3.0 Hz, 12.2 Hz), 3.29(1H, dd, J=10.8 Hz, 12.0 Hz), 4.38(1H, d, J=16.8 Hz), 4.49(1H, d, J=16.9 Hz), 4.53(1H, dd, J=3.0 Hz, 10.6 Hz), 6.53(1H, q, J=7.2 Hz), 7.14(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.39(5H, m), 7.45(2H, d, J=8.4 Hz)
MS: [M+H]+ = 360
比旋光度; [α]D = +71.68 (c=0.5, クロロホルム)
【００４８】
工程１−１１：（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（中間体１３)
工程１−１０で得た（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（中間体１２, 92 g）の氷冷したテトラヒドロフラン(400 ml)溶液に３０分間に渡ってボランテトラヒドロフラン錯体(1.0 Mテトラヒドロフラン溶液, 600 ml, 600 mmol)を滴下した。室温に暖めて、２時間攪拌した後、混合物を再び氷冷し、メタノール (70 ml)を滴下した。溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール(750 ml)及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(280 ml)を加えた。混合物を８０℃で1時間攪拌し、その間に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(70 ml)を１５分おきに３回加えた。混合物を室温に冷却した後、メタノールを減圧留去し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（中間体１３, 68 g、中間体１１からの収率８８％）を白色結晶で得た。
IR(ATR):1487, 1449, 1117, 1098, 809, 758, 699, 550 cm-1
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(3H, d), 2.10(2H, m), 2.60(1H, m), 3.05(1H, m), 3.35(1H, q), 3.75(1H, m), 3.89(1H, m), 4.55(1H, m), 7.25(7H, m), 7.46(2H, d)
MS: [M+H]+ = 346
融点：88.0 ℃
比旋光度; [α]D = +32.06 (c=1.0, ジクロロメタン)
【００４９】
工程１−１２：４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１４）
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル） モルホリン（中間体１３, 63.3 g, 183 mmol）のテトラヒドロフラン(450 ml)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(1.57 Mヘキサン溶液, 175 ml, 275 mmol)を−７８℃で加え、混合物を２０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(28.3 ml 365 mmol)を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌し、その後−１０℃にした。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた溶液を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１４, 55.1 g）を得た。この化合物をさらに精製せずに用いた。
【００５０】
工程１−１３：４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル （中間体１５)
粗４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１４, 55.1 g）のエタノール(280 ml)溶液に、酢酸ナトリウム(30.0 g, 365 mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(25.4 g, 365 mmol)を室温で加えた。２時間還流後、混合物を水とジクロロメタンとに分配し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。続いて、残渣に酢酸(140 ml)及び無水酢酸(140 ml)を加えた。混合物を２時間還流した後、溶媒を減圧除去した。残渣を水とクロロホルムとに分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体１５, 45.7 g, 中間体１３から８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.37 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.01 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.15 (1H, dt, J=3.1, 11.7 Hz), 2.60-2.65 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.39 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.74 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 3.92-3.96 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J= 2.4, 10.2), 7.24-7.35 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.63 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS: [M+H]+ = 293
融点： 83.6 ℃
比旋光度; [α]D = +46.23 (c=0.5, クロロホルム)
【００５１】
工程１−１４：４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩 （中間体１６)
４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル） ベンゾニトリル（中間体１５, 45.7 g, 156 mmol）の１，２−ジクロロエタン(312 ml)溶液に、クロロ蟻酸１−クロロエチル(66.9 g, 468 mmol)を室温で加えた。６時間還流後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(312 ml)に溶解し、溶液を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１６, 27.6 g, 79 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：2.99 (1H, t, J=11.7 Hz), 3.12 (1H, dt, J=3.1, 12.5 Hz), 3.25-3.28 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.92 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 4.15 (1H, dd, J=3.1, 12.5 Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.4, 11.7 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J= 8.6 Hz), 9.37 (2H, brs)
MS: [M+H]+ = 189
融点：195.8 ℃
比旋光度; [α]D = +30.39 (c=0.5, メタノール)
【００５２】
工程１−１５：（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７）
４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１６, 17.9 g, 79.8 mmol）のテトラヒドロフラン(400 ml)溶液に、トリエチルアミン(24.2 g, 240 mmol)及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(19.2 g, 87.8 mmol)を０℃で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７, 17.6 g, 77 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.49 (9H, s), 2.69-2.80 (1H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 3.90-4.23 (3H, m), 4.48 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS: [M+H]+ = 289
融点：104.2 ℃
比旋光度; [α]D = -37.35 (c=0.5, クロロホルム)
【００５３】
工程１−１６：(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８)
（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７, 17.6 g, 61.1 mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩(12.8 g, 183 mmol)のエタノール(120ml)溶液に、水(120 ml)中の炭酸ナトリウム(32.4 g, 305 mmol)を室温で加え、混合物を８０℃で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。 残渣にキシレン(150 ml)及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(18.1 g, 122 mmol)を加えた。溶液を２時間還流した後、モレキュラーシーブス４Ａを用いたディーン・スターク水分離器で水を共沸蒸留除去した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８, 16.9 g, 80 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.66 (3H, s), 2.77-2.90 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.89-4.25 (3H, m), 4.48 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS: [M+H]+ = 246（- tert-BuOCO）
融点：114.4 ℃
比旋光度; [α]D = -34.93 (c=0.5, クロロホルム)
【００５４】
工程１−１７： (２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（中間体１９)
(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル） モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８, 16.9 g, 49.0 mmol）の酢酸エチル(60 ml)溶液に４Ｎ塩酸酢酸エチル(150 ml)を室温で加え、溶液を３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、減圧下で乾燥させて、(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（中間体１９, 13.3 g, 96 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： 2.67 (3H, s), 3.00 (1H, t, J=12.5 Hz), 3.12 (1H, dt, J=3.9 12.5 Hz), 3.27 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.48 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.97 (1H, dt, J=2.4, 12.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J=3.1, 12.5 Hz), 4.89 (1H, dd, J=1.6, 11.0 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.62 (2H, brs)
MS: [M+H]+ = 246
融点：286.8 ℃
比旋光度; [α]D = +29.98 (c=0.5, メタノール)
【００５５】
工程１−１８：３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（本発明の化合物）
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン(9.80 g, 44.0 mmol)及び(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩(13.3 g, 47.2 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(13.4 g, 132 mmol)を室温で加え、溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、生じた粗生成物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（本発明の化合物, 18.0 g, 89 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：2.68 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J=11.0, 13.3 Hz), 3.21 (1H, dt, J=3.1 12.5 Hz), 3.49 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.80-3.85 (1H, m), 3.94 (1H, dt, J=2.3, 11.7 Hz), 4.11 (1H, dd, J=1.6, 11.7 Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.4, 10.2 Hz), 7.02 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 9.00 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS: [M+H]+ =432
【００５６】
融点：191 ℃（分解）
比旋光度; [α]D = -53.71 (c=0.5, クロロホルム)
キラル HPLC条件：
カラム; DAICEL CHIRALCEL OD-H 250×4.6Φmm
溶出液; エタノール／ｎ−ヘキサン = 80/20
流速; 0.5ml/分
温度; 40℃
検出; 242 nm (UV)
保持時間; 23.878 分 (参考、別の異性体; 30.615 分)
【００５７】
比較例化合物の調製
実施例２：表１の化合物１の調製
１−メチル−２−［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００５８】
【化４】
【００５９】
工程２−１：４−ベンジル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン（中間体２１)
攪拌している４−ベンジル−２−モルホリンカルボン酸塩酸塩（中間体２０, 1.5 g, 5.82 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(2.2 g, 6.98 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(236 mg, 1.74 mmol)、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(5.1 ml, 29.1 mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン(792 mg, 5.82 mmol)を加えた後、反応混合物を 室温で１時間攪拌し、次いで、１１０℃に加熱した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、過剰の試薬を水を加えて分解し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製し、４−ベンジル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン（中間体２１, 1.44 g, 77 %）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.41-2.47(1H, m), 2.60(1H, dd, J=9.8, 11.1Hz), 2.73(1H, dd, J=1.2, 11.7 Hz), 3.13(1H, d, J=11.7 Hz), 3.61(2H, s), 3.85-3.91(1H, m), 4.11(1H, dt, J=3.0, 11.5 Hz), 4.99(1H, dd, J=2.8, 9.4 Hz), 7.26-7.38(5H, m), 7.45-7.52(3H, m), 8.09-8.12(2H, m)
MS: [M+H]+ = 322
【００６０】
工程２−２：２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２２)
攪拌している４−ベンジル-２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン（中間体２１, 2.0 g, 6.22 mmol）の１，２−ジクロロエタン(10 ml)の溶液にクロロギ酸クロロエチル(2.0 ml, 18.7 mmol)を加え、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール(10 ml)に溶解し、反応溶液を還流下で１時間攪拌した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、反応混合物を真空濃縮した。得られた２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２２）をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.15-3.22(1H, m), 3.29-3.32(1H, m), 3.47(1H, dd, J=10.2, 12.6 Hz), 3.72(1H, dd, J=2.6, 12.8 Hz), 4.00-4.06(1H, m), 4.12-4.17(1H, m), 5.40(1H, dd, J=2.8, 10.0 Hz), 7.58-7.66(3H, m), 8.03-8.05(2H, m), 9.65(2H, br)
MS: [M+H]+ = 232
融点：194.1 ℃
【００６１】
工程２−３：１−メチル−２−（２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン：（表１の化合物１）
上記で得られた２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２２）のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−オン（中間体１，1.3 g, 6.22 mmol）及びトリエチルアミン(4.3 ml, 31.1 mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水とクロロホルムとに分配し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム中５％メタノール）で精製し、１−メチル−２−（２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物１, 1.53 g, 59 %, ２工程）を固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： 3.47 (3H, s), 3.60-3.70 (3H, m), 3.89-4.11 (3H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.56-7.62 (3H, m), 8.00-8.02 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=4.6 Hz), 9.00 (1H, d, J=4.6 Hz), 9.29 (1H, s).
MS: 418 (M++1)
融点：166.7 ℃
【００６２】
実施例３：表１の化合物２の調製：
１−メチル−２−［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００６３】
【化５】
【００６４】
工程３−１：４−ベンジルモルホリン−２−カルボニトリル（中間体２５)
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（中間体２３, 44.8 ml, 314 mmol）及び２−クロロアクリロニトリル（中間体２４, 25 ml, 314 mmol）の混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を０℃に冷却後、テトラヒドロフラン(300 ml)、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを前記混合物に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、次いで、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製し、４−ベンジルモルホリン−２−カルボニトリル（中間体２５）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.41(1H, ddd, J=3.1, 8.8, 11.8 Hz), 2.56(1H, dd, J=3.2, 11.9 Hz), 2.64(1H, d, J=11.8 Hz), 2.76(1H, dd, J=3.8, 11.8 Hz), 3.57(2H, q, J=12.9 Hz), 3.77(1H, dt, J=3.6, 11.7 Hz), 4.03(1H, ddd, J=2.7, 8.9, 11.7 Hz), 4.60(1H, t, J=3.6 Hz), 7.26-7.36(5H, m)
MS: [M+H]+ = 203
【００６５】
工程３−２：４−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシモルホリン−２−カルボキサミジン（中間体２６)
攪拌している４−ベンジルモルホリン−２−カルボニトリル（中間体２５, 5.0 g, 24.7 mmol）のエタノール及び水 (2/1, 75 ml)の混合物中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (5.2 g, 74.2 mmol) 及び重炭酸ナトリウム (13.1 g, 123.5 mmol)を加え、反応混合物を還流下で１２時間攪拌した。反応をクロロホルムで希釈し、反応混合物を水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた４−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシモルホリン−２−カルボキサミジン（中間体２６）をさらに精製せずに次の反応に用いた。
【００６６】
工程３−３：４−ベンジル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン（中間体２７)
攪拌している安息香酸(2.30 g, 19.1 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(6.15 g, 19.1 mmol) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(518 mg, 3.83 mmol) 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(11.0 ml, 63.8 mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。４−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシモルホリン−２−カルボキサミジン（中間体 26, 3.0 g, 12.8 mmol)を加えた後、反応混合物を 室温で１時間攪拌し、１１０℃に加熱した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、過剰の試薬を水を加えて分解し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製し、４−ベンジル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン（中間体２７, 3.08 g, 75 %）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.42(1H, dt, J=3.3, 11.4 Hz), 2.54(1H, dd, J=10.7 Hz), 2.76(1H, dd, J=1.7, 11.5 Hz), 3.13(1H, dd, J=2.0, 9.6 Hz), 3.61(2H, s), 3.89(1H, dt, J=2.5, 11.2 Hz), 4.07-4.11(1H, m), 4.90(1H, dd, J=2.5, 10.2 Hz), 7.26-7.36(5H, m), 7.50-7.53(2H, m), 7.57-7.61(1H, m), 8.15-8.16(2H, m)
MS: [M+H]+ = 322
【００６７】
工程３−４：２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２８)
攪拌している４−ベンジル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン（中間体２７, 900 mg, 2.80 mmol）の１，２−ジクロロエタン(2.0 ml)溶液に、クロロギ酸クロロエチル(0.46 ml, 4.20 mmol)を加え、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール(2.0 ml)に溶解し、溶液を還流下で１時間攪拌した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、反応混合物を真空濃縮した。得られた２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２８）をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.17-3.24(1H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.60-3.64(1H, m), 3.99(1H, dt, J=2.3, 12.0 Hz), 4.11-4.15(1H, m), 5.16(1H, dd. J=2.6, 10.7Hz), 7.66(2H, t, J=7.7Hz), 7.73-7.77(1H, m), 8.12-8.15(2H, m), 9.42(2H, br)
MS: [M+H]+ = 232
融点：111.0 ℃
【００６８】
工程３−５：１−メチル−２−［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物２）
得られた２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２８）のテトラヒドロフラン(6.0 ml)溶液に２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−オン（中間体１, 260 mg, 2.34 mmol)及びトリエチルアミン(1.81 ml, 13.0 mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水とクロロホルムに分配し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム中５％メタノール）で精製し、１−メチル−２−［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物２, 749 mg, 64 %, ２工程）を固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：3.47 (3H, s), 3.51-3.68 (3H, m), 3.96-4.10 (3H, m), 5.15-5.17 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.67-7.74 (3H, m), 8.13-8.24 (3H, m), 9.00 (1H, d, J=4.8 Hz), 9.30 (1H, s).
MS : 418 (M++1).
融点：207.6 ℃
【００６９】
実施例４：表１の化合物３の調製：
２−［２−（４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００７０】
【化６】
【００７１】
工程４−１：２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体３０)
４−ブロモベンズアルデヒド（中間体２９, 25.25 g, 136 mmol）、ヨウ化トリメチルスルホニウム(28.71g, 141 mmol)、水(6.5 ml, 361 mmol) 及び水酸化カリウム(15.56 g, 277 mmol)のアセトニトリル(140 ml)中の混合物を、２．５時間５５℃に暖めた。得られた溶液を水とジエチルエーテルとに分配し、有機層を水、希釈塩酸、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２−（４−ブロモフェニル）−オキシラン（中間体３０）の粗生成物を減圧下での有機溶媒除去により得て、精製することなく次の反応に用いた。
【００７２】
工程４−２：２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノール（中間体３１)
上記で得られた２−（４−ブロモフェニル）−オキシラン（中間体３０）の粗生成物及びベンジルアミン(47.00 g, 439 mmol)の混合物を８時間７０℃に加熱し、過剰のベンジルアミンを減圧で蒸留除去した(10 mmHgで約65 ℃)。残渣を、冷却して凝固させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノール（中間体３１, 23.63 g,４−ブロモベンズアルデヒドから57%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.68(1H, dd, J=9.0, 12.2 Hz), 2.92(1H, dd, J=3.6, 12.2 Hz), 3.79-3.87(2H, m), 4.67(1H, dd, J=3.6, 8.9 Hz), 7.22-7.36(7H, m), 7.44-7.47(2H, m)
MS: [M+H]+ = 306
融点：108.8 ℃
【００７３】
工程４−３：４−ベンジル−６−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−３−オン（中間体３２)
トルエン(30 ml)中の塩化クロロアセチル(8.49 g, 75.2 mmol)を氷冷した２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノール（中間体３１, 21.85 g, 71.4 mmol）のトルエン(300 ml)溶液に加えた後、トリエチルアミン(10.25 g, 101 mmol)のトルエン(20 ml)溶液を前記混合物に加え、１時間攪拌した。次いで、メタノール(30 ml)中のナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液, 45.73 g, 237 mmol)を前記溶液に加え、２時間攪拌した。希釈塩酸を加えて反応をクエンチし、ｐＨを約７．０に調整し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を希釈塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４−ベンジル−６−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−３−オン（中間体３２, 21.26g, 86%）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.26(1H, dd, J=3.4, 12.3 Hz), 3.35(1H, dd, J=10.4, 12.3 Hz), 4.47(1H, d, J=16.8 Hz), 4.51(1H, d, J=16.6 Hz), 4.56(1H, d, J=14.6 Hz), 4.72(1H, d, J=14.8 Hz), 7.19(2H, d, J=8.4 Hz), 7.27-7.38(5H, m), 7.47(2H, d, J=8.5 Hz)
MS: [M+H]+ = 346
【００７４】
工程４−４：４−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン（中間体３３)
４−ベンジル−６−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−３−オン（中間体３２, 18.70 g, 54 mmol）のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン(0.9 M, 170 ml, 153 mmol)溶液を０℃で、窒素雰囲気下、滴下した。得られた混合物を室温に暖め、３時間攪拌した。０℃に冷却後、メタノール(30 ml)をゆっくり加えて反応をクエンチした。透明な混合物を減圧留去し、残った油状物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(300 ml)で希釈した。得られた水性混合物を１００℃で３時間攪拌し、室温に冷却した。得られた有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、４−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン（中間体３３, 17.30 g, 52 mmol, 96%）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：2.26 (1H, dt, J=3.4, 11.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J=1.6, 11.5 Hz), 2.85-2.89 (1H, m), 3.82 (1H, dt, J=2.5, 11.4 Hz), 3.98-4.02 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=2.2, 10.2 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz)
MS: [M+H]+ = 332
【００７５】
工程４−５：２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４)
４−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン（中間体３３, 10.0 g, 30 mmol）のジクロロエタン(90 ml)溶液に、クロロギ酸クロロエチル(4.0 ml, 36 mmol)を室温で加え、得られた溶液を１時間還流した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(100 ml)で希釈し、得られた溶液を１時間還流した。メタノールを留去し、残った固体に酢酸エチルを加えた。粉砕後、白色固体をろ過で集め、減圧下で乾燥させた。得られた固体をテトラヒドロフラン(60 ml)に懸濁させ、得られた混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(6.50 g, 30 mmol)及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(60 ml, 60 mmol)を室温で加えた。２時間攪拌した後、 酢酸エチルでの抽出ワークアップを行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮を行った。得られた固体をヘキサンで洗浄し、２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４, 9.08g, 26.5 mmol, 88%）を白色固体で得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 2.77 (2H, br), 3.03 (1H, br), 3.67 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 3.94 (2H, br), 4.01 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.37 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7.48-7.50 (2H, m)
MS: [M+H]+ = 242 (-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：97.5 ℃
【００７６】
工程４−６：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （中間体３５)
２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４, 6 g, 17.5 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.1 g, 20 mmol)、酢酸カリウム(3.5 g, 36 mmol)、及び［１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II) (1.2 g, 1.5 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40 ml)中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃に加熱した。３時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルでの抽出ワークアップを行い、有機層を食塩水で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製した。２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３５, 5.6 g, 14.5 mmol,収率83%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.34 (12H, s), 1.48 (9H, s), 2.80 (1H, br), 3.05 (1H, br), 3.68 (1H, dt, J=2.3, 11.7 Hz), 3.94 (2H, br), 4.03 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.43 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.9 Hz)
MS: [M+H]+ = 290 (- ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：129.4 ℃
【００７７】
工程４−７：２−(４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３６)
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(1.0 g, 2.6 mmol)、３−ブロモフラン(0.27 ml, 3.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(0.35 g, 0.3 mmol)及び２Ｎ炭酸カリウム水溶液(4.5 ml)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 ml)中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃に加熱し３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−(４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３６, 0.73 g, 2.2 mmol,収率85%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.49 (9H, s), 2.85 (1H, br), 3.06 (1H, br), 3.69 (1H, dt, J=2.6, 11.8 Hz), 3.96(2H, br), 4.03 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.43 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.47-7.49 (3H, m), 7.73 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 230 (- ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：114.0 ℃
【００７８】
工程４−８：２−［２−（４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物３）
２−(４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３６, 0.73 g, 2.2 mmol）を４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液に室温で溶解し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた固体物質を集めた。得られた固体をテトラヒドロフラン(10 ml)で懸濁させた。この混合物に２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体１, 0.33 g, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.62 ml, 4.5 mmol)を室温で加えた。６時間攪拌後、得られた混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、クロロホルム/メタノール = ９５／５）で精製し、２−［２−（４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物３, 0.55 g, 1.3 mmol, 87%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：3.04 (1H, dd, J=10.8, 12.8 Hz), 3.20 (1H, dt, J=2.8, 12.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.76 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.92 (1H, dt, J=1.8, 11.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J=1.8, 11.6 Hz), 4.76 (1H, dd, J=1.9, 10.6 Hz), 6.98 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.47 (1H, d, 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.21-8.22 (2H, m), 8.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.30 (1H, s)
MS: [M+H]+ =416
融点：219.4 ℃（分解）
【００７９】
実施例５：表１の化合物４の調製：
１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００８０】
【化７】
【００８１】
工程５−１：２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン-４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３７)
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３５, 1.0 g, 2.6 mmol）、２−ブロモ−１−メチルイミダゾール(0.29 mL, 3.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０) (0.35 g, 0.3 mmol)及び２Ｎ炭酸カリウム水溶液(4.5 ml)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 ml)中の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃に加熱し３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３７, 0.40 g, 1.2 mmol, 45%）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.85 (1H, br), 3.07 (1H, br), 3.66-3.76 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, br), 4.05 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.47 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.97 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (2H, d, 8.3 Hz)
MS: [M+H]+ = 344
【００８２】
工程５−２：１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物４）
２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３７, 0.40 g, 1.2 mmol）を４Ｎ塩酸酢酸エチル(5 ml)溶液に室温で溶解し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、生じた固体物質を集めた。得られた固体をテトラヒドロフラン(10 ml)に懸濁させた。この混合物に、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体１, 0.18 g, 0.8 mmol)及びトリエチルアミン(0.42 ml, 3 mmol)を室温で加えた。６時間攪拌後、得られた混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物４, 0.12 g, 0.3 mmol, 35%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： 3.07 (1H, dd, J=10.8, 12.8 Hz), 3.18-3.26 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.82 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.94 (1H, dt, J=2.1, 11.7 Hz), 4.10 (1H, d, J=13.1 Hz), 4.82 (1H, dd, J=1.9, 10.3 Hz), 6.98 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.2, 5.4 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.1 Hz)
MS: [M+H]+ =430
融点：179.8 ℃ （分解）
【００８３】
実施例６：表１の化合物５の調製：１−メチル−２−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００８４】
【化８】
【００８５】
工程６−１：２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３８)
２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４, 3.0 g, 8.8 mmol）、ヨウ化銅(I) (0.05 g, 0.3 mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.8 g, 12 mmol)及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン(0.1 ml, 0.6 mmol)のトルエン(10 ml)中の混合物を窒素雰囲気下で３時間還流した。混合物を室温に冷却した後、ピラゾール(0.68 g, 10 mmol)及びリン酸カリウム(6.4 g, 30 mmol)を前記混合物に加えた。得られた混合物を３時間還流し、続いて室温に冷却した。固体物をろ過で除いた後、ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３８, 1.7 g, 5.3 mmol, 60%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.49 (9H, s), 2.84 (1H, br), 3.06 (1H, br), 3.70 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 4.04 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.47 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS: [M+H]+ = 230 (- ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：87.3 ℃
【００８６】
工程６−２：１−メチル−２−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物５）
２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３８, 1.74 g, 5.3 mmol）を４Ｎ塩酸酢酸エチル(10 ml)溶液に室温で溶解し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた固体物を集めた。得られた固体の一部(500 mg)をテトラヒドロフラン(20 ml)に懸濁させた。この混合物に、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体１, 0.33 g, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.62 ml, 4.5 mmol)を室温で加えた。６時間攪拌後、得られた混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、１−メチル−２−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物５, 0.44 g, 1.0 mmol, 70%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：3.05 (1H, dd, J=10.7, 12.8 Hz), 3.21 (1H, dt, J=2.5, 12.5 Hz), 3.49 (3H, s), 3.72 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.79 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.94 (1H, dt, J=1.8, 11.6 Hz), 4.10 (1H, dd, J=1.9, 11.7 Hz), 4.80 (1H, dd, J=1.8, 10.4 Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.02 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.87 (2H, d, 8.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.1, 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2 Hz)
MS: [M+H]+ =416
融点：183.5 ℃
【００８７】
生物学的検定
実験例７：インビボでのタウ蛋白リン酸化阻害作用
被検化合物を、体重２５−３５ｇの５−６週齢雄性ＣＤ−１マウス（チャールズリバー日本）に、１０ｍｇ／ｋｇ経口（０．５％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート８０（ツイン８０）／水懸濁液）で投与し、1時間後、マウスの首を切断し、皮質をすぐに摘出して液体窒素で凍結させた。皮質は直接、２．３％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ホモジナイゼーション緩衝液（６２．５ｍＭ ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）、２．３％ＳＤＳ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコ−ルビス（２−アミノエチルエ−テル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ），ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を各１ｍＭ、０．２μＭ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフロリド（ＡＥＢＳＦ）、１３μＭベスタチン、１．４μＭ Ｅ−６４、０．１ｍＭロイペプチン、３０ｎＭアプロチニンを含むプロテアーゼインヒビターカクテル（シグマＰ２７１４）、ｐＨ６．８）でホモジナイズし、１５０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。蛋白質濃度はＤＣプロテインアッセイキット（ＢＩＯ−ＲＡＤ）で測定した。上清をサンプル緩衝液（６２．５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、２５％グリセロール、２％ＳＤＳ、０．０１％ブロモフェノールブルー、ｐＨ６．８）で希釈して、蛋白質濃度を０．５−２ｍｇ／ｍｇ程度にして、５分間煮沸した。サンプル（１０μｇ）を１０％ ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミド電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）ミニスラブゲルで分離し、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に転写した。膜は５％ノンファットミルクを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で室温で1時間インキュベーションし、その後、ｐＳ３９６抗体（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）を用いて４℃で一晩プローブした。抗ウサギＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗体（プロメガ）を２次抗体として用いた。膜はエンハンスドケミルミネセンス法（ＥＣＬ）キット（アマシャム バイオサイエンス）で可視化し、ＬＡＳ１０００（富士写真フイルム）で検出した。
【００８８】
【表１】
【００８９】
実験例８：ＣＹＰ２Ｄ６の阻害活性
この薬物動態研究の目的は、ヒト組み換えＣＹＰを用いて、インビトロでヒトＣＹＰアイソザイムの特定代謝活性への被検化合物の阻害効果を調べることであった。濃度０．４、２、１０、及び５０μｍｏｌ／Ｌの被検化合物（被検化合物のＤＭＳＯへの溶解性が低い場合、濃度は０．２、１、５、及び２５μｍｏｌ／Ｌに設定された。）又は陽性対照を、ＣＹＰ２Ｄ６を含む反応混合物に加えた。特定基質と陽性対照は、それぞれルシフェリン−６’−メチルエーテルのエチレングリコールエステルとキニジンである。ＣＹＰアイソザイムの基質を被検化合物の存在下又は非存在下でヒト組み換えＣＹＰとインキュベートしてＣＹＰアイソザイムの代謝活性を決定した。反応混合物をＮＡＤＰＨ発生システム無しで、３７℃でプレインキュベートした。反応はＮＡＤＰＨ発生システムの添加により開始させ、アセトニトリルを添加して終了させた。ヒトＣＹＰアイソザイムの活性を反応混合物の蛍光シグナル（ＣＹＰ２Ｄ６)で測定した。個々の化合物のＩＣ50値は、化合物のない反応混合物のデータを１００％活性に設定して計算した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
実験例９：認知機能改善作用
グリコーゲンシンターゼ阻害剤、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの認知機能改善特性は正常なマウス及びスコポラミン処理マウスでのエピソード記憶障害で特徴付けられた。エピソード記憶を対象認識（ＯＲ）テストで評価した。
【００９２】
対象の認識タスクは薄暗く照明された（３０Ｌｕｘ）プレキシガラスオープンフィールドボックスで行われた。区別されるべき対象は黒いプラスチック球体と黒いプラスチック蓋とした。マウスは１０分間の習得のためのトライアルに付され（第一トライアル）、その間、マウスは個々に対象Ａ（球体又は蓋）のあるオープンフィールドに置かれた。マウスの行動はカメラを用いてビデオテープで記録し、この動物が対象Ａを探索するのにかかった時間（動物の鼻が１ｃｍの距離で対象に向かったとき）を記録した。１０分間の保持トライアル（第二トライアル）が３時間後又は２４時間後にあった。このトライアルの間、対象Ａともう一方の対象Ｂを前記オープンフィールドに置き、この動物が２つの対象を探索するのにかかった時間（ｔＡ及びｔＢ）を記録した。認識インデックス（ＲＩ）は（ｔＢ／（ｔＡ＋ｔＢ））×１００のように定義される。認識が無い場合は論理値５０％の機会である。
【００９３】
記憶障害は、習得と保持トライアルの間の２４時間の遅延により、または習得トライアルの前にムスカリン性受容体拮抗薬スコポラミンを投与することにより誘発された。
正常マウスでは、習得と保持セッションの間のトライアルの間の間隔は２４時間であり、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、経口で各セッションの１時間前に２回、又は習得セッションの直後の一回のいずれかで投与した。スコポラミン処理マウスにおいては、習得と保持セッションの間のトライアルの間の間隔は３時間であり、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に習得セッションの３０分前に投与し、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、経口で習得セッションの１時間前に投与した。
【００９４】
正常マウスでは、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１−３−１０−３０ ｍｇ／ｋｇ 経口）は、習得と保持セッションの１時間前に経口で投与したとき、１０ｍｇ／ｋｇの投与量から記憶力を顕著に増加させ、処理されたマウスは２４時間前に探索した対象を記憶していることを示した。ＲＩ値は０、１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ５０％、５０．３％、５２．６％、６０．４％、６２．９％であった。
【００９５】
記憶の習得の効果を記憶の固定の効果と区別するために、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを習得期の直後に一回投与した（３−１０−３０ｍｇ／ｋｇ 経口）。
３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは１０及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量で対象の認識を顕著に改善し、この化合物が最小有効投与量１０ｍｇ／ｋｇでエピソード記憶を固定することを示唆した。ＲＩ値は０、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ５０．７％、５４．６％、５８．６％、及び６０．０％であった。
【００９６】
３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのエピソード記憶障害に対する認知機能改善活性を評価するために、マウスをコリン作用拮抗薬であるスコポラミンで習得期の３０分前に処理した(１ｍｇ／ｋｇ皮下投与)。スコポラミンはエピソード記憶を完全に消し、処理されたマウスは３時間前に探索した対象を覚えていなかった。スコポラミン処理の３０分前、すなわち、習得期の１時間前に３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを一回経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ)すると、スコポラミンで誘発されるエピソード記憶障害は完全に消え、より低い投与量３ｍｇ／ｋｇでは効果がなかった。ＲＩ値は０、１０、３０ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ正常マウスで６３．５％、６１．７％、及び５９．７％、スコポラミン処理マウスで４９．９％、５２．７％、及び６０．４％であった。
【００９７】
要するに我々の行動観察結果により、ＴＰＫ１阻害剤である３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが最小有効投与量１０ｍｇ／ｋｇでエピソード記憶を増加させ、正常マウスのエピソード記憶痕跡を固定することが示された。加えて、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンはスコポラミン処理マウスのエピソード記憶障害を防止する（ＭＥＤ１０ｍｇ／ｋｇ）。これらの行動観察データは、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの認知機能改善能の可能性を強く裏づけるものである。
【００９８】
製剤例
(1) 錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例１の化合物 （製造例で調製したもの） ３０ｍｇ
結晶セルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳 糖 ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
【００９９】
(2) 軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物 （製造例で調製したもの） ３０ｍｇ
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１、ＧＳＫ−３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βとも呼ばれる）の異常亢進に主に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、老齢人口の増加と共に増大し、該疾患は深刻な社会問題を起こしている。この疾患の原因については諸説あるものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。
【０００３】
アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関することが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成成分に関する分子レベルの研究を通して、該疾患の病因を明らかにしようとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）であることが解明されている（非特許文献１〜３）。また、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアード−ヘリカル−フィラメント（Paired Helical Filament：本明細書において以下「PHF」と略す）と呼ばれる二重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであり、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている（非特許文献４〜５）。
【０００４】
さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見つかり(非特許文献６〜８) 、プレセニリン１及び２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明らかとなった(非特許文献９〜１０) 。これらの結果からアルツハイマー病は、何らかの原因でＡβが異常に蓄積、凝集し、これがPHFの形成と連動して神経細胞の死を招くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活性化が重要な因子になると考えられる。
【０００５】
グルタミン酸受容体の一種であるAMPA 受容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体であるアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：本明細書において以下「APP」と略す）のmRNAが増加すること(非特許文献１１) 、APPの代謝が亢進すること(非特許文献１２) が報告されており、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する他の疾患としては、例えば、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、及びレビー小体病等を挙げることができる。またPHF蓄積による神経原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症及びレビー小体病等を挙げることができる。
【０００６】
タウ蛋白質は、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分子量48-65KDaに数本のバンドを形成する一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病脳のPHF中に組み込まれたタウ蛋白質は通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されていることが証明されてきている（非特許文献１３〜１４）。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「TPK1」と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されている（非特許文献１５) 。更に、TPK1の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質cDNAライブラリーからラットTPK1のcDNAがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定されると共にアミノ酸配列が推定された。その結果、このラットTPK1の１次構造がラットGSK-3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β）として知られる酵素の１次構造と一致することが確認されている（非特許文献１６）。
【０００７】
老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒性があることが報告されている（非特許文献１７）。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめるのかについては諸説あり、統一された見解は得られていない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理によりTPK1活性が増加すること、及びＡβによる細胞死をTPK1のアンチセンスが阻止することを発見した（非特許文献１８、特許文献１）。
【０００８】
以上のことから、TPK1活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、アルツハイマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血等の治療剤となる可能性がある。更に、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障などの神経変性疾患；インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療剤となる可能性がある。
【０００９】
ヒトTPK1の阻害剤は、Plasmodium falciparumで見出されたこの酵素の相同分子種であるpfGSK3もまた阻害する可能性があるので、マラリアの治療に用いることができると考えられる(非特許文献１９)。
近年、人類遺伝学及び動物研究の両方が、骨量増加の主要な調節剤であるWnt/LPR5経路の役割を指摘している。TPK1の阻害は標準的Wntシグナリングの活性化を結果として引き起こす。Wntシグナリングの欠損は骨量が低下する疾患に関与しているとされているので、TPK1阻害剤は、骨量が減少する疾患、骨関連の病変、骨粗鬆症の治療にも用いられるかもしれない。
【００１０】
近年のデータによれば、TPK1阻害剤は尋常性天疱瘡の治療又は阻害にも用いられる可能性がある。
近年の研究はTPK1阻害剤治療によって好中球および巨核球の回復が改善されることを示している。従って、TPK1阻害剤は癌化学療法によって引き起こされる好中球減少の治療にも有益であろう。
【００１１】
６−ピリミジニル−ピリミド−２−オン誘導体には既にTPK1の阻害剤として公知であるものがある（国際公開ＷＯ０３／０２７０８０：特許文献２）が、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物はチトクロームP450 2D6 : CYP 2D6を阻害することなく、より良好なインビボ活性を示すことがわかった。このことは、化合物の開発可能性に大きく貢献する。
【００１２】
また、薬剤として使用される化合物は他の薬と組み合わせて投与される場合を考慮して検討することが一般的に必要である。この必要性は近年の薬物治療の多様化や、社会の高齢化とともに増加している、薬剤−薬剤の相互作用を防止するため、例えば、投与される化合物は、チトクロームP450 2D6のようなチトクロームP450 酵素を阻害しないことが望まれる。阻害する場合は薬剤の組み合わせに関連する予測できない副作用につながりかねない。
【００１３】
国際公開ＷＯ０３／０２７０８０で公知の化合物から、インビトロ活性は同様であり、そのため、これらの全ての化合物は同様のプロファイルを有しているだろうと予測されていた。驚くべきことに、ＷＯ０３／０２７０８０に概念的に含まれるが例示されていないこれらの化合物のうちの１つが、他の開示されている化合物と顕著に異なっていることが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ６１６０３２
【特許文献２】国際公開ＷＯ０３／０２７０８０
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855(1984)
【非特許文献２】EMBO J, 4, 2757(1985)
【非特許文献３】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1985)
【非特許文献４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1988)
【非特許文献５】Neuron, 1, 827(1988)
【非特許文献６】Nature, 375, 754(1995)
【非特許文献７】Science, 269, 973(1995)
【非特許文献８】Nature. 376, 775(1995)
【非特許文献９】Neuron, 17, 1005(1996)
【非特許文献１０】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1997)
【非特許文献１１】Society for Neuroscience Abstracts, 17,1445(1991)
【非特許文献１２】The Journal of Neuroscience, 10,2400(1990)
【非特許文献１３】J. Biochem., 99, 1807(1986)
【非特許文献１４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986)
【非特許文献１５】J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)
【非特許文献１６】FEBS Lett., 325, 167(1993)
【非特許文献１７】Science, 250, 279(1990)
【非特許文献１８】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993)
【非特許文献１９】Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、チトクローム2D6を阻害することなくインビボ活性が改善している、アルツハイマー病などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より詳細には、本発明の課題は、CYP 2D6を阻害することなくインビボ活性が改善され、TPK1活性を阻害することによりＡβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、また神経細胞死を阻止することにより、アルツハイマー病などの神経変性疾患に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
驚くべきことに、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が所望の作用を有しており、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることが見出された。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、式（Ｉ）で表される化合物：
【００１８】
【化１】
【００１９】
｛３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン｝又はその医薬上許容される塩を提供するものである。
本発明は、医薬としての３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）− ６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２０】
本発明は、タウプロテインキナーゼ１の阻害剤としての３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
本発明は、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いられる医薬としての３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２１】
本発明は、神経変性疾患の予防及び／又は治療のための、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２２】
本発明は、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障の予防及び／又は治療のための、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２３】
本発明は、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、骨粗鬆症、マラリア、癌化学療法によって引き起こされる好中球減少、及びウイルス誘導性腫瘍の予防及び／又は治療のための、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【００２４】
以前の研究により、GSK-3活性は、長期増強、記憶の固定に関連する電気生理学的要素、を減少させることが示されており、この酵素の阻害剤は認知機能改善作用があるかもしれないことを示唆している。化合物の認知機能改善作用はアルツハイマー病、パーキンソン症候群、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、脳損傷、総合失調症、及びその他のこのような障害が観察される状態に特徴的な、記憶障害の治療への適用を見出しうる。
【００２５】
本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、脳損傷、総合失調症、及びその他のこのような障害が観察される状態に特徴的な認識及び記憶の障害で特徴付けられる疾患の治療のための、式（Ｉ）、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン又はその医薬上許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の化合物はTPK1阻害活性を有しており、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）や上記他の疾患等のTPK1の異常亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
特に示さない限り、後述の定義は本発明を説明するために用いられる様々な用語の意味と範囲を表し、定義するために提示される。
【００２８】
前記の式（Ｉ）で表される化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸との塩ならびに酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸及び安息香酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表される化合物に加えて、その医薬上許容される塩、それらの溶媒和物及び水和物も包含される。
【００２９】
本発明の化合物はTPK1に対するインビボでの阻害活性を有している。従って、アルツハイマー病などの神経変性疾患の患者においてTPK1活性を阻害することができ、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍、骨粗鬆症、マラリア、癌化学療法によって引き起こされる好中球減少、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、脳損傷、総合失調症、及びその他のこのような障害が観察される状態に特徴的な、認識及び記憶の障害で特徴付けられる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【００３０】
本発明の化合物のCYP 2D6に対する阻害活性は低いので、組み合わせて用いられる薬剤の代謝に影響が少ない、従って、他の薬剤と組み合わせて用いた場合でも薬剤−薬剤相互作用からの副作用は、ほとんど生じない。
また、本発明の化合物は顕著な毒性を示さないので、薬剤に用いられるのに適している。
【００３１】
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）、医薬上許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物で表される物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、もしくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。
【００３３】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜３０００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【実施例】
【００３４】
本発明を、実施例を参照してさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００３５】
本発明の化合物の調製
実施例１：３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
本発明の化合物を、塩基の存在下で、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体１）及び対応するアミン（中間体１９）を縮合させて調製した。
本発明の化合物の概略合成スキームは以下のとおりである。
【００３６】
【化２】
【００３７】
【化３】
【００３８】
工程１−１：オロチン酸エチル（中間体３）
オロチン酸一水和物（中間体２, 53.19 g, 0.306 mmol）を、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン(46.51 g, 0.306 mmol)のジメチルホルムアミド(85 ml)溶液に加えた。 溶液を５分間攪拌後、ヨウ化エチル (57.14 g, 0.366 mmol) を前記溶液に加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。水(1000 ml) を混合物に加え、得られた沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させて、オロチン酸エチル（中間体３, 49.25 g, 88%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (3H, dt, J=1.5, 6.9 Hz), 4.31 (2H, dq, J=1.2, 7.2 Hz), 6.04 (1H, d, J=1.2 Hz), 11.11 (1H, s), 11.37 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 185
融点： 205.5 ℃
【００３９】
工程１−２：２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４）
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン(60 ml, 0.377 mmol)を、オロチン酸エチル（中間体３, 97.70 g, 0.531 mmol）及びオキシ塩化リン(120 ml, 1.31 mol)の混合物に加え、混合物を７０分間還流した。溶液を氷水に注ぎ、得られた固体をろ過で集め、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解し、溶液をシリカゲルでろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４, 99.94 g, 85%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J=7.3 Hz), 4.51 (3H, q, J=7.1 Hz), 7.97 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 221
融点：31.6 ℃
【００４０】
工程１−３：ピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体５）
トリエチルアミン(48.03 g, 0.475 mmol) を、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体４, 38.60 g, 0.175 mmol）のテトラヒドロフラン (700 ml)溶液に加えた。溶液にパラジウム−炭素（５％）を加え、水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応系の固体をろ過で除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体５, 23.06 g, 87%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.1 Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.7, 5.0 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.42 (1H, d, J=1.4 Hz)
MS: [M+H]+ =153
融点：36.8 ℃
【００４１】
工程１−４：３−オキソ−３−（ピリミジン−４−イル）プロピオン酸エチル（中間体６)
エタノール(16.18 g, 0.351 mol)のジエチルエーテル(15 ml)溶液を水素化ナトリウム(13.71 g, 0.343 mol, パラフィン中60%、パラフィンはヘキサンで洗浄して除いた)のジエチルエーテル(100 ml)溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、トルエン(100 ml)を残渣に加えた。この溶液に、ピリミジン−４−カルボン酸エチル（中間体５, 30.86 g, 0.203 mol) の溶液と酢酸エチル(30.48 g, 0.346 mol)のトルエン(100 ml)溶液を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物に塩酸、続いて重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨ４に調整した。溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、３−オキソ−３−（ピリミジン−４−イル）プロピオン酸エチル（中間体６, 36.10 g, 92%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.47 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=1.5, 5.4 Hz), 8.89 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.24 (1H, d, J=1.2 Hz), 12.22 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 195
融点：52.3 ℃
【００４２】
工程１−５：２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体７)
３−オキソ−３−（ピリミジン−４−イル）プロピオン酸エチル（中間体６, 36.10 g, 0.186 mol）、Ｎ−メチルチオ尿素 (25.40 g, 0.282 mol)、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン(29.11 g, 0.191 mol)のエタノール(150 ml)溶液を２１時間還流した。エタノールの半量を減圧留去し、塩酸を加えた。得られた沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させた。沈殿物を熱酢酸エチル(1000 ml)中で攪拌し、沈殿物をろ過で集め、乾燥させて、２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体７, 33.91 g, 83%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s), 6.91 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.08 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.41 (1H, s), 11.99 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 221
融点：228.0 ℃ （分解）
【００４３】
工程１−６：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体１）
ジメチルホルムアミド(30 ml)及び１，２−ジクロロエタン(30 ml)の混合溶媒の２−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体７, 8.8 g, 40 mmol）の懸濁液をオキシ塩化リン(11.2 ml, 120 mmol)に加え、混合物を６５℃で５０分間攪拌した。溶液を氷冷ジクロロメタン(300 ml)に注ぎ、水を溶液に加え、混合物を５分間激しく攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液 (25.4 g, 240 mmol, 水中 (100 ml)) を加え、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調整した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (5% 水中, 120 ml)を加えた。セライトでろ過後、有機層をジクロロメタンで２回抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（中間体１）を淡黄色固体で得た。(2.2 g, 62%, 純度 98.7%)
1H NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 7.58 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.92 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.31 (1H, d, J=1.1Hz)
MS: [M+H]+ = 223
融点： 168.5 ℃（分解）
【００４４】
工程１−７：２−ブロモ−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（中間体９）
（Ｓ）−ＣＢＳ（25 ml、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、アルドリッチ社製、１．０Ｍトルエン溶液）を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体(185 ml, 185 mmol, 1.0 Mテトラヒドロフラン溶液)を加えた。フラスコを氷塩化ナトリウム浴で冷却した後、臭化４−ブロモフェナシル（中間体８， 50. 28 g, 181 mmol）のジクロロメタン(300 ml)溶液を温度を−５℃から０℃に保ちながら１時間にわたり滴下した。混合物を０℃で５０分間攪拌した後、メタノール(12 ml)を少しずつ加えた。その後、０．５Ｍ塩酸(300 ml)を滴下し、混合物を室温で４０分間攪拌した。沈殿物をろ過で除き、ろ液をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、０．５Ｍ塩酸と食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、２−ブロモ−１−（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（中間体９）を淡褐色油状物で得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
【００４５】
工程１−８：（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体１０)
上記で得られた（２Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（中間体９）をエチルエーテル(300 ml)に溶解し、溶液を２層系で水酸化ナトリウム水溶液(14.47 g, 300 mlの水中362 mmol)と、室温で１．５時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体１０）を淡褐色油状物で得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 2.74-2.77(1H, m), 3.13-3.17(1H, m), 3.82-3.84(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.4 Hz), 7.48(2H, d, J=8.4 Hz)
【００４６】
工程１−９：（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール（中間体１１)
上記で得られた（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体１０）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン(65.22 g, 538 mmol)の混合物を８０℃で加熱しながら３時間油浴中で攪拌した。過剰のアミンを減圧で蒸留除去した(7 mmHgで約70℃)。冷却後、得られた固体残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）エタノール（中間体１１, 46.76 g, ３工程の収率81%）を白色結晶で得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.39(3H,d,J=6.3 Hz), 2.48(1H, dd, J=9.0Hz, 12.0 Hz), 2.77(1H, dd, J=3.6 Hz, 12.3 Hz), 3.82(1H, dd, J=6.6 Hz, 13.2 Hz), 7.16(2H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.27(3H, m), 7.31-7.34(2H, m), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz)
MS: [M+H]+ = 320
融点： 106.3 ℃
比旋光度; [α]D = +80.74 (c=1.0, ジクロロメタン)
【００４７】
工程１−１０：（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（中間体１２)
塩化クロロアセチル(19.5 ml, 245 mmol)のジクロロメタン(100 ml) 溶液を、（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ） エタノール （中間体１１, 71.0 g, 222 mmol）及びトリエチルアミン (34 ml, 245 mmol)のジクロロメタン(600 ml)の氷冷溶液に滴下した。混合物を２時間攪拌した後、１Ｍ塩酸を加え、混合物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣を２−プロパノール(600 ml)に溶解した。溶液に水酸化カリウムを加えた(85%, 18.3 g, 278 mmol)。混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（中間体１２, 92 g）を褐色油状物で得た。この粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.53(3H, d, J=7.0 Hz), 2.96(1H, dd, J=3.0 Hz, 12.2 Hz), 3.29(1H, dd, J=10.8 Hz, 12.0 Hz), 4.38(1H, d, J=16.8 Hz), 4.49(1H, d, J=16.9 Hz), 4.53(1H, dd, J=3.0 Hz, 10.6 Hz), 6.53(1H, q, J=7.2 Hz), 7.14(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.39(5H, m), 7.45(2H, d, J=8.4 Hz)
MS: [M+H]+ = 360
比旋光度; [α]D = +71.68 (c=0.5, クロロホルム)
【００４８】
工程１−１１：（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（中間体１３)
工程１−１０で得た（６Ｓ）−６−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−３−オン（中間体１２, 92 g）の氷冷したテトラヒドロフラン(400 ml)溶液に３０分間に渡ってボランテトラヒドロフラン錯体(1.0 Mテトラヒドロフラン溶液, 600 ml, 600 mmol)を滴下した。室温に暖めて、２時間攪拌した後、混合物を再び氷冷し、メタノール (70 ml)を滴下した。溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール(750 ml)及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(280 ml)を加えた。混合物を８０℃で1時間攪拌し、その間に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(70 ml)を１５分おきに３回加えた。混合物を室温に冷却した後、メタノールを減圧留去し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン（中間体１３, 68 g、中間体１１からの収率８８％）を白色結晶で得た。
IR(ATR):1487, 1449, 1117, 1098, 809, 758, 699, 550 cm-1
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(3H, d), 2.10(2H, m), 2.60(1H, m), 3.05(1H, m), 3.35(1H, q), 3.75(1H, m), 3.89(1H, m), 4.55(1H, m), 7.25(7H, m), 7.46(2H, d)
MS: [M+H]+ = 346
融点：88.0 ℃
比旋光度; [α]D = +32.06 (c=1.0, ジクロロメタン)
【００４９】
工程１−１２：４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１４）
（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル） モルホリン（中間体１３, 63.3 g, 183 mmol）のテトラヒドロフラン(450 ml)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(1.57 Mヘキサン溶液, 175 ml, 275 mmol)を−７８℃で加え、混合物を２０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(28.3 ml 365 mmol)を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌し、その後−１０℃にした。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた溶液を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、粗４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１４, 55.1 g）を得た。この化合物をさらに精製せずに用いた。
【００５０】
工程１−１３：４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル （中間体１５)
粗４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンズアルデヒド（中間体１４, 55.1 g）のエタノール(280 ml)溶液に、酢酸ナトリウム(30.0 g, 365 mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(25.4 g, 365 mmol)を室温で加えた。２時間還流後、混合物を水とジクロロメタンとに分配し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。続いて、残渣に酢酸(140 ml)及び無水酢酸(140 ml)を加えた。混合物を２時間還流した後、溶媒を減圧除去した。残渣を水とクロロホルムとに分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体１５, 45.7 g, 中間体１３から８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.37 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.01 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.15 (1H, dt, J=3.1, 11.7 Hz), 2.60-2.65 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.39 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.74 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 3.92-3.96 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J= 2.4, 10.2), 7.24-7.35 (5H, m), 7.48 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.63 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS: [M+H]+ = 293
融点： 83.6 ℃
比旋光度; [α]D = +46.23 (c=0.5, クロロホルム)
【００５１】
工程１−１４：４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩 （中間体１６)
４−（（２Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）モルホリン−２−イル） ベンゾニトリル（中間体１５, 45.7 g, 156 mmol）の１，２−ジクロロエタン(312 ml)溶液に、クロロ蟻酸１−クロロエチル(66.9 g, 468 mmol)を室温で加えた。６時間還流後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(312 ml)に溶解し、溶液を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１６, 27.6 g, 79 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：2.99 (1H, t, J=11.7 Hz), 3.12 (1H, dt, J=3.1, 12.5 Hz), 3.25-3.28 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.92 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 4.15 (1H, dd, J=3.1, 12.5 Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.4, 11.7 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J= 8.6 Hz), 9.37 (2H, brs)
MS: [M+H]+ = 189
融点：195.8 ℃
比旋光度; [α]D = +30.39 (c=0.5, メタノール)
【００５２】
工程１−１５：（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７）
４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（中間体１６, 17.9 g, 79.8 mmol）のテトラヒドロフラン(400 ml)溶液に、トリエチルアミン(24.2 g, 240 mmol)及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(19.2 g, 87.8 mmol)を０℃で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７, 17.6 g, 77 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.49 (9H, s), 2.69-2.80 (1H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 3.90-4.23 (3H, m), 4.48 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS: [M+H]+ = 289
融点：104.2 ℃
比旋光度; [α]D = -37.35 (c=0.5, クロロホルム)
【００５３】
工程１−１６：(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８)
（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７, 17.6 g, 61.1 mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩(12.8 g, 183 mmol)のエタノール(120ml)溶液に、水(120 ml)中の炭酸ナトリウム(32.4 g, 305 mmol)を室温で加え、混合物を８０℃で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。 残渣にキシレン(150 ml)及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(18.1 g, 122 mmol)を加えた。溶液を２時間還流した後、モレキュラーシーブス４Ａを用いたディーン・スターク水分離器で水を共沸蒸留除去した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８, 16.9 g, 80 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.66 (3H, s), 2.77-2.90 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.89-4.25 (3H, m), 4.48 (1H, d, J=11.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (2H, d, J=7.8 Hz)
MS: [M+H]+ = 246（- tert-BuOCO）
融点：114.4 ℃
比旋光度; [α]D = -34.93 (c=0.5, クロロホルム)
【００５４】
工程１−１７： (２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（中間体１９)
(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル） モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８, 16.9 g, 49.0 mmol）の酢酸エチル(60 ml)溶液に４Ｎ塩酸酢酸エチル(150 ml)を室温で加え、溶液を３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、減圧下で乾燥させて、(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩（中間体１９, 13.3 g, 96 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： 2.67 (3H, s), 3.00 (1H, t, J=12.5 Hz), 3.12 (1H, dt, J=3.9 12.5 Hz), 3.27 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.48 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.97 (1H, dt, J=2.4, 12.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J=3.1, 12.5 Hz), 4.89 (1H, dd, J=1.6, 11.0 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.62 (2H, brs)
MS: [M+H]+ = 246
融点：286.8 ℃
比旋光度; [α]D = +29.98 (c=0.5, メタノール)
【００５５】
工程１−１８：３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（本発明の化合物）
２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン(9.80 g, 44.0 mmol)及び(２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリン塩酸塩(13.3 g, 47.2 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(13.4 g, 132 mmol)を室温で加え、溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、生じた粗生成物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（本発明の化合物, 18.0 g, 89 %）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：2.68 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J=11.0, 13.3 Hz), 3.21 (1H, dt, J=3.1 12.5 Hz), 3.49 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.80-3.85 (1H, m), 3.94 (1H, dt, J=2.3, 11.7 Hz), 4.11 (1H, dd, J=1.6, 11.7 Hz), 4.86 (1H, dd, J=2.4, 10.2 Hz), 7.02 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 9.00 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.6 Hz)
MS: [M+H]+ =432
【００５６】
融点：191 ℃（分解）
比旋光度; [α]D = -53.71 (c=0.5, クロロホルム)
キラル HPLC条件：
カラム; DAICEL CHIRALCEL OD-H 250×4.6Φmm
溶出液; エタノール／ｎ−ヘキサン = 80/20
流速; 0.5ml/分
温度; 40℃
検出; 242 nm (UV)
保持時間; 23.878 分 (参考、別の異性体; 30.615 分)
【００５７】
比較例化合物の調製
実施例２：表１の化合物１の調製
１−メチル−２−［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００５８】
【化４】
【００５９】
工程２−１：４−ベンジル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン（中間体２１)
攪拌している４−ベンジル−２−モルホリンカルボン酸塩酸塩（中間体２０, 1.5 g, 5.82 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(2.2 g, 6.98 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(236 mg, 1.74 mmol)、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(5.1 ml, 29.1 mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ’−ヒドロキシベンズアミジン(792 mg, 5.82 mmol)を加えた後、反応混合物を 室温で１時間攪拌し、次いで、１１０℃に加熱した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、過剰の試薬を水を加えて分解し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中２５％酢酸エチル）で精製し、４−ベンジル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン（中間体２１, 1.44 g, 77 %）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.41-2.47(1H, m), 2.60(1H, dd, J=9.8, 11.1Hz), 2.73(1H, dd, J=1.2, 11.7 Hz), 3.13(1H, d, J=11.7 Hz), 3.61(2H, s), 3.85-3.91(1H, m), 4.11(1H, dt, J=3.0, 11.5 Hz), 4.99(1H, dd, J=2.8, 9.4 Hz), 7.26-7.38(5H, m), 7.45-7.52(3H, m), 8.09-8.12(2H, m)
MS: [M+H]+ = 322
【００６０】
工程２−２：２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２２)
攪拌している４−ベンジル-２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン（中間体２１, 2.0 g, 6.22 mmol）の１，２−ジクロロエタン(10 ml)の溶液にクロロギ酸クロロエチル(2.0 ml, 18.7 mmol)を加え、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール(10 ml)に溶解し、反応溶液を還流下で１時間攪拌した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、反応混合物を真空濃縮した。得られた２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２２）をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.15-3.22(1H, m), 3.29-3.32(1H, m), 3.47(1H, dd, J=10.2, 12.6 Hz), 3.72(1H, dd, J=2.6, 12.8 Hz), 4.00-4.06(1H, m), 4.12-4.17(1H, m), 5.40(1H, dd, J=2.8, 10.0 Hz), 7.58-7.66(3H, m), 8.03-8.05(2H, m), 9.65(2H, br)
MS: [M+H]+ = 232
融点：194.1 ℃
【００６１】
工程２−３：１−メチル−２−（２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン：（表１の化合物１）
上記で得られた２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２２）のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−オン（中間体１，1.3 g, 6.22 mmol）及びトリエチルアミン(4.3 ml, 31.1 mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水とクロロホルムとに分配し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム中５％メタノール）で精製し、１−メチル−２−（２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル）−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物１, 1.53 g, 59 %, ２工程）を固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： 3.47 (3H, s), 3.60-3.70 (3H, m), 3.89-4.11 (3H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.56-7.62 (3H, m), 8.00-8.02 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=4.6 Hz), 9.00 (1H, d, J=4.6 Hz), 9.29 (1H, s).
MS: 418 (M++1)
融点：166.7 ℃
【００６２】
実施例３：表１の化合物２の調製：
１−メチル−２−［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００６３】
【化５】
【００６４】
工程３−１：４−ベンジルモルホリン−２−カルボニトリル（中間体２５)
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（中間体２３, 44.8 ml, 314 mmol）及び２−クロロアクリロニトリル（中間体２４, 25 ml, 314 mmol）の混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を０℃に冷却後、テトラヒドロフラン(300 ml)、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを前記混合物に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、次いで、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製し、４−ベンジルモルホリン−２−カルボニトリル（中間体２５）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.41(1H, ddd, J=3.1, 8.8, 11.8 Hz), 2.56(1H, dd, J=3.2, 11.9 Hz), 2.64(1H, d, J=11.8 Hz), 2.76(1H, dd, J=3.8, 11.8 Hz), 3.57(2H, q, J=12.9 Hz), 3.77(1H, dt, J=3.6, 11.7 Hz), 4.03(1H, ddd, J=2.7, 8.9, 11.7 Hz), 4.60(1H, t, J=3.6 Hz), 7.26-7.36(5H, m)
MS: [M+H]+ = 203
【００６５】
工程３−２：４−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシモルホリン−２−カルボキサミジン（中間体２６)
攪拌している４−ベンジルモルホリン−２−カルボニトリル（中間体２５, 5.0 g, 24.7 mmol）のエタノール及び水 (2/1, 75 ml)の混合物中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (5.2 g, 74.2 mmol) 及び重炭酸ナトリウム (13.1 g, 123.5 mmol)を加え、反応混合物を還流下で１２時間攪拌した。反応をクロロホルムで希釈し、反応混合物を水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた４−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシモルホリン−２−カルボキサミジン（中間体２６）をさらに精製せずに次の反応に用いた。
【００６６】
工程３−３：４−ベンジル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン（中間体２７)
攪拌している安息香酸(2.30 g, 19.1 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(6.15 g, 19.1 mmol) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(518 mg, 3.83 mmol) 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(11.0 ml, 63.8 mmol)を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。４−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシモルホリン−２−カルボキサミジン（中間体 26, 3.0 g, 12.8 mmol)を加えた後、反応混合物を 室温で１時間攪拌し、１１０℃に加熱した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、過剰の試薬を水を加えて分解し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製し、４−ベンジル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン（中間体２７, 3.08 g, 75 %）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.42(1H, dt, J=3.3, 11.4 Hz), 2.54(1H, dd, J=10.7 Hz), 2.76(1H, dd, J=1.7, 11.5 Hz), 3.13(1H, dd, J=2.0, 9.6 Hz), 3.61(2H, s), 3.89(1H, dt, J=2.5, 11.2 Hz), 4.07-4.11(1H, m), 4.90(1H, dd, J=2.5, 10.2 Hz), 7.26-7.36(5H, m), 7.50-7.53(2H, m), 7.57-7.61(1H, m), 8.15-8.16(2H, m)
MS: [M+H]+ = 322
【００６７】
工程３−４：２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２８)
攪拌している４−ベンジル−２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン（中間体２７, 900 mg, 2.80 mmol）の１，２−ジクロロエタン(2.0 ml)溶液に、クロロギ酸クロロエチル(0.46 ml, 4.20 mmol)を加え、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。溶媒を除去した後、残渣をメタノール(2.0 ml)に溶解し、溶液を還流下で１時間攪拌した。反応完了時（薄層クロマトグラフィーで確認）、反応混合物を真空濃縮した。得られた２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２８）をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.17-3.24(1H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.60-3.64(1H, m), 3.99(1H, dt, J=2.3, 12.0 Hz), 4.11-4.15(1H, m), 5.16(1H, dd. J=2.6, 10.7Hz), 7.66(2H, t, J=7.7Hz), 7.73-7.77(1H, m), 8.12-8.15(2H, m), 9.42(2H, br)
MS: [M+H]+ = 232
融点：111.0 ℃
【００６８】
工程３−５：１−メチル−２−［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物２）
得られた２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン塩酸塩（中間体２８）のテトラヒドロフラン(6.0 ml)溶液に２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−オン（中間体１, 260 mg, 2.34 mmol)及びトリエチルアミン(1.81 ml, 13.0 mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を水とクロロホルムに分配し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム中５％メタノール）で精製し、１−メチル−２−［２−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物２, 749 mg, 64 %, ２工程）を固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：3.47 (3H, s), 3.51-3.68 (3H, m), 3.96-4.10 (3H, m), 5.15-5.17 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.67-7.74 (3H, m), 8.13-8.24 (3H, m), 9.00 (1H, d, J=4.8 Hz), 9.30 (1H, s).
MS : 418 (M++1).
融点：207.6 ℃
【００６９】
実施例４：表１の化合物３の調製：
２−［２−（４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００７０】
【化６】
【００７１】
工程４−１：２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体３０)
４−ブロモベンズアルデヒド（中間体２９, 25.25 g, 136 mmol）、ヨウ化トリメチルスルホニウム(28.71g, 141 mmol)、水(6.5 ml, 361 mmol) 及び水酸化カリウム(15.56 g, 277 mmol)のアセトニトリル(140 ml)中の混合物を、２．５時間５５℃に暖めた。得られた溶液を水とジエチルエーテルとに分配し、有機層を水、希釈塩酸、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２−（４−ブロモフェニル）−オキシラン（中間体３０）の粗生成物を減圧下での有機溶媒除去により得て、精製することなく次の反応に用いた。
【００７２】
工程４−２：２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノール（中間体３１)
上記で得られた２−（４−ブロモフェニル）−オキシラン（中間体３０）の粗生成物及びベンジルアミン(47.00 g, 439 mmol)の混合物を８時間７０℃に加熱し、過剰のベンジルアミンを減圧で蒸留除去した(10 mmHgで約65 ℃)。残渣を、冷却して凝固させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノール（中間体３１, 23.63 g,４−ブロモベンズアルデヒドから57%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.68(1H, dd, J=9.0, 12.2 Hz), 2.92(1H, dd, J=3.6, 12.2 Hz), 3.79-3.87(2H, m), 4.67(1H, dd, J=3.6, 8.9 Hz), 7.22-7.36(7H, m), 7.44-7.47(2H, m)
MS: [M+H]+ = 306
融点：108.8 ℃
【００７３】
工程４−３：４−ベンジル−６−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−３−オン（中間体３２)
トルエン(30 ml)中の塩化クロロアセチル(8.49 g, 75.2 mmol)を氷冷した２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモフェニル）−エタノール（中間体３１, 21.85 g, 71.4 mmol）のトルエン(300 ml)溶液に加えた後、トリエチルアミン(10.25 g, 101 mmol)のトルエン(20 ml)溶液を前記混合物に加え、１時間攪拌した。次いで、メタノール(30 ml)中のナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液, 45.73 g, 237 mmol)を前記溶液に加え、２時間攪拌した。希釈塩酸を加えて反応をクエンチし、ｐＨを約７．０に調整し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を希釈塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４−ベンジル−６−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−３−オン（中間体３２, 21.26g, 86%）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.26(1H, dd, J=3.4, 12.3 Hz), 3.35(1H, dd, J=10.4, 12.3 Hz), 4.47(1H, d, J=16.8 Hz), 4.51(1H, d, J=16.6 Hz), 4.56(1H, d, J=14.6 Hz), 4.72(1H, d, J=14.8 Hz), 7.19(2H, d, J=8.4 Hz), 7.27-7.38(5H, m), 7.47(2H, d, J=8.5 Hz)
MS: [M+H]+ = 346
【００７４】
工程４−４：４−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン（中間体３３)
４−ベンジル−６−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−３−オン（中間体３２, 18.70 g, 54 mmol）のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン(0.9 M, 170 ml, 153 mmol)溶液を０℃で、窒素雰囲気下、滴下した。得られた混合物を室温に暖め、３時間攪拌した。０℃に冷却後、メタノール(30 ml)をゆっくり加えて反応をクエンチした。透明な混合物を減圧留去し、残った油状物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(300 ml)で希釈した。得られた水性混合物を１００℃で３時間攪拌し、室温に冷却した。得られた有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、４−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン（中間体３３, 17.30 g, 52 mmol, 96%）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：2.26 (1H, dt, J=3.4, 11.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J=1.6, 11.5 Hz), 2.85-2.89 (1H, m), 3.82 (1H, dt, J=2.5, 11.4 Hz), 3.98-4.02 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=2.2, 10.2 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz)
MS: [M+H]+ = 332
【００７５】
工程４−５：２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４)
４−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン（中間体３３, 10.0 g, 30 mmol）のジクロロエタン(90 ml)溶液に、クロロギ酸クロロエチル(4.0 ml, 36 mmol)を室温で加え、得られた溶液を１時間還流した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(100 ml)で希釈し、得られた溶液を１時間還流した。メタノールを留去し、残った固体に酢酸エチルを加えた。粉砕後、白色固体をろ過で集め、減圧下で乾燥させた。得られた固体をテトラヒドロフラン(60 ml)に懸濁させ、得られた混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(6.50 g, 30 mmol)及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(60 ml, 60 mmol)を室温で加えた。２時間攪拌した後、 酢酸エチルでの抽出ワークアップを行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮を行った。得られた固体をヘキサンで洗浄し、２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４, 9.08g, 26.5 mmol, 88%）を白色固体で得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 2.77 (2H, br), 3.03 (1H, br), 3.67 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 3.94 (2H, br), 4.01 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.37 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7.48-7.50 (2H, m)
MS: [M+H]+ = 242 (-ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：97.5 ℃
【００７６】
工程４−６：２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （中間体３５)
２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４, 6 g, 17.5 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.1 g, 20 mmol)、酢酸カリウム(3.5 g, 36 mmol)、及び［１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II) (1.2 g, 1.5 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40 ml)中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃に加熱した。３時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルでの抽出ワークアップを行い、有機層を食塩水で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製した。２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３５, 5.6 g, 14.5 mmol,収率83%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.34 (12H, s), 1.48 (9H, s), 2.80 (1H, br), 3.05 (1H, br), 3.68 (1H, dt, J=2.3, 11.7 Hz), 3.94 (2H, br), 4.03 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.43 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.9 Hz)
MS: [M+H]+ = 290 (- ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：129.4 ℃
【００７７】
工程４−７：２−(４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３６)
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(1.0 g, 2.6 mmol)、３−ブロモフラン(0.27 ml, 3.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(0.35 g, 0.3 mmol)及び２Ｎ炭酸カリウム水溶液(4.5 ml)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 ml)中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃に加熱し３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−(４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３６, 0.73 g, 2.2 mmol,収率85%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.49 (9H, s), 2.85 (1H, br), 3.06 (1H, br), 3.69 (1H, dt, J=2.6, 11.8 Hz), 3.96(2H, br), 4.03 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.43 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.47-7.49 (3H, m), 7.73 (1H, s)
MS: [M+H]+ = 230 (- ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：114.0 ℃
【００７８】
工程４−８：２−［２−（４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物３）
２−(４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３６, 0.73 g, 2.2 mmol）を４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液に室温で溶解し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた固体物質を集めた。得られた固体をテトラヒドロフラン(10 ml)で懸濁させた。この混合物に２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体１, 0.33 g, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.62 ml, 4.5 mmol)を室温で加えた。６時間攪拌後、得られた混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液として、クロロホルム/メタノール = ９５／５）で精製し、２−［２−（４−フラン−３−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物３, 0.55 g, 1.3 mmol, 87%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：3.04 (1H, dd, J=10.8, 12.8 Hz), 3.20 (1H, dt, J=2.8, 12.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.76 (1H, d, J=12.9 Hz), 3.92 (1H, dt, J=1.8, 11.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J=1.8, 11.6 Hz), 4.76 (1H, dd, J=1.9, 10.6 Hz), 6.98 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.47 (1H, d, 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.21-8.22 (2H, m), 8.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.30 (1H, s)
MS: [M+H]+ =416
融点：219.4 ℃（分解）
【００７９】
実施例５：表１の化合物４の調製：
１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００８０】
【化７】
【００８１】
工程５−１：２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン-４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３７)
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３５, 1.0 g, 2.6 mmol）、２−ブロモ−１−メチルイミダゾール(0.29 mL, 3.0 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０) (0.35 g, 0.3 mmol)及び２Ｎ炭酸カリウム水溶液(4.5 ml)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 ml)中の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃に加熱し３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３７, 0.40 g, 1.2 mmol, 45%）を無色油状物で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.85 (1H, br), 3.07 (1H, br), 3.66-3.76 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, br), 4.05 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.47 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.97 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (2H, d, 8.3 Hz)
MS: [M+H]+ = 344
【００８２】
工程５−２：１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物４）
２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３７, 0.40 g, 1.2 mmol）を４Ｎ塩酸酢酸エチル(5 ml)溶液に室温で溶解し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、生じた固体物質を集めた。得られた固体をテトラヒドロフラン(10 ml)に懸濁させた。この混合物に、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体１, 0.18 g, 0.8 mmol)及びトリエチルアミン(0.42 ml, 3 mmol)を室温で加えた。６時間攪拌後、得られた混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、１−メチル−２−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物４, 0.12 g, 0.3 mmol, 35%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： 3.07 (1H, dd, J=10.8, 12.8 Hz), 3.18-3.26 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.82 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.94 (1H, dt, J=2.1, 11.7 Hz), 4.10 (1H, d, J=13.1 Hz), 4.82 (1H, dd, J=1.9, 10.3 Hz), 6.98 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.2, 5.4 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.1 Hz)
MS: [M+H]+ =430
融点：179.8 ℃ （分解）
【００８３】
実施例６：表１の化合物５の調製：１−メチル−２−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
【００８４】
【化８】
【００８５】
工程６−１：２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３８)
２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３４, 3.0 g, 8.8 mmol）、ヨウ化銅(I) (0.05 g, 0.3 mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.8 g, 12 mmol)及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン(0.1 ml, 0.6 mmol)のトルエン(10 ml)中の混合物を窒素雰囲気下で３時間還流した。混合物を室温に冷却した後、ピラゾール(0.68 g, 10 mmol)及びリン酸カリウム(6.4 g, 30 mmol)を前記混合物に加えた。得られた混合物を３時間還流し、続いて室温に冷却した。固体物をろ過で除いた後、ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３８, 1.7 g, 5.3 mmol, 60%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.49 (9H, s), 2.84 (1H, br), 3.06 (1H, br), 3.70 (1H, dt, J=2.4, 11.7 Hz), 4.04 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.47 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS: [M+H]+ = 230 (- ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
融点：87.3 ℃
【００８６】
工程６−２：１−メチル−２−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物５）
２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３８, 1.74 g, 5.3 mmol）を４Ｎ塩酸酢酸エチル(10 ml)溶液に室温で溶解し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、生じた固体物を集めた。得られた固体の一部(500 mg)をテトラヒドロフラン(20 ml)に懸濁させた。この混合物に、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（中間体１, 0.33 g, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.62 ml, 4.5 mmol)を室温で加えた。６時間攪拌後、得られた混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、１−メチル−２−［２−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（表１の化合物５, 0.44 g, 1.0 mmol, 70%）を白色固体で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ：3.05 (1H, dd, J=10.7, 12.8 Hz), 3.21 (1H, dt, J=2.5, 12.5 Hz), 3.49 (3H, s), 3.72 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.79 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.94 (1H, dt, J=1.8, 11.6 Hz), 4.10 (1H, dd, J=1.9, 11.7 Hz), 4.80 (1H, dd, J=1.8, 10.4 Hz), 6.56 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.02 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.87 (2H, d, 8.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.1, 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2 Hz)
MS: [M+H]+ =416
融点：183.5 ℃
【００８７】
生物学的検定
実験例７：インビボでのタウ蛋白リン酸化阻害作用
被検化合物を、体重２５−３５ｇの５−６週齢雄性ＣＤ−１マウス（チャールズリバー日本）に、１０ｍｇ／ｋｇ経口（０．５％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート８０（ツイン８０）／水懸濁液）で投与し、1時間後、マウスの首を切断し、皮質をすぐに摘出して液体窒素で凍結させた。皮質は直接、２．３％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ホモジナイゼーション緩衝液（６２．５ｍＭ ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）、２．３％ＳＤＳ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコ−ルビス（２−アミノエチルエ−テル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ），ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を各１ｍＭ、０．２μＭ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフロリド（ＡＥＢＳＦ）、１３μＭベスタチン、１．４μＭ Ｅ−６４、０．１ｍＭロイペプチン、３０ｎＭアプロチニンを含むプロテアーゼインヒビターカクテル（シグマＰ２７１４）、ｐＨ６．８）でホモジナイズし、１５０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。蛋白質濃度はＤＣプロテインアッセイキット（ＢＩＯ−ＲＡＤ）で測定した。上清をサンプル緩衝液（６２．５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、２５％グリセロール、２％ＳＤＳ、０．０１％ブロモフェノールブルー、ｐＨ６．８）で希釈して、蛋白質濃度を０．５−２ｍｇ／ｍｇ程度にして、５分間煮沸した。サンプル（１０μｇ）を１０％ ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミド電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）ミニスラブゲルで分離し、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に転写した。膜は５％ノンファットミルクを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で室温で1時間インキュベーションし、その後、ｐＳ３９６抗体（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）を用いて４℃で一晩プローブした。抗ウサギＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗体（プロメガ）を２次抗体として用いた。膜はエンハンスドケミルミネセンス法（ＥＣＬ）キット（アマシャム バイオサイエンス）で可視化し、ＬＡＳ１０００（富士写真フイルム）で検出した。
【００８８】
【表１】
【００８９】
実験例８：ＣＹＰ２Ｄ６の阻害活性
この薬物動態研究の目的は、ヒト組み換えＣＹＰを用いて、インビトロでヒトＣＹＰアイソザイムの特定代謝活性への被検化合物の阻害効果を調べることであった。濃度０．４、２、１０、及び５０μｍｏｌ／Ｌの被検化合物（被検化合物のＤＭＳＯへの溶解性が低い場合、濃度は０．２、１、５、及び２５μｍｏｌ／Ｌに設定された。）又は陽性対照を、ＣＹＰ２Ｄ６を含む反応混合物に加えた。特定基質と陽性対照は、それぞれルシフェリン−６’−メチルエーテルのエチレングリコールエステルとキニジンである。ＣＹＰアイソザイムの基質を被検化合物の存在下又は非存在下でヒト組み換えＣＹＰとインキュベートしてＣＹＰアイソザイムの代謝活性を決定した。反応混合物をＮＡＤＰＨ発生システム無しで、３７℃でプレインキュベートした。反応はＮＡＤＰＨ発生システムの添加により開始させ、アセトニトリルを添加して終了させた。ヒトＣＹＰアイソザイムの活性を反応混合物の蛍光シグナル（ＣＹＰ２Ｄ６)で測定した。個々の化合物のＩＣ50値は、化合物のない反応混合物のデータを１００％活性に設定して計算した。
【００９０】
【表２】
【００９１】
実験例９：認知機能改善作用
グリコーゲンシンターゼ阻害剤、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの認知機能改善特性は正常なマウス及びスコポラミン処理マウスでのエピソード記憶障害で特徴付けられた。エピソード記憶を対象認識（ＯＲ）テストで評価した。
【００９２】
対象の認識タスクは薄暗く照明された（３０Ｌｕｘ）プレキシガラスオープンフィールドボックスで行われた。区別されるべき対象は黒いプラスチック球体と黒いプラスチック蓋とした。マウスは１０分間の習得のためのトライアルに付され（第一トライアル）、その間、マウスは個々に対象Ａ（球体又は蓋）のあるオープンフィールドに置かれた。マウスの行動はカメラを用いてビデオテープで記録し、この動物が対象Ａを探索するのにかかった時間（動物の鼻が１ｃｍの距離で対象に向かったとき）を記録した。１０分間の保持トライアル（第二トライアル）が３時間後又は２４時間後にあった。このトライアルの間、対象Ａともう一方の対象Ｂを前記オープンフィールドに置き、この動物が２つの対象を探索するのにかかった時間（ｔＡ及びｔＢ）を記録した。認識インデックス（ＲＩ）は（ｔＢ／（ｔＡ＋ｔＢ））×１００のように定義される。認識が無い場合は論理値５０％の機会である。
【００９３】
記憶障害は、習得と保持トライアルの間の２４時間の遅延により、または習得トライアルの前にムスカリン性受容体拮抗薬スコポラミンを投与することにより誘発された。
正常マウスでは、習得と保持セッションの間のトライアルの間の間隔は２４時間であり、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、経口で各セッションの１時間前に２回、又は習得セッションの直後の一回のいずれかで投与した。スコポラミン処理マウスにおいては、習得と保持セッションの間のトライアルの間の間隔は３時間であり、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に習得セッションの３０分前に投与し、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、経口で習得セッションの１時間前に投与した。
【００９４】
正常マウスでは、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１−３−１０−３０ ｍｇ／ｋｇ 経口）は、習得と保持セッションの１時間前に経口で投与したとき、１０ｍｇ／ｋｇの投与量から記憶力を顕著に増加させ、処理されたマウスは２４時間前に探索した対象を記憶していることを示した。ＲＩ値は０、１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ５０％、５０．３％、５２．６％、６０．４％、６２．９％であった。
【００９５】
記憶の習得の効果を記憶の固定の効果と区別するために、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを習得期の直後に一回投与した（３−１０−３０ｍｇ／ｋｇ 経口）。
３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは１０及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量で対象の認識を顕著に改善し、この化合物が最小有効投与量１０ｍｇ／ｋｇでエピソード記憶を固定することを示唆した。ＲＩ値は０、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ５０．７％、５４．６％、５８．６％、及び６０．０％であった。
【００９６】
３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのエピソード記憶障害に対する認知機能改善活性を評価するために、マウスをコリン作用拮抗薬であるスコポラミンで習得期の３０分前に処理した(１ｍｇ／ｋｇ皮下投与)。スコポラミンはエピソード記憶を完全に消し、処理されたマウスは３時間前に探索した対象を覚えていなかった。スコポラミン処理の３０分前、すなわち、習得期の１時間前に３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを一回経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ)すると、スコポラミンで誘発されるエピソード記憶障害は完全に消え、より低い投与量３ｍｇ／ｋｇでは効果がなかった。ＲＩ値は０、１０、３０ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ正常マウスで６３．５％、６１．７％、及び５９．７％、スコポラミン処理マウスで４９．９％、５２．７％、及び６０．４％であった。
【００９７】
要するに我々の行動観察結果により、ＴＰＫ１阻害剤である３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが最小有効投与量１０ｍｇ／ｋｇでエピソード記憶を増加させ、正常マウスのエピソード記憶痕跡を固定することが示された。加えて、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンはスコポラミン処理マウスのエピソード記憶障害を防止する（ＭＥＤ１０ｍｇ／ｋｇ）。これらの行動観察データは、３−メチル−２−（（２Ｓ）−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）モルホリノ）−６−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの認知機能改善能の可能性を強く裏づけるものである。
【００９８】
製剤例
(1) 錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例１の化合物 （製造例で調製したもの） ３０ｍｇ
結晶セルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳 糖 ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
【００９９】
(2) 軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物 （製造例で調製したもの） ３０ｍｇ
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【化１】
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬上許容される塩からなる群より選択される物質を有効成分として含む医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬上許容される塩からなる群より選択される物質を有効成分として含むタウプロテインキナーゼ１の阻害剤。
【請求項４】
タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
神経変性疾患の予防及び／又は治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障からなる群より選択される請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、骨粗鬆症、マラリア、癌化学療法によって引き起こされる好中球減少、及びウイルス誘導性腫瘍からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【請求項８】
認識および記憶障害で特徴付けられる疾患の治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【化１】
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬上許容される塩からなる群より選択される物質を有効成分として含む医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬上許容される塩からなる群より選択される物質を有効成分として含むタウプロテインキナーゼ１の阻害剤。
【請求項４】
タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
神経変性疾患の予防及び／又は治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障からなる群より選択される請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
インスリン非依存性糖尿病、肥満症、躁鬱病、総合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、骨粗鬆症、マラリア、癌化学療法によって引き起こされる好中球減少、及びウイルス誘導性腫瘍からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【請求項８】
認識および記憶障害で特徴付けられる疾患の治療に用いられる請求項２に記載の医薬。
【公表番号】特表２０１０−５３８９６９（Ｐ２０１０−５３８９６９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０５８２（Ｐ２０１０−５１０５８２）
【出願日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６６９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３５１６２
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００８／０６６９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３５１６２
【国際公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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