ＡＭＰＡ及びＮＭＤＡ受容体モジュレーターとして使用するベンゾチアジアゼピン誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じ又は異なっていて、各々、水素原子又はハロゲン原子、あるいはアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換もしくは非置換アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、Ｎ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基、又はベンジルオキシ基を表わし；Ｒ３は、水素原子又はアルキル基、シクロアルキル基、又はシクロアルキルアルキル基を表わし；Ｒ４は、水素原子又は置換もしくは非置換アルキル基を表わす］で示される化合物に関し、本発明はまた、ＡＭＰＡ受容体の陽性アロステリックモジュレーター及びＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとしてのそれらの使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアジアゼピン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにまたＡＭＰＡ受容体の陽性アロステリックモジュレーター及びＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、興奮性アミノ酸、とりわけグルタメートは、神経可塑性の生理的過程において、ならびに学習及び記憶の基礎をなすメカニズムにおいて非常に重要な役割を果たしているということが認められている。病態生理学的研究は、グルタミン酸作動性神経伝達における欠陥がアルツハイマー病の発症に密接な関係があることを明確に示している（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
【０００３】
更に、多くの研究によって、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在及びそれらの機能的相互作用が実証された（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。
【０００４】
それらの受容体の中で、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体は、グルタメートの受容体チャネルであり、これは、Ｎａ＋及びＫ＋に対して透過性があり、ならびにＣａ２＋に対して低透過性である。ＡＭＰＡ受容体は、速い生理的興奮性シナプス伝達において、そして特に記銘過程において、最大限関与していると思われる。例えば、学習は、海馬（記憶及び認知の過程に不可欠な脳内領域の一つである）内のシナプス結合におけるＡＭＰＡ受容体の数の増加に関連していることが示されている。同様に、アニラセタムのような向知性薬は、神経細胞のＡＭＰＡ受容体を正に調節するということが記載されている（J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
【０００５】
２つ目の受容体である、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体も、グルタメート受容体チャネルの三つのクラスのうちの一つに属する。グルタメートと、そのコアゴニストであるグリシンとの結合は、チャネルの開放をもたらし、そして細胞内へのＣａ２＋の流入を可能にするために必要である（Progress in Neurobiology, 1998, 54, 581-618; Handb. Exp. Pharmacol., 2005, 169, 249-303）。ＮＭＤＡ受容体も同様に、学習及び記憶において重要な生理学的な役割を担う。それにもかかわらず、脳虚血及び無酸素脳症、癲癇発作、外傷又は神経変性疾患の間に起こり得るこれらの受容体の過剰な活性化は、細胞内へのＣａ２＋の過剰流入をもたらし、それが興奮毒性の現象による細胞死を引き起こす可能性を有し得る（Progress in Neurobiology, 1998, 54, 369-415; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300, 717-723）。実際、グルタメートに起因する神経毒性の特定の形は、細胞内のＣａ２＋の蓄積に左右されることが示されており、その結果、ミトコンドリアの代謝ストレスを増加させ、フリーラジカルの生成の増加をもたらす。これらの理由により、メマンチンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、それらの神経保護特性のために開発されており、この事は現在、アルツハイマー病の中等度から重症型の処置において示されている（Neuropharmacology, 1999, 38, 735-767; Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2005, 19, 229- 245）。
【０００６】
文献においては、ベンゾチアジアジン構造を有する非常に数少ない化合物が、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト活性も有する、ＡＭＰＡ受容体の陽性モジュレーターとして記載されている（Neuropharmacology, 2004, 46, 1105-1113）。特に、化合物ＩＤＲＡ−２１は、記憶能力を向上させることができる。
【０００７】
特許明細書ＷＯ ９９／４２４５６には、とりわけ、ベンゾチアジアジン及びベンゾチアジアゼピン化合物がＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして記載されている。
【０００８】
本発明に関するベンゾチアジアゼピン化合物は、新規であることに加えて、ＡＭＰＡ受容体及びＮＭＤＡ受容体のいずれに対しても、先行技術に記載されている類似構造を有する化合物の活性よりも優れた薬理学的活性を示す。
【０００９】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、これらは同じでも又は異なっていてもよく、各々、水素原子；ハロゲン原子；又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；カルボキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基；ヒドロキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノ基（これは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基で置換されている）；アミノカルボニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノスルホニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）；Ｎ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基；又はベンジルオキシ基を表わし、
Ｒ３は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、
Ｒ４は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わす］で示される化合物、存在する場合にそれらの光学異性体及び位置異性体、ならびにまた薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１０】
薬学的に許容しうる酸のうち、いかなる限定も意味するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸が挙げられる。
【００１１】
薬学的に許容しうる塩基のうち、いかなる限定も意味するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びtert−ブチルアミンが挙げられる。
【００１２】
基Ｒ１は、好ましくは、水素原子又はヒドロキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、そしてより特別にはヒドロキシメチル基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、そして有利にはエトキシカルボニル基；アミノ基、又はアミノカルボニル基（直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）、そしてより特別にはＮ−メチル−アミノカルボニル基を表わす。メタ又はパラ配置にある基Ｒ１が、好ましい。Ｒ１は、特に有利には水素原子を表わす。
【００１３】
基Ｒ２及びＲ４は、各々、好ましくは、水素原子である。
【００１４】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子又はメチル基を表わす。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、下記：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−安息香酸エチル；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェニル｝−メタノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール；
４−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］アニリンである。
【００１６】
本発明の好ましい化合物の薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００１７】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ここで、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｒ５は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わす］で示される化合物を使用し、これを、ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、塩基性溶媒中、２−クロロエチルアミンの作用に付して、式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、酸性溶媒中での脱保護の後、環化させて、式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、三臭化ホウ素の作用に付して、式（ＶＩ）：
【化６】
で示される化合物を得て、これを、式（ＶＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］で示されるボロン酸化合物と反応させて、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）の化合物の製造における一つの変化形は − 式（ＶＩ）の化合物とのカップリングの工程がすでに実施されていれば − それに続くボロン酸化合物の置換基を修飾するために慣用の化学反応を用いることからなり、
次いで、式（Ｉ／ａ）の化合物を、必要であれば：
・ アルキル化剤Ｒ’−Ｘ（式中、Ｒ’は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で強塩基の作用による、２位及び５位の窒素原子上の二重アルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は、アルキル化剤Ｒ’４−Ｘ（式中、Ｒ’４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ’３−Ｘ（式中、Ｒ’３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｄ）：
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’３及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は代替的に：
− ［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン、又は
− 式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ｒ”３は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ５）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わす］で示される化合物、
又は代替的に、
− 式（ＩＸ）：
【化１３】
［式中、０≦ｎ≦４］で示される化合物のいずれかの存在下で、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して還元的アミノ化反応の手段により、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化１４】
［式中、Ｒ’”３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＲ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ”４−Ｘ（式中、Ｒ”４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｆ）：
【化１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’”３及びＲ”４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
次いで、式（Ｉ）の化合物の全体を構成する、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）で示される化合物を、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望であれば、これらを薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして適切な場合、慣用の分離手法に従って、存在する場合それらの光学異性体及び位置異性体に分離することを特徴とする、製造方法に関する。
【００１８】
式（ＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用の化学反応もしくは文献中に記載された化学的反応を用いて当業者には容易に入手可能である。
【００１９】
式（ＶＩ）の化合物は、新規であり、そして式（Ｉ）の化合物の合成における中間体としても、本発明の一部を形成する。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＰＡ受容体活性化特性及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト特性を有し、それにより該化合物が、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ（Korsakoff）病、統合失調症、急性神経変性疾患、前頭葉及び皮質下性認知症、血管性認知症、癲癇、脳血管損傷ならびにまた抑鬱及び不安状態の治療又は予防において有用となる。
【００２１】
本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、１つ以上の適切な不活性かつ非毒性の賦形剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物のうちでも、より特別には、経口（oral）、非経口（静脈内又は皮下）、鼻腔内、経皮的（percutaneous）、経皮的（transcutaneous）、直腸内、経口（perlingual）、眼内及び呼吸投与に適したもの、ならびに特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サッシェ、パケット、カプセル剤、トローチ剤、グロセット（glossette）、坐剤、クリーム剤、軟膏、真皮ゲル剤、注射用製剤及び飲用懸濁液に適したものを列挙し得る。
【００２２】
有効な用量は、障害の性質及び重症度、投与経路、ならびにまた患者の年齢及び体重に従って変動することができ、投与量は、１回以上の投与で１日あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。
【００２３】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明をいかようにも制限するものではない。
【００２４】
用いる出発材料は、公知であるか又は公知の操作手順により製造される製品である。
【００２５】
実施例に記載されている化合物の構造は、慣用の分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分析）により決定した。
【００２６】
実施例１：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
工程Ａ：
Ｎ−［［［２−（クロロスルホニル）−４−メトキシフェニル］アミノ］メチレン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウムクロリド
ジメチルホルムアミド（０．１５２mol）を、塩化チオニル（０．７６３mol）中の２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホン酸（０．１５２mol）の懸濁液に滴下した。反応混合物を７０℃に非常にゆっくりと加熱し、その温度で１．５時間保持した。冷ました後、撹拌した反応溶液をトルエン２０mlの添加により処理した。沈殿物が形成され、これを迅速に濾別し、トルエンですすぎ、次にＫＯＨペレットの存在下、減圧下で４０℃にて乾燥させて、標記生成物を得た。
【００２７】
工程Ｂ：
Ｎ−（２−クロロエチル）−２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−５−メトキシベンゼンスルホンアミド
トリエチルアミン（０．５１７mol）を、ジクロロメタン４７０ml中の上記工程の生成物（０．１５２mol）と２−クロロエチルアミン塩酸塩（０．１８２mol）の混合物の懸濁液に、反応混合物の温度を３０℃未満に保持しながら滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をエチルエーテル中でより固体にし、濾過の後、標記生成物を得た。
融点： ８９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ
理論値％ ４５．０７ ５．６７ １３．１４ １０．０３ １１．０９
実測値％ ４４．９３ ５．６３ １３．０７ １０．１９ １１．８２
【００２８】
工程Ｃ：
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−メトキシベンゼンスルホンアミド
上記工程からの生成物の全てを、ジオキサン１３０mlと５M ＨＣｌ １１０mlの混合物に懸濁した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させた後、反応混合物を水で希釈し、次にそれを１０％ＮａＨＣＯ３溶液の添加により中和した。中性ｐＨで、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を回収し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下での蒸発の後、標記生成物を油状物の形態で得た。
【００２９】
工程Ｄ：
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
ガラス製エンベロープ付きの１−リットル容量のＰＡＡＲオートクレーブ反応器中、上記工程からの生成物の全てをエタノール３００mlに懸濁した。反応混合物を１５０℃で８時間加熱した。冷却が完了した後、固体を濾別して標記生成物を得た。
融点： １２６℃
【００３０】
工程Ｅ：
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド
ジクロロメタン３０ml中の上記工程からの生成物（１２．３mmol）の懸濁液に、ジクロロメタン（３７ml）中の三臭化ホウ素の１M 溶液を、反応混合物の温度を３０℃未満に保持しながら、滴下した。不均一な混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、氷約１００ｇに注いだ。次に溶液を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により中和した。水相を蒸発乾固した後、残留物をアセトン中でトリチュレートした。塩を数回濾過し、様々な濾液（目的の生成物及び出発物質も含有している）を回収した。これらをシリカに吸収させて、ジクロロメタン／アセトンの９６／４〜９０／１０の勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、そしてエチルエーテル中でより固体にした後で、標記生成物を白色の粉末の形態で得た。
融点： １８３〜１８８℃
【００３１】
工程Ｆ：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
ジクロロメタン２００ml中のフェニルボロン酸（８．３６mmol）、上記工程からの生成物、（５．６０mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８．４２mmol）、ピリジン（１６．８mmol）及びモレキュラーシーブ１２ｇの懸濁液を、空気中、周囲温度で一晩撹拌した。次にアセトンを加え、次に反応混合物を、フリットを通して濾過した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタンに取り、ジクロロメタン／アセトン ９６／４の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付して、エチルエーテル中でより固体にした後で、標記生成を白色の粉末の形態で得た。
融点： １４６〜１４９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５７．９２ ４．５６ ９．６５ １１．０４
実測値％ ５７．９０ ５．００ ９．７８ １１．０８
【００３２】
実施例１の工程Ｆの手順に従い、中間体２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド（実施例１の工程Ｅ）及び記述されている適切なボロン酸から出発して、以下の実施例２〜９の生成物を得た。
【００３３】
実施例２：
Ｎ−｛４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）−オキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド
（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸との反応。
融点： １１５〜１１７℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ４８．３５ ４．８２ １０．５７ １６．１３
実測値％ ４８．６０ ４．９３ １０．５０ １６．２０
【００３４】
実施例３：
８−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（４−フルオロフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １５３〜１５６℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５４．５４ ４．２５ ９．０９ １０．４０
実測値％ ５４．１４ ４．４１ ９．０４ １０．０８
【００３５】
実施例４：
８−（３−フルオロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（３−フルオロフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １２８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５４．５４ ４．２５ ９．０９ １０．４０
実測値％ ５４．３９ ４．１７ ８．９９ ９．９８
【００３６】
実施例５：
８−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸との反応
融点： ９０〜９５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５１．５３ ３．７１ ８．５８ ９．８３
実測値％ ５１．４４ ３．８６ ８．５０ ９．６５
【００３７】
実施例６：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−ベンゾニトリル
（３−シアノフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １７２〜１７４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５７．１３ ４．１５ １３．３３ １０．１７
実測値％ ５６．４１ ４．１２ １３．１５ １０．６１
【００３８】
実施例７：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸エチル
［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸との反応。
融点： １１０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５６．３４ ５．０１ ７．７３ ８．８５
実測値％ ５５．７０ ４．９５ ７．７６ ９．０３
【００３９】
実施例８：
８−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ボロン酸との反応。
融点： １３４℃
【００４０】
実施例９：
８−（４−ニトロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（４−ニトロフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １６２℃
【００４１】
実施例１０：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
ＤＭＳＯ ７５０μLに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９０mmol）を、次にトリエチルアミン（１．９０mmol）を加えた。大量の白色の沈殿物が形成され、これを、ＴＨＦ ３mlを加えることにより希釈し、撹拌を周囲温度で２５分間実施した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、懸濁液を濾過した。実施例６の生成物（０．３１７mmol）を濾液に加え、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水を反応混合物に加えた後、ガム状物が形成され、これを、ジクロロメタン及びエチルエーテルを加えることにより固体にした。固体を濾別し、水及びエチルエーテルですすいで、標記生成物を得た。
融点： １９７℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５１．７１ ４．６３ １６．０８ ９．２０
実測値％ ５１．３８ ４．５８ １５．６１ ８．８４
【００４２】
実施例１１：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸
１N 水酸化ナトリウム溶液５ml中の実施例７のエステル（０．５５mmol）の懸濁液を、８０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を、１N ＨＣｌ溶液を使用して中和し、酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、残留物をエチルエーテル中でトリチュレートし、そして濾過した後で、標記生成物を得た。
融点： ２１２〜２１７℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５３．８９ ４．２２ ８．３８ ９．５９
実測値％ ５３．４１ ４．２３ ８．３５ ９．８２
【００４３】
実施例１２：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１１の酸（０．６６mmol）を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．８０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０mmol）及びＴＨＦ中の２M メチルアミン溶液（１．３２mmol）の存在下、ジクロロメタン５０ml中、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を１N ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、残留物をジクロロメタン／メタノールの混合物中でトリチュレートし、そして濾過した後で、標記生成物を得た。
融点： ２０５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５５．３２ ４．９３ １２．１０ ９．２３
実測値％ ５４．７９ ４．８８ １１．８８ ９．２０
【００４４】
実施例１３：
｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）−オキシ］フェニル｝メタノール
実施例７のエステル（０．８０５mmol）を、ＴＨＦ １０mlに溶解し、ＬｉＡｌＨ４（２．４３mmol）を少しずつ加えた。３０分間撹拌した後、イソプロパノール１ml及びブライン１mlを反応混合物に連続して加えた。懸濁液を濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させた後で、シリカカラム（９８／２ ジクロロメタン／メタノール）のクロマトグラフィーに付して、標記生成物を得た。
融点： １４６℃
【００４５】
実施例１４：
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−フェノール
実施例８の生成物（０．７６mmol）を、１０％パラジウム担持炭素３０mg及びジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液２滴の存在下、エタノール６０ml中、大気圧で１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を熱い状態で酢酸エチルに取った。有機相を１％ＮａＨＣＯ３溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／エチルエーテルの混合物中でトリチュレートし、濾過の後で、標記生成物を得た。
融点： １７５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５４．８９ ４．６１ ９．１４ １０．４７
実測値％ ５４．９６ ４．７４ ８．８９ １０．３９
【００４６】
実施例１５：
８−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
３７％ホルムアルデヒド（１２．６mmol）水溶液を、アセトニトリル１０ml中の実施例８の生成物（２．５２mmol）の懸濁液に加えた。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。スパチュラ先端量のブロモクレゾールグリーン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５６mmol）を連続して加えた。ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液を加えることにより、反応混合物を酸性ｐＨにした。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に１０％ＮａＨＣＯ３溶液の添加により中和した。反応混合物を水で希釈した後、沈殿物が形成され、これを濾別した。標記生成物の精製を、ジクロロメタン／酢酸エチル ９６／４の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより実施した。
融点： １６８〜１７２℃
【００４７】
実施例１６：
４−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール
実施例１４の手順に従って、実施例１５の生成物の接触水素化により、化合物を得た。精製を、ジクロロメタン／アセトン ９５／５の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより実施した。
融点： １２８〜１３０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５６．２４ ５．０３ ８．７４ １０．０１
実測値％ ５６．３０ ５．０３ ８．６７ １０．２４
【００４８】
実施例１７：
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−アニリン二塩酸塩
実施例９の生成物（０．５１mmol）を、１０％パラジウム担持炭素２０mgの存在下、メタノール３０ml中、大気圧で２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を熱い状態でメタノールに取り、混合物をジオキサン中の４ N ＨＣｌ溶液で酸性化した。蒸発乾固した後、残留物をアセトニトリル中でトリチュレートして、濾過の後で、標記生成物を得た。
融点： １２８〜１３４℃
【００４９】
以下の実施例１８〜２１の生成物を、実施例１の化合物の還元アルキル化により得た。
【００５０】
実施例１８：
５−（シクロプロピルメチル）−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中の実施例１の生成物（１．３８mmol）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．１７mmol）、酢酸（４．１７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（４．１７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に１０％ＮａＨＣＯ３溶液の添加により中和した。ジクロロメタンでの抽出の後、有機相を回収し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に蒸発させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）により精製し、生成物を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液の添加により、エタノール中、塩に変換して、標記生成物を得た。
融点： ６２℃（メレンゲ状）
【００５１】
実施例１９：
５−シクロブチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じであるが、しかしシクロプロパンカルバルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、反応混合物をジクロロエタン中７０℃で撹拌した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン ２／８の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、蒸発の後で、標記生成物を得た。
融点： ５５℃（メレンゲ状）
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６２．７７ ５．８５ ８．１３ ９．３１
実測値％ ６２．８１ ５．９０ ７．９８ ９．３４
【００５２】
実施例２０：
５−メチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じで、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに３７％ホルムアルデヒド水溶液を使用した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール ９８／２の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
融点： １２８〜１３１℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５９．１９ ５．３０ ９．２０ １０．５４
実測値％ ５９．３５ ５．３０ ９．０７ １０．５２
【００５３】
実施例２１：
５−エチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じで、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール ９８／２の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
融点： １３８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６０．３６ ５．７０ ８．８０ １０．０７
実測値％ ６０．２５ ５．６５ ８．７０ １０．１８
【００５４】
実施例２２：
５−シクロプロピル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じであったが、しかしシクロプロパンカルバルデヒドの代わりに［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランを使用し、反応混合物をジクロロエタン中、７０℃で撹拌した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
融点： １１９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６１．８０ ５．４９ ８．４８ ９．７１
実測値％ ６１．１５ ５．５３ ８．２５ ９．６０
【００５５】
実施例２３：
２，５−ジメチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
鉱油中６０％水素化ナトリウム（３．０５mmol）を、ジメチルホルムアミド３ml中の実施例１の生成物（１．０１６mmol）の懸濁液に加えた。１０分間撹拌した後、メチルtert−ブチルエーテル中のヨウ化メチルの２M 溶液（３．０５mmol）を滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次に蒸発乾固した。残留物を、ジクロロメタン／アセトンの混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーに付して、標記生成物を得た。
融点： １３０〜１３１℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６０．３６ ５．７０ ８．８０ １０．０７
実測値％ ６０．５８ ５．７５ ８．６４ １０．３１
【００５６】
実施例２４：
２−（２−フルオロエチル）−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
アセトニトリル１００ml中の実施例１の生成物（２．０６mmol）の懸濁液を、炭酸セシウム（４．１２mmol）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（４．１２mmol）の存在下、２４時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール ９８／２の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーに付した。生成物を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液を加えることにより、エタノール中、塩に変換して、標記生成物を塩酸塩の形態で得た。
融点： ９５〜９８℃
【００５７】
薬理学的研究
実施例Ａ：
ラット神経細胞の初代培養におけるＡＭＰＡにより引き起こされる膜の脱分極に対する化合物の効果の研究
本試験は、ＡＭＰＡの単独作用と比較して、ＡＭＰＡと試験化合物の結合作用によって培養ラット胚の神経細胞に引き起こされる膜の脱分極の、蛍光によるインビトロ測定を含む。脳細胞を培養液に入れ、細胞培養インキュベーター中に１８日間保持する。インキュベーションの後、培地を取り除き、膜電位の測定用の蛍光プローブが入っている培地（２０μL；Molecular Devices製の膜電位キット）と取り替え、周囲温度で１時間静置する。ウェルのベース蛍光を読み取り（Hamamatsu製のＦＤＳＳ装置）、次に細胞にＡＭＰＡ（２０μL； 濃度範囲：３〜１００μM）を注入し、ＡＭＰＡの作用を動力学的に測定する。次に試験化合物（２０μL； ＡＭＰＡの濃度と混ぜ合わせた濃度範囲で）をウェルに導入し、そして本化合物の作用を動力学的に測定する。２回の動力学的測定の各々の終わりに、各ウェルの結果を、測定時間の最後の１５秒間に亘り平均読み取る。曲線は、化合物の様々な濃度におけるＡＭＰＡの効果をプロットしている。化合物の各濃度に関して、結果は、その濃度におけるＡＭＰＡ曲線下面積であり、ＥＣ２×（ＡＭＰＡにより引き起こされる膜の脱分極を２倍にする化合物の濃度）を計算する。
【００５８】
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮効果を非常に増強する。例として、実施例１の化合物は、２５μMのＥＣ２×を有する
【００５９】
実施例Ｂ：
ＣＤ１マウスにおける物体認識
物体認識試験（Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59）は、動物の自発探索活動に基づき、ヒトにおいてエピソード記憶の特徴を有する。この記憶試験は、加齢（Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180）及びコリン作動性機能障害（Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283）に対して感受性であり、かなり類似している形状の２つの物体（一つは見慣れたもので、他方は新しいもの）の探索における差異に基づいている。ＣＤ１マウスに用いられてきた試験手順は、同じ試験用ケージ中で行われる３段階を含む。４０分間持続する第一段階の間、マウスを環境に慣らす。次の日に行われる第２段階の間、物体がケージの中に置かれ、マウスはそれを自由に探索する。探索持続時間が２０秒になるとすぐに、マウスをケージから取り出す。２４時間の後、第３段階（５分間）の途中で、同じ物体が提示され（「見慣れた」物体の状況を習得する）、同様に新しい物体も提示される。秒単位で表示される探索持続時間を、２つの物体の各々に対して時間を計る。対照動物は、３段階の各々の６０分前に経口投与で担体を事前に与えられており、「見慣れた」物体と「新しい」物体を等しい時間の間探索するが、このことは事前に提示された物体を忘れてしまっていることを示す。記憶認知を促進する化合物を投与された動物は、新しい物体を優先的に探索し、このことは事前に提示された物体の記憶を既に取得していることを示す。
【００６０】
実施例Ｂのプロトコルに従って試験する場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は、記銘力向上におけるそれらの有効性を示している。例えば、本発明の実施例１の化合物で得られる結果は、見慣れた物体と比較して、１mg／kg及び３mg／kg ＰＯの用量で、新しい物体に対して有意により優れた探索を示す。
【００６１】
実施例Ｃ：
ラット皮質からのポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡを注入されたアフリカツメガエル（Xenopus laevis）の卵母細胞においてＮＭＤＡにより誘発される電流に対する化合物の効果
電気生理学的記録を、マグネシウム非含有（これによりＮＭＤＡ受容体チャネルの開口を遮断する）ＯＲ２溶液で連続的に灌流されるプレキシガラス記録チャンバー中、ラット皮質からのポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡを注入され、とりわけ、ラット皮質からのＮＭＤＡ型グルタミン酸作動性受容体を発現している、アフリカツメガエル卵母細胞で、周囲温度にて実施する。ＮＭＤＡの適用により誘発される内向き電流は、標準２電極電位固定技法を用いて、−６０mVの静止電位で記録される。ＮＭＤＡ（３×１０−４Ｍ）を、３×１０−５Ｍ グリシンの存在下、３ml／分の一定の灌流速度で、５分おきに３０秒間、灌流溶液と共に適用した。ＮＭＤＡにより誘発された電流の振幅を、電流のピークで測定する。試験化合物を、３×１０−５Ｍ グリシンの存在下、５分間おきに、３×１０−４Ｍ ＮＭＤＡ適用の４５秒前、適用の間３０秒間、適用後３０秒間、灌流溶液中、漸増用量で同じ卵母細胞に適用する。化合物の存在下でＮＭＤＡにより誘導された電流の振幅を、正規化し、生成物の非存在下（これが１００％応答に相当する）、同じ卵母細胞中で誘導された電流のパーセンテージとして表わす。ＩＣ５０（ＮＭＤＡにより誘導される電流を５０％阻害する生成物の濃度に相当する）を、可変勾配Ｓ字形濃度反応モデルを使用して非線形回帰により決定する。
【００６２】
本発明の化合物は、ＮＭＤＡの効力を大きく阻害する。例として、実施例１の化合物は、９μMのＩＣ５０を有する。
【００６３】
実施例Ｄ： 医薬組成物
各々が１０mg用量を含有する錠剤１０００錠を製造するための処方
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼ ピン １，１−ジオキシド（実施例１） １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアジアゼピン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにまたＡＭＰＡ受容体の陽性アロステリックモジュレーター及びＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、興奮性アミノ酸、とりわけグルタメートは、神経可塑性の生理的過程において、ならびに学習及び記憶の基礎をなすメカニズムにおいて非常に重要な役割を果たしているということが認められている。病態生理学的研究は、グルタミン酸作動性神経伝達における欠陥がアルツハイマー病の発症に密接な関係があることを明確に示している（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
【０００３】
更に、多くの研究によって、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在及びそれらの機能的相互作用が実証された（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。
【０００４】
それらの受容体の中で、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体は、グルタメートの受容体チャネルであり、これは、Ｎａ＋及びＫ＋に対して透過性があり、ならびにＣａ２＋に対して低透過性である。ＡＭＰＡ受容体は、速い生理的興奮性シナプス伝達において、そして特に記銘過程において、最大限関与していると思われる。例えば、学習は、海馬（記憶及び認知の過程に不可欠な脳内領域の一つである）内のシナプス結合におけるＡＭＰＡ受容体の数の増加に関連していることが示されている。同様に、アニラセタムのような向知性薬は、神経細胞のＡＭＰＡ受容体を正に調節するということが記載されている（J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
【０００５】
２つ目の受容体である、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体も、グルタメート受容体チャネルの三つのクラスのうちの一つに属する。グルタメートと、そのコアゴニストであるグリシンとの結合は、チャネルの開放をもたらし、そして細胞内へのＣａ２＋の流入を可能にするために必要である（Progress in Neurobiology, 1998, 54, 581-618; Handb. Exp. Pharmacol., 2005, 169, 249-303）。ＮＭＤＡ受容体も同様に、学習及び記憶において重要な生理学的な役割を担う。それにもかかわらず、脳虚血及び無酸素脳症、癲癇発作、外傷又は神経変性疾患の間に起こり得るこれらの受容体の過剰な活性化は、細胞内へのＣａ２＋の過剰流入をもたらし、それが興奮毒性の現象による細胞死を引き起こす可能性を有し得る（Progress in Neurobiology, 1998, 54, 369-415; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300, 717-723）。実際、グルタメートに起因する神経毒性の特定の形は、細胞内のＣａ２＋の蓄積に左右されることが示されており、その結果、ミトコンドリアの代謝ストレスを増加させ、フリーラジカルの生成の増加をもたらす。これらの理由により、メマンチンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、それらの神経保護特性のために開発されており、この事は現在、アルツハイマー病の中等度から重症型の処置において示されている（Neuropharmacology, 1999, 38, 735-767; Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2005, 19, 229- 245）。
【０００６】
文献においては、ベンゾチアジアジン構造を有する非常に数少ない化合物が、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト活性も有する、ＡＭＰＡ受容体の陽性モジュレーターとして記載されている（Neuropharmacology, 2004, 46, 1105-1113）。特に、化合物ＩＤＲＡ−２１は、記憶能力を向上させることができる。
【０００７】
特許明細書ＷＯ ９９／４２４５６には、とりわけ、ベンゾチアジアジン及びベンゾチアジアゼピン化合物がＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして記載されている。
【０００８】
本発明に関するベンゾチアジアゼピン化合物は、新規であることに加えて、ＡＭＰＡ受容体及びＮＭＤＡ受容体のいずれに対しても、先行技術に記載されている類似構造を有する化合物の活性よりも優れた薬理学的活性を示す。
【０００９】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、これらは同じでも又は異なっていてもよく、各々、水素原子；ハロゲン原子；又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；カルボキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基；ヒドロキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノ基（これは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基で置換されている）；アミノカルボニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノスルホニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）；Ｎ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基；又はベンジルオキシ基を表わし、
Ｒ３は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、
Ｒ４は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わす］で示される化合物、存在する場合にそれらの光学異性体及び位置異性体、ならびにまた薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。
【００１０】
薬学的に許容しうる酸のうち、いかなる限定も意味するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸が挙げられる。
【００１１】
薬学的に許容しうる塩基のうち、いかなる限定も意味するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びtert−ブチルアミンが挙げられる。
【００１２】
基Ｒ１は、好ましくは、水素原子又はヒドロキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、そしてより特別にはヒドロキシメチル基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基、そして有利にはエトキシカルボニル基；アミノ基、又はアミノカルボニル基（直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）、そしてより特別にはＮ−メチル−アミノカルボニル基を表わす。メタ又はパラ配置にある基Ｒ１が、好ましい。Ｒ１は、特に有利には水素原子を表わす。
【００１３】
基Ｒ２及びＲ４は、各々、好ましくは、水素原子である。
【００１４】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子又はメチル基を表わす。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、下記：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−安息香酸エチル；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェニル｝−メタノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール；
４−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］アニリンである。
【００１６】
本発明の好ましい化合物の薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００１７】
また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ここで、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｒ５は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わす］で示される化合物を使用し、これを、ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、塩基性溶媒中、２−クロロエチルアミンの作用に付して、式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、酸性溶媒中での脱保護の後、環化させて、式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、三臭化ホウ素の作用に付して、式（ＶＩ）：
【化６】
で示される化合物を得て、これを、式（ＶＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］で示されるボロン酸化合物と反応させて、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）の化合物の製造における一つの変化形は − 式（ＶＩ）の化合物とのカップリングの工程がすでに実施されていれば − それに続くボロン酸化合物の置換基を修飾するために慣用の化学反応を用いることからなり、
次いで、式（Ｉ／ａ）の化合物を、必要であれば：
・ アルキル化剤Ｒ’−Ｘ（式中、Ｒ’は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で強塩基の作用による、２位及び５位の窒素原子上の二重アルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は、アルキル化剤Ｒ’４−Ｘ（式中、Ｒ’４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ’３−Ｘ（式中、Ｒ’３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｄ）：
【化１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’３及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は代替的に：
− ［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン、又は
− 式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ｒ”３は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ５）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わす］で示される化合物、
又は代替的に、
− 式（ＩＸ）：
【化１３】
［式中、０≦ｎ≦４］で示される化合物のいずれかの存在下で、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して還元的アミノ化反応の手段により、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化１４】
［式中、Ｒ’”３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＲ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ”４−Ｘ（式中、Ｒ”４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｆ）：
【化１５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’”３及びＲ”４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
次いで、式（Ｉ）の化合物の全体を構成する、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）で示される化合物を、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望であれば、これらを薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして適切な場合、慣用の分離手法に従って、存在する場合それらの光学異性体及び位置異性体に分離することを特徴とする、製造方法に関する。
【００１８】
式（ＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用の化学反応もしくは文献中に記載された化学的反応を用いて当業者には容易に入手可能である。
【００１９】
式（ＶＩ）の化合物は、新規であり、そして式（Ｉ）の化合物の合成における中間体としても、本発明の一部を形成する。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＰＡ受容体活性化特性及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト特性を有し、それにより該化合物が、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ（Korsakoff）病、統合失調症、急性神経変性疾患、前頭葉及び皮質下性認知症、血管性認知症、癲癇、脳血管損傷ならびにまた抑鬱及び不安状態の治療又は予防において有用となる。
【００２１】
本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、１つ以上の適切な不活性かつ非毒性の賦形剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物のうちでも、より特別には、経口（oral）、非経口（静脈内又は皮下）、鼻腔内、経皮的（percutaneous）、経皮的（transcutaneous）、直腸内、経口（perlingual）、眼内及び呼吸投与に適したもの、ならびに特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サッシェ、パケット、カプセル剤、トローチ剤、グロセット（glossette）、坐剤、クリーム剤、軟膏、真皮ゲル剤、注射用製剤及び飲用懸濁液に適したものを列挙し得る。
【００２２】
有効な用量は、障害の性質及び重症度、投与経路、ならびにまた患者の年齢及び体重に従って変動することができ、投与量は、１回以上の投与で１日あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。
【００２３】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明をいかようにも制限するものではない。
【００２４】
用いる出発材料は、公知であるか又は公知の操作手順により製造される製品である。
【００２５】
実施例に記載されている化合物の構造は、慣用の分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分析）により決定した。
【００２６】
実施例１：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
工程Ａ：
Ｎ−［［［２−（クロロスルホニル）−４−メトキシフェニル］アミノ］メチレン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウムクロリド
ジメチルホルムアミド（０．１５２mol）を、塩化チオニル（０．７６３mol）中の２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホン酸（０．１５２mol）の懸濁液に滴下した。反応混合物を７０℃に非常にゆっくりと加熱し、その温度で１．５時間保持した。冷ました後、撹拌した反応溶液をトルエン２０mlの添加により処理した。沈殿物が形成され、これを迅速に濾別し、トルエンですすぎ、次にＫＯＨペレットの存在下、減圧下で４０℃にて乾燥させて、標記生成物を得た。
【００２７】
工程Ｂ：
Ｎ−（２−クロロエチル）−２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−５−メトキシベンゼンスルホンアミド
トリエチルアミン（０．５１７mol）を、ジクロロメタン４７０ml中の上記工程の生成物（０．１５２mol）と２−クロロエチルアミン塩酸塩（０．１８２mol）の混合物の懸濁液に、反応混合物の温度を３０℃未満に保持しながら滴下した。２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をエチルエーテル中でより固体にし、濾過の後、標記生成物を得た。
融点： ８９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ
理論値％ ４５．０７ ５．６７ １３．１４ １０．０３ １１．０９
実測値％ ４４．９３ ５．６３ １３．０７ １０．１９ １１．８２
【００２８】
工程Ｃ：
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−メトキシベンゼンスルホンアミド
上記工程からの生成物の全てを、ジオキサン１３０mlと５M ＨＣｌ １１０mlの混合物に懸濁した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させた後、反応混合物を水で希釈し、次にそれを１０％ＮａＨＣＯ３溶液の添加により中和した。中性ｐＨで、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を回収し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下での蒸発の後、標記生成物を油状物の形態で得た。
【００２９】
工程Ｄ：
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
ガラス製エンベロープ付きの１−リットル容量のＰＡＡＲオートクレーブ反応器中、上記工程からの生成物の全てをエタノール３００mlに懸濁した。反応混合物を１５０℃で８時間加熱した。冷却が完了した後、固体を濾別して標記生成物を得た。
融点： １２６℃
【００３０】
工程Ｅ：
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド
ジクロロメタン３０ml中の上記工程からの生成物（１２．３mmol）の懸濁液に、ジクロロメタン（３７ml）中の三臭化ホウ素の１M 溶液を、反応混合物の温度を３０℃未満に保持しながら、滴下した。不均一な混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、氷約１００ｇに注いだ。次に溶液を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により中和した。水相を蒸発乾固した後、残留物をアセトン中でトリチュレートした。塩を数回濾過し、様々な濾液（目的の生成物及び出発物質も含有している）を回収した。これらをシリカに吸収させて、ジクロロメタン／アセトンの９６／４〜９０／１０の勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、そしてエチルエーテル中でより固体にした後で、標記生成物を白色の粉末の形態で得た。
融点： １８３〜１８８℃
【００３１】
工程Ｆ：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
ジクロロメタン２００ml中のフェニルボロン酸（８．３６mmol）、上記工程からの生成物、（５．６０mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８．４２mmol）、ピリジン（１６．８mmol）及びモレキュラーシーブ１２ｇの懸濁液を、空気中、周囲温度で一晩撹拌した。次にアセトンを加え、次に反応混合物を、フリットを通して濾過した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタンに取り、ジクロロメタン／アセトン ９６／４の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに付して、エチルエーテル中でより固体にした後で、標記生成を白色の粉末の形態で得た。
融点： １４６〜１４９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５７．９２ ４．５６ ９．６５ １１．０４
実測値％ ５７．９０ ５．００ ９．７８ １１．０８
【００３２】
実施例１の工程Ｆの手順に従い、中間体２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−オール １，１−ジオキシド（実施例１の工程Ｅ）及び記述されている適切なボロン酸から出発して、以下の実施例２〜９の生成物を得た。
【００３３】
実施例２：
Ｎ−｛４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）−オキシ］ベンジル｝メタンスルホンアミド
（４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸との反応。
融点： １１５〜１１７℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ４８．３５ ４．８２ １０．５７ １６．１３
実測値％ ４８．６０ ４．９３ １０．５０ １６．２０
【００３４】
実施例３：
８−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（４−フルオロフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １５３〜１５６℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５４．５４ ４．２５ ９．０９ １０．４０
実測値％ ５４．１４ ４．４１ ９．０４ １０．０８
【００３５】
実施例４：
８−（３−フルオロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（３−フルオロフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １２８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５４．５４ ４．２５ ９．０９ １０．４０
実測値％ ５４．３９ ４．１７ ８．９９ ９．９８
【００３６】
実施例５：
８−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸との反応
融点： ９０〜９５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５１．５３ ３．７１ ８．５８ ９．８３
実測値％ ５１．４４ ３．８６ ８．５０ ９．６５
【００３７】
実施例６：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−ベンゾニトリル
（３−シアノフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １７２〜１７４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５７．１３ ４．１５ １３．３３ １０．１７
実測値％ ５６．４１ ４．１２ １３．１５ １０．６１
【００３８】
実施例７：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸エチル
［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸との反応。
融点： １１０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５６．３４ ５．０１ ７．７３ ８．８５
実測値％ ５５．７０ ４．９５ ７．７６ ９．０３
【００３９】
実施例８：
８−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ボロン酸との反応。
融点： １３４℃
【００４０】
実施例９：
８−（４−ニトロフェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
（４−ニトロフェニル）ボロン酸との反応。
融点： １６２℃
【００４１】
実施例１０：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
ＤＭＳＯ ７５０μLに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９０mmol）を、次にトリエチルアミン（１．９０mmol）を加えた。大量の白色の沈殿物が形成され、これを、ＴＨＦ ３mlを加えることにより希釈し、撹拌を周囲温度で２５分間実施した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、懸濁液を濾過した。実施例６の生成物（０．３１７mmol）を濾液に加え、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水を反応混合物に加えた後、ガム状物が形成され、これを、ジクロロメタン及びエチルエーテルを加えることにより固体にした。固体を濾別し、水及びエチルエーテルですすいで、標記生成物を得た。
融点： １９７℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５１．７１ ４．６３ １６．０８ ９．２０
実測値％ ５１．３８ ４．５８ １５．６１ ８．８４
【００４２】
実施例１１：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸
１N 水酸化ナトリウム溶液５ml中の実施例７のエステル（０．５５mmol）の懸濁液を、８０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を、１N ＨＣｌ溶液を使用して中和し、酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、残留物をエチルエーテル中でトリチュレートし、そして濾過した後で、標記生成物を得た。
融点： ２１２〜２１７℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５３．８９ ４．２２ ８．３８ ９．５９
実測値％ ５３．４１ ４．２３ ８．３５ ９．８２
【００４３】
実施例１２：
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１１の酸（０．６６mmol）を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．８０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０mmol）及びＴＨＦ中の２M メチルアミン溶液（１．３２mmol）の存在下、ジクロロメタン５０ml中、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を１N ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、残留物をジクロロメタン／メタノールの混合物中でトリチュレートし、そして濾過した後で、標記生成物を得た。
融点： ２０５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５５．３２ ４．９３ １２．１０ ９．２３
実測値％ ５４．７９ ４．８８ １１．８８ ９．２０
【００４４】
実施例１３：
｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）−オキシ］フェニル｝メタノール
実施例７のエステル（０．８０５mmol）を、ＴＨＦ １０mlに溶解し、ＬｉＡｌＨ４（２．４３mmol）を少しずつ加えた。３０分間撹拌した後、イソプロパノール１ml及びブライン１mlを反応混合物に連続して加えた。懸濁液を濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させた後で、シリカカラム（９８／２ ジクロロメタン／メタノール）のクロマトグラフィーに付して、標記生成物を得た。
融点： １４６℃
【００４５】
実施例１４：
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−フェノール
実施例８の生成物（０．７６mmol）を、１０％パラジウム担持炭素３０mg及びジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液２滴の存在下、エタノール６０ml中、大気圧で１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を熱い状態で酢酸エチルに取った。有機相を１％ＮａＨＣＯ３溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／エチルエーテルの混合物中でトリチュレートし、濾過の後で、標記生成物を得た。
融点： １７５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５４．８９ ４．６１ ９．１４ １０．４７
実測値％ ５４．９６ ４．７４ ８．８９ １０．３９
【００４６】
実施例１５：
８−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
３７％ホルムアルデヒド（１２．６mmol）水溶液を、アセトニトリル１０ml中の実施例８の生成物（２．５２mmol）の懸濁液に加えた。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。スパチュラ先端量のブロモクレゾールグリーン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５６mmol）を連続して加えた。ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液を加えることにより、反応混合物を酸性ｐＨにした。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に１０％ＮａＨＣＯ３溶液の添加により中和した。反応混合物を水で希釈した後、沈殿物が形成され、これを濾別した。標記生成物の精製を、ジクロロメタン／酢酸エチル ９６／４の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより実施した。
融点： １６８〜１７２℃
【００４７】
実施例１６：
４−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール
実施例１４の手順に従って、実施例１５の生成物の接触水素化により、化合物を得た。精製を、ジクロロメタン／アセトン ９５／５の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより実施した。
融点： １２８〜１３０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５６．２４ ５．０３ ８．７４ １０．０１
実測値％ ５６．３０ ５．０３ ８．６７ １０．２４
【００４８】
実施例１７：
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−アニリン二塩酸塩
実施例９の生成物（０．５１mmol）を、１０％パラジウム担持炭素２０mgの存在下、メタノール３０ml中、大気圧で２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残留物を熱い状態でメタノールに取り、混合物をジオキサン中の４ N ＨＣｌ溶液で酸性化した。蒸発乾固した後、残留物をアセトニトリル中でトリチュレートして、濾過の後で、標記生成物を得た。
融点： １２８〜１３４℃
【００４９】
以下の実施例１８〜２１の生成物を、実施例１の化合物の還元アルキル化により得た。
【００５０】
実施例１８：
５−（シクロプロピルメチル）−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中の実施例１の生成物（１．３８mmol）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．１７mmol）、酢酸（４．１７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（４．１７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に１０％ＮａＨＣＯ３溶液の添加により中和した。ジクロロメタンでの抽出の後、有機相を回収し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に蒸発させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）により精製し、生成物を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液の添加により、エタノール中、塩に変換して、標記生成物を得た。
融点： ６２℃（メレンゲ状）
【００５１】
実施例１９：
５−シクロブチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じであるが、しかしシクロプロパンカルバルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用して、反応混合物をジクロロエタン中７０℃で撹拌した。粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン ２／８の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、蒸発の後で、標記生成物を得た。
融点： ５５℃（メレンゲ状）
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６２．７７ ５．８５ ８．１３ ９．３１
実測値％ ６２．８１ ５．９０ ７．９８ ９．３４
【００５２】
実施例２０：
５−メチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じで、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりに３７％ホルムアルデヒド水溶液を使用した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール ９８／２の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
融点： １２８〜１３１℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ５９．１９ ５．３０ ９．２０ １０．５４
実測値％ ５９．３５ ５．３０ ９．０７ １０．５２
【００５３】
実施例２１：
５−エチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じで、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール ９８／２の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
融点： １３８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６０．３６ ５．７０ ８．８０ １０．０７
実測値％ ６０．２５ ５．６５ ８．７０ １０．１８
【００５４】
実施例２２：
５−シクロプロピル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
手順は実施例１８の手順と同じであったが、しかしシクロプロパンカルバルデヒドの代わりに［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランを使用し、反応混合物をジクロロエタン中、７０℃で撹拌した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を得た。
融点： １１９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６１．８０ ５．４９ ８．４８ ９．７１
実測値％ ６１．１５ ５．５３ ８．２５ ９．６０
【００５５】
実施例２３：
２，５−ジメチル−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
鉱油中６０％水素化ナトリウム（３．０５mmol）を、ジメチルホルムアミド３ml中の実施例１の生成物（１．０１６mmol）の懸濁液に加えた。１０分間撹拌した後、メチルtert−ブチルエーテル中のヨウ化メチルの２M 溶液（３．０５mmol）を滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、洗浄（飽和ＮａＣｌ溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次に蒸発乾固した。残留物を、ジクロロメタン／アセトンの混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーに付して、標記生成物を得た。
融点： １３０〜１３１℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ ６０．３６ ５．７０ ８．８０ １０．０７
実測値％ ６０．５８ ５．７５ ８．６４ １０．３１
【００５６】
実施例２４：
２−（２−フルオロエチル）−８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド
アセトニトリル１００ml中の実施例１の生成物（２．０６mmol）の懸濁液を、炭酸セシウム（４．１２mmol）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（４．１２mmol）の存在下、２４時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール ９８／２の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーに付した。生成物を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ溶液を加えることにより、エタノール中、塩に変換して、標記生成物を塩酸塩の形態で得た。
融点： ９５〜９８℃
【００５７】
薬理学的研究
実施例Ａ：
ラット神経細胞の初代培養におけるＡＭＰＡにより引き起こされる膜の脱分極に対する化合物の効果の研究
本試験は、ＡＭＰＡの単独作用と比較して、ＡＭＰＡと試験化合物の結合作用によって培養ラット胚の神経細胞に引き起こされる膜の脱分極の、蛍光によるインビトロ測定を含む。脳細胞を培養液に入れ、細胞培養インキュベーター中に１８日間保持する。インキュベーションの後、培地を取り除き、膜電位の測定用の蛍光プローブが入っている培地（２０μL；Molecular Devices製の膜電位キット）と取り替え、周囲温度で１時間静置する。ウェルのベース蛍光を読み取り（Hamamatsu製のＦＤＳＳ装置）、次に細胞にＡＭＰＡ（２０μL； 濃度範囲：３〜１００μM）を注入し、ＡＭＰＡの作用を動力学的に測定する。次に試験化合物（２０μL； ＡＭＰＡの濃度と混ぜ合わせた濃度範囲で）をウェルに導入し、そして本化合物の作用を動力学的に測定する。２回の動力学的測定の各々の終わりに、各ウェルの結果を、測定時間の最後の１５秒間に亘り平均読み取る。曲線は、化合物の様々な濃度におけるＡＭＰＡの効果をプロットしている。化合物の各濃度に関して、結果は、その濃度におけるＡＭＰＡ曲線下面積であり、ＥＣ２×（ＡＭＰＡにより引き起こされる膜の脱分極を２倍にする化合物の濃度）を計算する。
【００５８】
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮効果を非常に増強する。例として、実施例１の化合物は、２５μMのＥＣ２×を有する
【００５９】
実施例Ｂ：
ＣＤ１マウスにおける物体認識
物体認識試験（Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59）は、動物の自発探索活動に基づき、ヒトにおいてエピソード記憶の特徴を有する。この記憶試験は、加齢（Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180）及びコリン作動性機能障害（Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283）に対して感受性であり、かなり類似している形状の２つの物体（一つは見慣れたもので、他方は新しいもの）の探索における差異に基づいている。ＣＤ１マウスに用いられてきた試験手順は、同じ試験用ケージ中で行われる３段階を含む。４０分間持続する第一段階の間、マウスを環境に慣らす。次の日に行われる第２段階の間、物体がケージの中に置かれ、マウスはそれを自由に探索する。探索持続時間が２０秒になるとすぐに、マウスをケージから取り出す。２４時間の後、第３段階（５分間）の途中で、同じ物体が提示され（「見慣れた」物体の状況を習得する）、同様に新しい物体も提示される。秒単位で表示される探索持続時間を、２つの物体の各々に対して時間を計る。対照動物は、３段階の各々の６０分前に経口投与で担体を事前に与えられており、「見慣れた」物体と「新しい」物体を等しい時間の間探索するが、このことは事前に提示された物体を忘れてしまっていることを示す。記憶認知を促進する化合物を投与された動物は、新しい物体を優先的に探索し、このことは事前に提示された物体の記憶を既に取得していることを示す。
【００６０】
実施例Ｂのプロトコルに従って試験する場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は、記銘力向上におけるそれらの有効性を示している。例えば、本発明の実施例１の化合物で得られる結果は、見慣れた物体と比較して、１mg／kg及び３mg／kg ＰＯの用量で、新しい物体に対して有意により優れた探索を示す。
【００６１】
実施例Ｃ：
ラット皮質からのポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡを注入されたアフリカツメガエル（Xenopus laevis）の卵母細胞においてＮＭＤＡにより誘発される電流に対する化合物の効果
電気生理学的記録を、マグネシウム非含有（これによりＮＭＤＡ受容体チャネルの開口を遮断する）ＯＲ２溶液で連続的に灌流されるプレキシガラス記録チャンバー中、ラット皮質からのポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡを注入され、とりわけ、ラット皮質からのＮＭＤＡ型グルタミン酸作動性受容体を発現している、アフリカツメガエル卵母細胞で、周囲温度にて実施する。ＮＭＤＡの適用により誘発される内向き電流は、標準２電極電位固定技法を用いて、−６０mVの静止電位で記録される。ＮＭＤＡ（３×１０−４Ｍ）を、３×１０−５Ｍ グリシンの存在下、３ml／分の一定の灌流速度で、５分おきに３０秒間、灌流溶液と共に適用した。ＮＭＤＡにより誘発された電流の振幅を、電流のピークで測定する。試験化合物を、３×１０−５Ｍ グリシンの存在下、５分間おきに、３×１０−４Ｍ ＮＭＤＡ適用の４５秒前、適用の間３０秒間、適用後３０秒間、灌流溶液中、漸増用量で同じ卵母細胞に適用する。化合物の存在下でＮＭＤＡにより誘導された電流の振幅を、正規化し、生成物の非存在下（これが１００％応答に相当する）、同じ卵母細胞中で誘導された電流のパーセンテージとして表わす。ＩＣ５０（ＮＭＤＡにより誘導される電流を５０％阻害する生成物の濃度に相当する）を、可変勾配Ｓ字形濃度反応モデルを使用して非線形回帰により決定する。
【００６２】
本発明の化合物は、ＮＭＤＡの効力を大きく阻害する。例として、実施例１の化合物は、９μMのＩＣ５０を有する。
【００６３】
実施例Ｄ： 医薬組成物
各々が１０mg用量を含有する錠剤１０００錠を製造するための処方
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼ ピン １，１−ジオキシド（実施例１） １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、これらは同じでも又は異なっていてもよく、各々、水素原子；ハロゲン原子；又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；カルボキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基；ヒドロキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノ基（これは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基で置換されている）；アミノカルボニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノスルホニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）；Ｎ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基；又はベンジルオキシ基を表わし、
Ｒ３は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、
Ｒ４は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わす］で示される化合物、それらの光学異性体及び位置異性体、ならびにまた薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
基Ｒ１が、水素原子又はヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基，エトキシカルボニル基、アミノ基又はＮ−メチルアミノカルボニル基を表わすことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
基Ｒ１が、メタ又はパラ配置にあることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
基Ｒ２及び基Ｒ４が、水素原子を表わすことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
基Ｒ３が、水素原子又はメチル基を表わすことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−安息香酸エチル；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェニル｝−メタノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール；
４−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−フェノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］アニリン、
及びまた薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ここで、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化１７】
［式中、Ｒ５は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わす］で示される化合物を使用し、これを、ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、塩基性溶媒中、２−クロロエチルアミンの作用に付して、式（ＩＶ）：
【化１９】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、酸性溶媒中での脱保護の後、環化させて、式（Ｖ）：
【化２０】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、三臭化ホウ素の作用に付して、式（ＶＩ）：
【化２１】
で示される化合物を得て、これを、式（ＶＩＩ）：
【化２２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］で示されるボロン酸化合物と反応させて、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化２３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）の化合物の製造における一つの変化形は − 式（ＶＩ）の化合物とのカップリングの工程がすでに実施されていれば − それに続くボロン酸化合物の置換基を修飾するために慣用の化学反応を用いることからなり、
次いで、式（Ｉ／ａ）の化合物を、必要であれば：
・ アルキル化剤Ｒ’−Ｘ（式中、Ｒ’は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で強塩基の作用による、２位及び５位の窒素原子上の二重アルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は、アルキル化剤Ｒ’４−Ｘ（式中、Ｒ’４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ’３−Ｘ（式中、Ｒ’３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｄ）：
【化２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’３及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は代替的に：
− ［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン、又は
− 式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
［式中、Ｒ”３は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ５）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わす］で示される化合物、
又は代替的に、
− 式（ＩＸ）：
【化２８】
［式中、０≦ｎ≦４］で示される化合物のいずれかの存在下で、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して還元的アミノ化反応の手段により、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化２９】
［式中、Ｒ’”３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＲ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ”４−Ｘ（式中、Ｒ”４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｆ）：
【化３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’”３及びＲ”４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
次いで、式（Ｉ）の化合物の全体を構成する、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）で示される化合物を、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして適切な場合、慣用の分離手法に従って、存在する場合それらの光学異性体及び位置異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の合成において中間体としての使用のためであることを特徴とする、請求項７記載の式（ＶＩ）：
【化３１】
で示される化合物。
【請求項９】
活性成分として、請求項１〜６のいずれか一項の化合物を、１つ以上の薬学的に許容しうる非毒性で、不活性な担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＭＰＡ受容体のモジュレーター及びＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとしての使用のための医薬の製造における使用のための、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患、前頭葉及び皮質下性認知症、血管性認知症、癲癇、脳血管損傷ならびにまた抑鬱及び不安状態の治療又は予防における使用のための医薬の製造における使用のための、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、これらは同じでも又は異なっていてもよく、各々、水素原子；ハロゲン原子；又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；カルボキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基；ヒドロキシ基；直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノ基（これは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アシル基で置換されている）；アミノカルボニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；アミノスルホニル基（これは、非置換であるか又は１個以上の直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）；Ｎ−ヒドロキシカルボキシミドアミド基；又はベンジルオキシ基を表わし、
Ｒ３は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、
Ｒ４は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わす］で示される化合物、それらの光学異性体及び位置異性体、ならびにまた薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項２】
基Ｒ１が、水素原子又はヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基，エトキシカルボニル基、アミノ基又はＮ−メチルアミノカルボニル基を表わすことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
基Ｒ１が、メタ又はパラ配置にあることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
基Ｒ２及び基Ｒ４が、水素原子を表わすことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
基Ｒ３が、水素原子又はメチル基を表わすことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が：
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン １，１−ジオキシド；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−安息香酸エチル；
３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェニル｝−メタノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］フェノール；
４−［（５−メチル−１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］−フェノール；
４−［（１，１−ジオキシド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン−８−イル）オキシ］アニリン、
及びまた薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ここで、出発物質として、式（ＩＩ）：
【化１７】
［式中、Ｒ５は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わす］で示される化合物を使用し、これを、ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルと反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、塩基性溶媒中、２−クロロエチルアミンの作用に付して、式（ＩＶ）：
【化１９】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、酸性溶媒中での脱保護の後、環化させて、式（Ｖ）：
【化２０】
［式中、Ｒ５は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、次いでこれを、三臭化ホウ素の作用に付して、式（ＶＩ）：
【化２１】
で示される化合物を得て、これを、式（ＶＩＩ）：
【化２２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されているとおりである］で示されるボロン酸化合物と反応させて、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：
【化２３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
式（Ｉ／ａ）の化合物の製造における一つの変化形は − 式（ＶＩ）の化合物とのカップリングの工程がすでに実施されていれば − それに続くボロン酸化合物の置換基を修飾するために慣用の化学反応を用いることからなり、
次いで、式（Ｉ／ａ）の化合物を、必要であれば：
・ アルキル化剤Ｒ’−Ｘ（式中、Ｒ’は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で強塩基の作用による、２位及び５位の窒素原子上の二重アルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は、アルキル化剤Ｒ’４−Ｘ（式中、Ｒ’４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：
【化２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ’３−Ｘ（式中、Ｒ’３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｄ）：
【化２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’３及びＲ’４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
・ 又は代替的に：
− ［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン、又は
− 式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
［式中、Ｒ”３は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ５）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わす］で示される化合物、
又は代替的に、
− 式（ＩＸ）：
【化２８】
［式中、０≦ｎ≦４］で示される化合物のいずれかの存在下で、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して還元的アミノ化反応の手段により、５位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｅ）：
【化２９】
［式中、Ｒ’”３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状もしくは分岐鎖状である）を表わし、そしてＲ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
これを、場合により、アルキル化剤Ｒ”４−Ｘ（式中、Ｒ”４は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されている）を表わし、そしてＸは、ハロゲン原子を表わす）の存在下で塩基の作用による、２位の窒素原子上のアルキル化に付して、
式（Ｉ／ｆ）：
【化３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’”３及びＲ”４は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得てもよく、
次いで、式（Ｉ）の化合物の全体を構成する、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）で示される化合物を、慣用の分離手法に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に変換し、そして適切な場合、慣用の分離手法に従って、存在する場合それらの光学異性体及び位置異性体に分離することを特徴とする、製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物の合成において中間体としての使用のためであることを特徴とする、請求項７記載の式（ＶＩ）：
【化３１】
で示される化合物。
【請求項９】
活性成分として、請求項１〜６のいずれか一項の化合物を、１つ以上の薬学的に許容しうる非毒性で、不活性な担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＭＰＡ受容体のモジュレーター及びＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとしての使用のための医薬の製造における使用のための、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患、前頭葉及び皮質下性認知症、血管性認知症、癲癇、脳血管損傷ならびにまた抑鬱及び不安状態の治療又は予防における使用のための医薬の製造における使用のための、請求項９記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５２０８５８（Ｐ２０１２−５２０８５８Ａ）
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５００２８８（Ｐ２０１２−５００２８８）
【出願日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０００２２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６２４９
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０００２２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６２４９
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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