Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態。Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの塩及び錯体の合成において、結晶形態が有用である。結晶形態は同様に薬学製品としての錠剤化又はカプセル化されたＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの安定性を改善する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、
【化１】
といった式Ｉを有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
その遊離塩基形態での式Ｉは、その開示全体が本書に参考として内含されている２００１年１２月２７日付けの国際公開第国際公開第０１／９８２７７号パンフレットの中で記述されている。上述の出願は本出願と共有譲渡されている。式Ｉの遊離塩基は、癌といった超増殖性疾患の治療において有用である。
【０００３】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのセスキコハク酸塩及びジマロン酸塩形態を含むコハク酸塩及びマロン酸塩は、本書に参考として内含されている２００１年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／３４０８８５号の中で開示されていた。
【０００４】
遊離塩基結晶形態から調製可能なＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの錯体及び塩は、本書に参考として内含されている２００３年１２月１７日付けの米国特許出願第１０／７３８，９７２号に開示されている通りの薬学組成物の活性作用物質であり得る。これらの錯体及び塩は、哺乳動物特にヒトにおける癌といったような超増殖性疾患の治療において有用である。
【０００５】
式Ｉの上述の形態は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのこれらの形態が超増殖性疾患の治療において有用であるかぎりにおいて、当該技術分野において有意な前進を意味している。かくして、該化合物が、その重要な塩及び錯体の合成に適していることが重要である。さらに、薬物として利用される製品は、剤形として生産された場合に安定している必要がある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
表題化合物の塩及び錯体の合成において有用であるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複数の結晶形態が現在発見されている。これらの安定した結晶形態の使用は表題化合物の純度を改善する。これらの安定した形態は同様に、薬物製品としての化合物の錠剤化又はカプセル化された形態に付随する安定性の問題をも軽減する。
【０００７】
本発明に従うと、
【化２】
といった式Ｉを有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態が開示されている。
【０００８】
本発明の化合物の結晶形態は、形態Ａ及びその水和物及び／又は溶媒和物形態Ｂ及びその水和物及び／又は溶媒和物；形態Ｃ及びその水和物及び／又は溶媒和物；形態Ｆ及びその水和物及び／又は溶媒和物；形態Ｇ及びその水和物及び／又は溶媒和物；及び形態Ｈ及びその水和物及び／又は溶媒和物を内含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
詳細な説明
本発明は、
【化３】
という式Ｉを有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態に関する。
【００１０】
本発明は水和物及び／又は溶媒和物の結晶形態に向けられているものの、好ましい実施形態においては、６つの結晶形態が提供されている。当業者は、本書で開示されている結晶形態を調製する上で利用される合成方法に修正を加えることでその他の形態を合成することもできるということを認識している。これらの形態はその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけされる。これらのパターンは、銅放射線（波長１：１．５４０５６）を用いてBruker D5000回折計上で識別されてきた。真空管の電圧及び電流はそれぞれ４０ＫＶ及び５０ｍＡにセットされた。発散及び拡散スリットは１ｍｍでセットされ、受入スリットは０．６ｍｍにセットされた。回折された放射線はKevex PSI検出器によって検出された。３．０から４０°２θまでの２．４°／分（１秒／０／０４°ステップ）におけるシータ２シータ連続走査が使用された。計器の心合せを検査するためにアルミナ標準が分析された。Bruker軸ソフトウェアバージョン７．０を用いてデータが収集され分析された。水晶ホルダーの中に置くことで試料を調製した。Bruker InstrumentsがSiemansを買収したことに留意すべきである。Bruker D5000計器は基本的にSiemans D5000と同じである。
【００１１】
本発明の結晶形態が関係している置換された２環式誘導物を調製するために参照できる一般的合成方法は、国際公開第０１／９８２７７号（２００１年１２月２７日公開）、米国特許第５，７４７４９８（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願第０８／９５３０７８号（１９９７年１０月１７日出願）、国際公開第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９６／４０１４２号（１９９６年１２月１９日公開）、国際公開第９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、国際公開第９７／０３０６９号（１９９７年１月３０日公開）、国際公開第９５／１９７７４号（１９９５年７月２７日公開）及び国際公開第９７／１３７７１号（１９９７年４月１７日公開）の中で提供されている。付加的な手順は、米国特許出願第０９／４８８，３５０号（２０００年１月２０日出願）及び第０９／４８８，３７８号（２０００年１月２０日出願）の中で言及されている。上述の特許及び特許出願は、本書にその全体が参考として内含されている。一部の出発材料は、当業者が精通した方法に従って調製され得、一部の合成的修正は当業者が精通した方法に従って行なわれ得る。６−ヨードキナゾリノンを調製するための標準的手順が、Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., Org. Chem. 1986, 51, 5, p616の中で提供されている。パラジウムを触媒とするボロン酸カップリングがMiyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7,p,513の中で記述されている。パラジウムを触媒とするHeckカップリングについては、Heck et al. Organic Reactions, 1982, 27, 345又はCabri et al. in Acc. Chem. Res. 1995, 28,2の中で記述されている。末端アルキンのハロゲン化アリールに対するパラジウムを触媒とするカップリングの例については、Castro et al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136.及びSonogashira et al. Synthesis, 1977, 777を参照のこと。末端アルキン合成は、Colvin, E. W. J. et al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett, 33, 26,1992,3715; Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J, Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997,698;又はMarshall, J. A., et. al. J. Org. Chem. 62,13,1997,4313の中で記述されているように、適切に置換され／保護されたアルデヒドを用いて実施可能である。
【００１２】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第１の結晶形態は形態Ａである。形態Ａは、表１〜３に記されている通りのその強度及びピーク位置によって特徴づけされる。これらの表は、形態Ａの無水物についての２−シータ値を列挙している。しかしながら、水和物及び溶媒和物も同様に、本発明の範囲内に入る。
【００１３】
回折線の最も顕著な強度及びピーク位置は表１に記されている。本書中の全ての表に関する位置の実験的誤差は＋／−０．２シータであることが観察される。
【００１４】
【表１】
【００１５】
形態Ａの回折線のより顕著な強度及びピーク位置が表２に記されている。
【００１６】
【表２】
【００１７】
形態Ａの顕著な回折線の強度及びピーク位置は表３に記されている。
【００１８】
【表３】
【００１９】
さらに、形態Ａは単結晶Ｘ線分析によって特徴づけされる。単結晶Ｘ線分析データは、銅放射線及び黒鉛単色光分光器の備わったBrukerＸ線回折計を用いて室温で得られる。直接的方法を用いて構造が解かれた。Bruker AXS.Incが提供するSHELXTLコンピュータライブラリが必要な全ての結晶学的計算及び分子表示を容易にした。
【００２０】
形態Ａの単結晶Ｘ線分析は以下の通りである。
【００２１】
【表４】
【００２２】
単結晶と粉末試料の間で結果を比較するために、単結晶結果から計算上の粉末パターンを得ることができる。SHELXTLコンピュータライブラリの一部として提供されたXFOG及びXPOWコンピュータプログラムはこの計算を実施することができる。SHELXTLコンピュータライブラリが開発され、長期間にわたりアップグレードされてきた。進行中のこの研究作業の最新バージョンは、以下の通りである:SHELXTLYTM Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA(1997)。実験的粉末パターンと計算上の粉末パターンを比較することによって粉末試料か指定の単結晶構造に対応するか否かが確認される。その結果は、オーバレイされた粉末Ｘ線回折パターン内に表示される。下のパターンは、計算上の粉末パターン（単結晶結果からの）に対応し、上のパターンは、代表的な実験的粉末パターンに対応する。２つのパターン間の整合が、粉末試料と対応する単結晶構造との一致を表わしていた。
【００２３】
形態Ａについての固体状態核磁気共鳴（ｓｓｎｍｒ）データは、表４中に記された特性を有するスペクトルによって特徴づけされる。
【００２４】
【表５】
実験的誤差＋／−０．１ｐｐｍ
【００２５】
上述のスペクトルは、分析対象の各試料について約８０ｍｇの試料を４ｍｍのＺｒＯスピナー内に密に詰め込む手順により得られた。全てのスペクトルは、広口径のBruker-Biospin Avance DSX５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計内に位置づけられたBruker-Biospinの４ｍｍのＢＬＣＰＭＡＳプローブ上で２９５Ｋ及び周囲圧力で収集された。試料は、マジック角で位置づけされ、４ｍｍのスピナーについての最高規定回転速度に対応する１５．０ｋＨｚで回転させられた。高い回転速度は、回転側帯波の強度を最小にした。プロトンデカップリング交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を用いて、13Ｃ固体状態スペクトルを収集した。約８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁場が適用された。走査数（６００）は、適切な信号対雑音（Ｓ／Ｎ）を得るように調整された。再循環遅延は６秒に調整された。結晶性アダマンタンの外部標準を用いてスペクトルに基準を設け、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍにセットした。３４．３、３０．３、２８．３におけるスペクトル内の低強度ピークならびに１５ｐｐｍ未満の化学シフトにおける全てのピークは、回転側帯波である。
【００２６】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第２の結晶形態の形態Ｂである。水和物又は溶媒和物としての形態Ｂの２−シータ値及び強度は、表５に記されている。本発明は、無水形態も考慮している。
【００２７】
【表６】
【００２８】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第３の結晶形態は形態Ｃである。形態Ａ及びＢの場合と同様に、形態Ｃは、該形態その水和物及び／又は溶媒和物についての回折線の強度及びピーク位置により識別される。形態Ｃの水和物の２−シータ値及び強度は、表６〜８に記されている。ただし、無水形態Ｃ及びその溶媒和物も同様に本発明の考慮の範囲内に入る。
【００２９】
表６〜８は、それぞれ、形態Ｃの最も顕著な、より顕著な及び顕著な２シータ値及び強度を提示している。
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第４の結晶形態は形態Ｆである。形態Ｆは同様に、表９〜１１中の水和物についての回折線の強度及びピーク位置によっても識別される。ただし、無水形態Ｆ及び溶媒和物は本発明の考慮の範囲内に入る。
【００３４】
表９〜１１はそれぞれ、形態Ｆの最も顕著な、より顕著なそして顕著な２シータ値及び強度を提示する。
【００３５】
【表１０】
【００３６】
【表１１】
【００３７】
【表１２】
【００３８】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第５の結晶形態は形態Ｇである。形態Ｇは上述の形態と同様に、表１２〜１４中で特徴づけされている。特定的には、形態Ｇの水和物が本書中で提供されている。ただし、無水形態Ｇ及び形態Ｇの溶媒和物は本発明の範囲内に入る。
【００３９】
表１２〜１４はそれぞれ、形態Ｇの最も顕著な、より顕著なそして顕著な２シータ値及び強度を提示する
【００４０】
【表１３】
【００４１】
【表１４】
【００４２】
【表１５】
【００４３】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第６の結晶形態は形態Ｈである。Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基の結晶形態Ｈは、表１５〜１７に要約された回折線の強度及びピーク位置によって特徴づけされる。特定的には、無水状態Ｈ、その水和物又は溶媒和物が表１５〜１７に記されている。形態Ｈの無水、水和物及び溶媒和物は本発明の考慮の範囲内に入る。
【００４４】
表１５〜１７はそれぞれ、形態Ｈの最も顕著な、より顕著なそして顕著な２シータ値及び強度を提示する。
【００４５】
【表１６】
【００４６】
【表１７】
【００４７】
【表１８】
【００４８】
溶媒和物というのは、単数又は複数の溶媒分子を伴う分子又は溶質イオンを内含する表題化合物の結晶形態として定義される。
【００４９】
水和物は、表題化合物と共に水によって形成される化合物として定義される。
【００５０】
組成物は、単数又は複数のその他の構成成分を伴う表題化合物の結晶形態として定義される。
【００５１】
遊離塩基は、塩酸塩といったような酸性塩を形成する能力をもつ有機アミンの塩基性形態として定義される。
【００５２】
薬学組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤を内含する表題化合物の結晶形態として定義される。さらに、組成物は、その他の薬剤又は薬学的作用物質、担体、アシュバントなどを内含し得る。薬学組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、無菌溶液としての経口投与に適した形態、非経口投与向けの懸濁液又はエマルジョン、局所投与向けの軟こう又はクリーム又は直腸内投与のための座薬の形をしていてよい。薬学組成物は、精確な投薬量の単回投与に適した単位剤形の形をしていてよい。
【００５３】
以下の例は、本発明を例示する目的で提供されている。これらの例は例示のみを目的として示されていることから、該発明がそれに制限されるものとみなされるべきではない。
【実施例】
【００５４】
実施例１
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ａ
６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンの合成：
【化４】
【００５５】
３口丸底フラスコに機械式攪拌器をとりつけ、Ｎ2下に保った。フラスコに６−ヨード−４−クロロキナゾリン（１０．０ｇ、３４．４３モル）と乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）を投入した。その後３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（７．３８ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）を添加し、黄色懸濁液を還流に至るまで加熱した。１５分後、大部分の反応物質は溶解状態となり、細かい黄色懸濁液が得られた。２５分後、反応混合物の内部温度は５６℃であり、所望の生成物の沈殿が開始した。加熱をさらに、２時間続行し、油浴中に放置したまま室温まで反応混合物を冷却させた。ろ過により黄色結晶を収集し、低温（０℃）ＴＨＦ（１×１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃、ｐ＜２００ｍｂａｒで乾燥させた。表題化合物を明黄色結晶（１５．７５ｇ、９８％）として得た。
【化５】
【００５６】
表題化合物は、以下のＲＰ−ＨＰＬＣ条件下で１２．１３のｔR（分）を有していた：対称シールドＲＰ１８、７５×４．６ｍｍ；流量１．０ｍＬ／分；２０５／２１０／２２０／２４５ｎｍ；温度２５℃；注入体積：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ９／１中の約０．５％溶液１０μＬ；溶離剤：Ｂ：ＡＣＮ、Ｃ：Ｈ2Ｏ中の０．０１ｍｍｏｌのＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ＝６．０；及び勾配：０分：Ｂ＝３０％、Ｃ＝７０％；及び２０分：Ｂ＝８５％、Ｃ＝１５％。
【００５７】
２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミドの合成：
【化６】
【００５８】
Ｎ2下に保たれた乾燥ＣＨ2−Ｃｌ2（４５ｍｌ）中の塩化エトキシアセチル溶液（１２．５ｍｌ、０．１３７モル、１．２当量）を−４０℃まで冷却した。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中のプロパルギルアミン溶液（７．９８ｍｌ、０．１２５モル、１．０当量）を、温度を−２５℃未満に保ちながら４５分間にわたり添加した。１５分後、温度を−２５℃未満に保ちながら４５分間にわたりトリエチルアミン（１７．４ｍｌ、０．１２５モル、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温まで暖めた。３時間後のＴＬＣは、転換が完了したことを示していた。反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で急冷させ、有機相を半飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱脂綿を通してろ過させ、４０℃の温度、６５０ｍｂａｒ超の圧力で濃縮させた。粗製化合物を短径路精製（４９℃の沸点及び０．０９ｍｂａｒのｐ）により精製した。無色の液体（７．８４ｇ、５０％）として表題化合物を得、これは放置時点で結晶化した。
【化７】
【００５９】
ガスクロマトグラフィを用いて、下表で示されている条件下で６．４２というｔR（分）を決定した。
【表１９】
【００６０】
Ｎ2下に保ったＢＨ3*ＴＨＦ錯体の低温（０〜５℃）溶液（１．０Ｍｓｏｌ、３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に対して１時間にわたり２−メチル−２−ブテン（０．５９ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ、２．８当量）の調製物を添加した。３０分間この温度で反応混合物を攪拌し、その後１５分間にわたり乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させた２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド（２５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を２０分間にわたり室温まで暖めた。その後反応混合物を１時間３５℃で加熱した。脱気Ｈ2Ｏ（１．２ｍｌ）中に溶解させたＫ2ＣＯ3（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応混合物に３０分間にわたり添加した。最初の半分の添加中に、ガス発生が観察され、これはさらなる添加の間に停止した。６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン（１．４１ｇ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）を３分量にわけて添加し、黄色懸濁液を得た。ＰＰｈ3（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４モル％）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１モル％）を各々１分量で添加し、反応混合物を還流に至るまで加熱した（６５〜６８℃）。約３０分後、黄色溶液を得、反応をＨＰＬＣ検定によって監視した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却しその後半飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃及び２００ｍｂａｒ未満の圧力で濃縮した。プラグろ過による精製、ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１。表題化合物を黄色結晶（０．５５ｇ、５９％）として得た。
【化８】
。
【００６１】
逆相高性能液体クロマトグラフィを用いて、ｔR（分）は、下表に示されている条件下で表題化合物について６．０２であることがわかった。
【表２０】
【００６２】
結晶形態Ａの調製
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド非結晶質製品を沸とうしたアセトニトリル中に溶解させ、次に攪拌しながら室温まで冷却した。次に固体をろ過し、低温アセトニトリルで洗浄して結晶質粉末を得た。
【００６３】
実施例２
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｂ
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのジメシラート塩は以下の通りに調製される。
【００６４】
室温で４００ｍＬのＥｔＯＨ及び１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の（以上の例１に従って調製された）遊離塩基形態のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド６７．３３グラムに対して、１００ｍｌのアセトニトリル中の１９．１７ｍＬ（２．０５）当量のメタンスルホン酸（ＣＨ3ＳＯ3Ｈ）溶液を滴下にて添加した。混合物を１５分間室温でスラリー化し、次に塩化メチレン（最高１００ｍｌ）を除去した。さらに６００ｍＬのアセトニトリルを添加して結晶化を完了させ、混合物を２時間スラリー化した。結晶を窒素雰囲気下でろ過し、１００ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。９９％の収量でジメシラート塩（９４．４８グラム）が生成された。
【００６５】
先行段落の方法に従って生成されたジメシラート塩（９０ｇ）を水中（最高５５０ｍＬ）で溶解させた。溶液にクロロホルムを添加し（最高５００ｍＬ）、その後、白色懸濁液／沈殿物が観察されるまで（ｐＨ最高１３〜１４）、１ＮのＮａＯＨを添加した。ＮａＯＨの前のクロロホルムの添加によって、沈殿が形成するにつれてのゴム状化が削減された。混合物を、別の漏斗（２Ｌ）に移送し、クロロホルム３分量（最高３００ｍＬ）で遊離塩基を抽出した。抽出物を組合せ（最高１．３Ｌ）、水で洗浄し（最高５００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後ろ過した。クロロホルムろ過液を真空下で濃縮させて、黄色非晶質固体／油を得た。この材料を酢酸エチル中で再度スラリー化し、結果として白色固体を得た。この材料を次にろ過し、低温酢酸エチルで洗浄し、次に４５℃の真空オーブン内で乾燥させて白色結晶質固体（最高５９ｇ）を得た。遊離塩基を、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）及び示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって特徴づけした。それは針状をしており、ＤＳＣにより３つの球熱性事象を表示している（ＤＳＣ融点；１２５℃、１６０℃及び１６７℃）。
【００６６】
実施例３
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｃ
形態Ｃを、形態３と塩化メチレンを組合せ、その後濃縮して発泡体を生成することによって調製した。該発泡体をその後室温で約３時間アセトニトリル中でスラリー化させろ過させて形態Ｃを得た。
【００６７】
実施例４
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｆ
例２で調製した通りの形態Ｂと酢酸エチルを組合わせてスラリーを形成させることにより、形態Ｆを調製した。このスラリーに対して、過酸化水素（３０％）と水を添加し、結果としての混合物を一晩攪拌した。ろ過により固体をろ過により単離させ、水とアセトンで洗い流し、４０〜４５℃で真空乾燥させて形態Ｆを得た。
【００６８】
実施例５
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｇ
６０℃で例１に従って形成させた遊離塩基（２０グラム）、メタノール（１０ｍＬ）及びメチル−テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）の溶液を形成させることにより、形態Ｇを調製した。該溶液を室温まで冷却させ、２３℃に達した時点でこれはスラリーを形成した。固体をろ過によって単離させ、メチル−テトラヒドロフランを用いて洗浄し、形態Ｇを生成した。
【００６９】
実施例６
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｈ
高温ＴＨＦ／アセトン（５／１００）中のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの溶液に対して、２当量のコハク酸を添加した。溶液を冷却するにつれて結晶がゆっくりと形成した。一晩スラリー化させた後、結晶をろ過し、アセトンで洗い流した。生成物を白色固体として単離させ、ＣＨＮ分析によりＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのセスキコハク酸塩錯体として確認した。計算値：Ｃ＝６１．２９、Ｈ＝５．６１、Ｎ＝１０．８３、実験値：Ｃ＝６１．０４、Ｈ＝５．６１、Ｎ＝１０．８５。
【００７０】
このように形成されたセスキコハク酸錯体（５グラム）を水（２５ｍＬ）及びクロロホルム（２５ｍＬ）と混合した。この混合物に対して、１．１当量の水酸化ナトリウム（１正規水溶液（nromal aqueous））を加え、２層が形成されるまで攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離させた。漏斗の内容物を充分に混合させ、層を分離した。抽出をクロロホルムの付加的なアリコート（２５ｍＬ）で２度目に反復させた。その後、水層を廃棄し、組合さったクロロホルム層（最高７５ｍＬ）を、幾分かの水（２５ｍＬ）と共に分液漏斗内に戻した。漏斗の内容物を充分混合させ、層を分離させた。水層を廃棄し、クロロホルム層を１口丸底フラスコに入れた。
【００７１】
回転蒸発を用いて、クロロホルムを除去し、黄色油を得た。酢酸エチルを添加し（１２５ｍＬ）、油と共に攪拌して厚いスラリーを生成した。およそ１日攪拌した後、ろ紙（Whatman #2）が取付けられたブフナー漏斗を用いた真空ろ過を介してスラリーを単離させた。固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗い流し、次に結晶皿に入れた。皿と固体を４５℃の真空オーブンに入れ、一晩乾燥させて、薄黄色の粉末を得た。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ａの回折図である。
【図２】図２は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｂの回折図である。
【図３】図３は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｃの回折図である。
【図４】図４は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｆの回折図である。
【図５】図５は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｇの回折図である。
【図６】図６は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｈの回折図である。及び
【図７】図７は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ａの固体状態ｎｍＲスペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、
【化１】
といった式Ｉを有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
その遊離塩基形態での式Ｉは、その開示全体が本書に参考として内含されている２００１年１２月２７日付けの国際公開第国際公開第０１／９８２７７号パンフレットの中で記述されている。上述の出願は本出願と共有譲渡されている。式Ｉの遊離塩基は、癌といった超増殖性疾患の治療において有用である。
【０００３】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのセスキコハク酸塩及びジマロン酸塩形態を含むコハク酸塩及びマロン酸塩は、本書に参考として内含されている２００１年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／３４０８８５号の中で開示されていた。
【０００４】
遊離塩基結晶形態から調製可能なＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの錯体及び塩は、本書に参考として内含されている２００３年１２月１７日付けの米国特許出願第１０／７３８，９７２号に開示されている通りの薬学組成物の活性作用物質であり得る。これらの錯体及び塩は、哺乳動物特にヒトにおける癌といったような超増殖性疾患の治療において有用である。
【０００５】
式Ｉの上述の形態は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのこれらの形態が超増殖性疾患の治療において有用であるかぎりにおいて、当該技術分野において有意な前進を意味している。かくして、該化合物が、その重要な塩及び錯体の合成に適していることが重要である。さらに、薬物として利用される製品は、剤形として生産された場合に安定している必要がある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
表題化合物の塩及び錯体の合成において有用であるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複数の結晶形態が現在発見されている。これらの安定した結晶形態の使用は表題化合物の純度を改善する。これらの安定した形態は同様に、薬物製品としての化合物の錠剤化又はカプセル化された形態に付随する安定性の問題をも軽減する。
【０００７】
本発明に従うと、
【化２】
といった式Ｉを有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態が開示されている。
【０００８】
本発明の化合物の結晶形態は、形態Ａ及びその水和物及び／又は溶媒和物形態Ｂ及びその水和物及び／又は溶媒和物；形態Ｃ及びその水和物及び／又は溶媒和物；形態Ｆ及びその水和物及び／又は溶媒和物；形態Ｇ及びその水和物及び／又は溶媒和物；及び形態Ｈ及びその水和物及び／又は溶媒和物を内含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
詳細な説明
本発明は、
【化３】
という式Ｉを有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態に関する。
【００１０】
本発明は水和物及び／又は溶媒和物の結晶形態に向けられているものの、好ましい実施形態においては、６つの結晶形態が提供されている。当業者は、本書で開示されている結晶形態を調製する上で利用される合成方法に修正を加えることでその他の形態を合成することもできるということを認識している。これらの形態はその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけされる。これらのパターンは、銅放射線（波長１：１．５４０５６）を用いてBruker D5000回折計上で識別されてきた。真空管の電圧及び電流はそれぞれ４０ＫＶ及び５０ｍＡにセットされた。発散及び拡散スリットは１ｍｍでセットされ、受入スリットは０．６ｍｍにセットされた。回折された放射線はKevex PSI検出器によって検出された。３．０から４０°２θまでの２．４°／分（１秒／０／０４°ステップ）におけるシータ２シータ連続走査が使用された。計器の心合せを検査するためにアルミナ標準が分析された。Bruker軸ソフトウェアバージョン７．０を用いてデータが収集され分析された。水晶ホルダーの中に置くことで試料を調製した。Bruker InstrumentsがSiemansを買収したことに留意すべきである。Bruker D5000計器は基本的にSiemans D5000と同じである。
【００１１】
本発明の結晶形態が関係している置換された２環式誘導物を調製するために参照できる一般的合成方法は、国際公開第０１／９８２７７号（２００１年１２月２７日公開）、米国特許第５，７４７４９８（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願第０８／９５３０７８号（１９９７年１０月１７日出願）、国際公開第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９６／４０１４２号（１９９６年１２月１９日公開）、国際公開第９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、国際公開第９７／０３０６９号（１９９７年１月３０日公開）、国際公開第９５／１９７７４号（１９９５年７月２７日公開）及び国際公開第９７／１３７７１号（１９９７年４月１７日公開）の中で提供されている。付加的な手順は、米国特許出願第０９／４８８，３５０号（２０００年１月２０日出願）及び第０９／４８８，３７８号（２０００年１月２０日出願）の中で言及されている。上述の特許及び特許出願は、本書にその全体が参考として内含されている。一部の出発材料は、当業者が精通した方法に従って調製され得、一部の合成的修正は当業者が精通した方法に従って行なわれ得る。６−ヨードキナゾリノンを調製するための標準的手順が、Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., Org. Chem. 1986, 51, 5, p616の中で提供されている。パラジウムを触媒とするボロン酸カップリングがMiyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7,p,513の中で記述されている。パラジウムを触媒とするHeckカップリングについては、Heck et al. Organic Reactions, 1982, 27, 345又はCabri et al. in Acc. Chem. Res. 1995, 28,2の中で記述されている。末端アルキンのハロゲン化アリールに対するパラジウムを触媒とするカップリングの例については、Castro et al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136.及びSonogashira et al. Synthesis, 1977, 777を参照のこと。末端アルキン合成は、Colvin, E. W. J. et al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett, 33, 26,1992,3715; Ohira, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J, Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997,698;又はMarshall, J. A., et. al. J. Org. Chem. 62,13,1997,4313の中で記述されているように、適切に置換され／保護されたアルデヒドを用いて実施可能である。
【００１２】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第１の結晶形態は形態Ａである。形態Ａは、表１〜３に記されている通りのその強度及びピーク位置によって特徴づけされる。これらの表は、形態Ａの無水物についての２−シータ値を列挙している。しかしながら、水和物及び溶媒和物も同様に、本発明の範囲内に入る。
【００１３】
回折線の最も顕著な強度及びピーク位置は表１に記されている。本書中の全ての表に関する位置の実験的誤差は＋／−０．２シータであることが観察される。
【００１４】
【表１】
【００１５】
形態Ａの回折線のより顕著な強度及びピーク位置が表２に記されている。
【００１６】
【表２】
【００１７】
形態Ａの顕著な回折線の強度及びピーク位置は表３に記されている。
【００１８】
【表３】
【００１９】
さらに、形態Ａは単結晶Ｘ線分析によって特徴づけされる。単結晶Ｘ線分析データは、銅放射線及び黒鉛単色光分光器の備わったBrukerＸ線回折計を用いて室温で得られる。直接的方法を用いて構造が解かれた。Bruker AXS.Incが提供するSHELXTLコンピュータライブラリが必要な全ての結晶学的計算及び分子表示を容易にした。
【００２０】
形態Ａの単結晶Ｘ線分析は以下の通りである。
【００２１】
【表４】
【００２２】
単結晶と粉末試料の間で結果を比較するために、単結晶結果から計算上の粉末パターンを得ることができる。SHELXTLコンピュータライブラリの一部として提供されたXFOG及びXPOWコンピュータプログラムはこの計算を実施することができる。SHELXTLコンピュータライブラリが開発され、長期間にわたりアップグレードされてきた。進行中のこの研究作業の最新バージョンは、以下の通りである:SHELXTLYTM Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA(1997)。実験的粉末パターンと計算上の粉末パターンを比較することによって粉末試料か指定の単結晶構造に対応するか否かが確認される。その結果は、オーバレイされた粉末Ｘ線回折パターン内に表示される。下のパターンは、計算上の粉末パターン（単結晶結果からの）に対応し、上のパターンは、代表的な実験的粉末パターンに対応する。２つのパターン間の整合が、粉末試料と対応する単結晶構造との一致を表わしていた。
【００２３】
形態Ａについての固体状態核磁気共鳴（ｓｓｎｍｒ）データは、表４中に記された特性を有するスペクトルによって特徴づけされる。
【００２４】
【表５】
実験的誤差＋／−０．１ｐｐｍ
【００２５】
上述のスペクトルは、分析対象の各試料について約８０ｍｇの試料を４ｍｍのＺｒＯスピナー内に密に詰め込む手順により得られた。全てのスペクトルは、広口径のBruker-Biospin Avance DSX５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計内に位置づけられたBruker-Biospinの４ｍｍのＢＬＣＰＭＡＳプローブ上で２９５Ｋ及び周囲圧力で収集された。試料は、マジック角で位置づけされ、４ｍｍのスピナーについての最高規定回転速度に対応する１５．０ｋＨｚで回転させられた。高い回転速度は、回転側帯波の強度を最小にした。プロトンデカップリング交差分極マジック角回転実験（ＣＰＭＡＳ）を用いて、13Ｃ固体状態スペクトルを収集した。約８５ｋＨｚのプロトンデカップリング磁場が適用された。走査数（６００）は、適切な信号対雑音（Ｓ／Ｎ）を得るように調整された。再循環遅延は６秒に調整された。結晶性アダマンタンの外部標準を用いてスペクトルに基準を設け、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍにセットした。３４．３、３０．３、２８．３におけるスペクトル内の低強度ピークならびに１５ｐｐｍ未満の化学シフトにおける全てのピークは、回転側帯波である。
【００２６】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第２の結晶形態の形態Ｂである。水和物又は溶媒和物としての形態Ｂの２−シータ値及び強度は、表５に記されている。本発明は、無水形態も考慮している。
【００２７】
【表６】
【００２８】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第３の結晶形態は形態Ｃである。形態Ａ及びＢの場合と同様に、形態Ｃは、該形態その水和物及び／又は溶媒和物についての回折線の強度及びピーク位置により識別される。形態Ｃの水和物の２−シータ値及び強度は、表６〜８に記されている。ただし、無水形態Ｃ及びその溶媒和物も同様に本発明の考慮の範囲内に入る。
【００２９】
表６〜８は、それぞれ、形態Ｃの最も顕著な、より顕著な及び顕著な２シータ値及び強度を提示している。
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第４の結晶形態は形態Ｆである。形態Ｆは同様に、表９〜１１中の水和物についての回折線の強度及びピーク位置によっても識別される。ただし、無水形態Ｆ及び溶媒和物は本発明の考慮の範囲内に入る。
【００３４】
表９〜１１はそれぞれ、形態Ｆの最も顕著な、より顕著なそして顕著な２シータ値及び強度を提示する。
【００３５】
【表１０】
【００３６】
【表１１】
【００３７】
【表１２】
【００３８】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第５の結晶形態は形態Ｇである。形態Ｇは上述の形態と同様に、表１２〜１４中で特徴づけされている。特定的には、形態Ｇの水和物が本書中で提供されている。ただし、無水形態Ｇ及び形態Ｇの溶媒和物は本発明の範囲内に入る。
【００３９】
表１２〜１４はそれぞれ、形態Ｇの最も顕著な、より顕著なそして顕著な２シータ値及び強度を提示する
【００４０】
【表１３】
【００４１】
【表１４】
【００４２】
【表１５】
【００４３】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの第６の結晶形態は形態Ｈである。Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基の結晶形態Ｈは、表１５〜１７に要約された回折線の強度及びピーク位置によって特徴づけされる。特定的には、無水状態Ｈ、その水和物又は溶媒和物が表１５〜１７に記されている。形態Ｈの無水、水和物及び溶媒和物は本発明の考慮の範囲内に入る。
【００４４】
表１５〜１７はそれぞれ、形態Ｈの最も顕著な、より顕著なそして顕著な２シータ値及び強度を提示する。
【００４５】
【表１６】
【００４６】
【表１７】
【００４７】
【表１８】
【００４８】
溶媒和物というのは、単数又は複数の溶媒分子を伴う分子又は溶質イオンを内含する表題化合物の結晶形態として定義される。
【００４９】
水和物は、表題化合物と共に水によって形成される化合物として定義される。
【００５０】
組成物は、単数又は複数のその他の構成成分を伴う表題化合物の結晶形態として定義される。
【００５１】
遊離塩基は、塩酸塩といったような酸性塩を形成する能力をもつ有機アミンの塩基性形態として定義される。
【００５２】
薬学組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤を内含する表題化合物の結晶形態として定義される。さらに、組成物は、その他の薬剤又は薬学的作用物質、担体、アシュバントなどを内含し得る。薬学組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、無菌溶液としての経口投与に適した形態、非経口投与向けの懸濁液又はエマルジョン、局所投与向けの軟こう又はクリーム又は直腸内投与のための座薬の形をしていてよい。薬学組成物は、精確な投薬量の単回投与に適した単位剤形の形をしていてよい。
【００５３】
以下の例は、本発明を例示する目的で提供されている。これらの例は例示のみを目的として示されていることから、該発明がそれに制限されるものとみなされるべきではない。
【実施例】
【００５４】
実施例１
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ａ
６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンの合成：
【化４】
【００５５】
３口丸底フラスコに機械式攪拌器をとりつけ、Ｎ2下に保った。フラスコに６−ヨード−４−クロロキナゾリン（１０．０ｇ、３４．４３モル）と乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）を投入した。その後３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（７．３８ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）を添加し、黄色懸濁液を還流に至るまで加熱した。１５分後、大部分の反応物質は溶解状態となり、細かい黄色懸濁液が得られた。２５分後、反応混合物の内部温度は５６℃であり、所望の生成物の沈殿が開始した。加熱をさらに、２時間続行し、油浴中に放置したまま室温まで反応混合物を冷却させた。ろ過により黄色結晶を収集し、低温（０℃）ＴＨＦ（１×１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃、ｐ＜２００ｍｂａｒで乾燥させた。表題化合物を明黄色結晶（１５．７５ｇ、９８％）として得た。
【化５】
【００５６】
表題化合物は、以下のＲＰ−ＨＰＬＣ条件下で１２．１３のｔR（分）を有していた：対称シールドＲＰ１８、７５×４．６ｍｍ；流量１．０ｍＬ／分；２０５／２１０／２２０／２４５ｎｍ；温度２５℃；注入体積：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ９／１中の約０．５％溶液１０μＬ；溶離剤：Ｂ：ＡＣＮ、Ｃ：Ｈ2Ｏ中の０．０１ｍｍｏｌのＮＨ4ＯＡｃ、ｐＨ＝６．０；及び勾配：０分：Ｂ＝３０％、Ｃ＝７０％；及び２０分：Ｂ＝８５％、Ｃ＝１５％。
【００５７】
２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミドの合成：
【化６】
【００５８】
Ｎ2下に保たれた乾燥ＣＨ2−Ｃｌ2（４５ｍｌ）中の塩化エトキシアセチル溶液（１２．５ｍｌ、０．１３７モル、１．２当量）を−４０℃まで冷却した。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中のプロパルギルアミン溶液（７．９８ｍｌ、０．１２５モル、１．０当量）を、温度を−２５℃未満に保ちながら４５分間にわたり添加した。１５分後、温度を−２５℃未満に保ちながら４５分間にわたりトリエチルアミン（１７．４ｍｌ、０．１２５モル、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温まで暖めた。３時間後のＴＬＣは、転換が完了したことを示していた。反応混合物をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で急冷させ、有機相を半飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱脂綿を通してろ過させ、４０℃の温度、６５０ｍｂａｒ超の圧力で濃縮させた。粗製化合物を短径路精製（４９℃の沸点及び０．０９ｍｂａｒのｐ）により精製した。無色の液体（７．８４ｇ、５０％）として表題化合物を得、これは放置時点で結晶化した。
【化７】
【００５９】
ガスクロマトグラフィを用いて、下表で示されている条件下で６．４２というｔR（分）を決定した。
【表１９】
【００６０】
Ｎ2下に保ったＢＨ3*ＴＨＦ錯体の低温（０〜５℃）溶液（１．０Ｍｓｏｌ、３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）に対して１時間にわたり２−メチル−２−ブテン（０．５９ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ、２．８当量）の調製物を添加した。３０分間この温度で反応混合物を攪拌し、その後１５分間にわたり乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させた２−メトキシ−酢酸プロパルギルアミド（２５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を２０分間にわたり室温まで暖めた。その後反応混合物を１時間３５℃で加熱した。脱気Ｈ2Ｏ（１．２ｍｌ）中に溶解させたＫ2ＣＯ3（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応混合物に３０分間にわたり添加した。最初の半分の添加中に、ガス発生が観察され、これはさらなる添加の間に停止した。６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン（１．４１ｇ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）を３分量にわけて添加し、黄色懸濁液を得た。ＰＰｈ3（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４モル％）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１モル％）を各々１分量で添加し、反応混合物を還流に至るまで加熱した（６５〜６８℃）。約３０分後、黄色溶液を得、反応をＨＰＬＣ検定によって監視した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却しその後半飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃及び２００ｍｂａｒ未満の圧力で濃縮した。プラグろ過による精製、ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１。表題化合物を黄色結晶（０．５５ｇ、５９％）として得た。
【化８】
。
【００６１】
逆相高性能液体クロマトグラフィを用いて、ｔR（分）は、下表に示されている条件下で表題化合物について６．０２であることがわかった。
【表２０】
【００６２】
結晶形態Ａの調製
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド非結晶質製品を沸とうしたアセトニトリル中に溶解させ、次に攪拌しながら室温まで冷却した。次に固体をろ過し、低温アセトニトリルで洗浄して結晶質粉末を得た。
【００６３】
実施例２
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｂ
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのジメシラート塩は以下の通りに調製される。
【００６４】
室温で４００ｍＬのＥｔＯＨ及び１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の（以上の例１に従って調製された）遊離塩基形態のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド６７．３３グラムに対して、１００ｍｌのアセトニトリル中の１９．１７ｍＬ（２．０５）当量のメタンスルホン酸（ＣＨ3ＳＯ3Ｈ）溶液を滴下にて添加した。混合物を１５分間室温でスラリー化し、次に塩化メチレン（最高１００ｍｌ）を除去した。さらに６００ｍＬのアセトニトリルを添加して結晶化を完了させ、混合物を２時間スラリー化した。結晶を窒素雰囲気下でろ過し、１００ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。９９％の収量でジメシラート塩（９４．４８グラム）が生成された。
【００６５】
先行段落の方法に従って生成されたジメシラート塩（９０ｇ）を水中（最高５５０ｍＬ）で溶解させた。溶液にクロロホルムを添加し（最高５００ｍＬ）、その後、白色懸濁液／沈殿物が観察されるまで（ｐＨ最高１３〜１４）、１ＮのＮａＯＨを添加した。ＮａＯＨの前のクロロホルムの添加によって、沈殿が形成するにつれてのゴム状化が削減された。混合物を、別の漏斗（２Ｌ）に移送し、クロロホルム３分量（最高３００ｍＬ）で遊離塩基を抽出した。抽出物を組合せ（最高１．３Ｌ）、水で洗浄し（最高５００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後ろ過した。クロロホルムろ過液を真空下で濃縮させて、黄色非晶質固体／油を得た。この材料を酢酸エチル中で再度スラリー化し、結果として白色固体を得た。この材料を次にろ過し、低温酢酸エチルで洗浄し、次に４５℃の真空オーブン内で乾燥させて白色結晶質固体（最高５９ｇ）を得た。遊離塩基を、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）及び示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって特徴づけした。それは針状をしており、ＤＳＣにより３つの球熱性事象を表示している（ＤＳＣ融点；１２５℃、１６０℃及び１６７℃）。
【００６６】
実施例３
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｃ
形態Ｃを、形態３と塩化メチレンを組合せ、その後濃縮して発泡体を生成することによって調製した。該発泡体をその後室温で約３時間アセトニトリル中でスラリー化させろ過させて形態Ｃを得た。
【００６７】
実施例４
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｆ
例２で調製した通りの形態Ｂと酢酸エチルを組合わせてスラリーを形成させることにより、形態Ｆを調製した。このスラリーに対して、過酸化水素（３０％）と水を添加し、結果としての混合物を一晩攪拌した。ろ過により固体をろ過により単離させ、水とアセトンで洗い流し、４０〜４５℃で真空乾燥させて形態Ｆを得た。
【００６８】
実施例５
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｇ
６０℃で例１に従って形成させた遊離塩基（２０グラム）、メタノール（１０ｍＬ）及びメチル−テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）の溶液を形成させることにより、形態Ｇを調製した。該溶液を室温まで冷却させ、２３℃に達した時点でこれはスラリーを形成した。固体をろ過によって単離させ、メチル−テトラヒドロフランを用いて洗浄し、形態Ｇを生成した。
【００６９】
実施例６
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｈ
高温ＴＨＦ／アセトン（５／１００）中のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの溶液に対して、２当量のコハク酸を添加した。溶液を冷却するにつれて結晶がゆっくりと形成した。一晩スラリー化させた後、結晶をろ過し、アセトンで洗い流した。生成物を白色固体として単離させ、ＣＨＮ分析によりＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのセスキコハク酸塩錯体として確認した。計算値：Ｃ＝６１．２９、Ｈ＝５．６１、Ｎ＝１０．８３、実験値：Ｃ＝６１．０４、Ｈ＝５．６１、Ｎ＝１０．８５。
【００７０】
このように形成されたセスキコハク酸錯体（５グラム）を水（２５ｍＬ）及びクロロホルム（２５ｍＬ）と混合した。この混合物に対して、１．１当量の水酸化ナトリウム（１正規水溶液（nromal aqueous））を加え、２層が形成されるまで攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離させた。漏斗の内容物を充分に混合させ、層を分離した。抽出をクロロホルムの付加的なアリコート（２５ｍＬ）で２度目に反復させた。その後、水層を廃棄し、組合さったクロロホルム層（最高７５ｍＬ）を、幾分かの水（２５ｍＬ）と共に分液漏斗内に戻した。漏斗の内容物を充分混合させ、層を分離させた。水層を廃棄し、クロロホルム層を１口丸底フラスコに入れた。
【００７１】
回転蒸発を用いて、クロロホルムを除去し、黄色油を得た。酢酸エチルを添加し（１２５ｍＬ）、油と共に攪拌して厚いスラリーを生成した。およそ１日攪拌した後、ろ紙（Whatman #2）が取付けられたブフナー漏斗を用いた真空ろ過を介してスラリーを単離させた。固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗い流し、次に結晶皿に入れた。皿と固体を４５℃の真空オーブンに入れ、一晩乾燥させて、薄黄色の粉末を得た。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ａの回折図である。
【図２】図２は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｂの回折図である。
【図３】図３は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｃの回折図である。
【図４】図４は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｆの回折図である。
【図５】図５は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｇの回折図である。
【図６】図６は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ｈの回折図である。及び
【図７】図７は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶形態Ａの固体状態ｎｍＲスペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶。
【請求項２】
形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇ及び形態Ｈから成る群の中から選択されたＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶。
【請求項３】
【表１】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ａである、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
（ａ）
【表２】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ａ、
（ｂ）
【表３】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ａ、
（ｃ）
【表４】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｃ、
（ｄ）
【表５】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｃ、
（ｅ）
【表６】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｃ、
（ｆ）
【表７】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｆ、
（ｇ）
【表８】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｆ、
（ｈ）
【表９】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｆ、
（ｉ）
【表１０】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｇ、
（ｊ）
【表１１】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｇ、
（ｋ）
【表１２】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｇ、
（ｌ）
【表１３】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｈ、
（ｍ）
【表１４】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｈ、そして
（ｎ）
【表１５】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｈ、
から成る群の中から選択される、請求項２に記載の結晶。
【請求項５】
４６９．５４という式量；０．２４ｍｍ×０．０８ｍｍ×０．０６ｍｍという結晶サイズ、空間群Ｐ２１（１）／ｎ単斜晶系及び単位格子寸法（ａ＝９．４５６Å、ｂ＝９．２３７Å、ｃ＝２７．９４７Å、α＝９０°、β＝９２．９７°及びγ＝９０°）を有する形態Ａである、請求項２に記載の結晶。
【請求項６】
１００万分の１単位で表わされた１７２．１、１５８．６、１５３．７、１４９．６、１４７．７、１３８．８、１３５．０、１３２．４、１２９．９、１２５．８、１２３．６、１２０．９、１１９．４、１１８．４、１１７．１、７１．３、５８．１、４４．０、２０．７及び１６．６という化学シフトを有する固体状態１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする形態Ａである、請求項２に記載の結晶。
【請求項７】
請求項１に記載の結晶を含む組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の結晶を含む医薬組成物。
【請求項１】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶。
【請求項２】
形態Ａ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇ及び形態Ｈから成る群の中から選択されたＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの結晶。
【請求項３】
【表１】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ａである、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
（ａ）
【表２】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ａ、
（ｂ）
【表３】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ａ、
（ｃ）
【表４】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｃ、
（ｄ）
【表５】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｃ、
（ｅ）
【表６】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｃ、
（ｆ）
【表７】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｆ、
（ｇ）
【表８】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｆ、
（ｈ）
【表９】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｆ、
（ｉ）
【表１０】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｇ、
（ｊ）
【表１１】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｇ、
（ｋ）
【表１２】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｇ、
（ｌ）
【表１３】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｈ、
（ｍ）
【表１４】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｈ、そして
（ｎ）
【表１５】
という表の通りの、角度（２−シータ）で表わされた特徴的ピークをもつＸ線粉末回折スペクトルを有する形態Ｈ、
から成る群の中から選択される、請求項２に記載の結晶。
【請求項５】
４６９．５４という式量；０．２４ｍｍ×０．０８ｍｍ×０．０６ｍｍという結晶サイズ、空間群Ｐ２１（１）／ｎ単斜晶系及び単位格子寸法（ａ＝９．４５６Å、ｂ＝９．２３７Å、ｃ＝２７．９４７Å、α＝９０°、β＝９２．９７°及びγ＝９０°）を有する形態Ａである、請求項２に記載の結晶。
【請求項６】
１００万分の１単位で表わされた１７２．１、１５８．６、１５３．７、１４９．６、１４７．７、１３８．８、１３５．０、１３２．４、１２９．９、１２５．８、１２３．６、１２０．９、１１９．４、１１８．４、１１７．１、７１．３、５８．１、４４．０、２０．７及び１６．６という化学シフトを有する固体状態１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする形態Ａである、請求項２に記載の結晶。
【請求項７】
請求項１に記載の結晶を含む組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の結晶を含む医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００７−５２４７１２（Ｐ２００７−５２４７１２Ａ）
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５００３０９（Ｐ２００７−５００３０９）
【出願日】平成１７年２月１４日（２００５．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８５２２９
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１４日（２００５．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８５２２９
【国際公開日】平成１７年９月１５日（２００５．９．１５）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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