ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬組成物
【課題】
優れた血糖低下能を発揮し、かつ膵β細胞機能不全に対する改善作用を有する糖尿病の治療方法を提供すること。
【解決手段】
FBPase阻害剤とインスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせてなる医薬。
優れた血糖低下能を発揮し、かつ膵β細胞機能不全に対する改善作用を有する糖尿病の治療方法を提供すること。
【解決手段】
FBPase阻害剤とインスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、FBPase阻害剤とインスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせてなる、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、糖尿病合併症（例えば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等）、ステロイド糖尿病、糖原病、外科的糖尿病様病態、糖毒性、膵β細胞機能不全等（好適には、糖尿病、糖尿病合併症、糖毒性、膵β細胞機能不全である）の治療又は予防に有効であるの治療又は予防のための医薬に関する。
【０００２】
更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は高血糖を主徴とする慢性代謝疾患の一つであり、その患者数は1999年の段階で、日本国内に約690万人、世界においては約1.5億人とも言われ、さらに年々増加の傾向を示しており、その治療法の開発は重要な課題となっている。
【０００４】
糖尿病による慢性的な高血糖の持続は、血糖値の制御に重要な役割を果たしているインスリンを合成・分泌する膵β細胞の減少等の機能不全をもたらし、高血糖の遷延化・重篤化を招く(例えば、非特許文献１及び２を参照)。そこで近年、糖尿病の重篤化を防ぐという観点から、膵β細胞を保護しつつ糖尿病の治療ができるような薬剤の開発が、特に強く望まれている。
【０００５】
FBPase阻害剤は、FBPaseを阻害して糖新生を抑制することにより、血糖値を低下させることが知られている。また、インスリン抵抗性改善剤は、インスリンの作用不全を改善することにより、血糖値を低下させると共に、糖尿病状態で観察されるインスリン含量減少などの膵β細胞機能不全を改善することが知られている(例えば、非特許文献３及び４を参照)。しかしながら、その改善の程度は、糖尿病の治療において決して十分なものではない。
【０００６】
また既に、インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の組合せによる血糖値低下作用について特許文献1に開示されている。しかしながら、インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の併用による、糖尿病における顕著な膵β細胞機能改善作用については全く知られていない。
【特許文献１】国際公開第00/52015号パンフレット
【非特許文献１】「エンドクリン・レビューズ（Endocrine Reviews）」（米国）, 13巻, p.415-31 (1992年)
【非特許文献２】「ダイアビーティス（Diabetes）」, （米国）43巻, p.1085-89 (1994年)
【非特許文献３】「メタボリズム（Metabolism）」,（米国）53巻, 4号, p.488-494 (2004年)
【非特許文献４】「ダイアビーティス（Diabetes）」, （米国）50巻, p.1021-29 (2001年)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、優れた血糖低下能を発揮し、かつ膵β細胞機能不全に対する改善作用を有する糖尿病の治療方法の開発を目的として鋭意研究を行った結果、インスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、FBPase阻害剤とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
（１）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬組成物、
（２）FBPase阻害剤が、人間のFBPaseを阻害する薬剤である上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である上記（１）に記載の医薬組成物、
（４）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１）に記載の医薬組成物、
（５）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である上記（１）乃至（４）に記載の医薬組成物、
（６）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖尿病予防剤又は治療剤、
（７）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有し、膵β細胞の機能を改善することを特徴とする、糖尿病予防剤又は治療剤、
（８）FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である、上記（６）又は（７）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（９）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である、上記（７）又は（８）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１０）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である上記（７）乃至（９）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１１）配合剤用の製剤である、上記（６）乃至（１０）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１２）経口投与用の製剤である、上記（６）乃至（１１）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１３）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する膵β細胞機能改善剤、
（１４）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１３）に記載の膵β細胞機能改善剤、
（１５）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖毒性の予防剤又は治療剤、
（１６）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１５）に記載の糖毒性の予防剤又は治療剤、
（１７）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖化ヘモグロビン率低下剤、
（１８）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１７）に記載の糖化ヘモグロビン率低下剤、
（１９）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩、及びFBPase阻害剤の使用、
（２０）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを同時に或いは時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩並びにFBPase阻害剤の使用、
（２１）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１９）又は（２０）に記載の使用、
（２２）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを組み合わせて投与することにより、膵β細胞機能を改善しつつ糖尿病が治療できることを特徴とする、糖尿病の治療方法である。
本発明において、「FBPase阻害剤」とは、FBPase（フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ）の作用を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、国際公開第01/47935号パンフレットに記載のリン酸エステルアミドのプロドラッグ骨格を有するリン酸エステルアミド化合物、国際公開第00/14095号パンフレット、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry） 45巻3865-3877頁2002年、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters） 11巻17-21頁2001年に記載の化合物などが挙げられ、好適にはリン酸エステルアミド化合物であり、特に好適には、2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール及びその塩である。
【０００９】
本発明において、「インスリン抵抗性改善剤」とは、インスリン抵抗性を改善しインスリン感受性を増強する薬剤の総称である。
【００１０】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩は、好適には、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である。5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、糖尿病合併症（例えば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等）、ステロイド糖尿病、糖原病、外科的糖尿病様病態、糖毒性、膵β細胞機能不全等の治療又は予防に有効である。好適には、糖尿病、糖尿病合併症、糖毒性、膵β細胞機能不全の治療又は予防に有効である。
【００１２】
本発明において、FBPase阻害剤は、１種又は２種以上用いることができる。
【００１３】
FBPase阻害剤と、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
【００１５】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００１６】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００１７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００１８】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【００１９】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００２０】
本発明において使用されるそれぞれの糖尿病治療剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
【００２１】
上記医薬製剤中に含まれるFBPase阻害剤の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜40重量％含まれる量とするのが適当である。
【００２２】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは100mg）を投与することができる。
【００２３】
上記医薬製剤中に含まれる5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００２４】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは20mg）を投与することができる。
【００２５】
本発明において、FBPase阻害剤と5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、インスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤を組み合わせて使用することにより、糖尿病における高血糖に対して優れた血糖低下作用を示すとともに、優れた膵β細胞機能不全に対する改善作用を発揮し、糖尿病を効果的に予防及び治療することができる。また、該医薬は高血糖に起因する糖尿病合併症にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択することにより、速やかな高血糖の改善と、長期投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副作用の発現も極めて少ない上記疾患の予防及び治療薬となりうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
被験化合物のFBPase阻害活性は、国際公開第00/14095号パンフレットの方法に準じて測定することができる。2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール（化合物A）は、国際公開第01/47935号パンフレットの方法に準じて製造することができる。
【００２９】
インスリン抵抗性改善剤である、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩酸塩（化合物B）は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００３０】
インスリン抵抗性改善剤である、5-(4-((6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ)ベンジル)-2,4-チアゾリジンジオン（トログリタゾン；化合物T）は、米国特許第4,572,912号、特公平2-31079号に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００３１】
＜試験例１＞
FBPase阻害剤である2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩（化合物A）と5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩酸塩（化合物B）との併用効果
糖尿病を呈する8週齢の雄性Zucker糖尿病肥満(ZDF)ラット（日本チャールスリバー(株)販売）を、対照群、化合物A投与群（A群）、化合物B投与群（B群）、化合物T投与群（T群）、化合物B及びA併用群（B+A群）、化合物T及びA併用群（T+A群）の6群に分けた。対照群は粉末飼料（FR-2粉末飼料、船橋農場(株)製）を6週間自由摂取させた。A群、B+A、T+A群には化合物Aを0.2%、B群、B+A群には化合物Bを0.4ppm、T群およびT+A群にはインスリン抵抗性改善剤トログリタゾン(化合物T)を0.1%の濃度になるように粉末飼料に混合して同期間自由摂取させた。なお、観察期間を通じて、どの群においても摂餌量の低下は見られなかった。
【００３２】
化合物投与開始6週間後に尾静脈より血液を採取し、糖化ヘモグロビン率(HbA1C)を、バイエルメディカル社製DCA2000を使用して測定した。糖化ヘモグロビンは、血中のグルコースとヘモグロビンが非酵素的に結びついて生成し、高血糖の持続によりその割合が高くなることから、糖尿病患者の長期間の治療（血糖コントロール）の指標として広く用いられている(「ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N. Eng. J. Med.）」, 310巻, p.341-346 (1984))。
【００３３】
投与終了後、膵臓を摘出し、そのインスリン含量を測定した。膵臓中のインスリンは塩酸エタノール法により抽出し(「ダイアベトロジア（Diabetelogia）」, 27巻, p.454-459 (1984))、抽出液中のインスリン濃度を、Linco Research社製ラット・インスリンRIAキットを使用して測定することにより、膵インスリン含量を算出した。膵インスリン含量は、インスリン分泌細胞である膵β細胞の状態を示す指標として広く用いられ、糖尿病の悪化と共に減少することが知られている。(「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・ザ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.）」, 96巻, p.10857-10862 (1999)、「ダイアビーティス（Diabetes）」, 48 巻, p.2398-2406 (1999)など)。
【００３４】
測定した糖化ヘモグロビン率、膵インスリン含量を各群ごとに平均値、標準誤差を算出し、化合物投与6週間後の血中の糖化ヘモグロビン率を図1に示し、化合物投与6週間後の膵インスリン含量を図2に示した。
【００３５】
図1より、化合物Aと化合物Bの併用群及び化合物Aと化合物Tの併用群において、どちらの場合においても、互いの効果を弱めることなく顕著に血中の糖化ヘモグロビン率が低下した(二元配置分散分析法による)。したがって、インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の併用は糖尿病治療法として有用であることがわかる。
【００３６】
図2より、FBPase阻害剤（化合物A）と化合物Bを併用することにより、膵インスリン含量の相乗的な増加を示した（二元配置分散分析法による）。これに対し、化合物Aと化合物Tの併用においては、互いの効果を弱めることなく膵インスリン含量を増加させたものの、相乗的ではなく、相加的な増加作用に過ぎなかった（二元配置分散分析法による）。
【００３７】
以上より、化合物Aと化合物Bを併用した場合（B+A群）と、化合物Aと化合物Tを併用した場合（T+A群）で、糖化ヘモグロビン率の低下は同程度であるにもかかわらず（図1, p=0.4108(t検定による)）、化合物Aと化合物Bを併用した場合（B+A群）には、膵臓のインスリン含量が相乗的に増加したことから、化合物Bというインスリン抵抗性改善剤と、FBPase阻害剤の組み合わせは、膵β細胞機能の改善作用を発揮する極めて有効な糖尿病の治療方法であると考えられる。
糖尿病状態においてインスリン含量減少などの膵β細胞機能が悪化する理由は必ずしも明らかではないが、その原因の一つとして、糖尿病状態における慢性高血糖そのものが指摘されている（「エンドクリン・レビューズ（Endocrine Reviews）」（米国）, 13巻, p.415-31 (1992年)）。慢性高血糖が持続すると、全身の多くの組織・臓器で様々な蛋白質の糖化が誘導され、また、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで、多くの組織で酸化ストレスが増加する。膵β細胞も例外でなく、むしろ膵島には抗酸化系酵素の発現が極めて弱い(肝臓の0〜15%程度)ために、他の組織・臓器に比し、酸化ストレスの影響を強く受けやすい。このことが、結果として膵β細胞機能の悪化をもたらすと考えられており、この概念は「糖毒性」と呼ばれている。インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の併用により、血中の糖化ヘモグロビン率の改善と共に膵β細胞のインスリン含量が増加を示したという本実施例の結果が生じた理由には、糖毒性の解除によるところが大きいと考えられる。
【００３８】
一般にインスリン抵抗性改善剤と呼ばれる薬剤は、核内受容体であるPPARγのリガンドであり、糖代謝や脂質代謝のみならず、脂肪細胞の分化や増殖などに関わる様々な蛋白の転写を活性化あるいは不活性化することにより高血糖を改善すると考えられているが、どの蛋白の転写活性化あるいは不活性化が高血糖の改善において重要なのかについては依然、不明な点が多い。また、同じインスリン抵抗性改善剤であっても、現在上市されているアクトス（武田薬品工業(株)）とアバンディア（グラクソ・スミスクライン(株)）の2剤の臨床における結果は、脂質代謝への作用等に差異が見られている(「ドラッグ（Drug）」, 63巻, p.1373-405 (2003)）。
【００３９】
以上のことから考えると、インスリン抵抗性改善剤である化合物TとFBPaseを併用した時に比べて、化合物BとFBPaseを併用した時の方が、同程度に高血糖を改善したにもかかわらず、特に優れた膵β細胞機能の改善作用を発揮した理由として、膵β細胞機能の改善にかかわる作用の強さの違いがあるためだと考えられる。
【００４０】
以上より、インスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、FBPase阻害剤とを組み合わせることは膵β細胞を積極的に改善しつつ、血糖値を良好にコントロールすることができるため、糖尿病の患者に対する、今までに無い極めて優れた治療方法になり得ると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】FBPase阻害剤（化合物A）とインスリン抵抗性改善剤（化合物B又は化合物T）の併用における、化合物投与6週間後の血中の糖化ヘモグロビン率を示した図である。（試験例１）
【図２】FBPase阻害剤（化合物A）とインスリン抵抗性改善剤（化合物B又は化合物T）の併用における、化合物投与6週間後の膵インスリン含量を示した図である。（試験例１）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、FBPase阻害剤とインスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とを組み合わせてなる、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、糖尿病合併症（例えば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等）、ステロイド糖尿病、糖原病、外科的糖尿病様病態、糖毒性、膵β細胞機能不全等（好適には、糖尿病、糖尿病合併症、糖毒性、膵β細胞機能不全である）の治療又は予防に有効であるの治療又は予防のための医薬に関する。
【０００２】
更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は高血糖を主徴とする慢性代謝疾患の一つであり、その患者数は1999年の段階で、日本国内に約690万人、世界においては約1.5億人とも言われ、さらに年々増加の傾向を示しており、その治療法の開発は重要な課題となっている。
【０００４】
糖尿病による慢性的な高血糖の持続は、血糖値の制御に重要な役割を果たしているインスリンを合成・分泌する膵β細胞の減少等の機能不全をもたらし、高血糖の遷延化・重篤化を招く(例えば、非特許文献１及び２を参照)。そこで近年、糖尿病の重篤化を防ぐという観点から、膵β細胞を保護しつつ糖尿病の治療ができるような薬剤の開発が、特に強く望まれている。
【０００５】
FBPase阻害剤は、FBPaseを阻害して糖新生を抑制することにより、血糖値を低下させることが知られている。また、インスリン抵抗性改善剤は、インスリンの作用不全を改善することにより、血糖値を低下させると共に、糖尿病状態で観察されるインスリン含量減少などの膵β細胞機能不全を改善することが知られている(例えば、非特許文献３及び４を参照)。しかしながら、その改善の程度は、糖尿病の治療において決して十分なものではない。
【０００６】
また既に、インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の組合せによる血糖値低下作用について特許文献1に開示されている。しかしながら、インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の併用による、糖尿病における顕著な膵β細胞機能改善作用については全く知られていない。
【特許文献１】国際公開第00/52015号パンフレット
【非特許文献１】「エンドクリン・レビューズ（Endocrine Reviews）」（米国）, 13巻, p.415-31 (1992年)
【非特許文献２】「ダイアビーティス（Diabetes）」, （米国）43巻, p.1085-89 (1994年)
【非特許文献３】「メタボリズム（Metabolism）」,（米国）53巻, 4号, p.488-494 (2004年)
【非特許文献４】「ダイアビーティス（Diabetes）」, （米国）50巻, p.1021-29 (2001年)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、優れた血糖低下能を発揮し、かつ膵β細胞機能不全に対する改善作用を有する糖尿病の治療方法の開発を目的として鋭意研究を行った結果、インスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、FBPase阻害剤とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
（１）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬組成物、
（２）FBPase阻害剤が、人間のFBPaseを阻害する薬剤である上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である上記（１）に記載の医薬組成物、
（４）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１）に記載の医薬組成物、
（５）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である上記（１）乃至（４）に記載の医薬組成物、
（６）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖尿病予防剤又は治療剤、
（７）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有し、膵β細胞の機能を改善することを特徴とする、糖尿病予防剤又は治療剤、
（８）FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である、上記（６）又は（７）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（９）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である、上記（７）又は（８）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１０）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である上記（７）乃至（９）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１１）配合剤用の製剤である、上記（６）乃至（１０）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１２）経口投与用の製剤である、上記（６）乃至（１１）に記載の糖尿病予防剤又は治療剤、
（１３）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する膵β細胞機能改善剤、
（１４）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１３）に記載の膵β細胞機能改善剤、
（１５）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖毒性の予防剤又は治療剤、
（１６）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１５）に記載の糖毒性の予防剤又は治療剤、
（１７）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖化ヘモグロビン率低下剤、
（１８）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１７）に記載の糖化ヘモグロビン率低下剤、
（１９）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩、及びFBPase阻害剤の使用、
（２０）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを同時に或いは時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩並びにFBPase阻害剤の使用、
（２１）FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である上記（１９）又は（２０）に記載の使用、
（２２）5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを組み合わせて投与することにより、膵β細胞機能を改善しつつ糖尿病が治療できることを特徴とする、糖尿病の治療方法である。
本発明において、「FBPase阻害剤」とは、FBPase（フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ）の作用を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、例えば、国際公開第01/47935号パンフレットに記載のリン酸エステルアミドのプロドラッグ骨格を有するリン酸エステルアミド化合物、国際公開第00/14095号パンフレット、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry） 45巻3865-3877頁2002年、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters） 11巻17-21頁2001年に記載の化合物などが挙げられ、好適にはリン酸エステルアミド化合物であり、特に好適には、2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール及びその塩である。
【０００９】
本発明において、「インスリン抵抗性改善剤」とは、インスリン抵抗性を改善しインスリン感受性を増強する薬剤の総称である。
【００１０】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩は、好適には、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である。5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、糖尿病合併症（例えば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等）、ステロイド糖尿病、糖原病、外科的糖尿病様病態、糖毒性、膵β細胞機能不全等の治療又は予防に有効である。好適には、糖尿病、糖尿病合併症、糖毒性、膵β細胞機能不全の治療又は予防に有効である。
【００１２】
本発明において、FBPase阻害剤は、１種又は２種以上用いることができる。
【００１３】
FBPase阻害剤と、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。かかる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
【００１５】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【００１６】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００１７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００１８】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【００１９】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００２０】
本発明において使用されるそれぞれの糖尿病治療剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。
【００２１】
上記医薬製剤中に含まれるFBPase阻害剤の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜40重量％含まれる量とするのが適当である。
【００２２】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは100mg）を投与することができる。
【００２３】
上記医薬製剤中に含まれる5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。
【００２４】
その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg）であり、上限として2000mg（好ましくは200mg、更に好ましくは20mg）を投与することができる。
【００２５】
本発明において、FBPase阻害剤と5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とは、それぞれ上記の投与量を１日１回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、インスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤を組み合わせて使用することにより、糖尿病における高血糖に対して優れた血糖低下作用を示すとともに、優れた膵β細胞機能不全に対する改善作用を発揮し、糖尿病を効果的に予防及び治療することができる。また、該医薬は高血糖に起因する糖尿病合併症にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択することにより、速やかな高血糖の改善と、長期投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副作用の発現も極めて少ない上記疾患の予防及び治療薬となりうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
被験化合物のFBPase阻害活性は、国際公開第00/14095号パンフレットの方法に準じて測定することができる。2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール（化合物A）は、国際公開第01/47935号パンフレットの方法に準じて製造することができる。
【００２９】
インスリン抵抗性改善剤である、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩酸塩（化合物B）は、特開平9-295970号、EP第0745600号、米国特許第5,886,014号及び国際公開第00/71540号パンフレットに記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００３０】
インスリン抵抗性改善剤である、5-(4-((6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ)ベンジル)-2,4-チアゾリジンジオン（トログリタゾン；化合物T）は、米国特許第4,572,912号、特公平2-31079号に記載の方法にしたがって、製造することができる。
【００３１】
＜試験例１＞
FBPase阻害剤である2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩（化合物A）と5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの塩酸塩（化合物B）との併用効果
糖尿病を呈する8週齢の雄性Zucker糖尿病肥満(ZDF)ラット（日本チャールスリバー(株)販売）を、対照群、化合物A投与群（A群）、化合物B投与群（B群）、化合物T投与群（T群）、化合物B及びA併用群（B+A群）、化合物T及びA併用群（T+A群）の6群に分けた。対照群は粉末飼料（FR-2粉末飼料、船橋農場(株)製）を6週間自由摂取させた。A群、B+A、T+A群には化合物Aを0.2%、B群、B+A群には化合物Bを0.4ppm、T群およびT+A群にはインスリン抵抗性改善剤トログリタゾン(化合物T)を0.1%の濃度になるように粉末飼料に混合して同期間自由摂取させた。なお、観察期間を通じて、どの群においても摂餌量の低下は見られなかった。
【００３２】
化合物投与開始6週間後に尾静脈より血液を採取し、糖化ヘモグロビン率(HbA1C)を、バイエルメディカル社製DCA2000を使用して測定した。糖化ヘモグロビンは、血中のグルコースとヘモグロビンが非酵素的に結びついて生成し、高血糖の持続によりその割合が高くなることから、糖尿病患者の長期間の治療（血糖コントロール）の指標として広く用いられている(「ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N. Eng. J. Med.）」, 310巻, p.341-346 (1984))。
【００３３】
投与終了後、膵臓を摘出し、そのインスリン含量を測定した。膵臓中のインスリンは塩酸エタノール法により抽出し(「ダイアベトロジア（Diabetelogia）」, 27巻, p.454-459 (1984))、抽出液中のインスリン濃度を、Linco Research社製ラット・インスリンRIAキットを使用して測定することにより、膵インスリン含量を算出した。膵インスリン含量は、インスリン分泌細胞である膵β細胞の状態を示す指標として広く用いられ、糖尿病の悪化と共に減少することが知られている。(「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・ザ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.）」, 96巻, p.10857-10862 (1999)、「ダイアビーティス（Diabetes）」, 48 巻, p.2398-2406 (1999)など)。
【００３４】
測定した糖化ヘモグロビン率、膵インスリン含量を各群ごとに平均値、標準誤差を算出し、化合物投与6週間後の血中の糖化ヘモグロビン率を図1に示し、化合物投与6週間後の膵インスリン含量を図2に示した。
【００３５】
図1より、化合物Aと化合物Bの併用群及び化合物Aと化合物Tの併用群において、どちらの場合においても、互いの効果を弱めることなく顕著に血中の糖化ヘモグロビン率が低下した(二元配置分散分析法による)。したがって、インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の併用は糖尿病治療法として有用であることがわかる。
【００３６】
図2より、FBPase阻害剤（化合物A）と化合物Bを併用することにより、膵インスリン含量の相乗的な増加を示した（二元配置分散分析法による）。これに対し、化合物Aと化合物Tの併用においては、互いの効果を弱めることなく膵インスリン含量を増加させたものの、相乗的ではなく、相加的な増加作用に過ぎなかった（二元配置分散分析法による）。
【００３７】
以上より、化合物Aと化合物Bを併用した場合（B+A群）と、化合物Aと化合物Tを併用した場合（T+A群）で、糖化ヘモグロビン率の低下は同程度であるにもかかわらず（図1, p=0.4108(t検定による)）、化合物Aと化合物Bを併用した場合（B+A群）には、膵臓のインスリン含量が相乗的に増加したことから、化合物Bというインスリン抵抗性改善剤と、FBPase阻害剤の組み合わせは、膵β細胞機能の改善作用を発揮する極めて有効な糖尿病の治療方法であると考えられる。
糖尿病状態においてインスリン含量減少などの膵β細胞機能が悪化する理由は必ずしも明らかではないが、その原因の一つとして、糖尿病状態における慢性高血糖そのものが指摘されている（「エンドクリン・レビューズ（Endocrine Reviews）」（米国）, 13巻, p.415-31 (1992年)）。慢性高血糖が持続すると、全身の多くの組織・臓器で様々な蛋白質の糖化が誘導され、また、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで、多くの組織で酸化ストレスが増加する。膵β細胞も例外でなく、むしろ膵島には抗酸化系酵素の発現が極めて弱い(肝臓の0〜15%程度)ために、他の組織・臓器に比し、酸化ストレスの影響を強く受けやすい。このことが、結果として膵β細胞機能の悪化をもたらすと考えられており、この概念は「糖毒性」と呼ばれている。インスリン抵抗性改善剤とFBPase阻害剤の併用により、血中の糖化ヘモグロビン率の改善と共に膵β細胞のインスリン含量が増加を示したという本実施例の結果が生じた理由には、糖毒性の解除によるところが大きいと考えられる。
【００３８】
一般にインスリン抵抗性改善剤と呼ばれる薬剤は、核内受容体であるPPARγのリガンドであり、糖代謝や脂質代謝のみならず、脂肪細胞の分化や増殖などに関わる様々な蛋白の転写を活性化あるいは不活性化することにより高血糖を改善すると考えられているが、どの蛋白の転写活性化あるいは不活性化が高血糖の改善において重要なのかについては依然、不明な点が多い。また、同じインスリン抵抗性改善剤であっても、現在上市されているアクトス（武田薬品工業(株)）とアバンディア（グラクソ・スミスクライン(株)）の2剤の臨床における結果は、脂質代謝への作用等に差異が見られている(「ドラッグ（Drug）」, 63巻, p.1373-405 (2003)）。
【００３９】
以上のことから考えると、インスリン抵抗性改善剤である化合物TとFBPaseを併用した時に比べて、化合物BとFBPaseを併用した時の方が、同程度に高血糖を改善したにもかかわらず、特に優れた膵β細胞機能の改善作用を発揮した理由として、膵β細胞機能の改善にかかわる作用の強さの違いがあるためだと考えられる。
【００４０】
以上より、インスリン抵抗性改善剤である5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩と、FBPase阻害剤とを組み合わせることは膵β細胞を積極的に改善しつつ、血糖値を良好にコントロールすることができるため、糖尿病の患者に対する、今までに無い極めて優れた治療方法になり得ると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】FBPase阻害剤（化合物A）とインスリン抵抗性改善剤（化合物B又は化合物T）の併用における、化合物投与6週間後の血中の糖化ヘモグロビン率を示した図である。（試験例１）
【図２】FBPase阻害剤（化合物A）とインスリン抵抗性改善剤（化合物B又は化合物T）の併用における、化合物投与6週間後の膵インスリン含量を示した図である。（試験例１）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
FBPase阻害剤が、人間のFBPaseを阻害する薬剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である請求項１乃至４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項７】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有し、膵β細胞の機能を改善することを特徴とする、糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項８】
FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である、請求項６又は７に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項９】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項７又は８に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１０】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である請求項７乃至９に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１１】
配合剤用の製剤である、請求項６乃至１０に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１２】
経口投与用の製剤である、請求項６乃至１１に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１３】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する膵β細胞機能改善剤。
【請求項１４】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１３に記載の膵β細胞機能改善剤。
【請求項１５】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖毒性の予防剤又は治療剤。
【請求項１６】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１５に記載の糖毒性の予防剤又は治療剤。
【請求項１７】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖化ヘモグロビン率低下剤。
【請求項１８】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１７に記載の糖化ヘモグロビン率低下剤。
【請求項１９】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩、及びFBPase阻害剤の使用。
【請求項２０】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを同時に或いは時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩並びにFBPase阻害剤の使用。
【請求項２１】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１９又は２０に記載の使用。
【請求項２２】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを組み合わせて投与することにより、膵β細胞機能を改善しつつ糖尿病が治療できることを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項１】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
FBPase阻害剤が、人間のFBPaseを阻害する薬剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である請求項１乃至４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項７】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有し、膵β細胞の機能を改善することを特徴とする、糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項８】
FBPase阻害剤が、リン酸エステルアミド化合物である、請求項６又は７に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項９】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項７又は８に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１０】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩が、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン 塩酸塩である請求項７乃至９に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１１】
配合剤用の製剤である、請求項６乃至１０に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１２】
経口投与用の製剤である、請求項６乃至１１に記載の糖尿病予防剤又は治療剤。
【請求項１３】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する膵β細胞機能改善剤。
【請求項１４】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１３に記載の膵β細胞機能改善剤。
【請求項１５】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖毒性の予防剤又は治療剤。
【請求項１６】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１５に記載の糖毒性の予防剤又は治療剤。
【請求項１７】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する糖化ヘモグロビン率低下剤。
【請求項１８】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１７に記載の糖化ヘモグロビン率低下剤。
【請求項１９】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩、及びFBPase阻害剤の使用。
【請求項２０】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを同時に或いは時間を置いて別々に投与するための医薬組成物を製造するための、5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその薬理上許容される塩並びにFBPase阻害剤の使用。
【請求項２１】
FBPase阻害剤が2-アミノ-5-イソブチル-4-{2-[5-(N,N'-ビス((S)-1-エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である請求項１９又は２０に記載の使用。
【請求項２２】
5-[4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその薬理上許容される塩とFBPase阻害剤とを組み合わせて投与することにより、膵β細胞機能を改善しつつ糖尿病が治療できることを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００６−１９３５１６（Ｐ２００６−１９３５１６Ａ）
【公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５９７５１（Ｐ２００５−３５９７５１）
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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