本発明は、ＦＧＦ２１変異ポリペプチドをコードする核酸分子、ＦＧＦ２１変異ポリペプチド、ＦＧＦ２１変異ポリペプチドを含む医薬組成物、ならびにこのような核酸、ポリペプチドまたは医薬組成物を用いて代謝障害を治療するための方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号４のアミノ酸配列を含み、さらに、
（ａ）位置１８０における少なくとも１つのアミノ酸置換；ならびに
（ｂ）
（ｉ）位置１７１における置換；および
（ｉｉ）位置９８における置換
からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換；そして
（ｃ）その組合せ
を含む単離ポリペプチド。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、位置９８における置換および位置１８０における置換を含み、
（ａ）位置９８における置換はアルギニン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リシンおよびトレオニンからなる群から選択され；
（ｂ）位置１８０における置換はグリシン、プロリン、セリンまたはグルタミン酸からなる群から選択され、
ならびに（ｃ）その組合せである、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項３】
前記位置９８における残基がアルギニンであり、前記位置１８０における残基がグルタミン酸である請求項２記載の単離ポリペプチド。
【請求項４】
異種アミノ酸配列と融合される、請求項３記載の単離ポリペプチドを含む融合ポリペプチド。
【請求項５】
前記異種アミノ酸配列がＦｃドメインまたはその断片である請求項４記載の融合ポリペプチド。
【請求項６】
前記Ｆｃドメインが配列番号１１のアミノ酸配列を含む請求項５記載の融合ポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドがリンカーを介してＦｃドメインと融合される請求項６記載の融合ポリペプチド。
【請求項８】
前記リンカーがＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３１）を含む請求項７記載の融合ポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリペプチドが配列番号４７を含む請求項８記載の融合ポリペプチド。
【請求項１０】
請求項９記載の融合ポリペプチドのうちの２つ以上を含む多量体。
【請求項１１】
請求項２記載の単離ポリペプチドおよび製薬上許容可能な製剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記製薬上許容可能な製剤がヒドロゲルである請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
必要とするヒト患者に請求項１２記載の医薬組成物を投与することを包含する代謝障害の治療方法。
【請求項１４】
前記代謝障害が糖尿病である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記代謝障害が肥満症である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
請求項２記載のポリペプチドをコードする単離核酸。
【請求項１７】
前記核酸が配列番号４６を含む請求項１６記載の単離核酸。
【請求項１８】
請求項１７記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１９】
請求項１８記載の核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、
（ａ）８個以下のアミノ酸残基のアミノ末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）；
（ｂ）１２個以下のアミノ酸残基のカルボキシル末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）；または
（ｃ）８個以下のアミノ酸残基のアミノ末端切頭化および１２個以下のアミノ酸残基のカルボキシル末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）
を含む請求項２記載の単離ポリペプチド。
【請求項２１】
前記ポリペプチドが１つ以上のポリマーと共有的に結合される請求項２記載の単離ポリペプチド。
【請求項２２】
前記ポリマーがＰＥＧである請求項２１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが、位置１７１における置換および位置１８０における置換を含み、
（ａ）位置１８０における置換はグリシン、プロリン、セリンおよびグルタミン酸からなる群から選択され；そして
（ｂ）位置１７１における置換はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リシン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよびチロシンからなる群から選択される、
ならびに（ｃ）その組合せである、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項２４】
前記位置１７１における残基がグリシンであり、前記位置１８０における残基がグルタミン酸である請求項２３記載の単離ポリペプチド。
【請求項２５】
異種アミノ酸配列と融合される請求項２４記載の単離ポリペプチドを含む融合ポリペプチド。
【請求項２６】
前記異種アミノ酸配列がＦｃドメインまたはその断片である請求項２５記載の融合ポリペプチド。
【請求項２７】
前記Ｆｃドメインが配列番号１１のアミノ酸配列を含む請求項２６記載の融合ポリペプチド。
【請求項２８】
前記ポリペプチドがリンカーを介してＦｃドメインと融合される請求項２７記載の融合ポリペプチド。
【請求項２９】
前記リンカーがＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３１）を含む請求項２８記載の融合ポリペプチド。
【請求項３０】
前記ポリペプチドが配列番号４７を含む請求項２９記載の融合ポリペプチド。
【請求項３１】
請求項３０記載の２つ以上の融合ポリペプチドを含む多量体。
【請求項３２】
請求項３０記載の単離ポリペプチドおよび製薬上許容可能な製剤を含む医薬組成物。
【請求項３３】
前記製薬上許容可能な製剤がヒドロゲルである請求項３２記載の医薬製剤。
【請求項３４】
必要とするヒト患者に請求項３２記載の医薬組成物を投与することを包含する代謝障害の治療方法。
【請求項３５】
前記代謝障害が糖尿病である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記代謝障害が肥満症である請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
請求項２３記載のポリペプチドをコードする単離核酸。
【請求項３８】
前記核酸が配列番号４６を含む請求項３７記載の単離核酸。
【請求項３９】
請求項３８記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項４０】
請求項３９記載の核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項４１】
前記ポリペプチドが、
（ａ）８個以下のアミノ酸残基のアミノ末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）；
（ｂ）１２個以下のアミノ酸残基のカルボキシル末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）；または
（ｃ）８個以下のアミノ酸残基のアミノ末端切頭化および１２個以下のアミノ酸残基のカルボキシル末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）
を含む請求項２３記載の単離ポリペプチド。
【請求項４２】
前記ポリペプチドが１つ以上のポリマーと共有的に結合される請求項２３記載の単離ポリペプチド。
【請求項４３】
前記ポリマーがＰＥＧである請求項４２記載の単離ポリペプチド。
【請求項４４】
前記ポリペプチドが、配列番号４の位置９８における置換、位置１７１における置換および位置１８０における置換を含み、
（ａ）位置１７１における置換は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、リシン、セリン、トレオニン、トリプトファンまたはチロシンからなる群から選択され；
（ｂ）位置９８における置換は、アルギニン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リシンまたはトレオニンからなる群から選択され；
（ｃ）位置１８０における置換は、グリシン、プロリン、セリンまたはグルタミン酸からなる群から選択され、
ならびにその組合せである、
請求項１記載の単離ポリペプチド。
【請求項４５】
前記位置９８における残基がアルギニンであり、前記位置１７１における残基がグリシンであり、そして前記位置１８０における残基がグルタミン酸である請求項４４記載の単離ポリペプチド。
【請求項４６】
異種アミノ酸配列と融合される請求項４５記載の単離ポリペプチドを含む融合ポリペプチド。
【請求項４７】
前記異種アミノ酸配列がＦｃドメインまたはその断片である請求項４６記載の融合ポリペプチド。
【請求項４８】
前記ＩｇＧ定常ドメインが配列番号１１のアミノ酸配列を含む請求項４７記載の融合ポリペプチド。
【請求項４９】
前記ポリペプチドがリンカーを介してＦｃドメインと融合される請求項４８記載の融合ポリペプチド。
【請求項５０】
前記リンカーがＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３１）を含む請求項４９記載の融合ポリペプチド。
【請求項５１】
前記ポリペプチドが配列番号４７を含む請求項５０記載の融合ポリペプチド。
【請求項５２】
請求項５１記載の２つ以上の融合ポリペプチドを含む多量体。
【請求項５３】
（ａ）配列番号４のポリペプチドであって、
（ｉ）位置９８におけるロイシンがアルギニンで置換され；
（ｉｉ）位置１７１におけるプロリンがグリシンで置換され；
（ｉｉｉ）位置１８０におけるアラニンがグルタミン酸で置換される
ポリペプチド；
（ｂ）配列番号３１を含むリンカー配列；ならびに
（ｃ）配列番号１１を含むＦｃドメイン
を含むポリペプチド。
【請求項５４】
配列番号４７の配列を含むポリペプチド。
【請求項５５】
配列番号４６の核酸配列によりコードされるポリペプチド。
【請求項５６】
請求項４４または５３記載の単離ポリペプチドならびに製薬上許容可能な製剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
前記製薬上許容可能な製剤がヒドロゲルである請求項５６記載の医薬組成物。
【請求項５８】
必要とするヒト患者に請求項５７記載の医薬組成物を投与することを包含する代謝障害の治療方法。
【請求項５９】
前記代謝障害が糖尿病である請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記代謝障害が肥満症である請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
請求項４４または５３記載のポリペプチドをコードする単離核酸。
【請求項６２】
前記核酸が配列番号４６を含む請求項６１記載の単離核酸。
【請求項６３】
請求項６２記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項６４】
請求項６３記載の核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項６５】
前記ポリペプチドが、
（ａ）８個以下のアミノ酸残基のアミノ末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）；
（ｂ）１２個以下のアミノ酸残基のカルボキシル末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）；または
（ｃ）８個以下のアミノ酸残基のアミノ末端切頭化および１２個以下のアミノ酸残基のカルボキシル末端切頭化（この場合、前記ポリペプチドは哺乳類において血糖を低下し得る）
を含む請求項４４または５３記載の単離ポリペプチド。
【請求項６６】
前記ポリペプチドが１つ以上のポリマーと共有的に結合される請求項４４または５３記載の単離ポリペプチド。
【請求項６７】
前記ポリマーがＰＥＧである請求項６６記載の単離ポリペプチド。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２１Ｄ】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２３Ｄ】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２５Ｃ】

【図２５Ｄ】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２７】

【図２８Ａ】

【図２８Ｂ】

【図２９】

【図３０】

【図３１Ａ】

【図３１Ｂ】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８Ａ】

【図３８Ｂ】

【図３８Ｃ】

【図３８Ｄ】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３Ａ】

【図５３Ｂ】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【図６４】

【図６５】

【図６６】

【図６７】

【図６８】

【図６９】

【図７０】

【図７１】

【図７２】

【図７３】

【図７４】

【図７５】

【図７６】

【図７７】

【図７８】

【図７９】

【図８０】

【公表番号】特表２０１２−５２５８４４（Ｐ２０１２−５２５８４４Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９８８８（Ｐ２０１２−５０９８８８）
【出願日】平成２２年５月４日（２０１０．５．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３４７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９５０３
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】