Gadd45β標的医薬
本発明の化合物は,テトラペプチド,トリペプチドもしくはジペプチド部分及びそれに対応するペプチド部分を基本としている。本発明は,癌,炎症性疾患,及び他の疾患の治療に用いられる方法及び医薬組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
X1−A−X2(I)
(式(I)中:
AはA’’’’又はA’’−[M−A’−]nM−A’’’であり;
前記A’’’’は,A’’,A’’’又はZ1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,前記Y2−Y3は,オリゴペプチド部分又は前記Y2−Y3の残基を有するオリゴペプトイド部分であり,前記Z1は,前記Y2−Y3のN末端窒素に結合し,前記Z4は,前記Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
前記A’’は,A’又はY1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,前記Y1−Y2−Y3は,オリゴペプトイド部分又は前記Y1−Y2−Y3の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,前記Z4は,前記Y1−Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
前記A’’’は,A’又はZ1−Y2−Y3−Y4であり,ここで,前記Y2−Y3−Y4は,オリゴペプトイド部分又は前記Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,前記Z1は,前記Y2−Y3−Y4のN末端窒素に結合し;
それぞれの前記A’は,独立してオリゴペプチド部分又はY1−Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり;
nは0から18の整数であり;
前記Y1及び前記Y4は,独立してアミノ酸残基又は芳香族側鎖を有するアミノ酸誘導体の残基であり;
前記Y2は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
前記Y3は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
前記Z1は,前記Y2のN末端窒素に結合する,式(II)の基であり;
式(II)中:
Wは,存在しないか又は酸素,窒素,もしくは1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Jは,5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基であり,ここで前記芳香族基は,必要に応じて,水酸基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
前記Z4は,前記Y3のC末端炭素に結合する,式(III)の基であり;
式(III)中:
Rは,水素又は1個から4個の炭素を有するアルキルであり;
W’は,存在しないか又は1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式もしくは複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
J’は,3員から10員の脂肪族炭素環基又は5員から10員の炭素環基又は複素環式芳香族基であり,ここで前記脂肪族基又は芳香族基は,必要に応じて,ヒドロキシル基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Mは,先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)と次のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)との間のペプチド結合であるか,又はアミド結合,エステル結合,エーテル結合もしくはチオエーテル結合により先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分と,アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合により次のオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分との間のペプチド結合であり;
X1は存在しないか,又は遊離アミノ基をブロックするために,Aのアミノ末端に追加される部分であり;
X2は存在しないか,又は遊離のカルボキシル基をブロックするために,Aのカルボキシル末端に追加される部分であり;
AがZ1を有する場合,X1は存在せず,AがZ4を有する場合,X2は存在しないことを条件とするものである;)
で表わされるか又は,
それらの誘導体であり,
a)前記式(I)の化合物の分子のオリゴマー又はマルチマーであって,
前記オリゴマー又はマルチマーは,前記式(I)の化合物の分子中に存在するアミノ酸基又はカルボン酸基と,向かい合う足場部分(scaffold moeity)のアミノ酸基又はカルボン酸基との間に形成されるアミド結合を介して共通の足場部分にそれぞれ結合する前記式(I)の化合物の2つ以上の分子を含み,前記足場部分は少なくとも2つのアミド結合に関与しているものと,
b)アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合を介して
PEG,
PEG系化合物,
細胞浸透性ペプチド,
蛍光色素,
ビオチンもしくはその他のタグ部分,
脂肪酸,
離散サイズ(discrete size)のナノ粒子,
又は金属イオンもしくは放射性イオンとのキレート配位子錯体に結合した,
前記式(I)の化合物の分子,又は上記a)で定義されるオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
c)アミド化,グリコシル化,カルバミル化,アシル化,硫酸化,リン酸化,環化,脂質化,ペグ化,又はペプチドもしくはペプトイド融合するためのペプチドもしくはペプトイド融合パートナーへの結合によって修飾された,
式(I)の化合物の分子又は上記a)で定義されるそれらのオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
d)前記式(I)の化合物の分子,又は上記a)又はb)で定義される誘導体の塩及び溶媒和化合物と,
から成る群から選択される誘導体である,
化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって,
前記Y2は,pH7の水溶液中で負の電荷を有する側鎖を持つアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基であり,前記Y3は,pH7の水溶液中で正の電荷を有する側鎖を持つアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基であり,前記Y3及びY4は,それぞれの側鎖の正電荷と負電荷の間に塩橋を形成することができるものである,化合物。
【請求項3】
請求項1又は請求項2に記載の化合物であって,
Y1は,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)−アラニン,
L−3−(2−フリル)−アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチルアラニン,
L−ナフチルアラニン,
p−ヒドロキシ安息香酸,
p−ヒドロキシフェニル酢酸,
3−(p−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y2は,
存在しないか,
D−グルタミン酸,
L−グルタミン酸,
D−アスパラギン酸,
L−アスパラギン酸,
L−ロイシン,
D−ロイシン,
L−グルタミン,
D−グルタミン,
L−メチオニン,
D−メチオニン,
D−2−アミノヘプタン酸,
L−2−アミノヘプタン酸,
それらのいずれかのメチル又はエチルエステル,
L−ホモセリン,
D−ホモセリン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y3は,
D−アルギニン,
L−アルギニン,
L−プロリン,
D−プロリン,
D−ヒスチジン,
L−ヒスチジン,
D−リジン,
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap),
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
L−オルニチン,
D−オルニチン,
L−リジン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y4は,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチル−アラニン,
L−ナフチル−アラニン,
それらのL又はD配置のN−メチル誘導体,
アニリン,
ベンジルアミン,
又は2−フェニルエチルアミンであり,
Z1は,
4−ヒドロキシベンゾイル,
(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセチル,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル,
ベンゾイル,
ベンジルオキシカルボニル,
2−フェニル−アセチル,
3−フェニル−プロピオニル,
3,3−ジフェニル−プロピオニル,
3−(1H−インド−ル−3−イル)−プロピオニル,
(1H−インド−ル−3−イル)−アセチル,
フラン−2−イル−アセチル,
フラン−3−イル−アセチル,
3−ピリジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−3−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−2−イル−プロピオニル,
3−ピリミジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリダジン−4−プロピオニル,
3−[1,3,5]トリアジン−2−イル−プロピオニル,
2−ピリジン−4−イル−アセチル,
2−ピリジン−3−イル−アセチル,
2−ピリジン−2−イル−アセチル,
2−ピリミジン−4−イル−アセチル,
2−ピリダジン−4−イル−アセチル,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−アセチル,
ナフタレン−1−イル−アセチル,
ナフタレン−2−イル−アセチル,
2−ナフタレン−1−イル−プロピオニル,
又は2−ナフタレン−2−イル−プロピオニルであり,
Z4は,
フェニルアミン,
ベンジルアミン,
フェネチルアミン,
シクロヘキシルアミン,
2−シクロヘキシルエチルアミン,
3−シクロヘキシルプロピルアミン,
4−(2−アミノエチル)−フェノール,
4−アミノ−フェノール,
4−アミノメチル−フェノール,
1H−インド−ル−3−イル−アミン,
2−(1H−インド−ル−3−イル)−エチルアミン,
C−(1H−インド−ル−3−イル)−メチルアミン,
2,2−ジフェニル−エチルアミン,
2,2−ジピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−3−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−2−イル−エチルアミン,
2−ピリミジン−4−イル−エチルアミン,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−エチルアミン,
C−フラン−2−イル−メチルアミン,
C−フラン−3−イル−メチルアミン,
又はC−ナフタレン−2−イル−メチルアミンである,
化合物。
【請求項4】
請求項1,請求項2又は3に記載の化合物であって,前記Mはペプチド結合である,化合物。
【請求項5】
請求項1から請求項4に記載のいずれかに記載の化合物であって,前記X1は水素であるか,又はアミド結合を形成するようにオリゴペプチドもしくはオリゴペプトイド配列のアミノ末端に付加される,
アセチル,
ベンジルオキシカルボニル,
2−クロロベンジルオキシカルボニル,
3−メトキシ−3,4−ヒドロキシベンゾイル,
3−ヒドロキシ−3,4−メトキシ−ベンゾイル,
ベンゾイル,
又はフルオレニル,
の群のいずれかである,化合物。
【請求項6】
請求項1から請求項5のいずれかに記載の化合物であって,前記X2はヒドロキシル基であるか,又はアミド結合を形成するようにオリゴペプチドもしくはオリゴペプトイド配列のカルボニル酸末端に付加される,
アミン,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン
D−3,3−ジフェニル−アラニン,
L−3,3−ジフェニル−アラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−シクロヘキシルアラニン,
D−シクロヘキシルアラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチル−アラニン,
L−ナフチル−アラニン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である,化合物。
【請求項7】
請求項1から請求項6のいずれかに記載の化合物であって,式中,n=0である,化合物。
【請求項8】
請求項1から請求項7のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物が少なくとも15分のヒト循環半減期を有する,化合物。
【請求項9】
請求項1から請求項7のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物は,インビトロ結合アッセイで評価されるように,Gadd45β及び/又はMKK7に結合する能力の少なくとも20%,もしくはインビトロ結合アッセイで評価されるように,Gadd45βとMKK7の相互作用をブロックする能力の少なくとも20%を保持するか,又は前記化合物は,例えば実施例7における条件などのMKK7の活性を阻害しない条件下で評価されるように,MMKK7のGadd45β阻害触媒活性の少なくとも20%を回復させる能力を有する,化合物。
【請求項10】
請求項1から請求項9のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物は,
a)MKK7の活性を阻害しないような実施例1,実施例2,実施例3,実施例4,又は実施例7に記載のアッセイ条件下で,Gadd45βとMKK7の相互作用を少なくとも20%阻害する能力,
b)80%のT細胞株,JURKATが死滅しない条件下で,U266,KMS−11,NCI−H929,ARH−77,JJN−3,KMS−12,KMS−18,KMS−27細胞からなる群から選択されるヒト骨髄腫細胞株の培養細胞を,インビトロで少なくとも20%死滅させる能力,
の活性を少なくとも1つ有する,化合物。
【請求項11】
請求項1から請求項10のいずれかに記載の化合物であって,前記Aは,
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:2],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:3],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:4],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:5],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:6],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:7],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:8],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:9],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:10],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:11],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:12],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:13],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:14],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:15],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:16],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:17],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:18],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:19],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:20],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:21],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:22],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:23],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:24],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:25],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Tyr)[配列番号:26],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:27],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:28],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:29],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:30],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:31],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Tyr)[配列番号:32],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Tyr)[配列番号:33],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Typ)[配列番号:34],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Typ)[配列番号:35],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:36],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:208],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:209],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:210],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:211],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:212],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:213],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:214],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:215],
(T−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:216],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:217],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:218],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:219],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:220],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:221],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:222],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:223],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:224],
(D−Trp)−(D−Gln)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:225],
(D−Trp)−(D−Asn)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:226],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Phe),
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Phe),
(L−Tyr)−(L−Arg)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp),
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル,酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−GIu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:37],
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−3−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:38],
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−3−Phe−プロピルアミン2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:39],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:40],
アセチル−Tyr−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:41],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Phe−NH2[配列番号:42],
アセチル−Trp−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:43],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:44],
アセチル−Trp−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:45],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:46],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Tyr−NH2[配列番号:47],
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:48],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:49],
アセチル−Tyr−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:50],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Tyr−NH2[配列番号:51],
アセチル−Trp−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:52],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:53],
アセチル−Trp−Asp−His−Tyr−NH2[配列番号:54],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:55],
内部ラクタムのアセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:56],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:57],
アセチル−Tyr−Met−Arg−Phe−NH2[配列番号:58],
アセチル−Tyr−Leu−Arg−Phe−NH2[配列番号:59],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−His−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
H−Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
H−Tyr−Asp−Phe−NH2,
H−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
H−Tyr−Pro−Phe−NH2,
H−Tyr−Lys−Phe−NH2,
H−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:60],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:61],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:62],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(β−ホモ)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(β−ホモ)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(β−ホモ)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Phe−NH2,
アセチル−Phe−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Phe−Tyr−NH2,
H−Tyr−Phe−NH2,
H−Phe−Tyr−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:63],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:64],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号65],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Arg−Phe−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2)[配列番号:66],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:67],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:68],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:69],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:70],
ミリスチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:71],
ミリスチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:72],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:73],
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:74],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:75],
アセチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−H2[配列番号:76],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:77],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:78],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:79],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:80]
化合物A1 Ac−Tyr−Phe−NH2,
化合物A3 Ac−Tyr−bAla−Phe−NH2,
化合物A6 Ac−Tyr−(6−アミノ−カプロン酸)−Phe−NH2,
化合物A7 Ac−Tyr−Tyr−NH2,
化合物A8 Ac−Phe−Tyr−NH2,
化合物A9 Ac−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物B2 Ac−Tyr−Lys−Phe−NH2,
化合物B13 Ac−Tyr−Pro−Phe−NH2,
化合物B16 Ac−Tyr−His−Phe−NH2,
化合物H1 L−3,3−ジフェニル−アラニン,
化合物H2 L−H−3(4−ピリジル)アラニン,
化合物H3 L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H4 L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
化合物H5 L−フェニルグリシン,
化合物H6 L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H7 L−ホモフェニルアラニン,
化合物H8 L−3−(2−フリル)−アラニン,
化合物H9 L−3−(4−キノリル)−アラニン,
化合物H10 L−ナフチル−アラニン,
化合物I1 Ac−Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物I2 Ac−Tyr−(N−Me)Arg−Phe−NH2,
化合物I3 Ac−(N−Me)Tyr−Arg−Phe−NH2,
化合物I4 Ac−(N−Me)Tyr−(N−Me)Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物I5 Ac−(N−ME)Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物O1 Ac−Phe−ArgTyr−NH2,
化合物O2 Ac−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物O3 AC−Tyr−ArgTyr−NH2,
化合物O5 H−Phe−His−Tyr−NH2,
化合物O7 H−Phe−His−Phe−NH2,
化合物O8 H−Phe−Arg−Tyr−NH2,
化合物O9 H−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物O10 H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
化合物のP1 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Arg−3−フェニル−エチルアミン,
化合物のP2 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−His−3−フェニルエチルアミン,
化合物のP3 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Glu−3−フェニル−エチルアミン,
化合物G1 シクロ(Tyr−Arg−Phe),
化合物G2 シクロ(Phe−Arg−Tyr),
化合物G3 シクロ(Tyr−Phe),
化合物N1 ナノゴールド−Tyr−Arg−Phe−NH2
から成る群から選択されるアミノ酸配列を有するオリゴペプチドである,化合物。
【請求項12】
請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項13】
請求項12に記載の医薬組成物であって,
他の薬剤及び他の薬剤との組み合わせ,例えば抗腫瘍化学療法剤(例えば,サリドマイド,デキサメタゾン,ボルテゾミブ,及びレナリドマイドなど),貧血治療剤(例えばエリスロポエチンなど),又は骨折防止薬剤(例えば,パミドロネート又はゾレドロン酸などのビスフォスフォネートなど)をさらに含む,医薬組成物。
【請求項14】
疾患又は障害を治療又は予防する方法であって,
請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又は請求項12又は請求項13に記載の医薬組成物の治療有効量を,必要とする対象に投与することを含む,方法。
【請求項15】
請求項14に記載の方法であって,前記疾患又は障害は,生存及び/又は増殖に関してNF−κΒ及び/又はGadd45βに依存する人間の癌である,方法。
【請求項16】
請求項14に記載の方法であって,前記疾患又は障害は,NF−κΒ及び/又はGadd45βに依存する人間の炎症性疾患又は障害である,方法。
【請求項17】
請求項14,請求項15又は請求項16に記載の方法であって,前記化合物又は医薬組成物の投与対象の内の疑いのある癌細胞又は炎症細胞において,Gadd45βの発現レベル及び又は活性レベルを測定することを含む,方法。
【請求項18】
医薬として使用する,請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又は請求項12もしくは請求項13に記載の組成物。
【請求項19】
請求項18に記載の化合物又は組成物であって,
Gadd45β発現及び/又は活性が評価レベルを示すとあらかじめ判断された癌の治療,又はGadd45β発現及び/又は活性が評価レベルを示すとあらかじめ判断された対象からの組織において炎症疾患を治療する,医薬として使用する化合物又は組成物。
【請求項20】
請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又請求項12もしくは請求項13に記載の医薬組成物の使用であって,
Gadd45βの発現及び/又は活性の異常な増加,又はNF−κΒ経路の異常な活性のいずれかにより特徴づけられ,かつGadd45βの活性を阻害しプログラム細胞死を誘導することにより治療が可能な対象における疾患又は障害を治療する医薬を製造するための使用。
【請求項21】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,多発性骨髄腫である,使用。
【請求項22】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,バ−キットリンパ腫である,使用。
【請求項23】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,前単球性白血病である,使用。
【請求項24】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である,使用。
【請求項25】
請求項20,21,22,23又は24に記載の使用であって,前記対象は,Gad45活性及び/又は発現が上昇レベルを示す癌であると,あらかじめ判断されている,使用。
【請求項1】
式(I):
X1−A−X2(I)
(式(I)中:
AはA’’’’又はA’’−[M−A’−]nM−A’’’であり;
前記A’’’’は,A’’,A’’’又はZ1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,前記Y2−Y3は,オリゴペプチド部分又は前記Y2−Y3の残基を有するオリゴペプトイド部分であり,前記Z1は,前記Y2−Y3のN末端窒素に結合し,前記Z4は,前記Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
前記A’’は,A’又はY1−Y2−Y3−Z4であり,ここで,前記Y1−Y2−Y3は,オリゴペプトイド部分又は前記Y1−Y2−Y3の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,前記Z4は,前記Y1−Y2−Y3のC末端炭素に結合し;
前記A’’’は,A’又はZ1−Y2−Y3−Y4であり,ここで,前記Y2−Y3−Y4は,オリゴペプトイド部分又は前記Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり,前記Z1は,前記Y2−Y3−Y4のN末端窒素に結合し;
それぞれの前記A’は,独立してオリゴペプチド部分又はY1−Y2−Y3−Y4の残基を含むオリゴペプトイド部分であり;
nは0から18の整数であり;
前記Y1及び前記Y4は,独立してアミノ酸残基又は芳香族側鎖を有するアミノ酸誘導体の残基であり;
前記Y2は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
前記Y3は,アミノ酸残基もしくはアミノ酸誘導体の残基であるか,又は存在せず;
前記Z1は,前記Y2のN末端窒素に結合する,式(II)の基であり;
式(II)中:
Wは,存在しないか又は酸素,窒素,もしくは1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Jは,5員から10員の炭素環式又は複素環式芳香族基であり,ここで前記芳香族基は,必要に応じて,水酸基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
前記Z4は,前記Y3のC末端炭素に結合する,式(III)の基であり;
式(III)中:
Rは,水素又は1個から4個の炭素を有するアルキルであり;
W’は,存在しないか又は1個から3個の炭素を有するアルキレン基であり,ここで前記1個から3個の炭素を有するアルキレン基は,必要に応じて,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は5員から10員の炭素環式もしくは複素環式芳香族基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
J’は,3員から10員の脂肪族炭素環基又は5員から10員の炭素環基又は複素環式芳香族基であり,ここで前記脂肪族基又は芳香族基は,必要に応じて,ヒドロキシル基,ハロゲン基,1個から4個の炭素を有するアルキル基,又は1個から4個の炭素を有するアルコキシ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換され;
Mは,先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)と次のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)との間のペプチド結合であるか,又はアミド結合,エステル結合,エーテル結合もしくはチオエーテル結合により先のオリゴペプチド又はオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分と,アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合により次のオリゴペプトイド部分(A’A’’又はA’’’)の末端カルボン酸基に結合したリンカー部分との間のペプチド結合であり;
X1は存在しないか,又は遊離アミノ基をブロックするために,Aのアミノ末端に追加される部分であり;
X2は存在しないか,又は遊離のカルボキシル基をブロックするために,Aのカルボキシル末端に追加される部分であり;
AがZ1を有する場合,X1は存在せず,AがZ4を有する場合,X2は存在しないことを条件とするものである;)
で表わされるか又は,
それらの誘導体であり,
a)前記式(I)の化合物の分子のオリゴマー又はマルチマーであって,
前記オリゴマー又はマルチマーは,前記式(I)の化合物の分子中に存在するアミノ酸基又はカルボン酸基と,向かい合う足場部分(scaffold moeity)のアミノ酸基又はカルボン酸基との間に形成されるアミド結合を介して共通の足場部分にそれぞれ結合する前記式(I)の化合物の2つ以上の分子を含み,前記足場部分は少なくとも2つのアミド結合に関与しているものと,
b)アミド結合,エステル結合,エーテル結合又はチオエーテル結合を介して
PEG,
PEG系化合物,
細胞浸透性ペプチド,
蛍光色素,
ビオチンもしくはその他のタグ部分,
脂肪酸,
離散サイズ(discrete size)のナノ粒子,
又は金属イオンもしくは放射性イオンとのキレート配位子錯体に結合した,
前記式(I)の化合物の分子,又は上記a)で定義されるオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
c)アミド化,グリコシル化,カルバミル化,アシル化,硫酸化,リン酸化,環化,脂質化,ペグ化,又はペプチドもしくはペプトイド融合するためのペプチドもしくはペプトイド融合パートナーへの結合によって修飾された,
式(I)の化合物の分子又は上記a)で定義されるそれらのオリゴマー又はマルチマーを含む誘導体と,
d)前記式(I)の化合物の分子,又は上記a)又はb)で定義される誘導体の塩及び溶媒和化合物と,
から成る群から選択される誘導体である,
化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって,
前記Y2は,pH7の水溶液中で負の電荷を有する側鎖を持つアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基であり,前記Y3は,pH7の水溶液中で正の電荷を有する側鎖を持つアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基であり,前記Y3及びY4は,それぞれの側鎖の正電荷と負電荷の間に塩橋を形成することができるものである,化合物。
【請求項3】
請求項1又は請求項2に記載の化合物であって,
Y1は,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)−アラニン,
L−3−(2−フリル)−アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチルアラニン,
L−ナフチルアラニン,
p−ヒドロキシ安息香酸,
p−ヒドロキシフェニル酢酸,
3−(p−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y2は,
存在しないか,
D−グルタミン酸,
L−グルタミン酸,
D−アスパラギン酸,
L−アスパラギン酸,
L−ロイシン,
D−ロイシン,
L−グルタミン,
D−グルタミン,
L−メチオニン,
D−メチオニン,
D−2−アミノヘプタン酸,
L−2−アミノヘプタン酸,
それらのいずれかのメチル又はエチルエステル,
L−ホモセリン,
D−ホモセリン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y3は,
D−アルギニン,
L−アルギニン,
L−プロリン,
D−プロリン,
D−ヒスチジン,
L−ヒスチジン,
D−リジン,
D−α,β−ジアミノプロピオン酸(D−Dap),
L−α,β−ジアミノプロピオン酸(L−Dap),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
L−α,δ−ジアミノ酪酸(L−Dab),
L−オルニチン,
D−オルニチン,
L−リジン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体であり,
Y4は,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン,
D−3,3−ジフェニルアラニン,
L−3,3−ジフェニルアラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチル−アラニン,
L−ナフチル−アラニン,
それらのL又はD配置のN−メチル誘導体,
アニリン,
ベンジルアミン,
又は2−フェニルエチルアミンであり,
Z1は,
4−ヒドロキシベンゾイル,
(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセチル,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニル,
ベンゾイル,
ベンジルオキシカルボニル,
2−フェニル−アセチル,
3−フェニル−プロピオニル,
3,3−ジフェニル−プロピオニル,
3−(1H−インド−ル−3−イル)−プロピオニル,
(1H−インド−ル−3−イル)−アセチル,
フラン−2−イル−アセチル,
フラン−3−イル−アセチル,
3−ピリジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−3−イル−プロピオニル,
3−ピリジン−2−イル−プロピオニル,
3−ピリミジン−4−イル−プロピオニル,
3−ピリダジン−4−プロピオニル,
3−[1,3,5]トリアジン−2−イル−プロピオニル,
2−ピリジン−4−イル−アセチル,
2−ピリジン−3−イル−アセチル,
2−ピリジン−2−イル−アセチル,
2−ピリミジン−4−イル−アセチル,
2−ピリダジン−4−イル−アセチル,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−アセチル,
ナフタレン−1−イル−アセチル,
ナフタレン−2−イル−アセチル,
2−ナフタレン−1−イル−プロピオニル,
又は2−ナフタレン−2−イル−プロピオニルであり,
Z4は,
フェニルアミン,
ベンジルアミン,
フェネチルアミン,
シクロヘキシルアミン,
2−シクロヘキシルエチルアミン,
3−シクロヘキシルプロピルアミン,
4−(2−アミノエチル)−フェノール,
4−アミノ−フェノール,
4−アミノメチル−フェノール,
1H−インド−ル−3−イル−アミン,
2−(1H−インド−ル−3−イル)−エチルアミン,
C−(1H−インド−ル−3−イル)−メチルアミン,
2,2−ジフェニル−エチルアミン,
2,2−ジピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−4−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−3−イル−エチルアミン,
2−ピリジン−2−イル−エチルアミン,
2−ピリミジン−4−イル−エチルアミン,
2−[1,3,5]トリアジン−2−イル−エチルアミン,
C−フラン−2−イル−メチルアミン,
C−フラン−3−イル−メチルアミン,
又はC−ナフタレン−2−イル−メチルアミンである,
化合物。
【請求項4】
請求項1,請求項2又は3に記載の化合物であって,前記Mはペプチド結合である,化合物。
【請求項5】
請求項1から請求項4に記載のいずれかに記載の化合物であって,前記X1は水素であるか,又はアミド結合を形成するようにオリゴペプチドもしくはオリゴペプトイド配列のアミノ末端に付加される,
アセチル,
ベンジルオキシカルボニル,
2−クロロベンジルオキシカルボニル,
3−メトキシ−3,4−ヒドロキシベンゾイル,
3−ヒドロキシ−3,4−メトキシ−ベンゾイル,
ベンゾイル,
又はフルオレニル,
の群のいずれかである,化合物。
【請求項6】
請求項1から請求項5のいずれかに記載の化合物であって,前記X2はヒドロキシル基であるか,又はアミド結合を形成するようにオリゴペプチドもしくはオリゴペプトイド配列のカルボニル酸末端に付加される,
アミン,
D−フェニルアラニン,
L−フェニルアラニン,
D−トリプトファン,
L−トリプトファン,
D−チロシン,
L−チロシン
D−3,3−ジフェニル−アラニン,
L−3,3−ジフェニル−アラニン,
D−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(4−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(3−ピリジル)アラニン,
D−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
L−H−3−(2−ピリジル)アラニン,
D−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
D−フェニルグリシン,
L−フェニルグリシン,
D−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
D−3−(2−フリル)アラニン,
L−3−(2−フリル)アラニン,
L−シクロヘキシルアラニン,
D−シクロヘキシルアラニン,
L−ホモフェニルアラニン,
D−ホモフェニルアラニン,
D−3−(4−キノリル)−アラニン,
L−3−(4−キノリル)−アラニン,
D−ナフチル−アラニン,
L−ナフチル−アラニン,
又は上記いずれかのL又はD配置のN−メチル誘導体である,化合物。
【請求項7】
請求項1から請求項6のいずれかに記載の化合物であって,式中,n=0である,化合物。
【請求項8】
請求項1から請求項7のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物が少なくとも15分のヒト循環半減期を有する,化合物。
【請求項9】
請求項1から請求項7のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物は,インビトロ結合アッセイで評価されるように,Gadd45β及び/又はMKK7に結合する能力の少なくとも20%,もしくはインビトロ結合アッセイで評価されるように,Gadd45βとMKK7の相互作用をブロックする能力の少なくとも20%を保持するか,又は前記化合物は,例えば実施例7における条件などのMKK7の活性を阻害しない条件下で評価されるように,MMKK7のGadd45β阻害触媒活性の少なくとも20%を回復させる能力を有する,化合物。
【請求項10】
請求項1から請求項9のいずれかに記載の化合物であって,前記化合物は,
a)MKK7の活性を阻害しないような実施例1,実施例2,実施例3,実施例4,又は実施例7に記載のアッセイ条件下で,Gadd45βとMKK7の相互作用を少なくとも20%阻害する能力,
b)80%のT細胞株,JURKATが死滅しない条件下で,U266,KMS−11,NCI−H929,ARH−77,JJN−3,KMS−12,KMS−18,KMS−27細胞からなる群から選択されるヒト骨髄腫細胞株の培養細胞を,インビトロで少なくとも20%死滅させる能力,
の活性を少なくとも1つ有する,化合物。
【請求項11】
請求項1から請求項10のいずれかに記載の化合物であって,前記Aは,
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:2],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:3],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:4],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:5],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Phe)[配列番号:6],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:7],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:8],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:9],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:10],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:11],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Phe)[配列番号:12],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Phe)[配列番号:13],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:14],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:15],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:16],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−His)−(L−Trp)[配列番号:17],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:18],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:19],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:20],
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:21],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:22],
(L−Trp)−(L−Glu)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:23],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Lys)−(L−Trp)[配列番号:24],
(L−Trp)−(L−Asp)−(L−Arg)−(L−Trp)[配列番号:25],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−His)−(L−Tyr)[配列番号:26],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:27],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:28],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:29],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:30],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Phe)[配列番号:31],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Tyr)[配列番号:32],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Tyr)[配列番号:33],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Typ)[配列番号:34],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Typ)[配列番号:35],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:36],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:208],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:209],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Phe)[配列番号:210],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:211],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:212],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Phe)[配列番号:213],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:214],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:215],
(T−Trp)−(D−Asp)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:216],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−His)−(D−Trp)[配列番号:217],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:218],
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:219],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:220],
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:221],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:222],
(D−Trp)−(D−Glu)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:223],
(D−Trp)−(D−Asp)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:224],
(D−Trp)−(D−Gln)−(D−Arg)−(D−Trp)[配列番号:225],
(D−Trp)−(D−Asn)−(D−Lys)−(D−Trp)[配列番号:226],
(L−Tyr)−(L−Asp)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Phe),
(L−Tyr)−(L−Glu)−(L−Phe),
(L−Tyr)−(L−Arg)−(L−Phe),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Phe),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Tyr),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Tyr),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Tyr)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Arg)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Glu)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Asp)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Pro)−(D−Trp),
(D−Phe)−(D−Leu)−(D−Trp),
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル,酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−GIu)−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−アニリン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
p−ヒドロキシ安息香酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−アニリン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
2−(4−ヒドロキシ−フェニル)酢酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−アニリン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−ベンジルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Arg)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(L−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロオピオン酸−(D−Glu)−2−フェニルエチルアミン,
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:37],
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−3−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Glu−Arg−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:38],
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−アニリン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−ベンジルアミン
パラヒドロキシ安息香酸−Asp−His−3−Phe−プロピルアミン2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−アニリン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−ベンジルアミン
2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−アニリン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−ベンジルアミン
3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸−Asp−His−2−フェニルエチルアミン
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:39],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:40],
アセチル−Tyr−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:41],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Phe−NH2[配列番号:42],
アセチル−Trp−Glu−His−Phe−NH2[配列番号:43],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:44],
アセチル−Trp−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:45],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Phe−NH2[配列番号:46],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Tyr−NH2[配列番号:47],
アセチル−Tyr−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:48],
アセチル−Tyr−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:49],
アセチル−Tyr−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:50],
アセチル−Tyr−Asp−Arg−Tyr−NH2[配列番号:51],
アセチル−Trp−Glu−His−Tyr−NH2[配列番号:52],
アセチル−Trp−Glu−Lys−Tyr−NH2[配列番号:53],
アセチル−Trp−Asp−His−Tyr−NH2[配列番号:54],
アセチル−Trp−Asp−Lys−Tyr−NH2[配列番号:55],
内部ラクタムのアセチル−Tyr−Glu−Lys−Phe−NH2[配列番号:56],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:57],
アセチル−Tyr−Met−Arg−Phe−NH2[配列番号:58],
アセチル−Tyr−Leu−Arg−Phe−NH2[配列番号:59],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
アセチル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−His−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
H−Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
H−Tyr−Asp−Phe−NH2,
H−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
H−Tyr−Pro−Phe−NH2,
H−Tyr−Lys−Phe−NH2,
H−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Pro−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Lys−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−His−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:60],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:61],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:62],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Arg−(N−メチル)Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−(N−メチル)Arg−Phe−NH2,
H−Tyr−Glu−(N−メチル)Phe−NH2,
H−Tyr−(N−メチル)Glu−Phe−NH2,
H−(N−メチル)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Glu−(β−ホモ)Phe−NH2,
アセチル−Tyr−(β−ホモ)Glu−Phe−NH2,
アセチル−(β−ホモ)Tyr−Glu−Phe−NH2,
アセチル−Tyr−Phe−NH2,
アセチル−Phe−Tyr−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Phe−NH2,
ベンジルオキシカルボニル−Phe−Tyr−NH2,
H−Tyr−Phe−NH2,
H−Phe−Tyr−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:63],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:64],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号65],
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Arg−Phe−NH2,
(3−メトキシ,4−ヒドロキシベンゾイル)−Tyr−Glu−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2)[配列番号:66],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:67],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:68],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:69],
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
フルオレニルメチルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:70],
ミリスチル−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:71],
ミリスチル−Tyr−Arg−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Glu−Phe−NH2,
ミリスチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:72],
アセチル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:73],
アセチル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:74],
アセチル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:75],
アセチル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−H2[配列番号:76],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Glu−Arg−Phe−Gly−Tyr−Glu−Arg−Phe−NH2[配列番号:77],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp−His−Phe−Gly−Tyr−Asp−His−Phe−NH2[配列番号:78],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Arg−Phe−Gly−Tyr−Arg−Phe−NH2[配列番号:79],
ベンジルオキシカルボニル−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−Gly−Tyr−Asp(OMe)−His−Phe−NH2[配列番号:80]
化合物A1 Ac−Tyr−Phe−NH2,
化合物A3 Ac−Tyr−bAla−Phe−NH2,
化合物A6 Ac−Tyr−(6−アミノ−カプロン酸)−Phe−NH2,
化合物A7 Ac−Tyr−Tyr−NH2,
化合物A8 Ac−Phe−Tyr−NH2,
化合物A9 Ac−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物B2 Ac−Tyr−Lys−Phe−NH2,
化合物B13 Ac−Tyr−Pro−Phe−NH2,
化合物B16 Ac−Tyr−His−Phe−NH2,
化合物H1 L−3,3−ジフェニル−アラニン,
化合物H2 L−H−3(4−ピリジル)アラニン,
化合物H3 L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H4 L−2−アミノ−4−フェニル酪酸,
化合物H5 L−フェニルグリシン,
化合物H6 L−H−4−ヒドロキシフェニルグリシン,
化合物H7 L−ホモフェニルアラニン,
化合物H8 L−3−(2−フリル)−アラニン,
化合物H9 L−3−(4−キノリル)−アラニン,
化合物H10 L−ナフチル−アラニン,
化合物I1 Ac−Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物I2 Ac−Tyr−(N−Me)Arg−Phe−NH2,
化合物I3 Ac−(N−Me)Tyr−Arg−Phe−NH2,
化合物I4 Ac−(N−Me)Tyr−(N−Me)Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物I5 Ac−(N−ME)Tyr−Arg−(N−Me)Phe−NH2,
化合物O1 Ac−Phe−ArgTyr−NH2,
化合物O2 Ac−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物O3 AC−Tyr−ArgTyr−NH2,
化合物O5 H−Phe−His−Tyr−NH2,
化合物O7 H−Phe−His−Phe−NH2,
化合物O8 H−Phe−Arg−Tyr−NH2,
化合物O9 H−Phe−Arg−Phe−NH2,
化合物O10 H−Tyr−Arg−Tyr−NH2,
化合物のP1 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Arg−3−フェニル−エチルアミン,
化合物のP2 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−His−3−フェニルエチルアミン,
化合物のP3 4−(ヒドロキシ)−フェニル−酢酸−Glu−3−フェニル−エチルアミン,
化合物G1 シクロ(Tyr−Arg−Phe),
化合物G2 シクロ(Phe−Arg−Tyr),
化合物G3 シクロ(Tyr−Phe),
化合物N1 ナノゴールド−Tyr−Arg−Phe−NH2
から成る群から選択されるアミノ酸配列を有するオリゴペプチドである,化合物。
【請求項12】
請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項13】
請求項12に記載の医薬組成物であって,
他の薬剤及び他の薬剤との組み合わせ,例えば抗腫瘍化学療法剤(例えば,サリドマイド,デキサメタゾン,ボルテゾミブ,及びレナリドマイドなど),貧血治療剤(例えばエリスロポエチンなど),又は骨折防止薬剤(例えば,パミドロネート又はゾレドロン酸などのビスフォスフォネートなど)をさらに含む,医薬組成物。
【請求項14】
疾患又は障害を治療又は予防する方法であって,
請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又は請求項12又は請求項13に記載の医薬組成物の治療有効量を,必要とする対象に投与することを含む,方法。
【請求項15】
請求項14に記載の方法であって,前記疾患又は障害は,生存及び/又は増殖に関してNF−κΒ及び/又はGadd45βに依存する人間の癌である,方法。
【請求項16】
請求項14に記載の方法であって,前記疾患又は障害は,NF−κΒ及び/又はGadd45βに依存する人間の炎症性疾患又は障害である,方法。
【請求項17】
請求項14,請求項15又は請求項16に記載の方法であって,前記化合物又は医薬組成物の投与対象の内の疑いのある癌細胞又は炎症細胞において,Gadd45βの発現レベル及び又は活性レベルを測定することを含む,方法。
【請求項18】
医薬として使用する,請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又は請求項12もしくは請求項13に記載の組成物。
【請求項19】
請求項18に記載の化合物又は組成物であって,
Gadd45β発現及び/又は活性が評価レベルを示すとあらかじめ判断された癌の治療,又はGadd45β発現及び/又は活性が評価レベルを示すとあらかじめ判断された対象からの組織において炎症疾患を治療する,医薬として使用する化合物又は組成物。
【請求項20】
請求項1から請求項11のいずれかに記載の化合物,又請求項12もしくは請求項13に記載の医薬組成物の使用であって,
Gadd45βの発現及び/又は活性の異常な増加,又はNF−κΒ経路の異常な活性のいずれかにより特徴づけられ,かつGadd45βの活性を阻害しプログラム細胞死を誘導することにより治療が可能な対象における疾患又は障害を治療する医薬を製造するための使用。
【請求項21】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,多発性骨髄腫である,使用。
【請求項22】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,バ−キットリンパ腫である,使用。
【請求項23】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,前単球性白血病である,使用。
【請求項24】
請求項20に記載の使用であって,前記疾患又は障害は,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である,使用。
【請求項25】
請求項20,21,22,23又は24に記載の使用であって,前記対象は,Gad45活性及び/又は発現が上昇レベルを示す癌であると,あらかじめ判断されている,使用。
【図1】
【図2】
【図3(A)】
【図3(B)−(C)】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7(A)】
【図7(B)−(C)】
【図8(A)−(B)】
【図8(C)】
【図9】
【図10(1)】
【図10(2)】
【図10(3)】
【図10(4)】
【図10(5)】
【図11】
【図12】
【図13(A)】
【図13(B)】
【図14(A)−(B)】
【図14(C)−(D)】
【図14(E)】
【図15】
【図16(A)】
【図16(B)】
【図16(C)】
【図17】
【図18(A)(1)】
【図18(A)(2)】
【図18(A)(3)】
【図18(A)(4)】
【図18(B)】
【図18(C)】
【図19(A)(1)】
【図19(A)(2)】
【図19(B)】
【図19(C)】
【図20】
【図21(A)−(B)】
【図21(C)−(D)】
【図2】
【図3(A)】
【図3(B)−(C)】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7(A)】
【図7(B)−(C)】
【図8(A)−(B)】
【図8(C)】
【図9】
【図10(1)】
【図10(2)】
【図10(3)】
【図10(4)】
【図10(5)】
【図11】
【図12】
【図13(A)】
【図13(B)】
【図14(A)−(B)】
【図14(C)−(D)】
【図14(E)】
【図15】
【図16(A)】
【図16(B)】
【図16(C)】
【図17】
【図18(A)(1)】
【図18(A)(2)】
【図18(A)(3)】
【図18(A)(4)】
【図18(B)】
【図18(C)】
【図19(A)(1)】
【図19(A)(2)】
【図19(B)】
【図19(C)】
【図20】
【図21(A)−(B)】
【図21(C)−(D)】
【公表番号】特表2013−508346(P2013−508346A)
【公表日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−534766(P2012−534766)
【出願日】平成22年10月22日(2010.10.22)
【国際出願番号】PCT/GB2010/001970
【国際公開番号】WO2011/048390
【国際公開日】平成23年4月28日(2011.4.28)
【出願人】(510313603)インペリアル イノベーションズ リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】IMPERIAL INNOVATIONS LIMITED
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年10月22日(2010.10.22)
【国際出願番号】PCT/GB2010/001970
【国際公開番号】WO2011/048390
【国際公開日】平成23年4月28日(2011.4.28)
【出願人】(510313603)インペリアル イノベーションズ リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】IMPERIAL INNOVATIONS LIMITED
【Fターム(参考)】
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