ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルに対する親和性を有する置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物及びその医薬中での使用
本発明は、置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害痛の治療は、医学において極めて重要である。有効な痛みの治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性の痛みの状態及び慢性でない痛みの状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛みの治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関して現れている。
【０００３】
慢性痛みの病体生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。このニューロンの興奮性は、Ｋ＋チャンネルの親和性により決定的に影響を受ける、それというのもこの親和性が細胞の静止膜電位及びそれと共に興奮性閾値を決定的に決定しているためである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）の及び末梢（背根神経節）の神経系の多様な領域のニューロンにおいて発現されかつその興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルの活性化は細胞膜の過分極を引き起こし、それに伴い前記ニューロンの電気的興奮性の低下が生じる。ＫＣＮＱ２／３を発現する前記背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性の興奮の伝達に関与する（Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36）。それに対して、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビン（Retigabine）について、前臨床的神経障害痛モデル及び炎症性痛モデルの場合の鎮痛についての有効性を検出することができた（Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390）。このＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、痛みを治療するための、特に慢性痛み、神経障害痛、炎症性痛及び筋肉痛（Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103）、殊に神経障害痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛みの適当な手掛かりになる。
【０００４】
さらに、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、多数の他の疾患、例えば偏頭痛（米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書）、認識疾患（Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748）、不安状態（Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92）、てんかん（Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469）及び尿失禁（Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058）の治療のための適当な対象である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許２００２／０１２８２７７号明細書
【非特許文献１】Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36
【非特許文献２】Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16
【非特許文献３】Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390
【非特許文献４】Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103
【非特許文献５】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748
【非特許文献６】Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92
【非特許文献７】Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469
【非特許文献８】Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、好ましくは、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において薬理作用物質として適した新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
意外にも、後記する一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は痛みの治療のために適しており、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルに対して際立った親和性も有し、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適していることが見出された。
【０００８】
文献から並びにデーターバンクから、既に置換されたテトラヒドロピロロピラジンは公知である。米国特許第４，１８８，３８９号明細書には、鬱病の治療のために適したテトラヒドロピロロピラジンは開示されている。国際公開第９４２９３１５号は、ピペラジン環がピペラジン窒素を除いて非置換である抗不安特性を有するテトラヒドロピロロピラジンを開示している。国際公開第２００３０２４９６７号は、Ｒ３に（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ２−置換基を有する、ガンの治療のために適しているテトラヒドロピロロピラジンが開示されている。さらに、テトラヒドロピロロピラジンは、データバンクにおいて、例えばＣＡＳにおいて生物学的活性の記載はなく掲載されている。
【０００９】
本発明の主題は、従って、一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール；ＮＨ−アルキルアリール；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール；ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はＲ１及びＲ２又はＲ２及びＲ３は１つの環を形成しかつ一緒になって
【００１２】
【化２】
【００１３】
を示し、
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルを示し；
【００１４】
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８；（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、
【００１５】
その際、ｍは１、２又は３を示し、
ｎは１、２、３又は４を示し、
ｔは１、２、３又は４を示し、
ｓは１、２、３又は４を示し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）；ＮＲ９Ｒ１０を示し；
【００１６】
Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００１７】
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００１８】
その際、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）を示し；
【００１９】
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００２０】
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＮＲ２１Ｒ２２；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００２１】
Ｒ２１及びＲ２２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示す］で表わされる置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態である。
【００２２】
「フェニル」、「フェニルオキシ」、「ベンジル」、「ベンジルオキシ」、「アルキルアリール」との関連で、この概念は、それぞれ非置換の構造も、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３により置換された構造も有する。
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の飽和又は不飽和の、１〜３個のＣ原子、もしくは１〜５個のＣ原子、もしくは１〜６個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝鎖又は直鎖の並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル及びＣ２〜Ｃ５−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ６−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル及びＣ２〜Ｃ６−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニルを有するグループから選択される。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが有利である。
【００２４】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含むグループから選択される。
【００２５】
「ヘテロシクリル」の概念は、１又は２個の炭素原子がヘテロ原子Ｓ、Ｎ又はＯに置き換えられている、３〜８個の環原子を有する飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）シクロアルキルを含む。テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニル及びピロリジニルのグループからなるヘテロシクリル基が有利である。
【００２６】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有する芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、不飽和又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（前記基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい）を有するグループから選択される。
【００２７】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を示し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；ヘテロシクリルが置換された場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。このヘテロシクリルは、１４個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の一部であることもできる。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。特に、ピリジル、フリル及びチエニルが有利である。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル」の表現及び「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルを介して結合されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びアリール又はヘテロアリール又はヘテロシクリル又はシクロアルキルは上記の定義された意味を有し、かつ前記アリール基、又はヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基又はシクロアルキル基はＣ１〜Ｃ３−アルキル基又はＣ１〜Ｃ５−アルキル基を介して、一般式Ｉの前記化合物に結合していることを意味する。前記アルキル鎖は、全ての場合に、飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるかモノ又はポリ置換されていてもよい。前記アルキル鎖は、非置換であるか又はメチル基で置換された場合が有利である。本発明の範囲内で、特にフェニル、ベンジル及びフェネチルが有利である。
【００２９】
「アルキル」、「ヘテロシクリル」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルに置き換えられていると解釈され、その際、複数箇所置換された置換基は、異なる又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されたような基、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子に３箇所又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されたと解釈することができる。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。
【００３０】
「アリール」及び「ヘテロアリール」と関連して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換された」とは、前記環系の１つの原子又は場合により異なる原子の１個又は数個の水素基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、
【００３１】
【化３】
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ、たとえばジ、トリ又はテトラ置換されていることと解釈され、その際、１つの置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよいが、他のアリール環又はヘテロアリール環で置換されない。この多重置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。「アリール」又は「ヘテロアリール」について、有利な置換基はＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３である。
【００３３】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が有利である。生理学的に許容される塩の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸。特に、クエン酸及び塩酸が有利である。
【００３４】
本発明の範囲内で、一般式Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール；ＮＨ−アルキルアリール；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール；ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はＲ１及びＲ２又はＲ２及びＲ３は１つの環を形成しかつ一緒になって
【００３５】
【化４】
【００３６】
を示し、
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルを示し；
【００３７】
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８；（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは１、２又は３を示し、
ｎは１、２、３又は４を示し、
ｔは１、２、３又は４を示し、
ｓは１、２、３又は４を示し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）；ＮＲ９Ｒ１０を示し；
【００３８】
Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００３９】
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００４０】
その際、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）を示し；
【００４１】
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００４２】
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＮＲ２１Ｒ２２；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００４３】
Ｒ２１及びＲ２２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し、
【００４４】
「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルによる置換を示し、
【００４５】
及び「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の１個又は数個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、
【００４６】
【化５】
【００４７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ、たとえばジ、トリ又はテトラ置換されていることを示す］の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態が有利である。
【００４８】
Ｒ７は、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは、１、２又は３を示し、及び
ｎは、１、２、３又は４を示す
式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物が有利である。
【００４９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素又は分枝又は非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し、特にＨを示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンも有利である。
【００５０】
さらに、Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し、特にＨを示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００５１】
Ｒ６は、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、イソプロピル又は
【００５２】
【化６】
【００５３】
でによってモノ又はポリ置換されている）；メチル又はｔｅｒｔ．−ブチルを示す、一般式Ｉのテトラヒドロピロロピラジンも有利である。
【００５４】
さらに、Ｒ７は、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、特にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００５５】
特に、Ｒ７は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、特にＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００５６】
Ｒ８はＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、
Ｒ１０は、場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であることができる）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これは飽和、非置換、分枝状又は非分枝状である）を示すか、
【００５７】
又は前記基Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３を示す
一般式Ｉのテトラヒドロピロロピラジンも有利である。
【００５８】
特に、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、かつ
Ｒ１０は、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルチエニル、メチルフリル、メチルピリジル、エチルチエニル、エチルフリル又はエチルピリジル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；ピペリジル、ピロリジニル、メチルピペリジル、メチルピロリジニル、エチルピペリジル又はエチルピロリジニル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；プロピル、ブチル又はペンチルを示すか、又は
【００５９】
基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を示す、
一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００６０】
Ｒ７は、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
及び
Ｒ１１はＣ（＝Ｏ）Ｒ２０を示し、及びＲ１２は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状である）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、特にＨ；メチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルを示し、
【００６１】
その際、Ｒ２０は、ＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、フリル、ベンジル、フェネチル、プロピルフェニル又はシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；メチル、エチル、プロピル又はブチルを示し、特にＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、ベンジル、フェネチル又はプロピルフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又はＣＦ３、又はＣＨ３によってモノ又はポリ置換されている）；シクロプロピル（非置換であるか又はフェニルによって置換されている）；又はフリルを示し、その際、Ｒ２１及びＲ２２は好ましくは、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルを示し、好ましくはＨ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソプロピルを示す、
一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジン−誘導体も有利である。
【００６２】
さらに特に、次のグループからなるテトラヒドロピロロピラジン−誘導体が有利である
【００６３】
【表１】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びにそれぞれ対応する酸、塩基、塩及び溶媒和物は、医薬中の製剤学的作用物質として適している。
【００７５】
従って、本発明の他の主題は、一般式Ｉ（式中、基Ｒ１〜Ｒ７は上記の意味を有する）の少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含有する医薬である。
【００７６】
この本発明による医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすために適しており、かつアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、特にアゴニスト作用により優れている。
【００７７】
好ましくは、本発明による医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適している。
【００７８】
好ましくは、本発明による医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛み、偏頭痛；てんかん、不安状態及び尿失禁より成る群から選ばれる１種以上の疾患の治療のために適している。特に好ましくは、本発明による医薬は、痛み、特に好ましくは慢性痛み、神経障害痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のために適している。
【００７９】
さらに、本発明による化合物は、好ましくはてんかんの治療のために適している。
【００８０】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用である。
【００８１】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛み；偏頭痛、てんかん、不安状態及び尿失禁の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。
【００８２】
特に、痛み、特に好ましくは慢性痛み、神経障害痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。さらに特に、てんかんの治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。
【００８３】
痛みに対するこの有効性は、例えば下記するベネット（Bennett）モデル又はチュング（Chung）モデルにおいて示すことができる。てんかんに対するこの有効性は、例えばＤＢＡ／２マウスモデル（De Sarro et al.著, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336）において確認することができる。
【００８４】
本発明の他の主題は、本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の製造方法である。前記の反応において使用される薬品及び反応成分は市場で入手することができるか、又はそれぞれ当業者に公知の通常の方法により製造することができる。
【００８５】
【化７】
【００８６】
この場合、場合により置換された２−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）エタンアミン及び一般式Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）Ｈのアルデヒドの、
ａ） 有機酸、例えば酢酸中の溶液を、室温で６〜４８時間撹拌するか、
又は
ｂ） アルコール、例えばエタノール又はメタノール中の溶液を、有機酸、例えば酢酸又はクエン酸の添加下で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜７８℃の温度で２〜４８時間撹拌するか、
又は
ｃ） 有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン又はＤＣＭ中の溶液に、ベンゾトリアゾール及び酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を添加し、水分離器で還流させる。
【００８７】
溶剤の除去後に、残留物を塩基性の水溶液、例えば炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液中に収容し、有機溶剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、酢酸エチル又はジエチルエーテルで抽出することができる。それとは別に、前記残留物を有機溶剤、例えば酢酸エチル、ＤＣＭ、クロロホルム又はジエチルエーテルに収容することもできる。前記有機相を、塩基性の水溶液、例えば炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液で洗浄することができる。
【００８８】
Ｒ７＝Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８のテトラヒドロピロロピラジンの製造
【００８９】
【化８】
【００９０】
前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、有機溶剤、例えばＤＣＥ又はＤＣＭ中で、一般式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記式中、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはこの場合好ましくはエチル、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す）の酸と、３０〜１００℃、好ましくは３０〜８３℃の温度で、場合により塩基及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で反応させる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【００９１】
一般式Ｃｌ（Ｏ＝Ｃ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＢｒ（Ｏ＝Ｃ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル酸塩化物又は酸臭化物は、溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又は前記溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させることができる。
【００９２】
前記保護基のＣ１〜Ｃ６−アルキルは、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、−１０〜１２０℃の温度で脱離することができる。さらに、水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル中で又は混合物としての前記溶剤中で使用することも可能である。
【００９３】
前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンは、対応する無水物を、溶剤、例えばDCM、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はｉ−プロパノール中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、NaHの添加により、場合により１８−クラウン−６、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウムの添加下で、又は酸、例えば硫酸の添加下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＭＡＰ、ＤＣＣ又はＤＩＣの使用下で反応させることによって、テトラヒドロピロロピラジン−酸−誘導体に変換することもできる。
【００９４】
この製造されたテトラヒドロピロロピラジン−酸−誘導体は、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及びカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル、並びに場合によりヒドロベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、対応するアミンＮＨＲ９Ｒ１０と、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃で、好ましくは２０〜６９℃で反応させて、Ｒ７がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示す化合物に変換される。
【００９５】
Ｒ７がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を示す化合物の製造のために、ジオキサン中でのＮＨ３との対応する反応を実施する。
【００９６】
【化９】
【００９７】
他の方法は、対応するテトラヒドロピロロピラジンを一般式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０の構成成分と反応させることよりなる。
【００９８】
前記の構成成分は、式ＮＨＲ９Ｒ１０の対応するアミンと、モノアルキルジカルボン酸エステル又はジカルボン酸アルキルエステルクロリド又はジカルボン酸アルキルエステルブロミドとの反応によるか、又は対応するカルボン酸無水物との反応により得られる。
【００９９】
モノアルキルジカルボン酸エステルと対応するアミンとの反応は、塩基の使用下で及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で行われる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【０１００】
前記ジカルボン酸アルキルエステルクロリド又はジカルボン酸アルキルエステルブロミドは、溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又はこれらの溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させる。
【０１０１】
前記の対応するカルボン酸無水物は、溶剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はｉ−プロパノール中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＮａＨの添加により、場合により１８−クラウン−６、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウムの添加下で、又は酸、例えば硫酸の添加下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＭＡＰ、ＤＣＣ又はＤＩＣの使用下で、対応する構成成分に変換される。
【０１０２】
前記の酸構成成分と前記のテトラヒドロピロロピラジンとの引き続くカップリングは、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及び場合によりカップリング試薬、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜６９℃で行われ前記化合物に変換される。
【０１０３】
Ｒ７は（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を示すテトラヒドロピロロピラジンの製造
【０１０４】
【化１０】
【０１０５】
前記テトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、塩化クロロ酢酸と、４０〜１００℃、好ましくは４０〜８３℃の温度で反応させる。前記の対応する生成物は第１級又は第２級アミンと、好ましくはエタノール、ｎ−ブタノール、トルエン又はクロロホルムより成る群から選ばれる反応媒体中で、場合により塩基性の塩、好ましくはＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の添加下で、場合によりアルカリ金属ハロゲン化物、好ましくはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの添加下で、場合により好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノ−ピリジンより成る群から選ばれる塩基、特に好ましくはトリエチルアミンの添加下で、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１２０℃の温度で反応させる。
【０１０６】
モノアルキル化されたアミンのアシル化
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
室温で、一般式Ｒ２０ＣＯＯＨの前記酸を、塩基、例えばジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン及びカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ又はＣＤＩの添加下で、並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートを、前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンと有機溶剤、例えばＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で反応させる。
【０１０９】
これとは別に、テトラヒドロピロロピラジンを、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジイソプロピルアミンの添加下で、有機溶剤、例えばＤＣＥ又はＤＣＭ中で、一般式Ｒ２０（ＣＯ）Ｃｌ又はＲ１３ＳＯ２Ｃｌの酸塩化物と、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で反応させる。
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
Ｒ１２はＣ（Ｏ）Ｒ２０を示すこの生成物を、同様にテトラヒドロピロロピラジンとグリシン−誘導体との反応により得ることもできる。前記グリシン−誘導体は、塩基及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中でのグリシン−アルキルエステルと一般式Ｒ２０（ＣＯ）ＯＨの対応する酸との反応により得ることができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【０１１２】
このグリシン−アルキルエステルは、一般式Ｒ２０（ＣＯ）Ｃｌ又はＲ２０（ＣＯ）Ｂｒの対応する酸塩化物又は酸臭化物と反応させることもできる。前記カルボン酸塩化物又はカルボン酸臭化物は、溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又はこれらの溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させる。
【０１１３】
前記アルキルエステルは、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、−１０〜１２０℃の温度で分解される。さらに、水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル中で又は混合物としての前記溶剤中で使用することも可能である。
【０１１４】
グリシン−誘導体と対応するテトラヒドロピロロピラジンとのカップリングは、塩基の使用下で及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で行われる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【０１１５】
モノアルキル化されたアミンの尿素
【０１１６】
【化１３】
【０１１７】
前記の対応するテトラヒドロピロロピラジン（Ｒ１１＝Ｈ）を、有機溶剤、例えばＤＣＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ジオキサン又はＴＨＦ中で、一般式ＯＣＮＲ２１のイソシアナートと、２０℃〜１１０℃の温度で反応させて、Ｒ７がＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２１を示す化合物にする。
【０１１８】
前記の同じ生成物は、対応するテトラヒドロピロロピラジンと、官能化されたグリシン−構成成分との反応により得られる。
【０１１９】
前記グリシン−構成成分は、グリシン又はＮ−アルキルグリシンと、一般式ＯＣＮＲ２１のイソシアナートとの、溶剤、例えばジオキサン、水、アセトン、ジエチルエーテル又はアセトニトリル又は前記溶剤の混合物中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＫ２ＣＯ３の添加下で得られる。
【０１２０】
前記の両方の構成成分のカップリングは、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及び場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜６９℃で実施される。
【０１２１】
Ｒ７はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示すテトラヒドロピロロピラジンの製造
【０１２２】
【化１４】
【０１２３】
前記テトラヒドロピロロピラジンは、有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジオキサン中で、塩基、例えば炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムアミド、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの添加下で、ブロモ酢酸エチルエステルと２０℃〜１６０℃で反応させる。前記エステルは、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、−１０〜１２０℃の温度で分解することができる。
【０１２４】
さらに、水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル中で又は混合物としての前記溶剤中で使用することも可能である。
【０１２５】
Ｒ７はＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示すテトラヒドロピロロピラジンの製造
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
このテトラヒドロピロロピラジン−酸−誘導体は、塩基、例えばジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及びカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＣＤＩ、並びに場合によりヒドロベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、対応するアミンＮＨＲ９Ｒ１０と、有機溶剤、例えばＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃で、好ましくは２０〜６９℃で反応させて、Ｒ７がＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示す化合物に変換することができる。
【０１２８】
Ｒ７がＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を意味する化合物の製造のために、ジオキサン中でのＮＨ３との対応する反応を実施する。
【０１２９】
前記の反応は、さらに、例えば圧力、温度、保護ガス雰囲気又は成分の添加順序に関してそれぞれ当業者に通常に公知の条件下で実施することができる。場合により、それぞれの条件下で当業者により簡単な予備試験により最適な方法実施を決定することができる。
【０１３０】
前記した全ての方法並びにそれぞれの中間生成物又は最終生成物の精製及び／又は単離も、部分的に又は完全に不活性雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気下で実施することができる。
【０１３１】
前記の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、遊離塩基、遊離酸の形態でも、それぞれ対応する塩、特に生理学的に許容される塩の形態でも単離することができる。
【０１３２】
前記のそれぞれの本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の遊離塩基は、例えば無機又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸との反応により、対応する塩、好ましくは生理学的に許容できる塩に変換することができる。
【０１３３】
それぞれの本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の遊離塩基は、同様に遊離酸又は糖代用物、例えばサッカリン、シクラマート又はアセスルファムの塩を用いて、対応する生理学的に許容できる塩に変換することができる。
【０１３４】
対応して、本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の遊離酸は、適当な塩基と反応させることにより、対応する生理学的に許容できる塩の形に変換することができる。例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩[NHxR4-x]+（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４、Ｒは線状鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を示す）が挙げられる。
【０１３５】
前記の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、場合により、適当な酸、適当な塩基又は前記化合物の塩と同様に、当業者に公知の通常の方法により、溶媒和物の形で、好ましくは水和物の形で得ることができる。
【０１３６】
本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、その製造によりその立体異性体の混合物の形で、好ましくはそのラセミ体又はその多様なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの他の混合物の形で得られる場合に限り、これらは当業者に公知の通常の方法により分離及び場合により単離することができる。例えば、クロマトグラフィーによる分離法、特に常圧下又は高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ法及びＨＰＬＣ法、並びに分別晶出の方法を挙げることができる。この場合、特に個々のエナンチオマーは、例えばキラル固定相でのＨＰＬＣを用いるか又はキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を用いる晶出を用いて形成されたジアステレオマーの塩を相互に分離することができる。
【０１３７】
本発明による医薬は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、例えば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、例えばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに圧縮成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与することができる。少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の他に、本発明による医薬は、通常の他の生理学的に許容される製剤学的助剤、好ましくは担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、着色剤、保存剤、崩壊剤、離型剤、滑剤、香料及び結合剤からなるグループから選択することができる製剤学的助剤を含有する。
【０１３８】
生理学的に許容される助剤の選択並びにその使用されるべき量は、前記医薬が、経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目の感染に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、好ましくは錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。
【０１３９】
場合により皮膚浸透を促進する薬剤を添加されている溶解した形のデポー剤の形又はプラスターの形での本発明による医薬中に使用される本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、適当な経皮適用調製物として存在することができる。
【０１４０】
経口又は経皮適用することができる調製物は、それぞれ本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物を遅延放出することもできる。
【０１４１】
本発明による医薬の製造は、従来の技術から公知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、例えば“Remingtons Pharmaceutical Sciences”, 編者A.R. Gennaro, 第１７版, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, 特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。対応する記載はこれにより本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。
【０１４２】
本発明によるそれぞれの置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような本発明による化合物０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇが適用される。
【０１４３】
次に、実施例を用いて本発明を説明する。この説明は単なる例示にすぎず、全般的な発明思想を制限するものではない。
【実施例】
【０１４４】
この実施例中で、基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれＨを示す。
【０１４５】
２−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）エタンアミンの合成
ピロール（０．０６ｍｏｌ）のアセトニトリル（３３ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（９．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（８．２ｇ；０．０７ｍｏｌ）を添加した後に、２４時間還流下で加熱した。冷却後に、不溶性の無機残留物を濾別し、この溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物が得られ、この粗製生成物をさらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１４６】
１−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
【０１４７】
【化１６】
【０１４８】
方法Ａ
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．１ｍｏｌ）及び対応するアルデヒド（０．１ｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍｌ）中の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応が完了した後に、前記溶剤を回転蒸発器で除去し、この残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１０％）中に収容し、ＤＣＭで抽出した。引き続き、この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
【０１４９】
精製を、中性Ａｌ２Ｏ３によるカラムクロマトグラフィーによるか、又は２−プロパノールで洗浄するか、又は２−プロパノール／ｎ−ヘキサンで晶析することにより行った。
【０１５０】
方法Ｂ
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．０５ｍｏｌ）及び対応するアルデヒド（０．０５ｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液に酢酸（０．３ｍｌ）を添加し、１０分間還流下で加熱した。引き続き、室温でさらに１時間後撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、酢酸エチル中に収容した。この有機相を、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮した。
【０１５１】
精製は、中性のＡｌ２Ｏ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより行った。
【０１５２】
【化１７】
【０１５３】
方法Ｃ
２（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（８．５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の溶液に、まずトリエチルアミン（１９．５ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。引き続き、対応する酸塩化物（８４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応バッチを減圧下で乾燥のために濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に収容し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥のために濃縮した。この得られたアミドをシリカゲル（展開剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５４】
ＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）に、対応するアミド（５０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、乾燥のために濃縮し、得られた残留物をDＣＭ（３００ｍｌ）中に収容し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０％、３００ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、引き続き乾燥のために濃縮した。この生成したイミンの精製を、シリカゲル（展開剤：ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ３、９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより行った。
【０１５５】
前記イミン（２２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／（１０：１、１５０ｍｌ）中の溶液に、ゆっくりとＮａＢＨ４（２．５７ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応は未だに不完全であった（ＤＣコントロール）ので、さらにＮａＢＨ４（０．８６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、新たに一晩中撹拌した。この反応バッチを、引き続き濃縮し、この残留物をＮＨ４ＯＨ（１０％、４５０ｍｌ）中に収容し、ＤＣＭ（４５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ３、９８：２）。
【０１５６】
実施例化合物の合成のために、次のテトラヒドロピロロピラジンを使用した：
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
【０１５９】
【０１６０】
【０１６１】
【０１６２】
塩化マロン酸モノエチルエステル又は塩化コハク酸モノエチルエステルを用いたＮ−アシル化
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】
ＣａＣｌ２−乾燥管を備えた丸底フラスコ中に、対応する１−アリール−テトラヒドロピロロピラジン（１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＥ（４０ｍｌ）中に溶かした。この極めて良好に撹拌した溶液に、ＴＥＡ（前記酸塩化物に対して１．２〜２ｍｏｌ当量）を添加し、引き続き対応する酸塩化物１．２〜２ｍｏｌ当量（１−アリールテトラヒドロピロロピラジンに対して）を添加し、前記丸底フラスコを窒素でパージし、この反応バッチを２〜４時間軽度に加熱した（約４０℃、ＤＣコントロール）。
【０１６５】
反応が完了した後、前記溶液をＤＣＥで希釈（約２５ｍｌ）し、水で２回抽出した（２×１０ｍｌ）。この水相を、さらにＤＣＥで２回抽出し（２×１０ｍｌ）、この合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１６６】
収率：８０〜９０％
塩化マロン酸モノエチルエステル又は塩化コハク酸モノエチルエステルのアシル化の粗製生成物（約１０ｍｍｏｌ）は、エタノール／水及びＮａＯＨ（１２ｍｌ／３ｍｌ／１．２ｍｏｌ当量固体ＮａＯＨ、前記エステルに対して）からなる混合物中に溶かし、窒素雰囲気下で室温で、前記反応が完了するまで撹拌した（ＤＣコントロール）。前記エタノールを真空中で除去し、生じた油状物を水（約２０ｍｌ）中に溶かし、酢酸エチルか又はジエチルエーテルで洗浄した。この塩基性の水相を回転蒸発器中で有機溶剤の残りを除去し、氷浴中で１０℃未満にまで冷却した後に３％の水性ＨＣｌで酸性化し（約ｐＨ４〜６、それぞれ計算されたｌｏｇＤ値に応じて）及びＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後に、溶剤を減圧下で除去した。
【０１６７】
この精製を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤クロロホルム）によるか、又はクロロホルム中に溶解させるか、又は前記粗製生成物をクロロホルム中に溶解させ、シリカゲルを添加し、引き続き濾過することにより行った。この残留物を、引き続き２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。
【０１６８】
収率：３５％−定量的
マロン酸誘導体又はコハク酸誘導体のアミド化
【０１６９】
【化１９】
【０１７０】
自動化された合成法
加熱及び撹拌する手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体の溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入した。この溶液は、真空乾燥庫中で乾燥されたこの対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体を、１．０５ｍｏｌ当量の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールとＤＣＥ中で混合し、引き続き水不含で室温で１．５時間放置した。引き続き、この溶液を０．１〜０．２モルの溶液が生じるまで希釈した。
【０１７１】
この溶液に対応するアミン（２７５μｍｏｌ、０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、この反応容器を閉鎖した。この反応は、原則として室温で実施し、芳香族アミンだけは６０℃に加熱しなければならなかった。
【０１７２】
後処理のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及び引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。引き続くＤＣ制御の場合に、まだ痕跡程度のアミンが確認された場合に、まずＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）で、引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及びそれに引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。
【０１７３】
この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１７４】
モノアルキル化されたアミンの合成
【０１７５】
【化２０】
【０１７６】
ＣａＣｌ２−乾燥管を備えた丸底フラスコ中に、対応する１−アリール−テトラヒドロピロロピラジン（７２ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＥ（２００ｍｌ）中に溶かした。この極めて良好に撹拌した溶液に、ＴＥＡ（前記酸塩化物に対して２ｍｏｌ当量）を添加し、引き続き塩化クロロ酢酸１．２ｍｏｌ当量（前記１−アリールテトラヒドロピロロピラジンに対して）を添加し、前記丸底フラスコを窒素でパージし、この反応バッチを２〜４時間軽度に加熱した（約４０℃、ＤＣコントロール）。
【０１７７】
反応が完了した後、前記溶液をＤＣＥで希釈（約１２０ｍｌ）し、水で２回抽出した（２×１０ｍｌ）。この水相を、さらにＤＣＥで２回抽出し（２×５０ｍｌ）、この合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１７８】
ＣａＣｌ２−乾燥管を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中に、対応する１−アリール−テトラヒドロピロロピラジン（８〜１２ｍｍｏｌ）及び対応する第１級アミン（２０〜３０ｍｌ、約２５〜４０ｍｏｌ当量）を合わせて添加した。この反応バッチを、室温で一晩中完全に反応するまで撹拌した。過剰量のアミンを真空中で除去し、残留した油状物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に収容し、酢酸で２回（水中３％、それぞれ５０ｍｌ）抽出した。この合わせた水相を氷浴中で冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（水中１０％）で約ｐＨ８〜９に調節した。引き続き、それぞれＤＣＭ５０ｍｌで５回抽出し、この合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。一般に、前記生成物はさらに精製することなしにさらに使用することができた。いくつかの場合には、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）。収率：５０〜７５％。
【０１７９】
モノアルキル化されたアミンのアシル化
【０１８０】
【化２１】
【０１８１】
自動化された合成法
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、最初にＴＥＡの溶液（５００μｍｏｌ、ＤＣＥ中で１Ｍ、０．５ｍｌ）及び引き続き対応するカルボン酸塩化物の溶液（２７５μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌した（ＤＣコントロール）。
【０１８２】
この精製を、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて行った。精製のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）をピペットで添加し、カルボン酸の残りを除去した。引き続き前記有機相を水（１ｍｌ）で洗浄した。ＤＣ制御によりなおカルボン酸の痕跡が検出された場合には、トリス−（アミノエチル）−アミン−スカベンジャー樹脂を使用した。場合により存在する痕跡程度の１−アリール−テトラヒドロピロロピラジンの分離のために、前記有機相をＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）及び引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）で洗浄した。この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１８３】
モノアルキル化されたアミンのスルホニル化
【０１８４】
【化２２】
【０１８５】
自動化された合成法
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、最初にＴＥＡの溶液（５００μｍｏｌ、ＤＣＥ中で１Ｍ、０．５ｍｌ）及び引き続き対応するスルホン酸塩化物の溶液（２７５μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌した（ＤＣコントロール）。
【０１８６】
この精製を、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて行った。精製のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）をピペットで添加し、スルホン酸の残りを除去した。引き続き前記有機相を水（１ｍｌ）で洗浄した。ＤＣ制御によりなおスルホン酸の痕跡が検出された場合には、トリス−（アミノエチル）−アミン−スカベンジャー樹脂を使用した。場合により存在する痕跡程度の１−アリール−テトラヒドロピロロピラジンの分離のために、前記有機相をＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）及び引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）で洗浄した。この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１８７】
モノアルキル化されたアミンの尿素
【０１８８】
【化２３】
【０１８９】
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、対応するイソシアナートの溶液（２５０μｍｏｌ、０．５Ｍ、０．５ｍｌ）を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌し（ＤＣコントロール）、場合によりさらにイソシアナート溶液を添加した。
【０１９０】
この精製を、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて行った。場合により存在する痕跡程度の１−アリール−テトラヒドロピロロピラジンの分離のために、前記有機相をＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）及び引き続きまずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）で、次いで水（１ｍｌ）で洗浄した。この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１９１】
１−アリールテトラヒドロピロロピラジン−骨核のＮ−アルキル化
【０１９２】
【化２４】
【０１９３】
ピロロピラジン（１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）、微粉末のＫ２ＣＯ３及び前記ハロゲンアルカンの混合物を撹拌しながらかつ窒素雰囲気下で、前記ピロロピラジンが完全に反応するまで還流下で加熱した（ＤＣコントロール、約１〜２ｈ）。引き続き、この溶剤を回転蒸発器で完全に除去した。この残留物をクロロホルム中に収容し（約１０ｍｌ）、水で洗浄した（約５ｍｌ）。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１９４】
収率：８０〜９０％
Ｎ−アルキル化された１−アリールテトラヒドロピロロピラジンのアミド化
【０１９５】
【化２５】
【０１９６】
自動化された合成法
加熱及び撹拌する手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体の溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入した。この溶液は、真空乾燥庫中で乾燥された対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体を、１．０５ｍｏｌ当量の１，１−カルボニル−ジイミダゾールとＤＣＥ中で混合し、引き続き水不含で室温で１．５時間放置した。引き続き、この溶液を０．１〜０．２モルの溶液が生じるまで希釈した。
【０１９７】
この溶液に対応するアミン（２７５μｍｏｌ、０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、この反応容器を閉鎖した。この反応は、原則として室温で実施し、芳香族アミンだけは６０℃に加熱しなければならなかった。
【０１９８】
後処理のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及び引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。引き続くＤＣ生後の場合に、まだ痕跡程度のアミンが確認された場合に、まずＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）で、引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及びそれに引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。
【０１９９】
この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０２００】
２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド ８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.69 - 2.96 (m, 2 H) 2.96 - 3.16 (m, 2 H) 3.86 - 4.09 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 5 H) 4.35 (m, 2 H) 4.51 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 5.90 (t, J=3.02 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.77 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J = 8.31, 1.51 Hz, 1 H) 6.92 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 4 H) 8.62 (t, J = 6.04 Hz, 1 H)
次の実施例を、上記の手法により合成し、ＨＰＬＣにより精製した。分析をＨＰＬＣ−ＭＳで行った。全ての場合において、この質量をＥＳＩ−ＭＳにより検出し、純度は８５％を上回っていた。
【０２０１】
【表３】
【０２０２】
実施例化合物７６〜８２、８７、８８及び９２の合成
４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン酸（Ｓ１）の合成
無水コハク酸７．５４ｇ（７５．４ｍｍｏｌ）のエーテル（８９ｍｌ）中の懸濁液に、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミン１５．０ｇ（８５．６ｍｍｏｌ）のエーテル（１８ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたり滴加し、引き続き室温で７２時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、これをエーテルで後洗浄した。残留物を乾燥し、引き続きエーテルから晶析させた。前記の晶析生成物のＳＣ（ＥＥ／ＭｅＯＨ ２：１）により、４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン酸（Ｓ１）１３．２ｇ（４７．９ｍｍｏｌ、６４％）が得られた。
【０２０３】
４−オキソ−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸（Ｓ２）の合成
無水コハク酸２．３３ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のエーテル（２８ｍｌ）中の懸濁液に、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミン５．０ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたり滴下した。引き続き、室温で７２時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で４０℃で１時間乾燥させた。この残留物のＳＣ（ＥＥ／ＭｅＯＨ １：４）により、４−オキソ−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸３．６８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ、５５％）が得られた（Ｓ２）。
【０２０４】
（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸Ｓ７の合成
ａ） （Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸メチルエステルの合成
２’−フルオロケイ皮酸（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（３．９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。引き続き、グリシンメチルエステル塩酸塩（２．７６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．３７ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。前記有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を用いたＳＣ（ＤＣＥ／エタノール ２０：１）により、（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸メチルエステル２．４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、５１％）が得られた。
【０２０５】
ｂ） （Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸の合成
（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸−メチルエステル（２．３４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で１ｈ撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物を水に収容し、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、この水相を３％塩酸で注意深くｐＨ４に調節し、これを酢酸エチルで抽出した。この有機相を真空中で濃縮し、残留物として、（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸（Ｓ７）１．２２ｇ（５．５ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。
【０２０６】
２−アミノ−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン Ａ２３
ａ） ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバマートの合成
Ｂｏｃ−グリシン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＣＩ（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１００分間撹拌した。引き続き、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２）（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した。その後で５０℃で２時間加熱した。引き続き、Ｂｏｃ−グリシンイミダゾリド（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、これを２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後に、連続して５％炭酸ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。前記残留物を用いるＳＣ（ＤＣＥ）により、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバマート１．４ｇ（４．１ｍｍｏｌ、６１％）が得られた。
【０２０７】
ｂ） ２−アミノ−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバマート（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）の溶液にＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、冷却（氷浴）しながら水で希釈し、２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に調節した。この水相を塩化ナトリウムで飽和し、引き続きクロロホルムで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＳＣ（ＤＣＥ／ＥｔＯＨ／濃水性ＮＨ３ ５：１：０．０６）により、２−アミノ−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（Ａ２３）２９８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、２６％）が得られた。
【０２０８】
アシル化反応
方法Ａ
対応するブタン酸誘導体（Ｓ１又はＳ２）（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液に、対応するテトラヒドロピロロピラジン（１．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２６３μｌ、１．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で２日間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。ＳＣ（ＥＥ／ＤＣＭ １：９→１：１）により粗製生成物を精製した。
【０２０９】
方法Ｂ
対応する酸（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍｌ）中の溶液にＣＤＩ（２８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、対応するアミン（１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。その後で、４Ｎ塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。この有機相を合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＳＣ（酢酸エチル）で精製した。
【０２１０】
方法Ｃ
対応するアミン構成成分（０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、対応する酸（１．０５ｍｍｏｌ及びＰＳ−ジイミド（１．１８ｇ、約１．４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、室温で２時間振盪させた。その後で前記樹脂を濾別し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで数回後洗浄した。この濾液を真空中で濃縮した。この残留物を用いたＳＣ（ＤＣＥ／エタノール ２０：１）により、対応する生成物が得られた。
実施例化合物７６〜８２の合成
【０２１１】
【化２６】
【０２１２】
【表４】
【０２１３】
【０２１４】
実施例化合物８７及び８８の合成
【０２１５】
【化２７】
【０２１６】
【表５】
【０２１７】
実施例化合物９２の合成
【０２１８】
【化２８】
【０２１９】
【表６】
【０２２０】
実施例化合物８３〜８６、８９及び９０の合成
【０２２１】
【化２９】
【０２２２】
４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｓ３）の合成
無水コハク酸（１７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８ｍｌ）中の懸濁液に、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２）（３９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２７７μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。引き続き、ＥＥ（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この得られた残留物をＥＥ（５０ｍｌ）中に収容し、新たに２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で、引き続き飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。再びこの有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を用いたＳＣ（ＥＥ／ＭｅＯＨ ３：１）により、４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｓ３）２３０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ、４４％）が得られた。
【０２２３】
４−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸 Ｓ４の合成
無水コハク酸（５５８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２１）（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたり滴加した。引き続き室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。この残留物をクロロホルムで収容し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その際、４−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（Ｓ４）２５７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ、５４％）が得られた。
【０２２４】
３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸 ５Ｓの合成
【０２２５】
【化３０】
【０２２６】
ａ） ３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸メチルエステルの合成
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２）（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．２７ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）中の溶液に、強力に撹拌及び冷却（氷浴）しながら、メチル−マロニル−クロリド（８５２μｌ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を滴加した。引き続き、室温で６０分間後撹拌した。次いで、水及びブラインで洗浄し、この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＳＣ（クロロホルム／酢酸エチル １０：１）により、３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸メチルエステル１．２６ｇ（４．２ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。
【０２２７】
ｂ） ３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸の合成
３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸メチルエステル（４１．２６ｇ、５５％）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、水酸化カリウム（２６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で３時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。
【０２２８】
この残留物を水に収容し、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、この水相を２０％塩酸でｐＨ４に調節し、これをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を真空中で濃縮し、その際、残留物として、３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｓ５）１．０３ｇ（３．８ｍｍｏｌ、８６％）が得られた。
【０２２９】
アシル化
対応する酸Ｓ３、Ｓ４又はＳ５（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍｌ）中の溶液にＣＤＩ（２８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、対応するアミン（１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。その後で、４Ｎ塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。この有機相を合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＳＣ（酢酸エチル）で精製した。
【０２３０】
【表７】
【０２３１】
実施例化合物９１の合成
【０２３２】
【化３１】
【０２３３】
２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸
ａ） ２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチルエステルの合成
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチルエステル（５８７μｌ、５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の混合物を、２時間還流しながら加熱した。その後で、水（１０ｍｌ）及びＥＥ（２０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌し、前記相を分離した。前記有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物として２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチルエステル１．３８ｇが得られ、これはさらに精製することなしに次の工程に使用した。
【０２３４】
ｂ） ２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の合成
２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチルエステル（粗製生成物１．３８ｇ、約５．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で３時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。
【０２３５】
この残留物を水に収容し、ＥＥで２回洗浄した。次いで、この水相を２０％塩酸でｐＨ４に調節し、これをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を真空中で濃縮し、その際、残留物として、２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸９５０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。
【０２３６】
アシル化
前記酸Ｓ６（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍｌ）中の溶液にＣＤＩ（２８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、対応するアミン（１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。その後で、４Ｎ塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。この有機相を合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＳＣ（酢酸エチル）で精製した。
【０２３７】
【表８】
【０２３８】
生物学的データ
「膜電位感受性色素（voltage sensitive dyes）」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトＫＣＮＱ２／３チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を、細胞培養フラスコ（例えば８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Nunc）中で、ＭＥＭアルファ媒体（MEM Alpha Medium）（１×、液状、Invitrogen、#22571）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化）及び必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度で接着性に培養した。
【０２３９】
測定のために播種する前に、前記細胞をＣａ２＋／Ｍｇ２＋なしの１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Invitrogen、#14190-094）で洗浄し、Accutase（PAA Laboratories、#L11-007）を用いて培養容器の底部から剥離させた（３７℃で１５分間Accutaseと一緒にインキュベーション）。次に存在する細胞数の決定を、CASYTM細胞カウンター（モデルＴＣＣ、Schaerfe System）を用いて実施し、引き続き２００００細胞／ウェル／前記培養基１００μｌを、タイプCorningTM CellBINDTMの９６ウェル−測定プレート（Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340）上に播種した。その後に、室温で通気なし又は空気湿度の調節なしで１時間のインキュベーションを行い、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度での２４時間のインキュベーションを続けた。
【０２４０】
膜電位アッセイキット（RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR, Molecular DevicesTM）からの電位感受性蛍光染料を、膜電位アッセイキットのレッドコンポーネントＡ（Membrane Potential Assay Kit Red Component A）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＰＳ緩衝液、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶かすことにより準備した。培養基を除去した後に、前記細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、引き続き上記の染料溶液１００μｌで覆い、室温で４５分間光遮断下でインキュベーションした。
【０２４１】
この蛍光測定を、BMG Labtech FLUOstarTM装置又はBMG Labtech POLARstarTM装置を用いて実施した（５２５ｎｍエクシケーション、５６０ｎｍエミッション、ボトムレッドモード）。染料−インキュベーションの後に、試験すべき物質５０μｌを所望の濃度で、又は対照の目的でＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティ中に添加し、室温で３０分間光遮断下でインキュベートした。引き続き、５分間染料の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、それぞれのウェルの蛍光値Ｆ１を決定した。それに基づいて、それぞれのウェル中に１００ｍＭ ＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌの添加を行った。前記の蛍光の変化を、引き続き、全ての適切な測定値が得られるまで（特に５〜３０分間）測定した。ＫＣｌ適用後の規定された時点で、この場合に蛍光ピークの時点が生じる蛍光値Ｆ２を測定する。
【０２４２】
算出のために、前記蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、そこから目標化合物のカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を決定した。Ｆ２とＦ１とはこのために次のように比較した：
【０２４３】
【数１】
【０２４４】
物質がアゴニスト活性を有しているかどうかを決定するために、例えば、
【０２４５】
【数２】
【０２４６】
を、対照細胞の
【０２４７】
【数３】
【０２４８】
と比較することができる。
【０２４９】
【数４】
【０２５０】
は、前記反応バッチに、試験すべき物質の代わりに、緩衝剤溶液だけを添加し、蛍光強度の値Ｆ１Ｋを決定し、カリウムイオンを前記したのと同様に添加し、蛍光強度のＦ２Ｋを測定することにより算出した。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように差し引き計算した：
【０２５１】
【数５】
【０２５２】
【数６】
が
【０２５３】
【数７】
【０２５４】
よりも大きい場合に、物質がカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を有する：
【０２５５】
【数８】
【０２５６】
【数９】
と
【０２５７】
【数１０】
【０２５８】
との比較とは無関係に、目標化合物の用量の増加と共に
【０２５９】
【数１１】
【０２６０】
の増加が観察できる場合には、前記目標化合物のアゴニスト活性に関しても推論される。
【０２６１】
ＥＣ５０値とＩＣ５０値との計算は、「Prism 4」（GraphPad SoftwareTM）のソフトウェアを用いて実施した。
【０２６２】
例示的に、次の化合物を調査した：
表１：ＢＭＧ ＡＧ％＠１０μｍｏｌ／ＥＣ５０値
【０２６３】
【表９】
【０２６４】
電圧固定測定法
前記物質のＫＣＮＱ２／３アゴニスト作用を電気生理学的に測定するために、安定にトランスフェクションされたｈＫＣＮＱ２／３ＣＨＯ−Ｋ１セルラインに関して電圧固定(voltage-clamp)法においてパッチクランプ（patch-clamp）測定（Hamill et al.著, 1981）を実施した。ギガシールの形成後に、前記細胞をまず−６０ｍＶの阻止電圧でクランプした。引き続き、消極する電圧飛躍（Spannungssprunge）を＋２０ｍＶの電位にまで適用し（インクリメント：２０ｍＶ、時間：１秒）、ＫＣＮＱ２／３タイプの電流の機能表現を確認した。前記物質試験を−４０ｍＶの電位で行った。各細胞に関して、まず、−４０ｍＶでレチガビン（１０μＭ）により誘導された電流増加をポジティブ対照として記録した。レチガビン効果を完全に洗い流した後（時間８０ｓ）に、前記試験物質を適用した。
【０２６５】
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.著: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100.
例示的に、次の化合物を調査した：
表２：MAN rel. Eff. @10 μmol
【０２６６】
【表１０】
【０２６７】
ベネットモデル（Bennett Modell）：マウスに関する又はラットに関する神経障害痛
神経障害痛における有効性に関するこの調査は、ベネットモデル（chronic constriction injury; Bennett及びXie, 1988, Pain 33: 87-107）で試験した。
【０２６８】
体重１４０〜１６０ｇのスプラーグドリー（Sprague-Dawley）ラットに、ナルコレン−麻酔のもとで、右坐骨神経の４つの緩い結紮を行った。体重１６〜１８ｇのＮＭＲＩマウスに、ケタベット−ロムプン−麻酔のもとで、右坐骨神経の３つの緩い結紮を行った。これらの動物は、損傷された神経から刺激される脚に神経過敏を発症し、この神経過敏は１週間の回復期間の後で約４週間にわたり、４℃の冷たい金属プレートを用いて数値化した（寒冷アロディニア）。これらの動物を前記プレート上で２ｍｉｎの時間観察し、損傷された脚の逃避反応の数を測定した。物質投与前の値に関して、物質作用を１時間の期間にわたり４回の時点（投与後の約１５、３０、４５、６０ｍｉｎ）で測定し、生じた曲線下面積（ＡＵＣ）並びに個々の測定時点に対する寒冷−アロディニアの阻害率を付形剤対照に対する作用（ＡＵＣ）及び出発値に対する作用（個々の測定点）をパーセンテージで表した。このグループサイズはｎ＝１０であり、抗アロディニア作用の有意性（＊＝ｐ＜０．０５）は、繰り返し測定及びボンフェローニ（Bonferroni）によるポストホック（post hoc）分析を用いる分散分析によって決定した。
【０２６９】
例示的に、実施例２の化合物の活性をベネットモデル（Bennett-Modell）で試験した（i.v.適用）。１０ｍｇ／ｋｇの用量で、４０％ＭＰＥが測定された。
チュングモデル（Chung-Modell）：脊椎神経結紮によるモノ神経障害痛
動物：市場の飼育業者（Janvier, Genest St. Isle, フランス国）からのオスのスプラーグドリーラット（Sprague Dawley Ratten）（１４０〜１６０ｇ）を１２：１２時間の明暗リズムのもとに保持した。これらの動物は餌及び水道水を自由に与えられた。前記の動物の供給及び手術の間に、１週間の休止期間を設けた。これらの動物は、手術後に４〜５週間の期間にわたり数回試験され、その際、少なくとも１週間の休止期間を設けた。
【０２７０】
モデルの記載：ペントバルビタール麻酔（Narcoren(R)、６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．、Merial GmbH, Hallbergmoos, ドイツ国）のもとで、脊柱傍の筋肉部分及びＬ５腰部の脊椎骨の左側の脊髄プロセスの一部を除去することにより、左側のＬ５、Ｌ６脊髄神経を露出させた。この脊髄神経Ｌ５及びＬ６を注意深く離し、固定結紮具で結紮した（NC-silk black,USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, ドイツ国）（Kim and Chung 1992）。結紮後に、筋肉及び隣接する組織を縫合し、この傷を金属クリップで閉じた。
【０２７１】
数週間の回復期間の後に、前記の動物を機械的アロディニアの測定のために針金の床部を備えたケージ内に置いた。同側性及び／又は対側性の後ろ脚に関して、電気的なフォン・フレイ（von Frey）フィラメント（Somedic AB, Malmoe、スウェーデン国）を用いて逃避閾値を測定した。５回の刺激の中央値を測定時点とした。前記の動物を、試験物質溶液又は付形剤溶液の適用後の異なる時間の前後の３０分間試験した。これらのデータを、最大可能作用率（％ＭＰＥ）として、単独の動物（＝０％ＭＰＥ）投与前試験及び独立したＳｈａｍ対照グループ（＝１００％ＭＰＥ）の試験値から決定した。これとは別に、逃避閾値をグラムで示した。
【０２７２】
統計的評価：ＥＤ５０値及び９５％信頼範囲を、片対数の回帰分析により最大作用の時点で決定した。これらのデータは、繰り返し測定及びボンフェローニ（Bonferroni）によるポストホック（ｐｏｓｔ ｈｏｃ）分析を用いた分散分析により分析した。このグループサイズは通常ではｎ＝１０であった。
【０２７３】
対照：Kim,S.H.及びChung,J.M.著, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
例示的に、実施例２の化合物の活性をチュングモデル（Chung-Modell）で試験した（i.v.適用）。２．８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０が測定された。
【０２７４】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、E. Merck (Darmstadt)社のシリカゲル６０（粒子サイズ０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０２７５】
省略記号：
ａｑ． 水性
ブライン ＮａＣｌ飽和水溶液
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ 日
ＤＣＣ Ｎ，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＩＣ 塩化ジイソプロピルアミノエチル塩酸塩
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＥ 酢酸エチルエステル
エーテル ジエチルエーテル
ｇｅｓ． 飽和
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，N’，N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，N’，N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート’
Ｌｓｇ 溶液
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＰＳ−ジイミド 次の構造を有するポリマー結合したカルボジイミド：
【０２７６】
【化３２】
【０２７７】
負荷量０．９〜１．４ｍｍｏｌ／ｇ
粒子サイズ７５〜１５０μｍ
ＲＴ 室温 ２３±７℃
ＳＣ シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害痛の治療は、医学において極めて重要である。有効な痛みの治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性の痛みの状態及び慢性でない痛みの状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛みの治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関して現れている。
【０００３】
慢性痛みの病体生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。このニューロンの興奮性は、Ｋ＋チャンネルの親和性により決定的に影響を受ける、それというのもこの親和性が細胞の静止膜電位及びそれと共に興奮性閾値を決定的に決定しているためである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）の及び末梢（背根神経節）の神経系の多様な領域のニューロンにおいて発現されかつその興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルの活性化は細胞膜の過分極を引き起こし、それに伴い前記ニューロンの電気的興奮性の低下が生じる。ＫＣＮＱ２／３を発現する前記背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性の興奮の伝達に関与する（Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36）。それに対して、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビン（Retigabine）について、前臨床的神経障害痛モデル及び炎症性痛モデルの場合の鎮痛についての有効性を検出することができた（Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390）。このＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、痛みを治療するための、特に慢性痛み、神経障害痛、炎症性痛及び筋肉痛（Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103）、殊に神経障害痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛みの適当な手掛かりになる。
【０００４】
さらに、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、多数の他の疾患、例えば偏頭痛（米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書）、認識疾患（Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748）、不安状態（Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92）、てんかん（Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469）及び尿失禁（Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058）の治療のための適当な対象である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許２００２／０１２８２７７号明細書
【非特許文献１】Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36
【非特許文献２】Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16
【非特許文献３】Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390
【非特許文献４】Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103
【非特許文献５】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748
【非特許文献６】Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92
【非特許文献７】Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469
【非特許文献８】Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、好ましくは、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において薬理作用物質として適した新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
意外にも、後記する一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は痛みの治療のために適しており、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルに対して際立った親和性も有し、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適していることが見出された。
【０００８】
文献から並びにデーターバンクから、既に置換されたテトラヒドロピロロピラジンは公知である。米国特許第４，１８８，３８９号明細書には、鬱病の治療のために適したテトラヒドロピロロピラジンは開示されている。国際公開第９４２９３１５号は、ピペラジン環がピペラジン窒素を除いて非置換である抗不安特性を有するテトラヒドロピロロピラジンを開示している。国際公開第２００３０２４９６７号は、Ｒ３に（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ２−置換基を有する、ガンの治療のために適しているテトラヒドロピロロピラジンが開示されている。さらに、テトラヒドロピロロピラジンは、データバンクにおいて、例えばＣＡＳにおいて生物学的活性の記載はなく掲載されている。
【０００９】
本発明の主題は、従って、一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール；ＮＨ−アルキルアリール；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール；ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はＲ１及びＲ２又はＲ２及びＲ３は１つの環を形成しかつ一緒になって
【００１２】
【化２】
【００１３】
を示し、
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルを示し；
【００１４】
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８；（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、
【００１５】
その際、ｍは１、２又は３を示し、
ｎは１、２、３又は４を示し、
ｔは１、２、３又は４を示し、
ｓは１、２、３又は４を示し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）；ＮＲ９Ｒ１０を示し；
【００１６】
Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００１７】
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００１８】
その際、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）を示し；
【００１９】
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００２０】
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＮＲ２１Ｒ２２；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００２１】
Ｒ２１及びＲ２２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示す］で表わされる置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態である。
【００２２】
「フェニル」、「フェニルオキシ」、「ベンジル」、「ベンジルオキシ」、「アルキルアリール」との関連で、この概念は、それぞれ非置換の構造も、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３により置換された構造も有する。
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の飽和又は不飽和の、１〜３個のＣ原子、もしくは１〜５個のＣ原子、もしくは１〜６個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝鎖又は直鎖の並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ５−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル及びＣ２〜Ｃ５−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ６−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル及びＣ２〜Ｃ６−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニルを有するグループから選択される。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが有利である。
【００２４】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含むグループから選択される。
【００２５】
「ヘテロシクリル」の概念は、１又は２個の炭素原子がヘテロ原子Ｓ、Ｎ又はＯに置き換えられている、３〜８個の環原子を有する飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）シクロアルキルを含む。テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニル及びピロリジニルのグループからなるヘテロシクリル基が有利である。
【００２６】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有する芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、不飽和又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（前記基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい）を有するグループから選択される。
【００２７】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を示し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；ヘテロシクリルが置換された場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。このヘテロシクリルは、１４個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の一部であることもできる。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。特に、ピリジル、フリル及びチエニルが有利である。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル」の表現及び「Ｃ１〜Ｃ５−アルキルを介して結合されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びアリール又はヘテロアリール又はヘテロシクリル又はシクロアルキルは上記の定義された意味を有し、かつ前記アリール基、又はヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基又はシクロアルキル基はＣ１〜Ｃ３−アルキル基又はＣ１〜Ｃ５−アルキル基を介して、一般式Ｉの前記化合物に結合していることを意味する。前記アルキル鎖は、全ての場合に、飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるかモノ又はポリ置換されていてもよい。前記アルキル鎖は、非置換であるか又はメチル基で置換された場合が有利である。本発明の範囲内で、特にフェニル、ベンジル及びフェネチルが有利である。
【００２９】
「アルキル」、「ヘテロシクリル」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルに置き換えられていると解釈され、その際、複数箇所置換された置換基は、異なる又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されたような基、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子に３箇所又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されたと解釈することができる。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。
【００３０】
「アリール」及び「ヘテロアリール」と関連して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換された」とは、前記環系の１つの原子又は場合により異なる原子の１個又は数個の水素基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、
【００３１】
【化３】
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ、たとえばジ、トリ又はテトラ置換されていることと解釈され、その際、１つの置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよいが、他のアリール環又はヘテロアリール環で置換されない。この多重置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。「アリール」又は「ヘテロアリール」について、有利な置換基はＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３である。
【００３３】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が有利である。生理学的に許容される塩の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸。特に、クエン酸及び塩酸が有利である。
【００３４】
本発明の範囲内で、一般式Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール；ＮＨ−アルキルアリール；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール；ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はＲ１及びＲ２又はＲ２及びＲ３は１つの環を形成しかつ一緒になって
【００３５】
【化４】
【００３６】
を示し、
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルを示し；
【００３７】
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８；（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは１、２又は３を示し、
ｎは１、２、３又は４を示し、
ｔは１、２、３又は４を示し、
ｓは１、２、３又は４を示し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）；ＮＲ９Ｒ１０を示し；
【００３８】
Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００３９】
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
【００４０】
その際、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）を示し；
【００４１】
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００４２】
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＮＲ２１Ｒ２２；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
【００４３】
Ｒ２１及びＲ２２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し、
【００４４】
「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルによる置換を示し、
【００４５】
及び「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の１個又は数個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、
【００４６】
【化５】
【００４７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ、たとえばジ、トリ又はテトラ置換されていることを示す］の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態が有利である。
【００４８】
Ｒ７は、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは、１、２又は３を示し、及び
ｎは、１、２、３又は４を示す
式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物が有利である。
【００４９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素又は分枝又は非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し、特にＨを示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンも有利である。
【００５０】
さらに、Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し、特にＨを示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００５１】
Ｒ６は、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、イソプロピル又は
【００５２】
【化６】
【００５３】
でによってモノ又はポリ置換されている）；メチル又はｔｅｒｔ．−ブチルを示す、一般式Ｉのテトラヒドロピロロピラジンも有利である。
【００５４】
さらに、Ｒ７は、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、特にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００５５】
特に、Ｒ７は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８、特にＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す、一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００５６】
Ｒ８はＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、
Ｒ１０は、場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であることができる）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これは飽和、非置換、分枝状又は非分枝状である）を示すか、
【００５７】
又は前記基Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３を示す
一般式Ｉのテトラヒドロピロロピラジンも有利である。
【００５８】
特に、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、かつ
Ｒ１０は、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルチエニル、メチルフリル、メチルピリジル、エチルチエニル、エチルフリル又はエチルピリジル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；ピペリジル、ピロリジニル、メチルピペリジル、メチルピロリジニル、エチルピペリジル又はエチルピロリジニル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；プロピル、ブチル又はペンチルを示すか、又は
【００５９】
基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を示す、
一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
【００６０】
Ｒ７は、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
及び
Ｒ１１はＣ（＝Ｏ）Ｒ２０を示し、及びＲ１２は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状である）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、特にＨ；メチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルを示し、
【００６１】
その際、Ｒ２０は、ＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、フリル、ベンジル、フェネチル、プロピルフェニル又はシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；メチル、エチル、プロピル又はブチルを示し、特にＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、ベンジル、フェネチル又はプロピルフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又はＣＦ３、又はＣＨ３によってモノ又はポリ置換されている）；シクロプロピル（非置換であるか又はフェニルによって置換されている）；又はフリルを示し、その際、Ｒ２１及びＲ２２は好ましくは、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルを示し、好ましくはＨ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソプロピルを示す、
一般式Ｉの置換されたテトラヒドロピロロピラジン−誘導体も有利である。
【００６２】
さらに特に、次のグループからなるテトラヒドロピロロピラジン−誘導体が有利である
【００６３】
【表１】
【００６４】
【００６５】
【００６６】
【００６７】
【００６８】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びにそれぞれ対応する酸、塩基、塩及び溶媒和物は、医薬中の製剤学的作用物質として適している。
【００７５】
従って、本発明の他の主題は、一般式Ｉ（式中、基Ｒ１〜Ｒ７は上記の意味を有する）の少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含有する医薬である。
【００７６】
この本発明による医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすために適しており、かつアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、特にアゴニスト作用により優れている。
【００７７】
好ましくは、本発明による医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適している。
【００７８】
好ましくは、本発明による医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛み、偏頭痛；てんかん、不安状態及び尿失禁より成る群から選ばれる１種以上の疾患の治療のために適している。特に好ましくは、本発明による医薬は、痛み、特に好ましくは慢性痛み、神経障害痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のために適している。
【００７９】
さらに、本発明による化合物は、好ましくはてんかんの治療のために適している。
【００８０】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用である。
【００８１】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛み；偏頭痛、てんかん、不安状態及び尿失禁の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。
【００８２】
特に、痛み、特に好ましくは慢性痛み、神経障害痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。さらに特に、てんかんの治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物並び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。
【００８３】
痛みに対するこの有効性は、例えば下記するベネット（Bennett）モデル又はチュング（Chung）モデルにおいて示すことができる。てんかんに対するこの有効性は、例えばＤＢＡ／２マウスモデル（De Sarro et al.著, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336）において確認することができる。
【００８４】
本発明の他の主題は、本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の製造方法である。前記の反応において使用される薬品及び反応成分は市場で入手することができるか、又はそれぞれ当業者に公知の通常の方法により製造することができる。
【００８５】
【化７】
【００８６】
この場合、場合により置換された２−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）エタンアミン及び一般式Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）Ｈのアルデヒドの、
ａ） 有機酸、例えば酢酸中の溶液を、室温で６〜４８時間撹拌するか、
又は
ｂ） アルコール、例えばエタノール又はメタノール中の溶液を、有機酸、例えば酢酸又はクエン酸の添加下で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜７８℃の温度で２〜４８時間撹拌するか、
又は
ｃ） 有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン又はＤＣＭ中の溶液に、ベンゾトリアゾール及び酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を添加し、水分離器で還流させる。
【００８７】
溶剤の除去後に、残留物を塩基性の水溶液、例えば炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液中に収容し、有機溶剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、酢酸エチル又はジエチルエーテルで抽出することができる。それとは別に、前記残留物を有機溶剤、例えば酢酸エチル、ＤＣＭ、クロロホルム又はジエチルエーテルに収容することもできる。前記有機相を、塩基性の水溶液、例えば炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液で洗浄することができる。
【００８８】
Ｒ７＝Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８のテトラヒドロピロロピラジンの製造
【００８９】
【化８】
【００９０】
前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、有機溶剤、例えばＤＣＥ又はＤＣＭ中で、一般式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記式中、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはこの場合好ましくはエチル、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す）の酸と、３０〜１００℃、好ましくは３０〜８３℃の温度で、場合により塩基及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で反応させる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【００９１】
一般式Ｃｌ（Ｏ＝Ｃ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＢｒ（Ｏ＝Ｃ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル酸塩化物又は酸臭化物は、溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又は前記溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させることができる。
【００９２】
前記保護基のＣ１〜Ｃ６−アルキルは、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、−１０〜１２０℃の温度で脱離することができる。さらに、水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル中で又は混合物としての前記溶剤中で使用することも可能である。
【００９３】
前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンは、対応する無水物を、溶剤、例えばDCM、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はｉ−プロパノール中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、NaHの添加により、場合により１８−クラウン−６、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウムの添加下で、又は酸、例えば硫酸の添加下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＭＡＰ、ＤＣＣ又はＤＩＣの使用下で反応させることによって、テトラヒドロピロロピラジン−酸−誘導体に変換することもできる。
【００９４】
この製造されたテトラヒドロピロロピラジン−酸−誘導体は、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及びカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル、並びに場合によりヒドロベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、対応するアミンＮＨＲ９Ｒ１０と、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃で、好ましくは２０〜６９℃で反応させて、Ｒ７がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示す化合物に変換される。
【００９５】
Ｒ７がＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を示す化合物の製造のために、ジオキサン中でのＮＨ３との対応する反応を実施する。
【００９６】
【化９】
【００９７】
他の方法は、対応するテトラヒドロピロロピラジンを一般式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０の構成成分と反応させることよりなる。
【００９８】
前記の構成成分は、式ＮＨＲ９Ｒ１０の対応するアミンと、モノアルキルジカルボン酸エステル又はジカルボン酸アルキルエステルクロリド又はジカルボン酸アルキルエステルブロミドとの反応によるか、又は対応するカルボン酸無水物との反応により得られる。
【００９９】
モノアルキルジカルボン酸エステルと対応するアミンとの反応は、塩基の使用下で及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で行われる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【０１００】
前記ジカルボン酸アルキルエステルクロリド又はジカルボン酸アルキルエステルブロミドは、溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又はこれらの溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させる。
【０１０１】
前記の対応するカルボン酸無水物は、溶剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はｉ−プロパノール中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＮａＨの添加により、場合により１８−クラウン−６、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウムの添加下で、又は酸、例えば硫酸の添加下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＭＡＰ、ＤＣＣ又はＤＩＣの使用下で、対応する構成成分に変換される。
【０１０２】
前記の酸構成成分と前記のテトラヒドロピロロピラジンとの引き続くカップリングは、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及び場合によりカップリング試薬、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜６９℃で行われ前記化合物に変換される。
【０１０３】
Ｒ７は（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を示すテトラヒドロピロロピラジンの製造
【０１０４】
【化１０】
【０１０５】
前記テトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、塩化クロロ酢酸と、４０〜１００℃、好ましくは４０〜８３℃の温度で反応させる。前記の対応する生成物は第１級又は第２級アミンと、好ましくはエタノール、ｎ−ブタノール、トルエン又はクロロホルムより成る群から選ばれる反応媒体中で、場合により塩基性の塩、好ましくはＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の添加下で、場合によりアルカリ金属ハロゲン化物、好ましくはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの添加下で、場合により好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノ−ピリジンより成る群から選ばれる塩基、特に好ましくはトリエチルアミンの添加下で、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１２０℃の温度で反応させる。
【０１０６】
モノアルキル化されたアミンのアシル化
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
室温で、一般式Ｒ２０ＣＯＯＨの前記酸を、塩基、例えばジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン及びカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ又はＣＤＩの添加下で、並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートを、前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンと有機溶剤、例えばＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で反応させる。
【０１０９】
これとは別に、テトラヒドロピロロピラジンを、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はジイソプロピルアミンの添加下で、有機溶剤、例えばＤＣＥ又はＤＣＭ中で、一般式Ｒ２０（ＣＯ）Ｃｌ又はＲ１３ＳＯ２Ｃｌの酸塩化物と、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で反応させる。
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
Ｒ１２はＣ（Ｏ）Ｒ２０を示すこの生成物を、同様にテトラヒドロピロロピラジンとグリシン−誘導体との反応により得ることもできる。前記グリシン−誘導体は、塩基及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中でのグリシン−アルキルエステルと一般式Ｒ２０（ＣＯ）ＯＨの対応する酸との反応により得ることができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【０１１２】
このグリシン−アルキルエステルは、一般式Ｒ２０（ＣＯ）Ｃｌ又はＲ２０（ＣＯ）Ｂｒの対応する酸塩化物又は酸臭化物と反応させることもできる。前記カルボン酸塩化物又はカルボン酸臭化物は、溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又はこれらの溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させる。
【０１１３】
前記アルキルエステルは、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、−１０〜１２０℃の温度で分解される。さらに、水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル中で又は混合物としての前記溶剤中で使用することも可能である。
【０１１４】
グリシン−誘導体と対応するテトラヒドロピロロピラジンとのカップリングは、塩基の使用下で及び場合によりカップリング試薬の使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で行われる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【０１１５】
モノアルキル化されたアミンの尿素
【０１１６】
【化１３】
【０１１７】
前記の対応するテトラヒドロピロロピラジン（Ｒ１１＝Ｈ）を、有機溶剤、例えばＤＣＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ジオキサン又はＴＨＦ中で、一般式ＯＣＮＲ２１のイソシアナートと、２０℃〜１１０℃の温度で反応させて、Ｒ７がＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２１を示す化合物にする。
【０１１８】
前記の同じ生成物は、対応するテトラヒドロピロロピラジンと、官能化されたグリシン−構成成分との反応により得られる。
【０１１９】
前記グリシン−構成成分は、グリシン又はＮ−アルキルグリシンと、一般式ＯＣＮＲ２１のイソシアナートとの、溶剤、例えばジオキサン、水、アセトン、ジエチルエーテル又はアセトニトリル又は前記溶剤の混合物中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＫ２ＣＯ３の添加下で得られる。
【０１２０】
前記の両方の構成成分のカップリングは、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及び場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜６９℃で実施される。
【０１２１】
Ｒ７はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示すテトラヒドロピロロピラジンの製造
【０１２２】
【化１４】
【０１２３】
前記テトラヒドロピロロピラジンは、有機溶剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジオキサン中で、塩基、例えば炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムアミド、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの添加下で、ブロモ酢酸エチルエステルと２０℃〜１６０℃で反応させる。前記エステルは、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、−１０〜１２０℃の温度で分解することができる。
【０１２４】
さらに、水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル中で又は混合物としての前記溶剤中で使用することも可能である。
【０１２５】
Ｒ７はＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示すテトラヒドロピロロピラジンの製造
【０１２６】
【化１５】
【０１２７】
このテトラヒドロピロロピラジン−酸−誘導体は、塩基、例えばジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及びカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＣＤＩ、並びに場合によりヒドロベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、対応するアミンＮＨＲ９Ｒ１０と、有機溶剤、例えばＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃で、好ましくは２０〜６９℃で反応させて、Ｒ７がＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示す化合物に変換することができる。
【０１２８】
Ｒ７がＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を意味する化合物の製造のために、ジオキサン中でのＮＨ３との対応する反応を実施する。
【０１２９】
前記の反応は、さらに、例えば圧力、温度、保護ガス雰囲気又は成分の添加順序に関してそれぞれ当業者に通常に公知の条件下で実施することができる。場合により、それぞれの条件下で当業者により簡単な予備試験により最適な方法実施を決定することができる。
【０１３０】
前記した全ての方法並びにそれぞれの中間生成物又は最終生成物の精製及び／又は単離も、部分的に又は完全に不活性雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気下で実施することができる。
【０１３１】
前記の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、遊離塩基、遊離酸の形態でも、それぞれ対応する塩、特に生理学的に許容される塩の形態でも単離することができる。
【０１３２】
前記のそれぞれの本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の遊離塩基は、例えば無機又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸との反応により、対応する塩、好ましくは生理学的に許容できる塩に変換することができる。
【０１３３】
それぞれの本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の遊離塩基は、同様に遊離酸又は糖代用物、例えばサッカリン、シクラマート又はアセスルファムの塩を用いて、対応する生理学的に許容できる塩に変換することができる。
【０１３４】
対応して、本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の遊離酸は、適当な塩基と反応させることにより、対応する生理学的に許容できる塩の形に変換することができる。例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩[NHxR4-x]+（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４、Ｒは線状鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を示す）が挙げられる。
【０１３５】
前記の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、場合により、適当な酸、適当な塩基又は前記化合物の塩と同様に、当業者に公知の通常の方法により、溶媒和物の形で、好ましくは水和物の形で得ることができる。
【０１３６】
本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、その製造によりその立体異性体の混合物の形で、好ましくはそのラセミ体又はその多様なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの他の混合物の形で得られる場合に限り、これらは当業者に公知の通常の方法により分離及び場合により単離することができる。例えば、クロマトグラフィーによる分離法、特に常圧下又は高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ法及びＨＰＬＣ法、並びに分別晶出の方法を挙げることができる。この場合、特に個々のエナンチオマーは、例えばキラル固定相でのＨＰＬＣを用いるか又はキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を用いる晶出を用いて形成されたジアステレオマーの塩を相互に分離することができる。
【０１３７】
本発明による医薬は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、例えば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、例えばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに圧縮成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与することができる。少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の他に、本発明による医薬は、通常の他の生理学的に許容される製剤学的助剤、好ましくは担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、着色剤、保存剤、崩壊剤、離型剤、滑剤、香料及び結合剤からなるグループから選択することができる製剤学的助剤を含有する。
【０１３８】
生理学的に許容される助剤の選択並びにその使用されるべき量は、前記医薬が、経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目の感染に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、好ましくは錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。
【０１３９】
場合により皮膚浸透を促進する薬剤を添加されている溶解した形のデポー剤の形又はプラスターの形での本発明による医薬中に使用される本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物は、適当な経皮適用調製物として存在することができる。
【０１４０】
経口又は経皮適用することができる調製物は、それぞれ本発明による置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物を遅延放出することもできる。
【０１４１】
本発明による医薬の製造は、従来の技術から公知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、例えば“Remingtons Pharmaceutical Sciences”, 編者A.R. Gennaro, 第１７版, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, 特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。対応する記載はこれにより本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。
【０１４２】
本発明によるそれぞれの置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような本発明による化合物０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇが適用される。
【０１４３】
次に、実施例を用いて本発明を説明する。この説明は単なる例示にすぎず、全般的な発明思想を制限するものではない。
【実施例】
【０１４４】
この実施例中で、基Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれＨを示す。
【０１４５】
２−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）エタンアミンの合成
ピロール（０．０６ｍｏｌ）のアセトニトリル（３３ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（９．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（８．２ｇ；０．０７ｍｏｌ）を添加した後に、２４時間還流下で加熱した。冷却後に、不溶性の無機残留物を濾別し、この溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物が得られ、この粗製生成物をさらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１４６】
１−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
【０１４７】
【化１６】
【０１４８】
方法Ａ
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．１ｍｏｌ）及び対応するアルデヒド（０．１ｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍｌ）中の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応が完了した後に、前記溶剤を回転蒸発器で除去し、この残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１０％）中に収容し、ＤＣＭで抽出した。引き続き、この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
【０１４９】
精製を、中性Ａｌ２Ｏ３によるカラムクロマトグラフィーによるか、又は２−プロパノールで洗浄するか、又は２−プロパノール／ｎ−ヘキサンで晶析することにより行った。
【０１５０】
方法Ｂ
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（０．０５ｍｏｌ）及び対応するアルデヒド（０．０５ｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液に酢酸（０．３ｍｌ）を添加し、１０分間還流下で加熱した。引き続き、室温でさらに１時間後撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、酢酸エチル中に収容した。この有機相を、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮した。
【０１５１】
精製は、中性のＡｌ２Ｏ３を用いるカラムクロマトグラフィーにより行った。
【０１５２】
【化１７】
【０１５３】
方法Ｃ
２（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（８．５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の溶液に、まずトリエチルアミン（１９．５ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。引き続き、対応する酸塩化物（８４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応バッチを減圧下で乾燥のために濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に収容し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥のために濃縮した。この得られたアミドをシリカゲル（展開剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５４】
ＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）に、対応するアミド（５０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後、乾燥のために濃縮し、得られた残留物をDＣＭ（３００ｍｌ）中に収容し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０％、３００ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、引き続き乾燥のために濃縮した。この生成したイミンの精製を、シリカゲル（展開剤：ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ３、９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより行った。
【０１５５】
前記イミン（２２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／（１０：１、１５０ｍｌ）中の溶液に、ゆっくりとＮａＢＨ４（２．５７ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応は未だに不完全であった（ＤＣコントロール）ので、さらにＮａＢＨ４（０．８６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、新たに一晩中撹拌した。この反応バッチを、引き続き濃縮し、この残留物をＮＨ４ＯＨ（１０％、４５０ｍｌ）中に収容し、ＤＣＭ（４５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ３、９８：２）。
【０１５６】
実施例化合物の合成のために、次のテトラヒドロピロロピラジンを使用した：
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
【０１５９】
【０１６０】
【０１６１】
【０１６２】
塩化マロン酸モノエチルエステル又は塩化コハク酸モノエチルエステルを用いたＮ−アシル化
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】
ＣａＣｌ２−乾燥管を備えた丸底フラスコ中に、対応する１−アリール−テトラヒドロピロロピラジン（１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＥ（４０ｍｌ）中に溶かした。この極めて良好に撹拌した溶液に、ＴＥＡ（前記酸塩化物に対して１．２〜２ｍｏｌ当量）を添加し、引き続き対応する酸塩化物１．２〜２ｍｏｌ当量（１−アリールテトラヒドロピロロピラジンに対して）を添加し、前記丸底フラスコを窒素でパージし、この反応バッチを２〜４時間軽度に加熱した（約４０℃、ＤＣコントロール）。
【０１６５】
反応が完了した後、前記溶液をＤＣＥで希釈（約２５ｍｌ）し、水で２回抽出した（２×１０ｍｌ）。この水相を、さらにＤＣＥで２回抽出し（２×１０ｍｌ）、この合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１６６】
収率：８０〜９０％
塩化マロン酸モノエチルエステル又は塩化コハク酸モノエチルエステルのアシル化の粗製生成物（約１０ｍｍｏｌ）は、エタノール／水及びＮａＯＨ（１２ｍｌ／３ｍｌ／１．２ｍｏｌ当量固体ＮａＯＨ、前記エステルに対して）からなる混合物中に溶かし、窒素雰囲気下で室温で、前記反応が完了するまで撹拌した（ＤＣコントロール）。前記エタノールを真空中で除去し、生じた油状物を水（約２０ｍｌ）中に溶かし、酢酸エチルか又はジエチルエーテルで洗浄した。この塩基性の水相を回転蒸発器中で有機溶剤の残りを除去し、氷浴中で１０℃未満にまで冷却した後に３％の水性ＨＣｌで酸性化し（約ｐＨ４〜６、それぞれ計算されたｌｏｇＤ値に応じて）及びＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後に、溶剤を減圧下で除去した。
【０１６７】
この精製を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤クロロホルム）によるか、又はクロロホルム中に溶解させるか、又は前記粗製生成物をクロロホルム中に溶解させ、シリカゲルを添加し、引き続き濾過することにより行った。この残留物を、引き続き２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。
【０１６８】
収率：３５％−定量的
マロン酸誘導体又はコハク酸誘導体のアミド化
【０１６９】
【化１９】
【０１７０】
自動化された合成法
加熱及び撹拌する手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体の溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入した。この溶液は、真空乾燥庫中で乾燥されたこの対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体を、１．０５ｍｏｌ当量の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールとＤＣＥ中で混合し、引き続き水不含で室温で１．５時間放置した。引き続き、この溶液を０．１〜０．２モルの溶液が生じるまで希釈した。
【０１７１】
この溶液に対応するアミン（２７５μｍｏｌ、０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、この反応容器を閉鎖した。この反応は、原則として室温で実施し、芳香族アミンだけは６０℃に加熱しなければならなかった。
【０１７２】
後処理のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及び引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。引き続くＤＣ制御の場合に、まだ痕跡程度のアミンが確認された場合に、まずＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）で、引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及びそれに引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。
【０１７３】
この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１７４】
モノアルキル化されたアミンの合成
【０１７５】
【化２０】
【０１７６】
ＣａＣｌ２−乾燥管を備えた丸底フラスコ中に、対応する１−アリール−テトラヒドロピロロピラジン（７２ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＥ（２００ｍｌ）中に溶かした。この極めて良好に撹拌した溶液に、ＴＥＡ（前記酸塩化物に対して２ｍｏｌ当量）を添加し、引き続き塩化クロロ酢酸１．２ｍｏｌ当量（前記１−アリールテトラヒドロピロロピラジンに対して）を添加し、前記丸底フラスコを窒素でパージし、この反応バッチを２〜４時間軽度に加熱した（約４０℃、ＤＣコントロール）。
【０１７７】
反応が完了した後、前記溶液をＤＣＥで希釈（約１２０ｍｌ）し、水で２回抽出した（２×１０ｍｌ）。この水相を、さらにＤＣＥで２回抽出し（２×５０ｍｌ）、この合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１７８】
ＣａＣｌ２−乾燥管を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中に、対応する１−アリール−テトラヒドロピロロピラジン（８〜１２ｍｍｏｌ）及び対応する第１級アミン（２０〜３０ｍｌ、約２５〜４０ｍｏｌ当量）を合わせて添加した。この反応バッチを、室温で一晩中完全に反応するまで撹拌した。過剰量のアミンを真空中で除去し、残留した油状物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に収容し、酢酸で２回（水中３％、それぞれ５０ｍｌ）抽出した。この合わせた水相を氷浴中で冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（水中１０％）で約ｐＨ８〜９に調節した。引き続き、それぞれＤＣＭ５０ｍｌで５回抽出し、この合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。一般に、前記生成物はさらに精製することなしにさらに使用することができた。いくつかの場合には、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）。収率：５０〜７５％。
【０１７９】
モノアルキル化されたアミンのアシル化
【０１８０】
【化２１】
【０１８１】
自動化された合成法
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、最初にＴＥＡの溶液（５００μｍｏｌ、ＤＣＥ中で１Ｍ、０．５ｍｌ）及び引き続き対応するカルボン酸塩化物の溶液（２７５μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌した（ＤＣコントロール）。
【０１８２】
この精製を、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて行った。精製のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）をピペットで添加し、カルボン酸の残りを除去した。引き続き前記有機相を水（１ｍｌ）で洗浄した。ＤＣ制御によりなおカルボン酸の痕跡が検出された場合には、トリス−（アミノエチル）−アミン−スカベンジャー樹脂を使用した。場合により存在する痕跡程度の１−アリール−テトラヒドロピロロピラジンの分離のために、前記有機相をＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）及び引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）で洗浄した。この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１８３】
モノアルキル化されたアミンのスルホニル化
【０１８４】
【化２２】
【０１８５】
自動化された合成法
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、最初にＴＥＡの溶液（５００μｍｏｌ、ＤＣＥ中で１Ｍ、０．５ｍｌ）及び引き続き対応するスルホン酸塩化物の溶液（２７５μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌した（ＤＣコントロール）。
【０１８６】
この精製を、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて行った。精製のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）をピペットで添加し、スルホン酸の残りを除去した。引き続き前記有機相を水（１ｍｌ）で洗浄した。ＤＣ制御によりなおスルホン酸の痕跡が検出された場合には、トリス−（アミノエチル）−アミン−スカベンジャー樹脂を使用した。場合により存在する痕跡程度の１−アリール−テトラヒドロピロロピラジンの分離のために、前記有機相をＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）及び引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）で洗浄した。この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１８７】
モノアルキル化されたアミンの尿素
【０１８８】
【化２３】
【０１８９】
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、対応するイソシアナートの溶液（２５０μｍｏｌ、０．５Ｍ、０．５ｍｌ）を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌し（ＤＣコントロール）、場合によりさらにイソシアナート溶液を添加した。
【０１９０】
この精製を、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて行った。場合により存在する痕跡程度の１−アリール−テトラヒドロピロロピラジンの分離のために、前記有機相をＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）及び引き続きまずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）で、次いで水（１ｍｌ）で洗浄した。この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０１９１】
１−アリールテトラヒドロピロロピラジン−骨核のＮ−アルキル化
【０１９２】
【化２４】
【０１９３】
ピロロピラジン（１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）、微粉末のＫ２ＣＯ３及び前記ハロゲンアルカンの混合物を撹拌しながらかつ窒素雰囲気下で、前記ピロロピラジンが完全に反応するまで還流下で加熱した（ＤＣコントロール、約１〜２ｈ）。引き続き、この溶剤を回転蒸発器で完全に除去した。この残留物をクロロホルム中に収容し（約１０ｍｌ）、水で洗浄した（約５ｍｌ）。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０１９４】
収率：８０〜９０％
Ｎ−アルキル化された１−アリールテトラヒドロピロロピラジンのアミド化
【０１９５】
【化２５】
【０１９６】
自動化された合成法
加熱及び撹拌する手段を備えた反応器（６×８マトリックス）中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体の溶液（２５０μｍｏｌ、ＤＣＥ中で０．１〜０．２Ｍ、１．２５〜２．５ｍｌ）を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入した。この溶液は、真空乾燥庫中で乾燥された対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体を、１．０５ｍｏｌ当量の１，１−カルボニル−ジイミダゾールとＤＣＥ中で混合し、引き続き水不含で室温で１．５時間放置した。引き続き、この溶液を０．１〜０．２モルの溶液が生じるまで希釈した。
【０１９７】
この溶液に対応するアミン（２７５μｍｏｌ、０．５Ｍ、０．５５ｍｌ）を添加し、この反応容器を閉鎖した。この反応は、原則として室温で実施し、芳香族アミンだけは６０℃に加熱しなければならなかった。
【０１９８】
後処理のために、まずＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及び引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。引き続くＤＣ生後の場合に、まだ痕跡程度のアミンが確認された場合に、まずＨＣｌ溶液（水中３％、１ｍｌ）で、引き続きＫ２ＣＯ３溶液（水中５％、１ｍｌ）及びそれに引き続き水（１ｍｌ）で洗浄した。
【０１９９】
この有機相をエタノールで希釈し（０．５ｍｌ）、風袋計量されたガラス管に移した。この溶剤を引き続き真空中で一定重量になるまで除去した。
【０２００】
２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド ８
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.69 - 2.96 (m, 2 H) 2.96 - 3.16 (m, 2 H) 3.86 - 4.09 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 5 H) 4.35 (m, 2 H) 4.51 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 5.90 (t, J=3.02 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.77 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J = 8.31, 1.51 Hz, 1 H) 6.92 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 4 H) 8.62 (t, J = 6.04 Hz, 1 H)
次の実施例を、上記の手法により合成し、ＨＰＬＣにより精製した。分析をＨＰＬＣ−ＭＳで行った。全ての場合において、この質量をＥＳＩ−ＭＳにより検出し、純度は８５％を上回っていた。
【０２０１】
【表３】
【０２０２】
実施例化合物７６〜８２、８７、８８及び９２の合成
４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン酸（Ｓ１）の合成
無水コハク酸７．５４ｇ（７５．４ｍｍｏｌ）のエーテル（８９ｍｌ）中の懸濁液に、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミン１５．０ｇ（８５．６ｍｍｏｌ）のエーテル（１８ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたり滴加し、引き続き室温で７２時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、これをエーテルで後洗浄した。残留物を乾燥し、引き続きエーテルから晶析させた。前記の晶析生成物のＳＣ（ＥＥ／ＭｅＯＨ ２：１）により、４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン酸（Ｓ１）１３．２ｇ（４７．９ｍｍｏｌ、６４％）が得られた。
【０２０３】
４−オキソ−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸（Ｓ２）の合成
無水コハク酸２．３３ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のエーテル（２８ｍｌ）中の懸濁液に、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミン５．０ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたり滴下した。引き続き、室温で７２時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で４０℃で１時間乾燥させた。この残留物のＳＣ（ＥＥ／ＭｅＯＨ １：４）により、４−オキソ−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）ブタン酸３．６８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ、５５％）が得られた（Ｓ２）。
【０２０４】
（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸Ｓ７の合成
ａ） （Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸メチルエステルの合成
２’−フルオロケイ皮酸（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（３．９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。引き続き、グリシンメチルエステル塩酸塩（２．７６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．３７ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。前記有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を用いたＳＣ（ＤＣＥ／エタノール ２０：１）により、（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸メチルエステル２．４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、５１％）が得られた。
【０２０５】
ｂ） （Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸の合成
（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸−メチルエステル（２．３４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で１ｈ撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物を水に収容し、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、この水相を３％塩酸で注意深くｐＨ４に調節し、これを酢酸エチルで抽出した。この有機相を真空中で濃縮し、残留物として、（Ｅ）−２−（３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド）酢酸（Ｓ７）１．２２ｇ（５．５ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。
【０２０６】
２−アミノ−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン Ａ２３
ａ） ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバマートの合成
Ｂｏｃ−グリシン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＣＩ（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１００分間撹拌した。引き続き、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２）（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した。その後で５０℃で２時間加熱した。引き続き、Ｂｏｃ−グリシンイミダゾリド（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、これを２時間還流下で加熱した。室温に冷却した後に、連続して５％炭酸ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。前記残留物を用いるＳＣ（ＤＣＥ）により、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバマート１．４ｇ（４．１ｍｍｏｌ、６１％）が得られた。
【０２０７】
ｂ） ２−アミノ−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバマート（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）の溶液にＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、冷却（氷浴）しながら水で希釈し、２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に調節した。この水相を塩化ナトリウムで飽和し、引き続きクロロホルムで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＳＣ（ＤＣＥ／ＥｔＯＨ／濃水性ＮＨ３ ５：１：０．０６）により、２−アミノ−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（Ａ２３）２９８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、２６％）が得られた。
【０２０８】
アシル化反応
方法Ａ
対応するブタン酸誘導体（Ｓ１又はＳ２）（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液に、対応するテトラヒドロピロロピラジン（１．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２６３μｌ、１．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で２日間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。ＳＣ（ＥＥ／ＤＣＭ １：９→１：１）により粗製生成物を精製した。
【０２０９】
方法Ｂ
対応する酸（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍｌ）中の溶液にＣＤＩ（２８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、対応するアミン（１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。その後で、４Ｎ塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。この有機相を合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＳＣ（酢酸エチル）で精製した。
【０２１０】
方法Ｃ
対応するアミン構成成分（０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、対応する酸（１．０５ｍｍｏｌ及びＰＳ−ジイミド（１．１８ｇ、約１．４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、室温で２時間振盪させた。その後で前記樹脂を濾別し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで数回後洗浄した。この濾液を真空中で濃縮した。この残留物を用いたＳＣ（ＤＣＥ／エタノール ２０：１）により、対応する生成物が得られた。
実施例化合物７６〜８２の合成
【０２１１】
【化２６】
【０２１２】
【表４】
【０２１３】
【０２１４】
実施例化合物８７及び８８の合成
【０２１５】
【化２７】
【０２１６】
【表５】
【０２１７】
実施例化合物９２の合成
【０２１８】
【化２８】
【０２１９】
【表６】
【０２２０】
実施例化合物８３〜８６、８９及び９０の合成
【０２２１】
【化２９】
【０２２２】
４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｓ３）の合成
無水コハク酸（１７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８ｍｌ）中の懸濁液に、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２）（３９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２７７μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。引き続き、ＥＥ（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この得られた残留物をＥＥ（５０ｍｌ）中に収容し、新たに２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で、引き続き飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。再びこの有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を用いたＳＣ（ＥＥ／ＭｅＯＨ ３：１）により、４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸（Ｓ３）２３０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ、４４％）が得られた。
【０２２３】
４−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸 Ｓ４の合成
無水コハク酸（５５８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２１）（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたり滴加した。引き続き室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。この残留物をクロロホルムで収容し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その際、４−（１−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸（Ｓ４）２５７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ、５４％）が得られた。
【０２２４】
３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸 ５Ｓの合成
【０２２５】
【化３０】
【０２２６】
ａ） ３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸メチルエステルの合成
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ａ２）（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．２７ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）中の溶液に、強力に撹拌及び冷却（氷浴）しながら、メチル−マロニル−クロリド（８５２μｌ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を滴加した。引き続き、室温で６０分間後撹拌した。次いで、水及びブラインで洗浄し、この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＳＣ（クロロホルム／酢酸エチル １０：１）により、３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸メチルエステル１．２６ｇ（４．２ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。
【０２２７】
ｂ） ３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸の合成
３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸メチルエステル（４１．２６ｇ、５５％）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、水酸化カリウム（２６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で３時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。
【０２２８】
この残留物を水に収容し、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、この水相を２０％塩酸でｐＨ４に調節し、これをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を真空中で濃縮し、その際、残留物として、３−オキソ−３−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｓ５）１．０３ｇ（３．８ｍｍｏｌ、８６％）が得られた。
【０２２９】
アシル化
対応する酸Ｓ３、Ｓ４又はＳ５（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍｌ）中の溶液にＣＤＩ（２８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、対応するアミン（１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。その後で、４Ｎ塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。この有機相を合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＳＣ（酢酸エチル）で精製した。
【０２３０】
【表７】
【０２３１】
実施例化合物９１の合成
【０２３２】
【化３１】
【０２３３】
２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸
ａ） ２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチルエステルの合成
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチルエステル（５８７μｌ、５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の混合物を、２時間還流しながら加熱した。その後で、水（１０ｍｌ）及びＥＥ（２０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌し、前記相を分離した。前記有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物として２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチルエステル１．３８ｇが得られ、これはさらに精製することなしに次の工程に使用した。
【０２３４】
ｂ） ２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸の合成
２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチルエステル（粗製生成物１．３８ｇ、約５．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で３時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。
【０２３５】
この残留物を水に収容し、ＥＥで２回洗浄した。次いで、この水相を２０％塩酸でｐＨ４に調節し、これをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を真空中で濃縮し、その際、残留物として、２−（１−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）酢酸９５０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。
【０２３６】
アシル化
前記酸Ｓ６（１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍｌ）中の溶液にＣＤＩ（２８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、対応するアミン（１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。その後で、４Ｎ塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。この有機相を合わせ、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をＳＣ（酢酸エチル）で精製した。
【０２３７】
【表８】
【０２３８】
生物学的データ
「膜電位感受性色素（voltage sensitive dyes）」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトＫＣＮＱ２／３チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を、細胞培養フラスコ（例えば８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Nunc）中で、ＭＥＭアルファ媒体（MEM Alpha Medium）（１×、液状、Invitrogen、#22571）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化）及び必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度で接着性に培養した。
【０２３９】
測定のために播種する前に、前記細胞をＣａ２＋／Ｍｇ２＋なしの１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Invitrogen、#14190-094）で洗浄し、Accutase（PAA Laboratories、#L11-007）を用いて培養容器の底部から剥離させた（３７℃で１５分間Accutaseと一緒にインキュベーション）。次に存在する細胞数の決定を、CASYTM細胞カウンター（モデルＴＣＣ、Schaerfe System）を用いて実施し、引き続き２００００細胞／ウェル／前記培養基１００μｌを、タイプCorningTM CellBINDTMの９６ウェル−測定プレート（Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340）上に播種した。その後に、室温で通気なし又は空気湿度の調節なしで１時間のインキュベーションを行い、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度での２４時間のインキュベーションを続けた。
【０２４０】
膜電位アッセイキット（RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR, Molecular DevicesTM）からの電位感受性蛍光染料を、膜電位アッセイキットのレッドコンポーネントＡ（Membrane Potential Assay Kit Red Component A）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＰＳ緩衝液、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶かすことにより準備した。培養基を除去した後に、前記細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、引き続き上記の染料溶液１００μｌで覆い、室温で４５分間光遮断下でインキュベーションした。
【０２４１】
この蛍光測定を、BMG Labtech FLUOstarTM装置又はBMG Labtech POLARstarTM装置を用いて実施した（５２５ｎｍエクシケーション、５６０ｎｍエミッション、ボトムレッドモード）。染料−インキュベーションの後に、試験すべき物質５０μｌを所望の濃度で、又は対照の目的でＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティ中に添加し、室温で３０分間光遮断下でインキュベートした。引き続き、５分間染料の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、それぞれのウェルの蛍光値Ｆ１を決定した。それに基づいて、それぞれのウェル中に１００ｍＭ ＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌの添加を行った。前記の蛍光の変化を、引き続き、全ての適切な測定値が得られるまで（特に５〜３０分間）測定した。ＫＣｌ適用後の規定された時点で、この場合に蛍光ピークの時点が生じる蛍光値Ｆ２を測定する。
【０２４２】
算出のために、前記蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、そこから目標化合物のカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を決定した。Ｆ２とＦ１とはこのために次のように比較した：
【０２４３】
【数１】
【０２４４】
物質がアゴニスト活性を有しているかどうかを決定するために、例えば、
【０２４５】
【数２】
【０２４６】
を、対照細胞の
【０２４７】
【数３】
【０２４８】
と比較することができる。
【０２４９】
【数４】
【０２５０】
は、前記反応バッチに、試験すべき物質の代わりに、緩衝剤溶液だけを添加し、蛍光強度の値Ｆ１Ｋを決定し、カリウムイオンを前記したのと同様に添加し、蛍光強度のＦ２Ｋを測定することにより算出した。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように差し引き計算した：
【０２５１】
【数５】
【０２５２】
【数６】
が
【０２５３】
【数７】
【０２５４】
よりも大きい場合に、物質がカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を有する：
【０２５５】
【数８】
【０２５６】
【数９】
と
【０２５７】
【数１０】
【０２５８】
との比較とは無関係に、目標化合物の用量の増加と共に
【０２５９】
【数１１】
【０２６０】
の増加が観察できる場合には、前記目標化合物のアゴニスト活性に関しても推論される。
【０２６１】
ＥＣ５０値とＩＣ５０値との計算は、「Prism 4」（GraphPad SoftwareTM）のソフトウェアを用いて実施した。
【０２６２】
例示的に、次の化合物を調査した：
表１：ＢＭＧ ＡＧ％＠１０μｍｏｌ／ＥＣ５０値
【０２６３】
【表９】
【０２６４】
電圧固定測定法
前記物質のＫＣＮＱ２／３アゴニスト作用を電気生理学的に測定するために、安定にトランスフェクションされたｈＫＣＮＱ２／３ＣＨＯ−Ｋ１セルラインに関して電圧固定(voltage-clamp)法においてパッチクランプ（patch-clamp）測定（Hamill et al.著, 1981）を実施した。ギガシールの形成後に、前記細胞をまず−６０ｍＶの阻止電圧でクランプした。引き続き、消極する電圧飛躍（Spannungssprunge）を＋２０ｍＶの電位にまで適用し（インクリメント：２０ｍＶ、時間：１秒）、ＫＣＮＱ２／３タイプの電流の機能表現を確認した。前記物質試験を−４０ｍＶの電位で行った。各細胞に関して、まず、−４０ｍＶでレチガビン（１０μＭ）により誘導された電流増加をポジティブ対照として記録した。レチガビン効果を完全に洗い流した後（時間８０ｓ）に、前記試験物質を適用した。
【０２６５】
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.著: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100.
例示的に、次の化合物を調査した：
表２：MAN rel. Eff. @10 μmol
【０２６６】
【表１０】
【０２６７】
ベネットモデル（Bennett Modell）：マウスに関する又はラットに関する神経障害痛
神経障害痛における有効性に関するこの調査は、ベネットモデル（chronic constriction injury; Bennett及びXie, 1988, Pain 33: 87-107）で試験した。
【０２６８】
体重１４０〜１６０ｇのスプラーグドリー（Sprague-Dawley）ラットに、ナルコレン−麻酔のもとで、右坐骨神経の４つの緩い結紮を行った。体重１６〜１８ｇのＮＭＲＩマウスに、ケタベット−ロムプン−麻酔のもとで、右坐骨神経の３つの緩い結紮を行った。これらの動物は、損傷された神経から刺激される脚に神経過敏を発症し、この神経過敏は１週間の回復期間の後で約４週間にわたり、４℃の冷たい金属プレートを用いて数値化した（寒冷アロディニア）。これらの動物を前記プレート上で２ｍｉｎの時間観察し、損傷された脚の逃避反応の数を測定した。物質投与前の値に関して、物質作用を１時間の期間にわたり４回の時点（投与後の約１５、３０、４５、６０ｍｉｎ）で測定し、生じた曲線下面積（ＡＵＣ）並びに個々の測定時点に対する寒冷−アロディニアの阻害率を付形剤対照に対する作用（ＡＵＣ）及び出発値に対する作用（個々の測定点）をパーセンテージで表した。このグループサイズはｎ＝１０であり、抗アロディニア作用の有意性（＊＝ｐ＜０．０５）は、繰り返し測定及びボンフェローニ（Bonferroni）によるポストホック（post hoc）分析を用いる分散分析によって決定した。
【０２６９】
例示的に、実施例２の化合物の活性をベネットモデル（Bennett-Modell）で試験した（i.v.適用）。１０ｍｇ／ｋｇの用量で、４０％ＭＰＥが測定された。
チュングモデル（Chung-Modell）：脊椎神経結紮によるモノ神経障害痛
動物：市場の飼育業者（Janvier, Genest St. Isle, フランス国）からのオスのスプラーグドリーラット（Sprague Dawley Ratten）（１４０〜１６０ｇ）を１２：１２時間の明暗リズムのもとに保持した。これらの動物は餌及び水道水を自由に与えられた。前記の動物の供給及び手術の間に、１週間の休止期間を設けた。これらの動物は、手術後に４〜５週間の期間にわたり数回試験され、その際、少なくとも１週間の休止期間を設けた。
【０２７０】
モデルの記載：ペントバルビタール麻酔（Narcoren(R)、６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．、Merial GmbH, Hallbergmoos, ドイツ国）のもとで、脊柱傍の筋肉部分及びＬ５腰部の脊椎骨の左側の脊髄プロセスの一部を除去することにより、左側のＬ５、Ｌ６脊髄神経を露出させた。この脊髄神経Ｌ５及びＬ６を注意深く離し、固定結紮具で結紮した（NC-silk black,USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, ドイツ国）（Kim and Chung 1992）。結紮後に、筋肉及び隣接する組織を縫合し、この傷を金属クリップで閉じた。
【０２７１】
数週間の回復期間の後に、前記の動物を機械的アロディニアの測定のために針金の床部を備えたケージ内に置いた。同側性及び／又は対側性の後ろ脚に関して、電気的なフォン・フレイ（von Frey）フィラメント（Somedic AB, Malmoe、スウェーデン国）を用いて逃避閾値を測定した。５回の刺激の中央値を測定時点とした。前記の動物を、試験物質溶液又は付形剤溶液の適用後の異なる時間の前後の３０分間試験した。これらのデータを、最大可能作用率（％ＭＰＥ）として、単独の動物（＝０％ＭＰＥ）投与前試験及び独立したＳｈａｍ対照グループ（＝１００％ＭＰＥ）の試験値から決定した。これとは別に、逃避閾値をグラムで示した。
【０２７２】
統計的評価：ＥＤ５０値及び９５％信頼範囲を、片対数の回帰分析により最大作用の時点で決定した。これらのデータは、繰り返し測定及びボンフェローニ（Bonferroni）によるポストホック（ｐｏｓｔ ｈｏｃ）分析を用いた分散分析により分析した。このグループサイズは通常ではｎ＝１０であった。
【０２７３】
対照：Kim,S.H.及びChung,J.M.著, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
例示的に、実施例２の化合物の活性をチュングモデル（Chung-Modell）で試験した（i.v.適用）。２．８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０が測定された。
【０２７４】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、E. Merck (Darmstadt)社のシリカゲル６０（粒子サイズ０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０２７５】
省略記号：
ａｑ． 水性
ブライン ＮａＣｌ飽和水溶液
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ 日
ＤＣＣ Ｎ，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＩＣ 塩化ジイソプロピルアミノエチル塩酸塩
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＥ 酢酸エチルエステル
エーテル ジエチルエーテル
ｇｅｓ． 飽和
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，N’，N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，N’，N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート’
Ｌｓｇ 溶液
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＰＳ−ジイミド 次の構造を有するポリマー結合したカルボジイミド：
【０２７６】
【化３２】
【０２７７】
負荷量０．９〜１．４ｍｍｏｌ／ｇ
粒子サイズ７５〜１５０μｍ
ＲＴ 室温 ２３±７℃
ＳＣ シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール；ＮＨ−アルキルアリール；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール；ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はＲ１及びＲ２又はＲ２及びＲ３は１つの環を形成しかつ一緒になって
【化２】
を示し、
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルを示し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８；（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは１、２又は３を示し、
ｎは１、２、３又は４を示し、
ｔは１、２、３又は４を示し、
ｓは１、２、３又は４を示し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）；ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）を示し；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＮＲ２１Ｒ２２；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
Ｒ２１及びＲ２２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示す］で表わされる置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態。
【請求項２】
Ｒ７は、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは、１、２又は３を示し、及び
ｎは、１、２、３又は４を示す、
請求項１記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物。
【請求項３】
「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルによる置換を示し、
「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の１個又は数個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【化３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ、たとえばジ、トリ又はテトラ置換されていることを示す、請求項１又は２記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状である）を示し、特にＨを示す、請求項１、２又は３のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し、特にＨを示す、請求項１、２又は３のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項６】
Ｒ６は、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、イソプロピル又は
【化４】
によってモノ又はポリ置換されている）；メチル又はｔｅｒｔ．−ブチルを示す、請求項１、２又は３のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項７】
Ｒ７は、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、特にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示す、請求項１又は３記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項８】
Ｒ７は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す、請求項１又は３記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項９】
Ｒ８はＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、
Ｒ１０は、場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であることができる）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これは飽和、非置換、分枝状又は非分枝状である）を示すか、
又は前記基Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３を示す、
請求項１、３、７又は８のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項１０】
Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、かつ
Ｒ１０は、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルチエニル、メチルフリル、メチルピリジル、エチルチエニル、エチルフリル又はエチルピリジル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；ピペリジル、ピロリジニル、メチルピペリジル、メチルピロリジニル、エチルピペリジル又はエチルピロリジニル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；プロピル、ブチル又はペンチルを示すか、又は
基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を示す、
請求項９記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項１１】
Ｒ７は、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
及び
Ｒ１１はＣ（＝Ｏ）Ｒ２０を示し、及びＲ１２は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状である）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、特にＨ；メチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピル，を示し、
その際、Ｒ２０は、ＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、フリル、ベンジル、フェネチル、フェネテニル、プロピルフェニル又はシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；メチル、エチル、プロピル又はブチルを示し、
特にＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、ベンジル、フェネチル又はプロピルフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所ＣＦ３、又はＣＨ３で置換された）；シクロプロピル（非置換であるか又はフェニルによって置換されている）；又はフリルを示し、
その際、
Ｒ２１及びＲ２２は好ましくは、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、好ましくはＨ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソプロピルを示す、
請求項１又は３のいずれか１項記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン−誘導体。
【請求項１２】
次の群：
【表１】
から選ばれる、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体。
【請求項１３】
請求項１記載の少なくとも１種の置換されたテトラヒドロピロロピラジン誘導体を、場合によりラセミ体；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー；塩基及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態で含有し、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する、医薬。
【請求項１４】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛みを治療するための医薬を製造するための、請求項１記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の使用。
【請求項１５】
てんかん、偏頭痛、不安状態及び尿失禁を治療するための医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式Ｉａ（式中、Ｒ７はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す）のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体の製造方法において、
【化５】
その際、
ａ） 前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、有機溶剤、例えばＤＣＥ又はＤＣＭ中で、一般式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記式中、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは好ましくはエチル、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す）の酸と、３０〜１００℃、好ましくは３０〜８３℃の温度で、場合により塩基、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの使用下で、及び場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で、１時間〜３日間で反応させる、
ｂ） 保護基のＣ１〜Ｃ６−アルキルを、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを用いて、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で、ー１０〜１２０℃の温度で脱離させるか、
又は
脱保護された前記のテトラヒドロピロロピラジン−酸は、工程ａ及びｂを省略して、対応する無水物を、溶剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はｉ−プロパノール中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＮａＨの添加により、場合により１８−クラウン−６、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウムの添加下で、又は酸、例えば硫酸の添加下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＭＡＰ、ＤＣＣ又はＤＩＣの使用下で反応させることによって得られ、
ｃ） 前記テトラヒドロピロロピラジンを、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及び場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、対応するアミンＮＨＲ９Ｒ１０と、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜６９℃で反応させる、
請求項１記載の一般式Ｉａ（式中、Ｒ７はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す）のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ７は（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造において、
【化６】
前記テトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、塩化クロロ酢酸と、４０〜１００℃、好ましくは４０〜８３℃の温度で反応させ、この生じた生成物を第１級アミン又は第２級アミンと、反応媒体、例えばエタノール、ｎ−ブタノール、トルエン又はクロロホルム中で、場合により塩基性塩、好ましくはＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の添加下で、場合によりアルカリ金属ハロゲン化物、好ましくはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの添加下で、場合により塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノ−ピリジン、特に好ましくはトリエチルアミンの添加下で、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１２０℃の温度で反応させる、
Ｒ７は（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造方法。
【請求項１８】
Ｒ７はＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造において、
【化７】
グリシン−アルキルエステルを一般式Ｒ２０（ＣＯ）ＯＨの対応する酸と、塩基、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で、１時間〜３日間反応させるか、
又は
前記グリシン−アルキルエステルを一般式Ｒ２０（ＣＯ）Ｃｌ又はＲ２０（ＣＯ）Ｂｒの対応する酸塩化物又は酸臭化物と、適当な溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又は前記溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させ、
前記の方法のひとつにより製造されたアルキルエステルを、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを用いて、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で、ー１０〜１２０℃の温度で脱離させ、
及び
この生じたグリシン誘導体を、対応するテトラヒドロピロロピラジンと、塩基、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で、１時間〜３日の反応時間内でカップリングさせる、
Ｒ７はＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造方法。
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール；ＮＨ−アルキルアリール；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯ−アリール；ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はＲ１及びＲ２又はＲ２及びＲ３は１つの環を形成しかつ一緒になって
【化２】
を示し、
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジルを示し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたアリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を示し；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれ無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し；
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２；Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８；（ＣＨ２）ｓＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは１、２又は３を示し、
ｎは１、２、３又は４を示し、
ｔは１、２、３又は４を示し、
ｓは１、２、３又は４を示し、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）；ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０；ＳＯ２Ｒ１３又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
又は、基Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；アリール又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれモノ又はポリ置換されたか又は非置換である）を示し；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＮＲ２１Ｒ２２；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示し；
Ｒ２１及びＲ２２は、相互に無関係に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１−Ｃ５−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる）を示す］で表わされる置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態。
【請求項２】
Ｒ７は、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２又はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示し、
その際、ｍは、１、２又は３を示し、及び
ｎは、１、２、３又は４を示す、
請求項１記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物。
【請求項３】
「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルによる置換を示し、
「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の１個又は数個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【化３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ、たとえばジ、トリ又はテトラ置換されていることを示す、請求項１又は２記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、相互に無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状である）を示し、特にＨを示す、請求項１、２又は３のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５は、相互に無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを示し、特にＨを示す、請求項１、２又は３のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項６】
Ｒ６は、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、イソプロピル又は
【化４】
によってモノ又はポリ置換されている）；メチル又はｔｅｒｔ．−ブチルを示す、請求項１、２又は３のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項７】
Ｒ７は、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示し、特にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８を示す、請求項１又は３記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項８】
Ｒ７は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す、請求項１又は３記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項９】
Ｒ８はＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、
Ｒ１０は、場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）（その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であることができる）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これは飽和、非置換、分枝状又は非分枝状である）を示すか、
又は前記基Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３を示す、
請求項１、３、７又は８のいずれか１つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項１０】
Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０を示し、Ｒ９はＨを示し、かつ
Ｒ１０は、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルチエニル、メチルフリル、メチルピリジル、エチルチエニル、エチルフリル又はエチルピリジル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；ピペリジル、ピロリジニル、メチルピペリジル、メチルピロリジニル、エチルピペリジル又はエチルピロリジニル（これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；プロピル、ブチル又はペンチルを示すか、又は
基Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１４ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を示し、
その際、Ｒ１４は、Ｈ；ベンジル又はフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を示す、
請求項９記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
【請求項１１】
Ｒ７は、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
及び
Ｒ１１はＣ（＝Ｏ）Ｒ２０を示し、及びＲ１２は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６−アルキル（分枝状又は非分枝状である）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、特にＨ；メチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピル，を示し、
その際、Ｒ２０は、ＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、フリル、ベンジル、フェネチル、フェネテニル、プロピルフェニル又はシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；メチル、エチル、プロピル又はブチルを示し、
特にＮＲ２１Ｒ２２；フェニル、ベンジル、フェネチル又はプロピルフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所ＣＦ３、又はＣＨ３で置換された）；シクロプロピル（非置換であるか又はフェニルによって置換されている）；又はフリルを示し、
その際、
Ｒ２１及びＲ２２は好ましくは、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、好ましくはＨ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソプロピルを示す、
請求項１又は３のいずれか１項記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン−誘導体。
【請求項１２】
次の群：
【表１】
から選ばれる、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体。
【請求項１３】
請求項１記載の少なくとも１種の置換されたテトラヒドロピロロピラジン誘導体を、場合によりラセミ体；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー；塩基及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態で含有し、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する、医薬。
【請求項１４】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛みを治療するための医薬を製造するための、請求項１記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の使用。
【請求項１５】
てんかん、偏頭痛、不安状態及び尿失禁を治療するための医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１記載の一般式Ｉａ（式中、Ｒ７はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す）のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体の製造方法において、
【化５】
その際、
ａ） 前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、有機溶剤、例えばＤＣＥ又はＤＣＭ中で、一般式ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記式中、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは好ましくはエチル、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルを示す）の酸と、３０〜１００℃、好ましくは３０〜８３℃の温度で、場合により塩基、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの使用下で、及び場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で、１時間〜３日間で反応させる、
ｂ） 保護基のＣ１〜Ｃ６−アルキルを、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを用いて、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で、ー１０〜１２０℃の温度で脱離させるか、
又は
脱保護された前記のテトラヒドロピロロピラジン−酸は、工程ａ及びｂを省略して、対応する無水物を、溶剤、例えばＤＣＭ、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はｉ−プロパノール中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＮａＨの添加により、場合により１８−クラウン−６、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウムの添加下で、又は酸、例えば硫酸の添加下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＭＡＰ、ＤＣＣ又はＤＩＣの使用下で反応させることによって得られ、
ｃ） 前記テトラヒドロピロロピラジンを、塩基、例えばナトリウムメタノラート、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及び場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ又はＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、対応するアミンＮＨＲ９Ｒ１０と、有機溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜６９℃で反応させる、
請求項１記載の一般式Ｉａ（式中、Ｒ７はＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８を示す）のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ７は（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造において、
【化６】
前記テトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、塩化クロロ酢酸と、４０〜１００℃、好ましくは４０〜８３℃の温度で反応させ、この生じた生成物を第１級アミン又は第２級アミンと、反応媒体、例えばエタノール、ｎ−ブタノール、トルエン又はクロロホルム中で、場合により塩基性塩、好ましくはＮａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の添加下で、場合によりアルカリ金属ハロゲン化物、好ましくはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの添加下で、場合により塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノ−ピリジン、特に好ましくはトリエチルアミンの添加下で、０〜１６０℃、好ましくは２０〜１２０℃の温度で反応させる、
Ｒ７は（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造方法。
【請求項１８】
Ｒ７はＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造において、
【化７】
グリシン−アルキルエステルを一般式Ｒ２０（ＣＯ）ＯＨの対応する酸と、塩基、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で、１時間〜３日間反応させるか、
又は
前記グリシン−アルキルエステルを一般式Ｒ２０（ＣＯ）Ｃｌ又はＲ２０（ＣＯ）Ｂｒの対応する酸塩化物又は酸臭化物と、適当な溶剤、例えばＤＣＭ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は１−メチル−ピロリジン−２−オン又は前記溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＤＣＣの添加下で反応させ、
前記の方法のひとつにより製造されたアルキルエステルを、酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエン中で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを用いて、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で、ー１０〜１２０℃の温度で脱離させ、
及び
この生じたグリシン誘導体を、対応するテトラヒドロピロロピラジンと、塩基、例えばナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で、１時間〜３日の反応時間内でカップリングさせる、
Ｒ７はＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０を示す、請求項１記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造方法。
【公表番号】特表２０１０−５０６８６９（Ｐ２０１０−５０６８６９Ａ）
【公表日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３２７１５（Ｐ２００９−５３２７１５）
【出願日】平成１９年１０月１６日（２００７．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００８９５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４６５８２
【国際公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１６日（２００７．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００８９５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４６５８２
【国際公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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